BR112017027470B1 - Derivados bicíclicos, processo para sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm, combinação e uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS BICÍCLICOS, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, W, A e n são como definidos na descrição. Medicamentos.
Description
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados bicíclicos, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.
[002] Os compostos da presente invenção são novos e têm características farmacológicas muito valiosas no campo da apoptose e da cancerologia.
[003] A apoptose, ou a morte celular programada, é um processo fisiológico que é crucial para o desenvolvimento embrionário e a manutenção da homeostase do tecido. A morte celular de tipo apoptótico envolve mudanças morfológicas como a condensação do núcleo, a fragmentação do DNA e também fenômenos bioquímicos, como a ativação de caspases que causam danos aos principais componentes estruturais da célula, induzindo assim sua desmontagem e morte. A regulação do processo de apoptose é complexa e envolve a ativação ou repressão de várias vias de sinalização intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656). A desregulamentação da apoptose está envolvida em certas patologias. O aumento da apoptose está associado a doenças neurodegenerativas como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e isquemia. Por outro lado, os déficits na implementação da apoptose desempenham um papel significativo no desenvolvimento de câncer e sua quimiorresistência, em doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infecções virais. Consequentemente, a ausência de apoptose é uma das assinaturas fenotípicas do câncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
[004] As proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 estão associadas a numerosas patologias. O envolvimento de proteínas da família Bcl-2 é descrito em vários tipos de câncer, como câncer de colon, câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de próstata, leucemia linfoide crônica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, câncer de pâncreas, etc. A superexpressão das proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 está envolvida na tumorigênese, na resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico de pacientes afetados por câncer. Notavelmente, o Mcl-1, um membro da família antiapoptótico Bcl-2, é sobre-expresso em vários tipos de câncer (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Existe, portanto, uma necessidade terapêutica de compostos que inibam a atividade antiapoptótica das proteínas da família Bcl-2.
[005] Além de serem novos, os compostos da presente invenção possuem propriedades pró-apoptóticas, possibilitando a sua utilização em patologias envolvendo um defeito na apoptose, tal como, por exemplo, no tratamento de câncer e de doenças imunes e autoimunes.
[006] A presente invenção refere-se mais especialmente aos compostos de fórmula (I):
[007] em que:
[008] A representa o grupo
[009] em que 1 está ligado ao grupo W e 2 está ligado ao anel fenila, em que:
[0010] - E representa um anel furila, tienila ou pirrolila,
[0011] - X1, X3, X4 e X5, independentemente um do outro, representam um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,
[0012] - X2 representa um grupo C-R21 ou um átomo de nitrogênio, e
[0013] - significa que o anel é aromático,
[0014] - R1 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquila C1-C6), um grupo hidróxi, um grupo hidróxi (C1-C6), um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, -S-(C1-C6)alquila, um grupo ciano, um grupo nitro, alquil(C0-C6)-NR11', -O-alquil(C1-C6)-NR11R11', -O- alquil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -OC(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)- R11', -NR11-C(O)-OR11', -alquil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', - SO2-alquila(C1-C6),
[0015] - R2, R3, R4 e R5, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi (C1-C6) alquila, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo -S-(C1-C6) alquila, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)- NR11R11', -O-alquil(C1-C6)-NR11R11', -O-alquil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, - OC(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', - alquil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', ou -SO2-alquila(C1-C6), ou os substituintes do par (R1, R2) formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático ou não aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o anel resultante pode ser substituído por 1 a 2 grupos selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C6) linear ou ramificado, -alquil(C0-C6)-NR11R11', -NR13', -alquil(C0-C6)-Cy1 ou oxo,
[0016] - R6 e R7, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo (-S-C1-C6)alquila, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -alquil(C0-C6)-Cy1, -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -OC(O)-R11, - C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -alquil(C1-C6)-NR11- C(O)-R11', -SO2-NR11R11', -SO2-alquila(C1-C6), ou os substituintes do par (R6, R7), quando enxertados em dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático ou não aromático composto por 5 a 7 membros do anel, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o anel resultante pode ser substituído por um grupo selecionado a partir de um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, -NR13R13', - alquil(C0-C6)-Cy1 ou um oxo,
[0017] - W representa um grupo -CH2-, um grupo -NH- ou um átomo de oxigênio;
[0018] - R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (C1-C6) ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6),
[0019] - R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, -Cy2-alquila (C1-C6)-Cy2, -alquenila (C2-C6)-Cy2, -alquinila (C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, - alquinil(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-alquil(C0-C6)-O-alquil(C0-C6)-Cy3, um átomo de halogênio, um ciano grupo -C(O)-R15 ou -C(O)-NR15R15',
[0020] - R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arilalquila (C1-C6), um grupo cicloalquilalquila (C1-C6), um grupo polihaloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, alquil(C1-C6)-O-Cy4, ou os substituintes do par (R9, R10), quando enxertados em dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático ou não aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio,
[0021] - R11 e R11', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado,
[0022] ou os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto com o átomo de nitrogênio que os transporta um anel aromático ou não aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado;
[0023] - R12 representa -Cy5, -Cy5-alquil(C0-C6)-O-alquil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alquil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alquil(C0-C6)-NR11-alquil(C0-C6)-Cy6, -Cy5- Cy6-O-alquil(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)- R11', -O-alquil(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11 ou -NH-C(O)-NH-R11,
[0024] - R13, R13', R15 e R15', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído,
[0025] - R14 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo hidróxi (C1-C6) alquila,
[0026] - R21 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado ou um grupo ciano;
[0027] - Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado;
[0028] - Rb representa um grupo -OC(O)-O-Rc, a grupo OC(O)-NRc’ ou um grupo -OP(O)(ORc)2,
[0029] - Rc e Rc', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila, um grupo (C1-C6) alcóxicarbonil (C1-C6) alquila, ou os substituintes do par (Rc, Rc’) formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transporta um anel não aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado,
[0030] Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 e Cy7, independentemente um do outro, representam um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila,
[0031] - n é um número inteiro igual a 0 ou 1,
[0032] sendo entendido que:
[0033] - "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila, indanila ou indenila,
[0034] - "heteroarila", qualquer grupo mono- ou bicíclico composto de 5 a 10 membros de anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio,
[0035] - "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono- ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros do anel,
[0036] - "heterocicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não aromático mono- ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros do anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, que podem incluir sistemas de anel fundido, em ponte ou espiro,
[0037] sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenila (C2-C6) linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquinila (C2-C6) linear ou ramificada opcionalmente substituído, alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, (C2-C6)alqui-S- opcionalmente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido, quando apropriado), nitro, ciano, -C(O)-OR’, -OC(O)-R’, -C(O)-NR'R’’ , -OC(O)- NR'R’’ , -NR'R’’ , -(C=NR')-OR’’ , -OP(O)(OR’)2, -OP(O)(O-M+)2, poli- haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, trifluorometóxi, halogênio ou uma aldo-hexose de fórmula:
[0038] em que cada R' é independente, sendo entendido que R’ e R’’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear opcionalmente, e M+ representa um cátion farmaceuticamente aceitável,
[0039] com a condição de que não representa
[0040] os seus enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros e os seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
[0041] Vantajosamente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em que:
[0042] R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, ou
[0043] os substituintes do par (R1, R2) formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que podem conter de 1 a 3 átomos de nitrogênio,
[0044] - R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, ou -O-alquil(C1- C6)NR11R11',
[0045] - R4 e R5 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado;
[0046] - R6 e R7, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR11R11', - alquil(C0-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R12 ou -C(O)-NR11R11',
[0047] - R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado ou um grupo -CHRaRb,
[0048] - R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, -Cy2 ou um átomo de halogênio,
[0049] - R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arilalquila (C1-C6), um grupo cicloalquilalquila (C1-C6), um poli- haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou -alquil(C1-C6)-O-Cy4, ou os substituintes do par (R9, R10) quando enxertados em dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel não aromático composto de 5 a 7 membros de anel, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio,
[0050] - R11 e R11', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou
[0051] os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto com o átomo de nitrogênio que os transporta o anel aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado,
[0052] - R12 representa -Cy5 ou -Cy5-alquil(C0-C6)-Cy6,
[0053] - W representa um grupo -NH- ou um átomo de oxigênio,
[0054] sendo possível os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido, quando apropriado), -C(O)-OR’, -C(O)-NR'R’’, -OC(O)- NR'R’’, -NR’R’’, -OP(O)(OR’)2, -OP(O)(O-M+)2, poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, halogênio ou uma aldo-hexose de fórmula:
[0055] em que cada R' é independente;
[0056] sendo entendido que R’ e R’’, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.
[0057] Mais especialmente, os compostos de fórmula (I) aos quais preferência é dada são compostos em que n é um número inteiro igual a 1.
[0058] Em uma outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (Ia):
[0059] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos para a fórmula (I). Mais especialmente, os compostos de fórmula (Ia) aos quais preferência é dada são os compostos em que,
[0060] Mais particularmente, os compostos de fórmula (Ia) aos quais preferência é dada são compostos em que,
[0061] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (1-b):
[0062] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos para a fórmula (I). Mais especialmente, os compostos de fórmula (I-b) aos quais é dada preferência são compostos em que,
[0063] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste no composto de fórmula (1-c):
[0064] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos para a fórmula (I). Mais especialmente, os compostos de fórmula (I-c) aos quais é dada preferência são compostos em que
[0065] Mais particularmente, os compostos de fórmula (I-c) aos quais é dada preferência são compostos em que
[0066] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-d):
[0067] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos para a fórmula (I). Mais especialmente, os compostos de fórmula (I-d) aos quais é dada preferência são compostos em que
[0068] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-e):
[0069] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos para a fórmula (I). Mais especialmente, os compostos de fórmula (I-e) aos quais é dada preferência são compostos em que
[0070] Os compostos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c) e (I-e) são particularmente preferidos. Os compostos de fórmulas (I-a) e (I-b) são ainda mais preferidos.
[0071] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-f):
[0072] em que E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3, X4, X5 e W são como definidos para a fórmula (I).
[0073] Os atropisômeros são estereoisômeros que surgem devido à rotação impedida em torno de uma única ligação, onde as diferenças de energia devido à tensão estérica ou a outros contribuintes criam uma barreira à rotação suficientemente alta para permitir o isolamento de conformadores individuais. Por exemplo, para compostos de fórmula (Ib) (o mesmo pode ser feito para compostos de fórmula (I-a), (I-c), (I-d) e (I-e)), os atropisômeros são os seguintes:
[0074] O atropisômero preferido é (Sa) para os compostos de fórmula (I-a), (I-b), (I-c) e (I-d). O atropisômero preferido é (Ra) para os compostos de fórmula (I-e).
[0075] Vantajosamente, pelo menos um dos grupos selecionados a partir de R2, R3, R4 e R5 não representa um átomo de hidrogênio.
[0076] De preferência, R14 representa um átomo de hidrogênio.
[0077] R21 representa de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo ciano. Mais preferivelmente, R21 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor. Ainda mais preferivelmente, R21 representa um átomo de hidrogênio.
[0078] Nos compostos preferidos da invenção, R1 representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificada ou um átomo de halogênio. Mais preferivelmente, R1 representa um grupo metila, um grupo etila, um átomo de bromo ou um átomo de cloro. Ainda mais preferivelmente, R1 representa um grupo metila ou um grupo etila.
[0079] Vantajosamente, R2 representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado. Mais preferivelmente, R2 representa um grupo metóxi, um grupo hidróxi, um átomo de flúor, um átomo de bromo ou um átomo de cloro. Ainda mais preferivelmente, R2 representa um átomo de cloro.
[0080] Em alguma modalidade preferida da invenção, quando os substituintes do par (R1, R2) formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático,
[0081] R3 representa vantajosamente um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado ou -O- alquil(C1-C6)-NR11R11'. Vantajosamente, R3 representa -O-alquil(C1-C6)- NR11R11'.
[0082] R4 e R5 representam de preferência um átomo de hidrogênio.
[0083] Em uma modalidade vantajosa, os substituintes do par (R1, R5) são idênticos e os substituintes do par (R2, R4) são idênticos. Nos compostos preferidos da invenção, os substituintes do par (R1, R5) são idênticos e representam um grupo alquila (C1-C6), de preferência um grupo metila, enquanto os substituintes do par (R2, R4) são idênticos e representam um átomo de halogênio, de preferência um átomo de cloro ou um átomo de hidrogênio.
[0084] Nos compostos preferidos da invenção,
[0085] em que R11 e R11' são como definidos para a fórmula (I).
[0086] Em outra modalidade da invenção, R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo -O-alquil(C1-C6)-R12. Vantajosamente, R6 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo metóxi ou um grupo -O-alquil(C1-C6)-R12.
[0087] R7 representa de preferência um átomo de hidrogênio.
[0088] Nos compostos preferidos da invenção,
[0089] em que R12 é como definido para a fórmula (I).
[0090] Em outra modalidade da invenção, uma possibilidade vantajosa consiste em compostos de fórmula (I-g):
[0091] em que R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11 ', R14, X1, X2, X3, X4, X5, W e E são como definidos para a fórmula (I).
[0092] De preferência, R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo -CHRaRb, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6). Preferivelmente, R8 representa um grupo -CHRaRb em que Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila e Rb representa um grupo -O-C(O)-O-(C1-C8) alquila; um grupo -O-C(O)-O-cicloalquila; um grupo -O-C(O)-NRc‘, em que Rc e Rc‘ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila, um grupo (C1-C6) alcoxicarbonila (C1-C6) alquila, ou os substituintes do par (Rc, Rc') forma em conjunto com o átomo de nitrogênio que os transporta um anel não aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio; ou um grupo -O- P(O)(OH)2. Os grupos R8 preferidos são os seguintes: hidrogênio; metila; etila; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila; um grupo -CHRaRb em que Ra representa um grupo metila e Rb representa um grupo -O-C(O)- O-CH2CH3 ou um grupo -O-C(O)-N(CH3)2. Ainda mais preferivelmente, R8 representa hidrogênio.
[0093] Nos compostos preferidos da invenção, R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila. Mais preferivelmente, R9 representa um grupo prop-1-in-1- ila, um grupo fenila ou um grupo furan-2-ila. Em uma modalidade mais preferida, R9 representa um grupo prop-1-in-1-ila, um grupo 4- fluorofenila ou um grupo 5-fluorofuran-2-ila. Ainda mais preferivelmente, R9 representa um grupo 4-fluorofenila.
[0094] Na possibilidade vantajosa consistindo em compostos de fórmula (I-c), os grupos R10 preferidos são os seguintes: hidrogênio; metila; isopropila; 2,2,2-trifluoroetila; benzila; 4-metoxibenzila; fenetila; 3-fenil-propila; ciclopropilmetila; ciclopenttiletila; naftalen-1-ilmetila; 2- (naftalen-1-ilóxi)etila; but-2-in-1-ila; prop-2-en-1-ila; but-3-en-1-ila. Em outra modalidade, os substituintes do par (R9, R10) quando enxertados em dois átomos adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono e nitrogênio que os transportam um anel não aromático composto de 5 a 6 membros de anel.
[0095] Na possibilidade vantajosa consistindo em compostos de fórmula (Id), R10 representa de preferência um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
[0096] Nos compostos preferidos da invenção, R11 e R11', independentemente um do outro, representam um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto com o átomo de nitrogênio que os transporta um anel não aromático composto de 5 a 7 membros do anel, o qual pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado. Mais preferivelmente, R11 e R11' representam um grupo metila, ou os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto um grupo 4-metil- piperazinila ou um grupo 4-etil-piperazinila. Em uma modalidade mais preferida, os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto um grupo 4-metil-piperazinila. Em outra modalidade preferida, R11 e R11'representam um grupo metila.
[0097] Vantajosamente, R12 representa -Cy5 ou -Cy5-alquil(C0-C6)- Cy6. De preferência, R12 representa -Cy5 ou -Cy5-Cy6.
[0098] Cy5 representa de preferência um grupo heteroarila, particularmente um grupo pirimidinila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo pirazinila ou um grupo piridinila. Mais preferivelmente, Cy5 representa um grupo pirimidin-4-ila, um grupo pirazol-5-ila ou um grupo pirazin-2-ila. Nos compostos preferidos da invenção, Cy5 representa um grupo pirimidin-4-ila. Em uma outra modalidade da invenção, Cy5 representa um grupo heteroarila que é substituído por um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo -NR'R’’ ou um grupo polihaloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, sendo entendido que R’ e R’’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído.
[0099] Cy6 representa de preferência um grupo fenila.
[00100] Outros compostos da invenção aos quais é dada preferência são aqueles em que,
[00101] em que p é um número inteiro igual a 0 ou 1 e R16 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo -O-(CHR17-CHR18-O)q-R’, um grupo - OP(O)(OR’)2, um grupo -OP(O)(O-M+)2, um grupo -OC(O)-NR19R20, um grupo di(C1-C6) alquilamino (C1-C6) alcóxi, um átomo de halogênio ou uma alohexose de fórmula:
[00102] em que cada R’ é independente;
[00103] sendo entendido que: R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado;
[00104] R17 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alquila (C1-C6)alcóxi;
[00105] R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (C1-C6) alquila;
[00106] R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila;
[00107] R20 representa um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila, um grupo -(CH2)r-NR11R11' ou um grupo -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R',
[00108] q é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 e r é um número inteiro igual a 0 ou 1,
[00109] M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.
[00110] A aldoxose de acordo com a invenção é de preferência D- manose. De preferência, o grupo -(CH2)p-R16 está localizado na posição orto do grupo fenila.
[00111] Entre os compostos preferidos da invenção, podem ser mencionados:
[00112] Ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00113] Ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00114] N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina;
[00115] Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiophen-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00116] Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]óxi}-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00117] Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00118] Ácido (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00119] Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico;
[00120] Ácido (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2- [[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoico;
[00121] 1-[(dimetilcarbamoil)óxi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin- 4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoato;
[00122] 1-[(etoxicarbonil)óxi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoato;
[00123] N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2- (4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina;
[00124] N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2- (4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}fenilalanina;
[00125] Ácido 2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico.
[00126] A invenção refere-se também a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), cujo processo é caracterizado pelo fato de que é utilizado como material de partida o composto de fórmula (II-a):
[00127] em que Z1 representa bromo ou iodo, Z2 representa cloro, bromo ou hidróxi e A é como definido para a fórmula (I) em que 1 está ligado ao grupo Z2 e 2 está ligado ao grupo Z1,
[00128] cujo composto de fórmula (II-a) é submetido a acoplamento com um composto de fórmula (III):
[00129] em que R6, R7, R14, W e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, para produzir o composto de fórmula (IV):
[00130] em que R6, R7, R14, A, W e n são como definidos para a fórmula (I), e Z1 e Alk são como definidos acima, composto de fórmula (IV) que é adicionalmente submetido a acoplamento com o composto de fórmula (V):
[00131] em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 forma com o oxigênio que os transporta um anel opcionalmente metilado, para produzir o composto de fórmula (VI):
[00132] em que R1, R2, R3R4, R5, R6, R7, R14 A, W e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente, a função Alk-OC(O) éster do qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, o qual pode opcionalmente ser reagido com um álcool de formulação um R8'-OH ou um composto clorado de fórmula R8'-Cl em que R8' representa um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (C1-C6), ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I),
[00133] para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertida, se desejado, nos seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado nos seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional,
[00134] sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino ...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, conforme requerido pela síntese.
[00135] Em uma outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos utilizando um processo alternativo, cujo processo é caracterizado por ser utilizado como material de partida, o composto de fórmula (II-b):
[00136] em que Z3 representa iodo, Z4 representa cloro, hidróxi e A é como definido para a fórmula (I) em que 1 está ligado ao grupo Z4 e 2 está ligado ao grupo Z3,
[00137] cujo composto de fórmula (II-b) é submetido a acoplamento com um composto de fórmula (V):
[00138] em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para a fórmula (I) e RB1 e RB2 representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com o oxigênio que os transporta um anel opcionalmente metilado, para produzir o composto de fórmula (VII):
[00139] em que R1, R2, R3 R4, R5 e A são como definidos para a fórmula (I) e Z4 é como definido anteriormente, composto de fórmula (VII) que é adicionalmente submetido a acoplamento com o composto de fórmula (III):
[00140] em que R6, R7, R14, W e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, para produzir o composto de fórmula (VI):
[00141] em que R1, R2, R3 R4, R5, R6,R7, R14, A, W e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente, a função Alk-OC(O) éster do qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode ser reagido opcionalmente com um álcool de fórmula R8'-OH ou um composto clorado de fórmula R8'-Cl em que R8' representa um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (C1-C6) ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I),
[00142] para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que se converte, se desejado, nos seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado em seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino ...) dos reagentes de partida ou os intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, conforme requerido pela síntese.
[00143] Os compostos de fórmulas (II-a), (II-b), (III), (V), R8'-OH e R8'- Cl estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelo especialista na técnica usando reações químicas convencionais descritas na literatura.
[00144] O estudo farmacológico dos compostos da invenção mostrou que eles possuem propriedades pró-apoptóticas. A capacidade de reativar o processo apoptótico em células cancerosas é de grande interesse terapêutico no tratamento de cânceres e de doenças imunes e autoimunes.
[00145] Mais especialmente, os compostos de acordo com a invenção serão úteis no tratamento de quimio ou radio- cânceres resistentes a quimio ou radio-.
[00146] Entre os tratamentos contra o câncer previstos, pode-se mencionar, sem implicar qualquer limitação, tratamento de câncer de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemia linfoide crônica, câncer de cólon, esôfago e fígado, leucemia linfoblástica, leucemia mieloide aguda, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de células pequenas.
[00147] A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00148] Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionadas mais especialmente aquelas que são adequadas para administração oral, parentérica, nasal, per- ou trans cutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória, especialmente comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, sachês, pacotes, cápsulas, glossetas, pastilhas, supositórios, cremes, unguentos, géis dérmicos e ampolas bebíveis ou injetáveis.
[00149] A dosagem varia de acordo com o sexo, idade e peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou quaisquer tratamentos associados e varia de 0,01 mg a 1 g por 24 horas em uma ou mais administrações.
[00150] Além disso, a presente invenção refere-se também à combinação de um composto de fórmula (I) com um agente anticancerígeno selecionado a partir de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inibidores de proteassoma, inibidores de quinase e anticorpos, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação e a sua utilização na fabricação de medicamentos para utilização no tratamento de cancer. Vantajosamente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de EGFR, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de mTOR / PI3K, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação. Em uma modalidade preferida, a presente invenção refere- se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de MEK, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação. Preferivelmente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de HER2, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação. Vantajosamente, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de RAF, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação. Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de EGFR / HER2, e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação. Em uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se à combinação de um composto de fórmula (I) com um taxano e também a composições farmacêuticas que compreendem esse tipo de combinação. Em uma outra modalidade, a presente invenção refere- se à combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de proteassoma, um imunomodulador ou um agente de alquilação e também a composições farmacêuticas compreendendo esse tipo de combinação.
[00151] A combinação de um composto de fórmula (I) com um agente anticancerígeno pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente. A via de administração é preferivelmente a via oral, e as composições farmacêuticas correspondentes podem permitir a liberação instantânea ou retardada dos ingredientes ativos. Os compostos da combinação podem, além disso, ser administrados na forma de duas composições farmacêuticas separadas, cada uma contendo um dos ingredientes ativos, ou na forma de uma única composição farmacêutica, em que os ingredientes ativos estão misturados.
[00152] Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com a radioterapia no tratamento de câncer.
[00153] Finalmente, os compostos da invenção podem estar ligados a anticorpos monoclonais ou seus fragmentos ou ligados a proteínas de arcabouço que podem estar relacionadas ou não com anticorpos monoclonais. Os fragmentos de anticorpo devem ser entendidos como fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), ScFv-Fc ou diacorpos, que geralmente têm a mesma especificidade de ligação que o anticorpo do qual eles são descendentes. De acordo com a presente invenção, os fragmentos de anticorpo da invenção podem ser obtidos a partir de anticorpos por métodos tais como digestão por enzimas, tais como pepsina ou papaína, e/ou por clivagem das pontes de dissulfureto por redução química. De outro modo, os fragmentos de anticorpo compreendidos na presente invenção podem ser obtidos por técnicas de recombinação genética também conhecidas do versado na técnica ou então por síntese de peptídeos por meio, por exemplo, de sintetizadores de peptídeos automáticos, tais como os fornecidos pela empresa Applied Biosystems, etc.
[00154] As proteínas de arcabouço que podem estar relacionadas ou não a anticorpos monoclonais são entendidas como significando uma proteína que contém ou não um desdobramento de imunoglobulina e que fornece uma capacidade de ligação semelhante a um anticorpo monoclonal. O especialista na técnica sabe como selecionar o a proteína scaffold. Mais particularmente, é sabido que, para ser selecionado, esse scaffold deve exibir vários recursos como segue (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): conservação filogeneticamente boa, arquitetura robusta com uma organização molecular tridimensional bem conhecida (como, por exemplo, cristalografia ou RMN), tamanho pequeno, não ou apenas um baixo grau de modificações pós-tradução, fácil de produzir, expressar e purificar. Uma tal proteína scaffold pode ser, mas sem limitação, uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em fibronectina e preferivelmente o décimo domínio de fibronectina tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol, 2001, 74 (4):257-75), o derivado de proteína Z do domínio B de proteína A de estafilococos, tiorredoxina A ou qualquer proteína com um domínio repetido, como uma "repetição de anquirina" (Kohl et al., PNAS 2003, 100 (4), 17001705), "repetição de armadillo", "repetição rica em leucina" ou "repetição de tetratricopeptídeo". Poderia também ser mencionado um derivado de scaffold de toxinas (como, por exemplo, toxinas de escorpião, insetos, plantas ou moluscos) ou inibidores de proteínas da sintetase de óxido nítrico neuronal (PIN).
[00155] As seguintes Preparações e Exemplos ilustram a invenção, mas não limitam de qualquer forma.
[00156] Todos os reagentes obtidos a partir de fontes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Solventes anidros foram obtidos a partir de fontes comerciais e utilizados sem secagem adicional.
[00157] Cromatografia rápida foi realizada em ISCO CombiRápida Rf 200i com cartuchos pré-embalados de sílica gel (RediSep®Rf Gold High Performance).
[00158] Cromatografia em camada fina foi conduzida com placas de 5 x 10 cm revestidas com sílica gel MeRck Type 60 F254.
[00159] Aquecimento por micro-ondas foi realizado em um instrumento Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®.
[00160] Purificações de HPLC preparativa foram realizadas em um sistema de Cromatografia Líquida Armen Spot com uma coluna Gemini- NX® 10 μM C18, 250 mm x 50 mm i.d. executada a uma taxa de fluxo de 118 mL min-1 com detecção de matriz de diodo UV (210-400 nm) utilizando 25 mM de uma solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes, a menos que seja especificado de outro modo.
[00161] LC-MS Analítico: Os compostos da presente invenção foram caracterizados por cromatografia líquida de alta performance - espectroscopia de massa (HPLC-MS) em Agilent HP1200 com LC/MS quadrupolo Agilent 6140, operando em modo de ionização por eletrospray de íons positivo ou negativo. A escala de varredura de peso molecular é de 100 a 1350. A detecção UV paralela foi feita a 210 nm e 254 nm. As amostras foram fornecidas como 1 mM de uma solução em ACN, ou em THF/H2O (1:1) com injeção de loop de 5 μL. As análises de LCMS foram realizadas em dois instrumentos, um dos quais foi operado com eluentes básicos e o outro com eluentes ácidos. LCMS básico: coluna Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm x 3.00 mm i.d. a 23 °C, a uma taxa de fluxo de 1 mL min-1 utilizando 5 mM de bicarbonato de amônio (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) com um gradiente a partir de 100% de solvente A e terminando a 100% de solvente B ao longo de vários / determinados períodos de tempo.
[00162] LCMS ácido: coluna ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 μm, 50 mm x 4,6 mm id a 40 °C, a uma taxa de fluxo de 1 mL min-1 utilizando ácido fórmico aquoso a 0,02% v/v (Solvente A) e ácido fórmico a 0,02% v/v em acetonitrila (Solvente B) com um gradiente a partir de 100% de Solvente A e terminando em 100% de solvente B ao longo de vários / determinados períodos de tempo.
[00163] Medições de 1H-RMN foram realizadas no espectrômetro Bruker Avance III 500 MHz e no espectrômetro Bruker Avance III 400 MHz, utilizando DMSO-d6 ou CDCl3 como solvente. Os dados de 1H- RMN estão na forma de valores de delta, dados em parte por milhão (ppm), usando o pico residual do solvente (2,50 ppm para DMSO-d6 e 7,26 ppm para CDCl3) como padrão interno. Os padrões de divisão são designados como: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), br s (singleto amplo), dd (dupleto de dupletos) td (tripleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos), ddd (dupleto de dupleto de dupletos).
[00164] Cromatografia de gás de combinação e espectrometria de massa de baixa resolução foram realizadas no cromatógrafo de gás Agilent 6850 e no espectrômetro de massa Agilent 5975C usando uma coluna de 15 m x 0,25 mm com revestimento HP-5MS de 0,25 μm e hélio como gás transportador. Fonte de Ion: EI +, 70 eV, 230 °C, quadrupolo: 150 °C, interface: 300 °C.
[00165] HRMS foram determinados em um Shimadzu IT-TOF, temperatura da fonte de íons a 200 °C, ESI +/-, tensão de ionização: (+ -) 4,5 kV. Resolução de massa min. 10000.
[00166] As análises complementares foram realizadas em um analisador elementar Thermo Flash EA 1112. LISTAS DE ABREVIAÇÃO Abreviação Nome 2-Me-THF 2-metil-tetra-hidrofurano abs. absoluto Ac acetil AIBN 2-[(1-ciano-1-metil-etil)azo]-2-metil-propanenitrila AtaPhos bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaládio(II) BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binapftil) cc. concentrado dba dibenzilideneacetona DCM cloreto de metileno DEAD azodicarboxilato de dietila DEE dietil éter DIPA di-isopropilamina DIPEA di-isopropiletilamina DMA dimetilacetamide DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceneo DTAD di-terc-butil azodicarboxilato EDC.HCl cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N -etilcarbodi-imida eq. equivalente Et etila HILIC cromatografia líquida de interação hidrofílica HMDS hexametildissilazano iPr isopropila LDA di-isopropilamida de lítio MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico Me metila MeCN acetonitrila MTBE metil terc-butil éter MW micro-ondas NBS N-bromossuccinimida nBu n-butila NCS N-clorossuccinimida Ph fenila PPA ácido polifosfólico rac. racêmico r.t. temperature ambiente S2Me2 dimetil dissulfeto SPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila TBAF fluoreto de tetrabutil amônio TBAOH hidroxida de tetrabutil amônio tBu terc-butila TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TIPSCl cloreto de tri-isopropilsilila TLC cromatografia de camada fina Ts tosila X-Phos 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenila
[00167] 1 eq. Preparação 1a, 2 eq. a partir do derivado de éster láctico apropriado, 10 mL/mmol de tBuOH e 5 eq. de Cs2CO3 foram colocados em um frasco e agitados a 55 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução aquosa a HCl a 1 M, diluída com salmoura e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes, salvo indicação em contrário.
[00168] 1 eq. de Preparação 1a, 2 eq. a partir do derivado de aminoácido apropriado, 10 mL/mmol de DMSO e 3 eq. de K2CO3 foram colocados em um frasco e agitados a 45 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução aquosa de HCl a 1 M, diluída com salmoura e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia HILIC, salvo indicação em contrário.
[00169] 1 eq. a partir do derivado de éster de 5-bromo-furo[2,3- d]pirimidil-lático apropriado, 1,25 eq. do derivado de ácido borônico apropriado, 10% em mol de AtaPhos e 3 eq. de Cs2CO3 foram dissolvidos em uma mistura 1:1 de dioxano e água (10 mL/mmol de derivado de éster 5-bromo-furo[2,3-d] pirimidil-láctico) e agitados a 105 °C em um reator MW até não que nenhuma outra conversão foi observada. Em seguida, a mistura foi neutralizada com solução aquosa de HCl a 1 M, diluída com salmoura e extraída com THF. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes.
[00170] O intermediário obtido foi dissolvido em uma mistura 1:1 de dioxano e água (25 mL/mmol) e 10 eq. de LiOH x H2O foi adicionado. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi diluída com salmoura, neutralizada com HCl aquoso a 2 M, extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram purificados e separados por cromatografia preparativa em fase reversa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes.
[00171] 1 eq. do derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado, 3 eq. a partir do derivado de aminoácido apropriado, 10 mL/mmol de DMSO e 4 eq. de K2CO3 foram agitados a 150 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi acidificada com solução aquosa de HCl a 1 M, o precipitado foi filtrado e purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes.
[00172] 1 eq. do derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado, 3 eq. a partir do derivado de ácido borônico apropriado, 3 eq. de TBAOH, 0,2 eq. de acetato de paládio, 0,4 eq. de tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfônio e 3,5 mL/mmol de DME foram agitados sob atmosfera de N2 a 120 °C em um reator de MW até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite e lavada com MTBE e água. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4) e MeCN como eluentes.
[00173] 1 eq. do derivado de 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado, 3 eq. a partir do derivado de ácido borônico apropriado, 3 eq. de TBAOH, 0,2 eq. de acetato de paládio, 0,4 eq. de butildi-1- adamanilfosfina e 7 mL/mmol de DME foram agitados sob atmosfera de N2 ao refluxo até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes.
[00174] 1 eq. do derivado benzofurano-4-ol apropriado, 2,5 eq. a partir do derivado do éster láctico apropriado, 2,5 eq. de DTAD e 2,5 eq. de PPh3 foram dissolvidos em tolueno seco (20 mL/mmol) e agitados a 55 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes.
[00175] 1 eq. do derivado de 3-bromo-benzofurano apropriado, 2 eq. a partir do derivado de ácido borônico apropriado, 2 eq. de Cs2CO3, Atafos a 10% em mol, 1,5 eq. de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio e THF (10 mL/mmol) e água (4 mL/mmol) foram agitados sob atmosfera de N2 a 110 °C em um reator MW até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi acidificada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O intermediário obtido foi dissolvido em dioxano: água 1:1 (10 mL/mmol), 10 eq. de LiOH x H2O foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com água, acidificada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa de 25 mM de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. Preparação 1a: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidina Etapa A: 2-(4-fluorobenzoil) propanodinitrila
[00176] 81 mL de solução de NaOEt a 1M em EtOH (81 mmol) foi arrefecida a 0 °C e foram adicionados 6,14 g de malononitrila (93 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, depois 16,8 g de 2-bromo- 1-(4-fluorofenil) etanona (77,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, depois à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-(4-fluorobenzoil) propanodinitrila.
[00177] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,1 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 4,41 (t, 1H), 3,75 (d, 2H) Etapa B: 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-carbonitrila
[00178] 6,56 g de 2-(4-fluorobenzoil) propanodinitrila (28,5 mmol) foi dissolvido em 140 mL de AcOH e foram adicionados 6 g de Amberlite 15H+. A mistura foi agitada a 90 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de DCM para obter 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-carbonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,69 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,96 (s, 1H) Etapa C: 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
[00179] 1290 mg de 2-amino-5-(4-fluorofenil)furano-3-carbonitrila (6,38 mmol) e 25,5 mL de anidrido fórmico acético foram colocados em um frasco e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 51 mL de AcOH e aquecido em um reator MW a 160 °C durante 30 minutos, depois a 180 °C durante 15 minutos. Em seguida, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado para se obter 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3- d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,66 (s amplo, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (m, 2H) Etapa D: 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
[00180] 1704 mg 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (7,4 mmol) foi dissolvido em 74 mL de AcOH, depois foram adicionados 1182 mg de bromo (7,4 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi digerido com 15 mL de MeOH, filtrado e seco no ar para se obter 5-bromo-6-(4-fluorofenil)- 3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. MS: (MH)+ = 309,0 Etapa E: Preparação 1a
[00181] 1680 mg de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3- d]pirimidin-4-ona (5,44 mmol) foram dissolvidos em 12,7 mL de POCl3 (136 mmol) e 690 μL de DMA (5,44 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 110 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então arrefecida a 0 °C e vertida em água gelada. O produto bruto foi isolado por filtração e purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter a Preparação 1a. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,87 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,47 (m, 2H) Preparação 1b: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa A: 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metil]pirimidin-4-ol
[00182] 257 mg 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metil]-2-sulfanil- pirimidin-4-ol (0,1 mmol), 0,77 mL de solução de NH3 cc aquoso, 768 mg de Raney-Ni e 11 mL de água foram colocados em um frasco sob atmosfera de N2 e aquecidos até refluxo até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura de reação quente foi então filtrada através de Celite e lavada com água morna. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan- 2-il)metil]pirimidin-4-ol) foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,44 (s amplo, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,89 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,81 (t, 3H) MS (M + H): 226,2 Etapa B: 6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
[00183] 4.193 g de 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metil]pirimidin- 4-ol (18,6 mmol) foram dissolvidos em 280 mL de uma solução aquosa de HCL A 0,2 M. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para se obter 6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,12 (t, 1H), 2,56 (m, 2H), 1,21 (t, 3H) MS (M + H): 164,2 Etapa C: 5-bromo-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
[00184] 1,63 g de 6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (10 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMF e arrefecido a 0 °C. 1 mL de bromo (20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi diluída com água e solução aquosa de Na2S2O3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 5-bromo-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,08 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 2,60 (q, 2H), 1,16 (t, 3H) MS (M + H): 243,8 Etapa D: Preparação 1b
[00185] 1936 mg de 5-bromo-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (8 mmol), 4,5 mL de POCl3 e 969 mg de N,N-dimetilanilina (8 mmol) foram colocados em um frasco e agitados a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então vertida em água gelada e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter a Preparação 1b. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) 2,91 (q, 2H), 1,37 (t, 3H) MS (M + H): 260,0 Preparação 1c: 3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol Etapa A: 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
[00186] 2,37 g de 2-bromorresorcinol (12,5 mmol) foi dissolvido em 30 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e 4,17 mL de TEA (30 mmol) e 1,92 mL de AcCl (27 mmol) foram adicionados, respectivamente. Depois de agitar a mistura durante 5 minutos, foram adicionados 2,4 g de 1-etinil-4-fluorobenzeno (20 mmol), 561 mg de Pd(OAc)2 (2,5 mmol), 1,45 g de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (5 mmol), 476 mg de CuI (2,5 mmol) e 10 mL de DIPA seco e a mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foram adicionados 2 g de LiOH x H2O e a mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter 2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,00 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H). Etapa B: (2-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetato
[00187] 456 mg de 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol (2mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF seco e em seguida 156 μL de AcCl (2,2 mmol) e depois 306 μL de TEA (2,2 mmol) foram adicionados cuidadosamente. A mistura foi agitada sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) Etapa C: [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato
[00188] 688 mg de [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]acetato (2,54 mmol) e 589 mg de NBS (3,31 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de MeCN e agitados a 70 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter [3-bromo-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,11 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H) Etapa D: Preparação 1c
[00189] 175 mg de [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato (0,5 mmol) e 150 μL de NaOEt a 1M em solução de EtOH e 5 mL de EtOH foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com 50 mL de cc aquoso solução de NH4Cl e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para dar a Preparação 1c. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,16 (s amplo, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H) Preparação 1d: 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4- olEtapa A: 5-fluoro-2-iodo-benzeno-1,3-diol
[00190] 3,81 g (29,7 mmol) de 5-fluorobenzeno-1,3-diol foram dissolvidos em 600 mL de água e foram adicionados 8,08 g (31,8 mmol) de iodo a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, o pH foi ajustado para 3 com solução de NaHCO3 e a mistura foi agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, o pH foi ajustado para 8 (com solução de NaHCO3), foram adicionados 20 g de Na2S2O3 e a mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-fluoro-2-iodo-benzeno-1,3-diol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,54 (s, 2H), 6,19 (d, 2H) Etapa B: (3-acetóxi-5-fluoro-2-iodo-fenil) acetato
[00191] 4,78 g 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol (18,8 mmol) foram adicionados em 150 mL de THF e foram adicionados 5,70 g de TEA (56,5 mmol), depois foram adicionados 4,27 g de Ac2O (41,4 mmol) gota a gota à temperatura ambiente A mistura foi agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (3-acetóxi-5- fluoro-2-iodo-fenil) acetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,24 (d, 2H), 2,34 (s, 6H) Etapa C: 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
[00192] 5,9 g (3-acetóxi-5-fluoro-2-iodo-fenil) acetato (17,45 mmol) foram dissolvidos em 70 mL de THF seco e 70 mL de DIPA seco sob atmosfera de N2, depois 3,77 g de 1-etinil-4-fluorobenzeno (31,4 mmol), 587 mg de Pd(OAc)2 (2,62 mmol), 1,52 g de tetrafluoroborato de tri-terc- butilfosfônio (5,24 mmol) e foram adicionados 500 mg de CuI (2,62 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foram adicionados 2,93 g de LiOH x H2O e a mistura foi agitada a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,60 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H) Etapa D: [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato
[00193] 2,4 mg de 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol (10,1 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de THF seco, em seguida foram adicionados 791 μl de AcCl (11,1 mmol) e depois 1,55 mL de TEA (11,1 mmol) cuidadosamente. A mistura foi agitada sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,95 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H) Etapa E: [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato
[00194] 2,96 g de [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato (10,27 mmol) e 2,28 g de NBS (12,84 mmol) foram dissolvidos em 120 mL de MeCN e agitados a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter [3-bromo-6-fluoro-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H) Etapa F: Preparação 1d
[00195] 3,35 g de [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il] acetato de etila (9,12 mmol) e 8,67 mL de NaOEt a 1M em solução de EtOH e 90 mL de EtOH foram agitados à t.a. sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com 50 mL de solução cc aquosa de NH4Cl e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para dar a Preparação 1d. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H). Preparação 2a: (2R)-2-acetóxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila e Preparação 2b: (2S)-2- acetóxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila. Etapa A: [2-(Bromometil)fenil] acetato
[00196] 60,07 g 2 acetato de metilfenila (400 mmol) e 106,8 g de NBS (600 mmol) foram colocados em um frasco de 1 L. 500 mL de ciclo- hexano foram adicionados e depois com agitação intensiva, 3.284 g de AIBN (20 mmol) foram adicionados durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 80 °C até não se verificar qualquer conversão, depois arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e lavado com ciclo-hexano. O licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi utilizado na Etapa B sem purificação adicional. Etapa B: Preparações 2a e 2b
[00197] 23,10 g de LiCl anidro (545 mmol) e 65,36 g de ZnCl2 anidro (479,6 mmol) foram colocados em um frasco de 2 L, depois seco a 160 °C sob 0,1 mmHg durante 1 hora. Depois de esfriar à r.t. sob atmosfera de argônio, foram adicionados 26,49 g de magnésio derramado (1090 mmol) e 1 L de THF previamente pré-arrefecido (0 °C). A mistura resultante foi imersa em um banho de gelo e depois agitada durante 30 minutos. 100 g de [2-(bromometil)fenil] acetato foram adicionados (produto bruto da Etapa A, ~ 436 mmol) em 120 mL de THF seco e foi adicionado aos inorgânicos pré-arrefecidos ao longo de 15 minutos. Após a adição do reagente, a mistura resultante foi agitada durante 45 minutos mantendo a temperatura entre 0-5 °C. Em seguida foram adicionados 64,82 mL de 2-oxoacetato de etila (654 mmol, 50% em tolueno) durante 5 minutos e a mistura resultante foi agitada durante mais 15 minutos. Os restantes inorgânicos foram removidos por filtração, e o filtrado foi diluído com 500 mL de MeOH. Ele foi agitado até a migração intramolecular do grupo acetila do oxigênio fenólico para o oxigênio de alquila ser finalizada. Em seguida, foram adicionados 30 mL de ácido acético, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. 350 mL de água foram adicionados ao resíduo e extraídos com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e com salmoura e depois secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados 100 mL de hexano e agitados durante 30 minutos a 0 °C. Os cristais brancos formados foram recolhidos por filtração e lavados com hexano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H) Os enantiômeros foram separados por cromatografia quiral. Coluna: OD; Eluentes: heptano / EtOH; a eluição anterior do enantiômero foi recolhida como Preparação 2b com 99,8% de ee e a eluição do enantiômero posterior foi recolhida como Preparação 2a com 99,9% de ee. Preparação 2c: (2R)-2-hidróxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila Etapa A: ácido (2R)-2-hidróxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil] propanoico
[00198] 30,3 g de Preparação 2a (120 mmol), 38,9 g de Preparação 5b (180 mmol) e 47,2 g de trifenilfosfina (180 mmol) em 120 mL de tolueno seco, depois foram adicionados 82 mL de DEAD (180 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados 300 mL de DEE, a mistura foi sonicada e filtrada, lavada com DEE. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 125 mL de THF, depois foram adicionados 24 g de NaOH (0,6 mol) dissolvidos em 125 mL de água. A mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. O pH foi ajustado para 5 com cc. HCl, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 100 mL de água e 350 mL de DCM foram adicionados, a mistura foi agitada a 0 °C e o precipitado foi filtrado, lavado com água fria e DCM e seco sob pressão reduzida para se obter ácido (2R)-2- hidróxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil] propanoico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H) 7,17-7,11 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,50 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H) Etapa B: Preparação 2c
[00199] 51,7 g de ácido (2R)-2-hidróxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil] propanoico (136 mmol) foi dissolvido em 520 mL de EtOH, depois 20 mL cc. de H2SO4 foram adicionados. A mistura foi agitada a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes para obter a Preparação 2c. HRMS calculado para C23H24N2O5: 408,1685, encontrado: 409,1757 (M + H) Preparação 2d: (2S)-2-hidróxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxifenil]propanoato de etila
[00200] Preparação 2d foi sintetizada do modo como a Preparação 2c, mas a partir da Preparação 2b em vez da Preparação 2a. Preparação 2e: (2R)-2-hidróxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila e Preparação 2f: (2S)-2-hidróxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila
[00201] Os enantiômeros de 2-hidróxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila foram separados por cromatografia quiral; Coluna: AD, Eluente: 2-PrOH; a eluição do enantiômero anterior foi recolhida como a Preparação 2e com 99,8% ee. A eluição do enantiômero posterior foi recolhida como Preparação 2f com 97,8% de ee. Preparação 2g: (2R)-2-hidróxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil] propanoato de etila. Etapa A: (2R)-2-acetóxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoato de etila
[00202] 1 eq. de Preparação 2a, 2 eq. de pirazin-2-ilmetanol e 2 eq. de trifenilfosfina foram dissolvidos em tolueno seco (0,2 M para o fenol), depois 2 eq. de DTAD foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de alcançar uma conversão apropriada, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O intermediário bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter (2R)-2-acetóxi-3-[2-(pirazin-2- ilmetóxi)fenil]propanoato de etila. Etapa B: Preparação 2g
[00203] (2R)-2-acetóxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoato de etila foi dissolvido em etanol (0,5 M), depois foram adicionados 2 % em mol de solução de NaOEt (1,0 M em etanol). A mistura resultante foi agitada à t.a. Foi adicionada uma solução NaOEt adicional se a conversão não foi finalizada. A mistura foi concentrada até metade do seu volume, depois água foi adicionada e salmoura, e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e metanol como eluentes para obter a Preparação 2g. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,88 (s, 1H), 8,64 (dd, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,27 (dd, 2H), 4,29 (dq, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,08 (t, 3H) Preparação 2h: (2S)-2-hidróxi-3-[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]propanoato de etila Etapa A: (2S)-2-hidróxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila
[00204] 13,633 g de Preparação 2b (54 mmol) foi dissolvido em 200 mL de EtOH seco, depois foram adicionados 30 mL de solução de NaOEt (1M em EtOH) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Se necessário, a adição da solução de NaOEt foi repetida até a clivagem do grupo acetila estar completa. A mistura foi diluída com 600 mL de água e foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O (2S)-2-hidróxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa B: Preparação 2h
[00205] 9,18 g de (2S)-2-hidróxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (43,7 mmol) foi dissolvido em 130 mL de DMF seco, depois foram adicionados 6,040 g de K2CO3 (43,7 mmol). Após 5 minutos, agitação de 7,7 mL de trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (48 mmol) ao longo de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura de reação foi diluída com salmoura, depois extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,23 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (t, 1 H), 5,50 (d, 1H), 4,75 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,09 (t, 3H) Preparação 2i: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi]fenil] propanoico Etapa A: (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila
[00206] 653 mg ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico (3,0 mmol) foi dissolvido em 6 mL de HCl (1,25 M em EtOH) e agitado a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura de reação foi cuidadosamente diluída com solução aquosa a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto deve ser armazenado no congelador. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,05-6,95 (m, 2H), 6,72 (dm, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,65 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H) HRMS calculado para C11H15NO3: 209,1052; encontrado: 210.1128 (M + H) Etapa B: (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00207] 3,96 g de (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (18,9 mmol) foi dissolvido em 200 mL de tolueno seco, depois 5,69 g de PPh3 (21,7 mmol), 4,69 g de Preparação 5b (21,7 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 35 °C, depois 5,0 g de DTAD (21,7 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 45 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,92 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,46 (td, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,17 (dd 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,91 (td, 1H), 5,27 / 5,23 (d, 2H), 4,01 (q, 2H) S, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,08 (amplo, 2H), 3,03 / 2,83 (dd, 2H), 1,07 (t, 3H) HRMS calculado para C23H25N3O4: 407,1845; encontrado: 408,1928 (M + H) Etapa C: Preparação 2i
[00208] 3,20 g de (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila (7,85 mmol) em 10 mL de THF, depois foram adicionados 10 ml de água e 420 mg de LiOH x H2O (10 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a hidrólise estar completa. Em seguida, ela foi diluída com água e neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e seco para se obter a Preparação 2i. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,23 (t 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) 1H), 3,49 / 2,83 (dd, 2H) HRMS calculado para C21H21N3O4: 379,1532; encontrado: 380.1610 (M + H) Preparação 3a: 2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenol Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenóxi)-trimetil-silano
[00209] 20,8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmol) foram dissolvidos em 150 mL de THF seco, depois foram adicionados 24,2 g de HMDS (150 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C sob atmosfera de argônio durante 1,5 hora, depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H) Etapa B: 4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenol
[00210] Uma solução de 48 mL de nBuLi em hexanos (120 mmol, 2,5 M em hexanos) foi adicionada gota a gota a uma solução de 12,1 g de DIPA seco (120 mmol) em 250 mL de THF seco a -78 °C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura, depois foram adicionados gota a gota 28,0 g de (4-bromo- 2-cloro-fenóxi)-trimetil-silano (100 mmol). Após 2,5 horas, foram adicionados gota a gota 21,3 g de MeI (150 mmol), depois o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi arrefecida com 100 mL de solução aquosa de NH3 e 200 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A massa escura resultante foi submetida a refluxo com hexano puro várias vezes (alíquotas de 150-150 mL) e decantada deixando um piche preto para trás. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, proporcionando 19,0 g de produto bruto, que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ: 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H)
[00211] Etapa C: (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-trimetil-silano
[00212] 20,8 g de HMDS (129 mmol) foram adicionados à solução de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol (86,0 mmol) em 150 mL de THF seco. A mistura foi agitada a 85 °C sob balão de argônio durante 1,5 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H) Etapa D: Preparação 3a
[00213] Uma solução de 25,2 g (4- bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)- trimetil-silano (86,0 mmol) em 250 mL de THF seco foi arrefecida a -78 °C sob argônio e depois 38 mL de solução de nBuLi (94,6 mmol, 2,5M em hexanos) foi adicionado gota a gota. Após 5 minutos, 19.2 g 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (103 mmol) foram adicionados gota a gota. O banho de esfriamento foi removido e a mistura foi lentamente deixada aquecer até r.t. Em seguida, a mistura foi adicionada a 200 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e passaram através de uma almofada de sílica gel utilizando hexano e EtOAc como eluentes. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de EtOAc e hexano para obter a Preparação 3a. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H) Preparação 3b: 1-[2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenóxi] etil]-4-metil-piperazina
[00214] 10,0 g de Preparação 3a (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (60,3 mmol) e 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno seco e depois 27 mL de DEAD (60,3 mmol, solução de 40% em tolueno) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e foram adicionados 100 mL de Et2O. Os cristais brancos precipitados foram filtrados e lavados com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando CHCl3 e MeOH como eluentes. O óleo castanho claro resultante foi cristalizado a partir de hexano para dar a Preparação 3b como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (br S, 4H), 2,29 (s amplo, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H) Preparação 3c: 2-(3-cloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinano
[00215] 4,94 g de ácido (3-cloro-2-metilfenil) borônico (29 mmol) e 3,021 g de neopentil-glicol (29 mmol) foram agitados à temperatura ambiente na presença de Amberlite 15H+ (seco com tolueno) até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então filtrada através de Celite e lavada com 2-Me-THF. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter a Preparação 3c. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,59 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 3,79 (s, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,05 (s, 6H) Preparação 4: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato
[00216] Usando o procedimento geral Ia e a Preparação 2c como o derivado do éster láctico apropriado, obteve-se a Preparação 4. MS: (M + H)+ = 700,4 Preparação 5a: (E)-4-(Dimetilamino)-1,1-dimetóxi-but-3-en-2-ona
[00217] 502,1 g 1,1-dimetóxi propan-2-ona (4,25 mol) e 506,4 g de 1,1-dimetóxi-N,N-dimetil-metanamina (4,25 mol) em um frasco de 2 L e agitados a 105 °C durante 3 horas. O MeOH formado foi removido continuamente por destilação. Quando a formação de MeOH parou (a 65 °C da temperatura de topo), a mistura de reação foi destilada a vácuo (diminuindo a pressão lentamente para 30 mbar) para remover os produtos laterais e os materiais de partida não reagidos. O produto bruto foi destilado a 0,1 mbar. As frações foram recolhidas entre a temperatura de topo 107-118 °C (temperatura do banho 160-165 °C) para dar um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) Preparação 5b: [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina
[00218] A uma mistura de 1,2 eq. de sal de ácido 2- metoxibenzamidina acético e 1 eq. de Preparação 5a em metanol seco (0,5 mL/mmol), 1,2 eq. de NaOEt foi adicionado em porções e a mistura foi agitada a 75 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e ela foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar 4-(dimetoximetil)-2-(2- metoxifenil)pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 (s, 6H) Etapa B: Preparação 5b
[00219] 261 mg de 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina (1,0 mmol) em 2 mL de HCl em dioxano (solução 4M) foram adicionados 2 mL de água e esta mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C, depois foram adicionados 320 mg de NaOH (8,0 mmol) em porções. O pH foi ajustado para 8 utilizando solução aquosa a 10% de K2CO3, depois foram adicionados 76 mg de boro-hidreto de sódio (2,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com 5 mL de água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar a Preparação 5b. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H) Preparação 6: ácido (2R)-2-[(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico Etapa A: 7-benzil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00220] 255 mg de NaH (6,38 mmol) e 50 mL de THF seco foram carregados em um tubo Schlenk de 50 mL sob atmosfera N2 e a pasta fluida foi arrefecida a 0 °C. Em seguida, 1,792 g de Preparação 1b (5,8 mmol) foram adicionados. Após agitação da mistura durante 30 minutos a 0 °C, foram adicionados 773 μl de brometo de benzila (6,38 mmol) e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter 7-benzil-5-bromo-4-cloro- 6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 2,79 (q, 2H), 1,07 (t, 3H) MS (M + H): 351,8 Etapa B: Preparação 6
[00221] Utilizando o Procedimento Geral III e 7-benzil-5-bromo-4- cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, foi obtida a Preparação 6. MS (M + H): 279.2 Preparação 7a: N-[2-benzilóxi-6-(2,2-dibromovinil)fenil]-3-cloro-2- metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenóxi)-tri-isopropil-silano
[00222] 200 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (0,97 mol) e 126 mL de TIPSCl (1,18 mol) foram dissolvidos em 1,6 L de DCM. 167 g de imidazol (2,45 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada à t.a. por 2 horas. Em seguida, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 1,5 L de EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A impureza do hidróxido de tri-isopropilsilila foi removida por destilação (120 °C a 0,01 mmHg). O resíduo foi filtrado através de uma pequena almofada de sílica com hexano e concentrado sob pressão reduzida. O produto (óleo incolor) foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,49 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septeto, 3H), 1,14 (d, 18H)
[00223] MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]) Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano
[00224] 76.0 mL de DIPA seco (0,54 mol) foi dissolvido em 1,2 L de THF seco sob atmosfera de argônio e foram adicionados gota a gota a -78 °C 51,2 mL de solução de nBuLi (0,512 mol, 10M em hexanos). A mistura foi agitada durante 45 minutos à mesma temperatura. Em seguida, foram adicionados gota a gota 178 g (4-bromo-2-cloro-fenóxi)- tri-isopropil-silano (0,488 mol) a -78 °C e a suspensão branca foi agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida foram adicionados 36,5 mL de MeI (0,586 mmol) a esta temperatura e a mistura de reação foi agitada durante a noite sem arrefecimento adicional. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de EtOAc, lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi filtrado através de uma pequena almofada de sílica utilizando hexano como eluente e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto sob a forma de um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septeto, 3H), 1,14 (d, 18H) Etapa C: N-benzila -3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina
[00225] 7,56 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenóxi)-tri-isopropil-silano (20 mmol) e 4,29 g de benzilamina (40 mmol) foram dissolvidos em 16 mL de tolueno seco, depois foram adicionados 450 mg de Pd2dba3 (0,5 mmol), 450 mg de X-Phos (1 mmol) e 9,77 g de Cs2CO3 (30 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando hexano e EtOAc como eluentes para obter N-benzil-3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina. Etapa D: 3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina
[00226] 3,50 g de N-benzil-3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina (8,66 mmol) foi dissolvido em 100 mL de MeOH e 20 mL de EtOAc, depois foram adicionados 80 mg de Pd/C a 10% e a mistura foi agitada sob atmosfera de 1 bar H2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando hexano e EtOAc como eluentes para obter 3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,58 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,06 (d, 18H) MS: (M+H)+ = 314,2 Etapa E: 3-benzilóxi-2-bromo-benzaldeído
[00227] 4,554 g de 2-bromo-3-hidroxibenzaldeído (22,65 mmol), 4,262 g de brometo de benzila (24,92 mmol) e 4,669 g K2CO3 (33,98 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de DMSO e agitados a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então vertida em água. O precipitado foi filtrado para dar 3-benzilóxi-2-bromo- benzaldeído. MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 65 (10), 91 (100), 290 (5, [M+]), 292 (5, [M+]) Etapa F: 3-benzilóxi-2-(3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi- anilino)benzaldeído
[00228] 5,0 g de 3-benzilóxi-2-bromo-benzaldeído (17,17 mmol), 5,339 g de 3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi-anilina (17,17 mmol), 16,782 g de Cs2CO3 (51,51 mmol), 393 mg de Pd2dba3 (0,43 mmol) e 535 mg de BINAP rac. (0,86 mmol) foram misturados em 85 mL de tolueno e agitados a 120 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 3-benzilóxi-2-(3-cloro-2-metil-4-tri- isopropilsililóxi-anilino)benzaldeído. MS: (M+H)+ = 524,2 Etapa G: Preparação 7a
[00229] 7,7 g de 3-benzilóxi-2-(3-cloro-2-metil-4-tri-isopropilsililóxi- anilino)benzaldeído (14,69 mmol) e 7,308 g de tetrabrometo de carbono (22,03 mmol) foram dissolvidos em 160 mL de DCM a 0 °C, depois foram adicionados 11,56 g de PPh3 (44,07 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em Et2O. Em seguida, foram adicionados heptano e o precipitado formado foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados heptano e a mistura foi agitada durante 10 minutos e filtrada novamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar a Preparação 7a. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,28-7,23 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,05 (d, 18H) MS: (M+H)+ = 680,0 Preparação 7b: (2R)-2-[1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-il]óxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etila Etapa A: [4-[7-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenóxi] tri-isopropil-silano
[00230] 2720 mg Preparação 7a (4 mmol), 1119 mg de ácido 4- fluorofenilborônico (8 mmol), 4245 mg de K3PO4 (20 mmol), 90 mg de Pd(OAc)2 (0,4 mmol) e 328 mg de SPhos (0,8 mmol) foram misturados em 60 mL de tolueno seco sob atmosfera de N2 e agitados a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar [4-[7-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenóxi]-tri- isopropil-silano. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33 (d, 2H), 7,29-t.22 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,92-6,84 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 1,97 (s, 3H) 1,31 (m, 3H), 1,13 (t, 18H) Etapa B: 4-[7-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenol
[00231] 2600 mg de [4-[7-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro- 3-metil-fenóxi]-tri-isopropil-silano (2,96 mmol), 2,96 mL de solução de TBAF (2,96 mmol, 1 M em THF) e 50 mL de THF foram agitados à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar 4-[7-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol-1- il]-2-cloro-3-metil-fenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,27 (s amplo, 1H), 7,28-7,18 (m, 6H), 7,10 (t, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H) 6,85-6,77 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 1,75 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 458.0. Etapa C: 7-benzilóxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol
[00232] 1,2 g de 4-[7-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3- metil-fenol (2,1 mmol), 606 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (4,2 mmol) e 2,1 g de PPh3 (6,3 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tolueno seco sob atmosfera de N2 e a mistura foi arrefecida a 0 °C. Em seguida, foram adicionados 1451 mg de DTAD (6,3 mmol) e a mistura foi aquecida a 45 °C e agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc e MeOH como eluentes para dar 7-benzilóxi-1-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol. MS: (M+H)+ = 584.2 Etapa D: 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4- fluorofenil)indol-7-ol
[00233] 1280 mg de 7-benzilóxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol (2.19 mmol) foi dissolvido em 100 mL de EtOH, depois 100 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 de 1 bar à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para dar 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4- fluorofenil)indol-7-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,04 (s amplo, 1H), 7,2, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,58-2,42 (s amplo, 4H), 2,40-2,17 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 494,2 Etapa E: Preparação 7b
[00234] 494 mg de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-ol (1 mmol), 449 mg de Preparação 2f (2 mmol) e 786 mg de PPh3 (3 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno seco sob atmosfera de N2 e a mistura foi arrefecida a 0 °C. Em seguida, foram adicionados 691 mg de DTAD (3 mmol) e a mistura foi aquecida a 45 °C e agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc e MeOH como eluentes para dar a Preparação 7b como uma mistura de diastereoisômeros. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,43 / 6,98 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 / 7,24 (d, 1H), 7,17 / 7,18 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 / 6,91 (d, 1H), 6,79 / 6,78 (s, 1H), 6,73 / 6,75 (t, 1H), 6,52 / 6,60 (d, 1H), 6,46 / 6,40 (d, 1H), 4,85 / 4,76 (dd, 1H), 4,25-4,01 (m, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,77 / 3,76 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 3H), 2,54-2,30 (m, 5H), 2,21 (s amplo, 4H), 2,13 / 2,09 (s, 3H), 1,59 / 2,08 (s, 3H), 0,99 / 0,98 (t 3H) MS: (M+H)+ = 700,0 Exemplo 1: ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico
[00235] Utilizando o Procedimento Geral II e a Preparação 4 como o derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 1 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C47 H44ClFN6O7: 858,2944, encontrado: 430,1547 e 430,1555 (M + 2H). Exemplo 2: ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico
[00236] Etapa A: 1-[2-(4-bromo-2-cloro-fenóxi)etil]-4-metil-piperazina 10.373 g 4-bromo-2-clorofenol (50 mmol), 14.442 g de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (100 mmol) e 26,229 g de PPh3 (100 mmol) foram dissolvidos em 250 mL de tolueno seco sob atmosfera de N2, depois foram adicionados 23,027 g de DTAD (100 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. MS (M + H): 333,0 Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etil-fenóxi)etil]-4-metil-piperazina
[00237] 2,0 g de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-fenóxi)etil]-4-metil-piperazina (6 mmol) foi dissolvido em 50 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecido para-78 °C. 6 mL de solução de LDA (12 mmol em THF a 2M) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 3 horas, depois foram adicionados 982 mg de iodoetano (6,3 mmol) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Ela foi arrefecida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. MS (M + H): 360,8 Etapa C: 1-[2-[2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]etil]-4-metil-piperazina
[00238] 2099 mg de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etil-fenóxi)etil]-4-metil- piperazina (5,8 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e foi arrefecido a -78 °C. 4,65 mL de solução nBuLi (11,61 mmol em 2,5M THF) foram adicionados gota a gota. Ela foi agitada durante 5 horas, depois 2,6 mL de 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,77 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Então, foi permitida aquecer até t.a. e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. MS (M + H): 409,2 Etapa D: Exemplo 2
[00239] Utilizando o Procedimento Geral II e Preparação 4 como o derivado apropriado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina e 1-[2-[2-cloro-3- etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil]-4-metil- piperazina como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 2 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C48H46ClFN6O7: 872,3101, encontrado: 437,1620 e 437,1620 (M + 2H). Exemplo 3: ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico Etapa A: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etila
[00240] Usando o procedimento geral 1a e a Preparação 2e como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,53 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,11 (t, 3H) Etapa B: Exemplo 3
[00241] Utilizando o Procedimento Geral II e 2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila como o derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 3 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C36H36ClFN4O6: 674,2307, encontrado: 675,2367 e 675,2364 (M + H). Exemplo 4: ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-[2- (pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoico Etapa A: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3- [2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoato de etila
[00242] Utilizando o Procedimento geral Ia e Preparação 2g como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-(pirazin-2- ilmetóxi)fenil]propanoato de etila foi obtido. MS: (M+H)+ = 595,0 Etapa B: Exemplo 4
[00243] Utilizando o Procedimento Geral II e (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-(pirazin-2- ilmetóxi)fenil]propanoato de etial como derivado de 5-bromo-furo[2,3- d]pirimidina apropriado e Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 4 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C40H38ClFN6O6: 752,2525, encontrado: 753,2645 e 753,2606 (M + H). Exemplo 5: ácido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3- [2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoico Etapa A: 2-[2-(2-furil)-2-oxo-etil] propanodinitrila
[00244] 46,2 mL de solução de NaOEt a 1M em EtOH (46,2 mmol) e 400 mL de EtOH foram arrefecidos a 0 °C e 3,2 g de malononitrila (48,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, depois foram adicionados 8,35 g de 2-bromo-1-(2-furil)etanona (44 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, depois à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi digerido em Et2O, filtrado e depois purificado por cromatografia rápida usando DCM e EtOAc como eluentes para obter 2-[2-(2-furil)-2-oxo-etil]propanodinitrila. MS: (M+H)+ = 175,2 Etapa B: 2-amino-5-(2-furil)furan-3-carbonitrila
[00245] 4,587 g 2-[2-(2-furil)-2-oxo-etil]propanodinitrila (26,34 mmol) foi dissolvido em 150 mL de EtOH e foram adicionados 4,6 g de Amberlite 15H+. A mistura foi agitada a 90 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então filtrada, lavada com DCM e EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-amino-5-(2-furil)furano-3-carbonitrila. MS: (M+H)+ = 175,4 Etapa C: 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
[00246] 1310 mg de 2-amino-5-(2-furil)furan-3-carbonitrila (7,52 mmol) e 30 mL de anidrido fórmico acético foram colocados em um frasco e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 60 mL de AcOH e irradiados a 180 °C durante 50 minutos. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,68 (s amplo, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,67 (m, 1H) Etapa D: 6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
[00247] 1,183 g de 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (5,85 mmol) foi dissolvido em 55 mL de THF e foram adicionados 860 mg de NCS (6,44 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi arrefecida a 0 °C e o precipitado foi filtrado e seco para se obter 6-(5-cloro-2-furil)-3H- furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. MS: (M+H)+ = 237,0 Etapa E: 5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona)
[00248] 1000 mg de 6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (4,23 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de AcOH, depois 776 mg de bromo (4,86 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi digerido com DCM e depois filtrou-se para se obter 5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)- 3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. MS: (MH)+ = 314,8 Etapa F: 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidina
[00249] 1110 mg de 5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3- d]pirimidin-4-ona (3,52 mmol) foram dissolvidos em 8,21 mL de POCl3 (88,1 mmol), depois 447 μL de DMA (3,52 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 110 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então arrefecida a-78 °C e foram adicionados gelo. Ela foi sonicada, em seguida o precipitado foi filtrado. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2- furil)furo[2,3-d]pirimidina. MS: (M+H)+ = 335,0 Etapa G: (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi- 3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoato de etila
[00250] 1 eq. de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3- d]pirimidina, 2 eq. de Preparação 2 g, 10 mL/mmol de tBuOH e 5 eq. de Cs2CO3 foram colocados em um frasco e agitados a 55 °C até que nenhum conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetóxi)fenil]propanoato de etila. MS: (M+H)+ = 601,0 Etapa H: Exemplo 5
[00251] Utilizando o Procedimento Geral II e 2R)-2-[5-bromo-6-(5- cloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-(pirazin-2- ilmetóxi)fenil]propanoato de etila como o derivado de 5-bromo-furo[2,3- d]pirimidina apropriado e a Preparação 3b como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 5 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C38H36Cl2N6O7: 758,2023, encontrado: 759,2119 e 759,2156 (M + H). Exemplo 6: ácido (2R)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5- il)metóxi]fenil}2-{[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-metilfenil}- 6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propanoico Etapa A: 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol
[00252] 1,2 eq. de cloridrato de terc-butil-hidrazina e 1 eq. de Preparação 5a foram dissolvidos em metanol seco (0,5 mL/mmol), depois foram adicionados 1,2 eq de NaOEt em porções e a mistura foi agitada a 75 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e foi extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1H- pirazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,57 (s, 9H). Também obtive-se 1-terc-butil-3- (dimetoximetil)-1H-pirazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,50 (s, 9H) Etapa B: 1-terc-Butil-1H-pirazol-5-il) metanol
[00253] 1 eq. de 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol foi agitado com solução aquosa HCl a 1 M (3 mL/mmol) a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C, depois 2,85 eq. de NaOH sólido foram adicionados em porções. O pH foi ajustado para 8 utilizando solução aquosa a 10% de K2CO3, depois 2 eq. de boro-hidreto de sódio foram adicionados em porções, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C e agitados a 0 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc para se obter (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il) metanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H) Etapa C: ácido (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]-2-hidróxi- propanoico
[00254] 2,51 g de Preparação 2a (9,96 mmol), 2,0 g (1-terc-butil-1H- pirazol-5-il)metanol (13 mmol) e 3,39 g de trifenilfosfina (13 mmol) foram dissolvidos em 12 mL de tolueno seco e depois foram adicionados 5,9 mL de DEAD (13 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados 30 mL de Et2O, a mistura foi sonicada e filtrada (para remover PPh3 e PPh3O). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF, e depois foram adicionados 2 g de NaOH dissolvidos em 8 mL de água. A mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi acidificada com uma solução aquosa de HCl a 2 M e o THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM, seco sobre Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter ácido (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]-2- hidróxi-propanoico. MS (M + H): 319,0 Etapa D: (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]-2-hidróxi- propanoato de etila
[00255] 7,2 g de ácido (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]- 2-hidróxi-propanoico foram dissolvidos em 75 mL de EtOH, depois 2 mL de cc. H2SO4 foram adicionados. A mistura foi agitada a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi diluída com água, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes para se obter (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3- il)metóxi]fenil]-2-hidróxi-propanoato de etila. MS (M + H): 347,0 Etapa E: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3- [2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]propanoato de etila
[00256] Usando o procedimento geral Ia e (2R)-3-[2-[(2-terc- butilpirazol-3-il)metóxi]fenil]-2-hidróxi-propanoato de etila como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[(2-terc-butila-pirazol-3- il)metóxi]fenil]propanoato de etila foi obtido. MS (M + H): 636,6-638,6 Etapa F: 2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]-N,N-dimetil-etanamina
[00257] 10,0 g de Preparação 3a (37,2 mmol), 5,336 g de N,N- dimetiletanolamina (60,3 mmol) e 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno seco e depois 27 mL de DEAD (60,3 mmol, solução a 40% em tolueno) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e foram adicionados 100 mL de Et2O. Os cristais brancos precipitados foram filtrados e lavados com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando CHCl3 e MeOH como eluentes. O óleo castanho claro resultante foi cristalizado a partir de hexano para dar 2-[2-cloro-3-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenóxi]- N,N-dimetil- etanamina 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ: 7,63 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,33 (s, 12H) MS (M + H): 340,1 Etapa G: Exemplo 6
[00258] Utilizando o Procedimento Geral II e (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3- il)metóxi]fenil]propanoato de etila como o derivado de 5-bromo-furo[2,3- d]pirimidina apropriado e 2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenóxi]-N,N-dimetil-etanamina como derivado de ácido borônico apropriado, obteve-se o Exemplo 6. HRMS calculado para C40H41ClFN5O6: 741,2729, encontrado: 742,2813 e 742,2808 (M + H) para os dois diastereômeros Exemplos 7: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metóxi-D- fenilalanina Etapa A: ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-metoxifenil)propanoico
[00259] Utilizando o Procedimento Geral Ib e ácido (2R)-2-amino-3- (2-metoxifenil)propanoico como o derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- (2-metoxifenil)propanoico foi obtido. MS: (M+H)+ = 487,8 Etapa B: Exemplo 7
[00260] 1 eq. de ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoxifenil)propanoico, 1,5 eq. de Preparação 3b, 5% em mol de Atafos e 2 eq. de Cs2CO3 foram agitados em uma mistura 1:1 de THF e água (10 mL/mmol de derivado de 5- bromo-furo[2,3-d]pirimidina) e aquecidos a 110 °C em um reator MW até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com salmoura, o pH foi ajustado para 4 com solução aquosa HCl a 1 M e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura obtida de diastereoisômeros foi purificada e separada por meio da cromatografia HILIC. O Exemplo 7 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C36H37ClFN5O5: 673,2467, encontrado: 337,6286 (M + 2H). Exemplo 8: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- ilo)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi-D-fenilalanina e Exemplo 9: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi-D-fenilalanina Etapa A: ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico
[00261] Utilizando o Procedimento Geral Ib e ácido D-(R)-2-amino-3- (2-hidróxi-fenil)-propiônico como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- (2-hidroxifenil)propanoico foi obtido. MS: (M+H)+ = 473,6 Etapa B: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino] 3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00262] 163 mg de ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico foram dissolvidos em 3 mL de solução de HCl (1,25 M em EtOH) e agitados a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água. O precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-ila]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila. MS: (M+H)+ = 501,6 Etapa C: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00263] 500 mg de (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etila (1 mmol), 540 mg de Preparação 5b (2,5 mmol) e 656 mg de PPh3 (2,5 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tolueno seco sob N2, depois foram adicionados 576 mg de DTAD (2,5 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5-il]metóxi]fenil]propanoato de etila. HRMS (M+H)+: 698.1402 Etapa D: Exemplos 8 e 9
[00264] 1 eq. de (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5- il]metóxi]fenil]propanoato de etila, 1,5 eq. de Preparação 3b, 5% em mol de Atafos e 2 eq. de Cs2CO3 foram agitados em uma mistura 1:1 de THF e água (10 mL/mmol de derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina) e aquecidos a 70 °C e agitados até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com salmoura, o pH foi ajustado para 4 com solução aquosa de HCl a 1 M e foi extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário em bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes. Em seguida, foi dissolvido em dioxano: água 1:1 (20 mL/mmol) e 10 eq. de LiOH x H2O foi adicionado. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2M, extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter uma mistura de diastereoisômeros. Eles foram separados e purificados através de cromatografia de fase reversa preparativa usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O Exemplo 8 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C47H45ClFN7O6: 857,3104, encontrado: 429,6637 (M + 2H). O Exemplo 9 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C47H45ClFN7O6: 857,3104, encontrado: 429,6648 (M + 2H) Exemplo 10: N-[7-metil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila]-D-fenilalanina Etapa A: 4-cloro-5-iodo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00265] Em um tubo Schlenk de 50 ml sob atmosfera de N2 foram carregados 220 mg de NaH (5,5 mmol) e 40 mL de THF seco e a suspensão foi arrefecida até 0 °C. Em seguida, foram adicionados 1471 mg de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 mmol). Após 30 minutos de agitação, foram adicionados 346 μL de MeI (5,5 mmol) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, e agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 4-cloro-5-iodo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 294,0 Etapa B: 4-cloro-7-metil-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00266] 1 eq. de 4-cloro-5-iodo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1,1 eq. de neopentilglicol éster de ácido 1-naftalenoborônico, 1,1 eq. de carbonato de prata, 0,15 eq. Pd (PPh3)4 e 2-Me-THF (15 mL/mmol de derivado de 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina) foram agitados sob atmosfera de N2 a 110 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar 4-cloro-7-metil-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: (M+H)+ = 294,2 Etapa C: Exemplo 10
[00267] Utilizando o Procedimento Geral III e 4-cloro-7-metil-5-(1- naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como o 4-cloro- derivado de pirrolo[2,3- d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, obteve-se o Exemplo 10. HRMS calculado para C26H22N4O2: 422,1743, encontrado: 423,1804 (M + H) Exemplo 11: N-[5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D- fenilalanina Etapa A: 7-(benzenossulfonil)-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00268] Em um tubo Schlenk de 50 mL sob atmosfera de N2 foram carregados 220 mg de NaH (5,5 mmol) e 40 mL de THF seco e a pasta fluida foi arrefecida até 0 °C. Em seguida, foram adicionados 1471 mg de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 mmol). Após 30 minutos de agitação, foram adicionados 1,4 mL de cloreto de benzenossulfonila (5,25 mmol) e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e agitada até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foi digerido com MTBE, depois filtrado para se obter 7-(benzenossulfonil)-4-cloro-5-iodo- pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,56 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 419,8 Etapa B: 7-(benzenossulfonil)-4-cloro-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00269] 1 eq. de 7-(benzenossulfonil)-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3- d]pirimidina, 1,1 eq. de neopentilglicol glicol éster de ácido 1- naftalenoborônico, 1,1 eq. de carbonato de prata, 0,15 eq. de Pd (PPh3)4 e 2-Me-THF (15 mL/mmol de derivado de 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina) foram agitados sob atmosfera de N2 a 110 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 1 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar 7-(benzenossulfonil)-4-cloro-5-(1- naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,82 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 420,0 Etapa C: Exemplo 11
[00270] Usando o Procedimento Geral III e 7-(benzenossulfonil)-4- cloro-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, obteve-se o Exemplo 11. HRMS calculado para C25H20N4O2: 408,1586, encontrado: 409,1670 (M + H). Exemplo 12: N-[7-benzil-6-etil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 13: N-[7-benzil-6-etil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila]-D-fenilalanina, diastereoisômero 2
[00271] Utilizando o Procedimento Geral IVa e a Preparação 6 como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina e neopentilglicol de éster de ácido 1-naftalenoborônico como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 12 foi obtido como o diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C34H30N4O2: 526,2369, encontrado: 527,2431 (M + H).
[00272] Exemplo 13 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C34H30N4O2: 526,2369, encontrado: 527,2423 (M + H) Exemplo 14: N-{6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-[2-(naftalen-1-ilóxi)etil] 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 15: N-{6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-[2-(naftaleno-1-ilóxi)etil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanina, diastereoisômero 2 Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[2-(1-naftilóxi)etil]pirrolo[2,3- d]pirimidina
[00273] 94 mg de 2-(1-naftilóxi)etanol (0,5 mmol), 131 mg de PPh3 (0,5 mmol) e 66 mg de Preparação 1b (0,25 mmol) em 2,5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos para 0 °C. Em seguida, 230 μL de DEAD foram adicionados gota a gota (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo- 4-cloro-6-etil-7-[2-(1-naftilóxi)etil] pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,69 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,51-7,31 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,90 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 3,08 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 430,0 Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7- [2-(1-naftilóxi)etil] pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00274] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil- 7-[2-(1-naftilóxi)etil] pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1- naftilóxi)etil] pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,96 (s amplo, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H) 7,29-7,15 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 4,72 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,92 (q, 2H), 1,19 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 559,2 Etapa C: Exemplos 14 e 15
[00275] Utilizando o Procedimento Geral IVa e Ácido (2R)-2-[[5- bromo-6-etil-7-[2-(1-naftilóxi)etil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- fenil-propanoico como o derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina e neopentilglicol éster de ácido 1-naftalenoborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 14 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C39H34N4O3: 606,2631, encontrado: 607,2711 (M + H). O Exemplo 15 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C39H34N4O3: 606,2631, encontrado: 607,2705 (M + H) Exemplo 16: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 17: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 2 Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00276] 3,1 mL de 2-feniletanol (25,9 mmol), 3,339 g de PPh3 (12,95 mmol) e 3,40 g de Preparação 1b (12,95 mmol) foram dissolvidos em 110 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos a 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 11,87 mL de DEAD (40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4- cloro-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,61 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 4,51 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,70 (q, 2H), 1,10 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 364,0 Etapa B: Ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico
[00277] Usando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil-7- fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como o aminoácido apropriado, o derivado do ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (s amplo, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 8H), 7,13 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,91 (q 1H), 3,33 (t, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,04 (t, 3H) H) + = 493,2 Etapa C: Exemplos 16 e 17
[00278] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[(5- bromo-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)amino]-3-fenil- propanoico como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3- d]pirimidina e neopentilglicol éster de ácido 1-naftalenoborônico como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 16 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C35H32N4O2: 540.2525, encontrado: 541.2592 (M + H). O Exemplo 17 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C35H32N4O2: 540,2525, encontrado: 541,2619 (M + H) Exemplo 18: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(3-fenilpropil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 1 e Exemplo 19: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(3-fenilpropil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisômero 2 Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00279] 3,52 mL de 3-fenil-propanol (25,9 mmol), 3,339 g de PPh3 (12,95 mmol) e 3,4 g de Preparação 1b (12,95 mmol) foram dissolvidos em 110 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos para 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 11,87 mL de DEAD (40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo- 4-cloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H), 4,32 (t, 2H), 2,85 (q, 2H) 2,65 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,16 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 378,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00280] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil- 7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3- fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico Foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,95 (s amplo, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,33-7,12 (m, 10H), 6,35 (d, 1H), 4,94 (q, 1H) 4,16 (t, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,68 (q, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,09 (t, 3H) (M+H)+ = 507,2 Etapa C: Exemplos 18 e 19
[00281] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[5- bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3- d]pirimidina e neopentilglicol éster de ácido 1-naftalenoborônico como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 18 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C36H34N4O2: 554.2682, encontrado: 555.2742 (M + H). O Exemplo 19 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C36H34N4O2: 554,2682, encontrado: 555,2756 (M + H). Exemplo 20: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-metil-7H- pirrolo[2 3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 21: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00282] 65 mg de Preparação 1b (0,25 mmol) foi dissolvido em 1 mL de THF seco, depois foram adicionados 20,3 μL de MeOH seco (0,5 mmol) e 0,5 mL de solução de cianometilenotributilfosforano (0,5 mmol, 1 M em tolueno). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4-cloro- 6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,56 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 274,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-fenil-propanoico
[00283] Usando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil-7- metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,05 (s amplo, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,75 (q, 2H), 1,13 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 403,0 Etapa C: Exemplos 20 e 21
[00284] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[5- bromo-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico como derivado 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 20 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C25H25ClN4O2: 448,1666, encontrado: 449,1753 (M + H). O Exemplo 21 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C25H25ClN4O2: 448,1666, encontrado: 449,1752 (M + H). Exemplo 22: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(ciclopropilmetil)-6- etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 23: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(ciclopropilmetil)-6- etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-4-cloro-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidina
[00285] 65 mg de Preparação 1b (0,25 mmol) foi dissolvido em 1 mL de THF seco, depois 40 μL de ciclopropanometanol (0,5 mmol) e 0,5 mL de solução de cianometilenotributilfosforano (0,5 mmol, 1 M em tolueno) foram adicionados. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter 5- bromo-4-cloro-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (s, 1H), 4,18 (d, 2H), 2,94 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,24-1,14 (m, 1H), 0,60-0,51 (m, 2H), 0,51-0,43 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 314,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[[5-bromo-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00286] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-7- (ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-7- (ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,05 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,05 (d, 2H) 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,78 (q, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,16 (t, 3H), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 443,0 Etapa C: Exemplos 22 e 23
[00287] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[5- bromo-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- fenil-propanoico como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3- d]pirimidina e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 22 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C28H29ClN4O2: 488,1997, encontrado: 489,2064 (M + H). O Exemplo 23 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C28H29ClN4O2: 488,1997, encontrado: 489,2048 (M + H) Exemplo 24: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(prop-2-en- 1- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 25: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil- 7-(prop-2-en-1- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 7-alil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00288] 65 mg de Preparação 1b (0,25 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de THF seco, depois foram adicionados 34 uL de álcool alílico (0,5 mmol) e 0,5 mL de solução de cianometilenotributilfosforano (0,5 mmol, 1 M em tolueno) foi adicionado. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 7-alil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 8,57 (s, 1H), 6,02-5,90 (m, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 5,00-4,85 (m, 3H), 2,87 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 300,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[[7-alil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-fenil-propanoico
[00289] Usando o Procedimento Geral III e 7-alil-5-bromo-4-cloro-6- etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[7-alil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,06 (s amplo, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,01-5,89 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,874,73 (m, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H) 2,70 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)
[00290] MS: (M+H)+ = 429,0 Etapa C: Exemplos 24 e 25
[00291] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[7-alil- 5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina e Preparação 3c como apropriado derivado de ácido borônico, o Exemplo 24 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculada para C27H27ClN4O2: 474.1823, encontrado: 475.1908. O Exemplo 25 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C27H27ClN4O2: 474,1823, encontrado: 475,1909 Exemplos 26: N-[7-(but-2-in-1-il)-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6- etil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 27: N-[7-(but-2-in-1-il)-(5Sa)-5-(3-cloro- 2-metilfenil)-6-etil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-7-but-2-inil-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00292] 37 μL de 2-butin-1-ol (0,5 mmol), 131 mg de PPh3 (0,5 mmol) e 66 mg de Preparação 1b (0,25 mmol) foram dissolvidos em 2,5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos a 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 230 μL de DEAD (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter 5- bromo-7-but-2-inil-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,59 (s, 1H), 5,03 (q, 2H), 2,99 (q, 2H), 1,77 (t, 3H), 1,33 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 312,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
[00293] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-7-but-2-inil-4- cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o 4-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,25 (s amplo, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 5,02-4,96 (m, 2H), 4,93 (q, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,80 (q, 2H), 1,74 (t, 3H), 1,19 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 441,0 Etapa C: Exemplos 26 e 27
[00294] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[(5- bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil- propanoico como o derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação 3c como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 26 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C28H27ClN4O2: 486,1823, encontrado: 487,1883 (M + H). O Exemplo 27 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C28H27ClN4O2: 486,1823, encontrado: 487,1883 (M + H). Exemplo 28: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(2,2,2- trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 29: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(2,2,2- trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(2,2 2-trifluoroetil)pirrolo[2,3- d]pirimidina
[00295] 72 μL de trifluoroetanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) e 130 mg de Preparação 1b (0,5 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos para 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 460 μL de DEAD (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter 5-bromo-4- cloro-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (s, 1H), 4,90 (q, 2H), 2,94 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 342,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00296] Utilizando Procedimento geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil-7- (2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,11 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,44 (d, 1H), 5,12 (q, 2H), 5,004,93 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,78 (q, 2H), 1,14 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 471,0 Etapa C: Exemplos 28 e 29
[00297] Usando Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[5-bromo-6- etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico como o derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 28 foi obtido como o diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C26H24ClF3N4O2: 516.1540, encontrado: 517,1624 (M + H). O Exemplo 29 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C26H24ClF3N4O2: 516.1540, encontrado: 517.1606 (M + H). Exemplo 30: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(2-ciclopentiletil)-6- etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 31: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(2-ciclopentiletil)-6- etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-4-cloro-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidina
[00298] 124 μL de 2-ciclopentiletanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) e 130 mg de Preparação 1b (0,5 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos para 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 460 μL de DEAD (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4-cloro-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (s, 1H), 4,31-4,20 (m, 2H), 2,89 (q, 2H), 1,91-1,72 (m, 5H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,23-1,05 (m, 2H) EM: (M+H)+ = 356,0 Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00299] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-7-(2- ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado ácido (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-ciclopentiletil)-6- etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,04 (s amplo, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,327,26 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,174,09 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,79-1,70 (m, 3H) 1,70-1,62 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,12-1,01 (m, 2H) MS: (M+H)+ = 485.2 Etapa C: Exemplos 30 e 31
[00300] Usando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[5-bromo- 7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ila]amino]-3-fenil- propanoico como derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 30 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C31H35ClN4O2: 530,2449, encontrado: 531,2528 (M + H). O Exemplo 31 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C31H35ClN4O2: 530,2449, encontrado: 531,2547 (M + H) Exemplo 32: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(naftalen-1- ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 33: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(naftaleno-1- ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00301] 158 mg de 1-naftalenometanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) e 130 mg de Preparação 1b (0,5 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos para 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 460 μL de DEAD (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,76 (q, 2H), 1,08 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 400,0 Etapa B: (2R) Ácido 2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00302] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil- 7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como o aminoácido apropriado, o derivado do ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1- naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,14 (s amplo, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H) 7,56 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 6H), 6,48 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,99 (q, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,62 (q, 2H), 0,89 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 529,0 Etapa C: Exemplos 32 e 33
[00303] Usando o Procedimento Geral IVa e Ácido (2R)-2-[[5-bromo- 6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico como o derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] de pirimidina e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 32 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C35H31ClN4O2: 574,2136, encontrado: 575,2211 (M + H). O Exemplo 33 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C35H31ClN4O2: 574,2136, encontrado: 575,2203 (M + H) Exemplo 34: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(4-metóxi benzil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 35: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(4- metóxi benzil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
[00304] Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil] pirrolo[2,3-d]pirimidina138 mg de álcool 4-metoxibenzila (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) e 130 mg de Preparação 1b (0,5 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos até 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 460 μL de DEAD (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil] pirrolo[2,3- d]pirimidina. MS: (M+H)+ = 380,0 Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil] pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00305] Utilizando o Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil- 7-[(4-metoxifenil)metil] pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado de 4- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4- metoxifenil)metila] pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,07 (s amplo, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 2H) 6,37 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,99 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,65 (q, 2H) (t, 3H) MS: (M+H)+ = 508,8 Etapa C: Exemplos 34 e 35
[00306] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[[5- bromo-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- fenil-propanoico como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3- d]pirimidina e Preparação 3c como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 34 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C32H31ClN4O3: 554,2085, encontrado: 555,2176 (M + H). O Exemplo 35 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C32H31ClN4O3: 554,2085, encontrado: 555,2140 (M + H) Exemplo 36: N-[7-benzil-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 37: N-[7-benzil-(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
[00307] Utilizando o Procedimento Geral IVa e a Preparação 6 como o derivado apropriado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, Exemplo 36 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C31H29ClN4O2: 524,1997, encontrado: 525,2048 (M + H). O Exemplo 37 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C31H29ClN4O2: 524,1997, encontrado: 525,2064 (M + H) Exemplo 38: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(propan-2-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 39: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(propan-2-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3- d]pirimidina
[00308] 76 μL de 2-propanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) e 130 mg de Preparação 1b (0,5 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecidos a 0 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 460 μL de DEAD (0,5 mmol, 40% em tolueno). A mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 5-bromo-4-cloro- 6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (s, 1H), 4,71 (sp, 1H), 2,92 (q, 2H), 1,72 (d, 6H), 1,25 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 302,0 Etapa B: Ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
[00309] O Procedimento Geral III e 5-bromo-4-cloro-6-etil-7- isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,04 (s amplo, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,35-7,17 (m, 5H), 6,33 (d, 1H), 4,95 (q, 1H) 4,64 (sp, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,76 (q, 2H), 1,59 (d, 6H), 1,11 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 431.2 Etapa C: Exemplos 38 e 39
[00310] Utilizando o Procedimento Geral IVa e ácido (2R)-2-[(5- bromo-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil- propanoico como derivado 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 38 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C27H29ClN4O2: 476,1997, encontrado: 477,2057 (M + H). O Exemplo 39 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C27H29ClN4O2: 476,1997, encontrado: 477,2063 (M + H). Exemplo 40: (2R)-2-[(7-benzil-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)óxi]-3-fenilpropanoico Etapa A: 7-benzil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00311] 255 mg de NaH (6,38 mmol) e 50 mL de THF seco foram carregados em um tubo Schlenk de 50 mL sob atmosfera de N2 e a suspensão foi arrefecida a 0 °C. Em seguida, foram adicionados 1,792 g de Preparação 1b (5,8 mmol) foram adicionados. Após agitação da mistura durante 30 minutos a 0 °C, 773 μl de brometo de benzila (6,38 mmol) foram adicionados e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitados até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter 7-benzil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,10-6,96 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,05 (t, 3H) Etapa B: (2R)-2-(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)óxi- 3-fenil-propanoato de etila
[00312] 1,639 g de 7-benzil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidina (4,67 mmol) foram adicionados em 47 mL de DMSO seco, depois foram adicionados 2,948 g de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila (16,4 mmol) e 7,234 g de Cs2CO3 (22,2 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água e salmoura, extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e iPR2O como eluentes para obter (2R)-2-(7-benzil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,29 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,36-7,19 (m, 6H), 7,06-6,96 (m, 2H), 5,60 (dd, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,72 (q, 2H), 1,03 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 494,2 Etapa C: (2R)-2-[7-benzil-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-hidroxifenil]-6-etil- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila
[00313] Uma mistura de 1,20 g de (2R)-2-(7-benzil-5-bromo-6-etil- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)óxi-3-fenil-propanoato de metila (2,43 mmol), 1,98 g de Preparação 3a (7,21 mmol), 110 mg de Pd(OAc)2 (0,49 mmol), 350 mg de butil-diadamanil-fosfina (0,98 mmol) e 7,35 mL de TBAOH aquoso a 1 M em 18 mL de DME foi aquecida sob irradiação MW a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. Água foi adicionada ao filtrado, acidificada para pH = 4 e extraída com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi aquecido em uma mistura de 10 mL de MeOH e 40 μL de cc. H2SO4 até que nenhuma conversão adicional foi observada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água, o pH foi ajustado para 5, e foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (2R)-2-[7-benzil- (5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-hidroxifenil]-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi-3-fenil-propanoato de metila como o diastereoisômero de eluição posterior. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 0,84 (t, 3H) Etapa D: Exemplo 40
[00314] 139 mg de (2R)-2-[7-benzil-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4- hidroxifenil]-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,25 mmol), 72 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (0,50 mmol) e 166 mg de PPh3 ligado a resina (0,5 mmol) em 3 mL de tolueno seco sob N2, depois foram adicionados 115 mg de DTAD (0,5 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com DCM, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano, EtOAc e MeOH como eluentes. O intermediário obtido foi dissolvido em 10 mL de MeOH, depois foram adicionados 500 mg de LiOH x H2O e a mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 40 mM de solução aquosa de NH4OAc (pH = 4, ajustada com AcOH) e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 40. HRMS calculado para C38H42ClN5O4: 667,2925, encontrado: 668,2992 (M + H) Exemplo 41: N-[6-bromo-7-(but-3-en-1-il)-(5Ra)-5-(3-cloro-2- metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 42: N-[6-bromo-7-(but-3-en-1-il)-(5Sa)-5-(3-cloro-2- metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 7-but-3-enil-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00315] 5,0 g 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (17 mmol), 2,842 g de K2CO3 (20,57 mmol), 2,15 mL de 4-bromo-1-buteno (20,57 mmol) e 26 mL de DMF seco agitado à t.a. sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc para obter 7-but-3-enil-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,82-5,69 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,33 (t, 2H), 2,60 (q, 2H) MS: (M+H)+ = 334,0 Etapa B: Ácido (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico
[00316] Utilizando o Procedimento Geral III e 7-but-3-enil-4-cloro-5- iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropriado e D-fenilalanina como derivado de aminoácido apropriado, ácido (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,32 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 5,04-5,00 (s, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,51 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,54 (q, 2H) Etapa C: ácido (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-cloro-2-metil-fenila)pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00317] Utilizando o Procedimento Geral IVb e ácido (2R)-2-[(7-but- 3-enil-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico como o derivado apropriado de 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina e Preparação 3c como derivado de ácido borônico apropriado, ácido (2R)-2-[[7-but-3- enil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,86 (s amplo, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55-7,43 (m, 1H), 7,33-6,95 (m, 6H), 6,89-6,80 (m, 2H), 3,84 (d, 1H), 2,85 (dd, 1H), 4,88 (m, 1H) 1H), 2,56 (q, 2H), 2,222,04 (s, 3H). Etapa D: Exemplos 41 e 42
[00318] 512 mg ácido (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-cloro-2-metil- fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico (1 mmol) foi dissolvido em 4,5 mL de DMF seco e foram adicionados 187 mg de NBS (1 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então vertida em água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa a 0,1% de TFA e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 41 como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C26H24BRclN4O2: 538,0771, encontrado: 541,0831 (M + H). O Exemplo 42 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C26H24BRclN4O2: 538,0771, encontrado: 541,0835 (M + H) Exemplo 43: N-[6-bromo-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(prop-2-en- 1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 44: N-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil) 7-(prop-2-en- 1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Etapa A: 7-alil-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00319] 176,5 mg de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,6 mmol), 100,7 mg de K2CO3 (0,73 mmol), 63 μL de brometo de alila (0,73 mmol) e 1 mL de DMF seco foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc para se obter 7-alil-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3- d]pirimidina. EM: (M+H)+ = 320,0 Etapa B: ácido (2R)-2-[(7-alil-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3- fenil-propanoico
[00320] Usando o Procedimento Geral III e 7-alil-4-cloro-5-iodo- pirrolo[2,3-d]pirimidina como o derivado apropriado de 4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina e D-fenilalanina como o derivado de aminoácido apropriado, o ácido (2R)-2-[(7-alil-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,09 (s amplo, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,18 (m, 5H), 6,52 (bd, 1H) 6,05-5,90 (m, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,07-4,94 (m, 2H), 4,74 (d, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H) MS: (M+H)+ = 449,0 Etapa C: Ácido (2R)-2-[[7-alil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
[00321] Utilizando o Procedimento Geral IVb e ácido (2R)-2-[(7-alil- 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico como o derivado de 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação 3c como o derivado de ácido borônico apropriado, ácido (2R)-2-[[7-alil-5- (3-cloro-2-metil-fenila)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil- propanoico foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,89 (s amplo, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,59-7,42 (amplo, 1H), 7,31-7,10 (m, 6H), 6,91-6,81 (br, 2H), 6,12-5,98 (m, 1H), 5,16 (dd, 1H), 5,09-4,96 (m, 2H), 4,90-4,76 (amplo, 3H), 3,17 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,23-2,04 (s amplo, 3H) MS: (M+H)+ = 447,0 Etapa D: Exemplos 43 e 44
[00322] 447 mg ácido (2R)-2-[[7-alil-5-(3-cloro-2-metil- fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico (1 mmol) em 4,5 mL de DMF seco e foram adicionados 187 mg de NBS (1 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então vertida em água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução de TFA aquosa a 0,1% e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 43 como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C25H22BRclN4O2: 524.0615, encontrado: 525.0675 (M + H). O Exemplo 44 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C25H22BRclN4O2: 524,0615, encontrado: 525,0674 (M + H) Exemplo 45: ácido (2R)-2-[(7-benzil-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi]-3- fenilpropanoico Etapa A: 7-benzil-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00323] 1,68 g 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6 mmol), 1,24 mL de álcool benzílico (12 mmol), 3,144 g de PPh3 (12 mmol) e 60 mL de THF seco foram arrefecidos a 0 °C sob atmosfera de N2, depois foram adicionados 5,5 mL de solução DEAD (12 mmol, 40% em tolueno) e a mistura foi agitada a 40 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi vertida em água e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc para se obter 7-benzil-4-cloro-5-iodo- pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 5,47 (s 2H) MS (M + H): 369,9 Etapa B: (2R)-2-(7-benzil-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)óxi-3-fenil- propanoato de metila
[00324] 1 eq. de 7-benzil-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3 eq. de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de metila, 3 eq. de Cs2CO3 e DMSO seco (6 mL/mmol) foram agitados a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi acidificada com solução aquosa de HCl a 1 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar (2R)-2-(7-benzil-5-iodo- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)óxi-3-fenil-propanoato de metila. MS (M + H): 514,1 Etapa C: Exemplo 45
[00325] Usando o Procedimento Geral IVb e (2R)-2-(7-benzil-5-iodo- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila como o derivado 5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropriado e a Preparação 3b como o derivado de ácido borônico apropriado, (2R)-2-[7-benzil-5-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila foi obtido. Ele foi dissolvido em dioxano:água 1:1 (20 mL/mmol) e 10 eq. de LiOH x H2O foi adicionado. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2M, extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução de TFA aquosa a 0,1% e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 45. HRMS calculado para C36H38ClN5O4: 639,2612, encontrado: 640,2654 (M + H). Exemplo 46: N-[5-(3-cloro-2-metilfenil)-7,8-di-hidro-6H-pirimido [5,4-b] pirrolizin-4-il]-D-fenilalanina
[00326] 210 mg de mistura 1:1 dos Exemplos 43 e 44 (mistura dos dois diastereoisômeros, 0,4 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de MeOH e 70 μL de cc. H2SO4 foram adicionados (1,2 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi vertida em água gelada, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foram dissolvidos em THF seco (6 mL/mmol) e arrefecidos para 0 °C. 5 eq. Foi adicionada solução de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (0,5 M em THF) e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Então 20 eq. foram adicionados uma solução aquosa de NaOH a 2 M e foram adicionados PdCl2 x dppf a 20% em mol. A mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi filtrada através de Celite, lavada com EtOAc. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi acidificada até pH 3 com solução aquosa de HCl a 2M, depois extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 40 mM de solução aquosa de NH4OAc (pH = 4, ajustada com AcOH) e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 46 como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C25H23ClN4O2: 446.1510, encontrado: 447.159 e 447.1591 (M + H) Exemplo 47: N-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7,8,9-tetra- hidropirimido [5,4-b] indolizin-4-il]-D-fenilalanina e Exemplo 48: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7,8,9-tetra- hidropirimido [5,4-b] indolizin-4-il]-D-fenilalanina
[00327] 1,29 g de mistura 1:1 dos Exemplos 41 e 42 (mistura dos dois diastereoisômeros, 2,3 mmol) em 10 mL de MeOH e 0,4 mL de cc. H2SO4 foram adicionados (6,9 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi vertida em água gelada, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foram dissolvidos em THF seco (6 mL/mmol) e arrefecidos para 0 °C. 5 eq. Foi adicionada uma solução de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (0,5 M em THF) e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Então 20 eq. de uma solução aquosa 2 M de NaOH e PdCl2 x dppf a 20% em mol foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi filtrada através de Celite, lavada com EtOAc. As camadas do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi acidificada até pH 3 com solução aquosa HCl a 2M, depois extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa a 0,1% de TFA e MeCN como eluentes. O Exemplo 47 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C26H25ClN4O2: 460,1666, encontrado: 461,1747 (M + H). O Exemplo 48 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C26H25ClN4O2: 460,1666, encontrado: 461,1752 (M + H) Exemplo 49: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-2- etil- 1-benzotiofen-4-il]óxi}-3-fenilpropanoico e Exemplo 50: ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)- 2-etil-1-benzotiofen-4-il]óxi}-3-fenilpropanoico Etapa A: ácido (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)óxi-3-fenil-propanoico
[00328] 70 mg de (2R)-2-hidróxi-3-fenil-propanoico (1,63 mmol), 40 mg de CuI (0,21 mmol) e 325 mg de Cs2CO3 (1 mmol) foram medidos em um frasco de 7 mL equipado com tampa roscada e septo de borracha. O frasco foi purgado com argônio e 5 mL de DMF seco e foram adicionados 288 mg de 2-etil-4-iodo-benzo [b] tiofeno (1 mmol) por seringa. A mistura foi agitada a 110 °C no escuro durante 20 horas. Todas as etapas adicionais foram realizadas em luz escura ou vermelha. 10 mL de água foram adicionados e o pH foi ajustado para 3 com solução aquosa de HCl a 2M. Em seguida, foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma placa de TLC preparativa (camada de sílica, eluente 9:1 tolueno:AcOH) para se obter ácido (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)óxi- 3-fenil-propanoico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,53 (s amplo, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,30 (t, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,07 (amplo, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,98 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,89 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) Etapa B: (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila
[00329] 1.434 g de ácido (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)óxi-3-fenil- propanoico (4,39 mmol) foi dissolvido em 20 mL de MeOH e 20 μL de cc. H2SO4 foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, depois diluída com água, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,46-7,33 (m, 5H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,16 (bd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,99 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46-3,32 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 1,42 (t, 3H) Etapa C: (2R)-2-(2-etil-3-iodo-benzotiofen-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila.
[00330] 1.278 g de (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)óxi-3-fenil- propanoato de metila (3,75 mmol), 2,284 g de I2 (9 mmol) e 2,5 g de Ag2SO4 (8 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de EtOH e agitados à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 860 mg de (2R)-2-(2-etil- 3,7-diiodo-benzotiofen-4-il)óxi-3-fenil-propanoato de metila que foi dissolvido em 20 mL de THF, foram adicionados 150 mg de Pd/C a 10% e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 de 4 bar até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (2R)-2-(2-etil-3-iodo-benzotiofen-4- ilo)óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,53 (d, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7. 1H), 3,32 (dd, 1H), 1,25 (t, 3H) Etapa D: Exemplos 49 e 50
[00331] 320 mg de (2R)-2-(2-etil-3-iodo-benzotiofen-4-il)óxi-3-fenil- propanoato de metila (0,686 mmol) e 368 mg de Preparação 3a (1,37 mmol) foram dissolvidos em 4 mL de 2-Me-THF sob atmosfera de N2, depois foram adicionados 1,37 mL de solução de TBAOH (1,37 mmol, 1 M em THF) e 49 mg de AtaPhos (0,069 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C em um frasco fechado até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com 30 mL de DCM, lavada com 10 mL de solução aquosa de HCl a 1 M. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, depois dissolvida em 5 mL de MeOH. 100 mg de LiOH x H2O foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa a 0,1% de TFA e MeCN como eluentes. O Exemplo 49 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C26H23ClO4S: 466.1006, encontrado: 465.0956 (M-H). O Exemplo 50 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C26H23ClO4S: 466.1006, encontrado: 465.0971 (MH). Exemplo 51: ácido (2R)-2-[((3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-etil-1-benzotiofen-4-il)óxi]-3- fenilpropanoico Etapa A: (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidróxi-2- metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4- il]óxi-3-fenil-propanoato de metila
[00332] 140 mg de Exemplo 49 (0,3 mmol) foi dissolvido em 3 mL de MeOH e 50 μL de cc. H2SO4 foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água, neutralizado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (2R)-2-[3-(3-cloro- 4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,02 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,12 (t, 3H) Etapa B: Exemplo 5
[00333] 163 mg de (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-etil- benzotiofen-4-il]óxi-3-fenil-propanoato de metila (0,13 mmol), 23 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (0,156 mmol) e 41 mg de PPh3 (0,156 mmol) em 2 mL de THF sob atmosfera de N2, depois foram adicionados 36 mg de DTAD (0,156 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano, EtOAc e MeOH como eluentes. O intermediário obtido foi dissolvido em 5 mL de MeOH, depois foram adicionados 100 mg de LiOH x H2O e a mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 1 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa de NH4OAc 40 mM (pH = 4, ajustada com AcOH) e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 51. HRMS calculado para C33H37ClN2O4S: 592,2163, encontrado: 593,2238 (M + H) Exemplo 52: ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenila)-1-benzotiofen-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico e Exemplo 53: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiofen-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Etapa A: (3-bromofenil) N,N-dietilcarbamato
[00334] 5,0 g de 3-bromofenol (28,9 mmol) e 4,31 g de cloreto de dietilcarbamoíla (31,8 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de piridina e agitados a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (3-bromofenil) N,N-dietilcarbamato. MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 56 (9), 72 (42), 100 (100), 174 (4), 176 (4), 271 (4, [M+]), 273 (4, [M+]) Etapa B: (3-bromo-2-iodo-fenil) N,N-dietilcarbamato
[00335] 2.72 g (3-bromofenil) N,N-dietilcarbamato (10 mmol) foi dissolvido em 50 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e arrefecido para -78 °C. 6 mL de solução de LDA (12 mmol, 2M em THF, heptano, etil benzeno) foram adicionados e a mistura foi agitada a-78 °C durante 30 minutos. Então foram adicionados 3,18 g de I2 (12,5 mmol) e a mistura foi agitada a-78 °C durante 30 minutos e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (3-bromo-2-iodo-fenil) N,N- dietilcarbamato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,47 (q, 2H), 3,31 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,14 (t, 3H) Etapa C: [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenil] N,N-dietilcarbamato
[00336] 2,60 g (3-bromo-2-iodo-fenil) N,N-dietilcarbamato (6,53 mmol), 863 mg de 1-etinil-4-fluorobenzeno (7,19 mmol), 229 mg de Pd (PPh3)2Cl2 (0,33 mmol), 130 mg de iodeto de cobre (0,65 mmol) e 1,43 g de dietilamina (19,6 mmol) foram dissolvidos em 25 mL de DMF seco e agitados a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter [3-bromo-2-[2-(4- fluorofenil)etinil]fenil] N,N-dietilcarbamato. MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 56 (2), 72 (35), 100 (100), 261 (2), 263 (2), 389 (2, [M+]), 391 (2, [M+]) Etapa D: [2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenil] N,N- dietilcarbamato
[00337] 2,5 g [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenil] N,N- dietilcarbamato (6,56 mmol) foram dissolvidos em 65 mL de THF seco e arrefecidos a-78 °C, depois 4,3 mL de solução de nBuLi (6,88 mmol, 1,6 M em hexanos) foram adicionados. A mistura foi agitada a-78 °C durante 30 minutos. Em seguida, foram adicionados 742 mg de S2Me2 (7,87 mmol) e a mistura foi agitada a-78 °C durante 30 minutos, depois deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter [2-[2-(4- fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenil] N,N-dietilcarbamato. MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 56 (2), 72 (46), 100 (100), 342 (40), 357 (1, [M+]) Etapa E: [2-(4-fluorofenil)-3-iodo-benzotiofen-4-il] N,N-dietilcarbamato
[00338] 1100 mg 2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenil] N,N- dietilcarbamato (3,08 mmol) e 937 mg de I2 (3,7 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de DCM e agitados à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com solução aquosa a 10% de Na2S2O3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, para dar [2-(4- fluorofenil)-3-iodo-benzotiofen-4-il] N,N-dietilcarbamato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,74 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 3,60 (q, 2H), 3,46 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,26 (t, 3H) MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 72 (42), 100 (100), 170 (16), 342 (37), 369 (5), 469 (1, [M+]) Etapa F: [3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil]-2-(4- fluorofenil) benzotiofen-4-il] N,N-dietilcarbamato
[00339] 1 eq. de [2-(4-fluorofenil)-3-iodo-benzotiofen-4-il] N,N- dietilcarbamato, 2 eq. de Preparação 3b, 2 eq. de Cs2CO3, 0,1 eq. de Atafos e THF:água 3:1 (10 mL/mmol de derivado de benzotiofeno) foram agitados sob atmosfera de N2 a 70 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar [3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil) benzotiofen-4-il] N,N-dietilcarbamato. MS: (M+H)+ = 610,2 Etapa G: 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4- fluorofenil) benzotiofen-4-ol
[00340] 1,8 g de [3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil) benzotiofen-4-il] N,N-dietilcarbamato (3 mmol) foi dissolvido em 80 mL de EtOH e foram adicionados 1,2 g de NaOH (30 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes para obter 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil) benzotiofen-4-ol. MS: (M+H)+ = 511,2 Etapa H: Exemplos 52 e 53
[00341] 470 mg de 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil) benzotiofen-4-ol (0,92 mmol), 1,12 g de Preparação 2d (2,76 mmol) e 726 mg de PPh3 (2,76 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno seco, depois foram adicionados 635 mg de DTAD (2,76 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. O intermediário formado foi dissolvido em 10 mL de dioxano:água 1:1, foram adicionados 400 mg de LiOH x H2O, e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Foi neutralizada com solução aquosa de HCl a 2M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O Exemplo 52 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C49H46ClFN4O6S: 872,2811, encontrado: 437,1457 (M + 2H). O Exemplo 53 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C49H46ClFN4O6S: 872,2811, encontrado: 437,1949 (M + 2H) Exemplo 54: ácido 2-benzil-3-[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metilfenil)-2- etil-1-benzotiofen-4-il]propanoico Etapa A: (Z)-2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoato de metila
[00342] 576 mg de 2-etil-4-iodo-benzo [b] tiofeno (2 mmol), 717 mg de 2-benzilacrilato de metila (4 mmol), 556 μL de TEA (4 mmol) e 24 mg de PdCl2 (0,1 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de DMF e agitados a 130 °C em um reator MW até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para se obter (Z)-2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il) prop-2-enoato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) dos diastereoisômeros 1,00 / 0,77 = maior / menor, δ: 8,06-8,28 (s, 1H), 7,68-7,76 (d, 1H), 7,44-6,98 (m, 8H), 4,25-3,93 (s, 3H), 3,77-3,82 (s, 3H), 2,97-2,99 (q, 2H), 1,41-1,43 (t, 3H) Etapa B: 2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoato de metila
[00343] 432 mg de (Z)-2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2- enoato de metila (1,28 mmol), 137 mg de Pd/C a 10%, 5 mL de AcOH e 20 mL de MeOH foram agitados sob atmosfera de H2 de 4 bar à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-benzil-3- (2-etilbenzotiofen-4-il)propanoato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,61 (d, 1H), 7,38-7,05 (m, 7H), 6,80 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 3H), 2,90 (q, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 1,35 (t, 3H) Etapa C: 2-benzil-3-(2-etil-3-iodo-benzotiofeno-4-il)propanoato de metila
[00344] 346 mg de 2-benzil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoato de metila (1,02 mmol), 305 mg de I2 (1,2 mmol) e 468 mg de Ag2SO4 (1,5 mmol) em 5 mL de EtOH e agitados à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-benzil-3-(2-etil- 3-iodo-benzotiofen-4-il)propanoato de metila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,67 (dd, 1H), 7,28-7,06 (m, 7H), 4,29-4,17 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,97 (q, 2H), 1,35 (t, 3H) Etapa D: Exemplo 54
[00345] 1 eq. de 2-benzil-3-(2-etil-3-iodo-benzotiofen-4-il)propanoato de metila, 2 eq. de Preparação 3a, 2 eq. de Solução de TBAOH (1 M em água), 0,1 eq. de Atafos e 2-Me-THF (5 mL/mmol de derivado de benzotiofeno) foram agitados sob atmosfera de N2 a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário formado foi dissolvido em MeOH (5 mL/mmol de derivado de benzotiofeno), 10 eq. de LiOH x H2O foi adicionado, e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Ela foi neutralizada com solução aquosa HCl a 2M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de fase reversa preparativa utilizando solução aquosa de 0,1% de TFA e MeCN como eluentes para dar o Exemplo 54. HRMS calculado para C27H25ClO3S: 464,1213, encontrado: 463,1158 (MH) Exemplo 55: ácido (2R)-2-{[(1Ra)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-il]óxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico e Exemplo 56: ácido (2R)-2-{[(1Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-il]óxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico
[00346] 600 mg de preparação 7b (0,86 mmol) froam dissolvidos em 20 mL de dioxano: água 1:1 e 600 mg de LiOH x H2O foram adicionados. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água, ela foi acidificada com solução aquosa de HCl a 1 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O Exemplo 55 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C38H39ClFN3O5: 671.2562, encontrado: 672,2618 (M + H). O Exemplo 56 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C38H39ClFN3O5: 671,2562, encontrado: 672,2652 (M + H) Exemplo 57: ácido (2R)-2-{[3-cloro-(1Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-il]óxi}-3- (2-metoxifenil)propanoico
[00347] 240 mg de Preparação 7b (0,34 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de DCM e 46 mg de NCS (0,34 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, ele foi dissolvido em 5 mL de dioxano: água 1:1 e foram adicionados 140 mg de LiOH x H2O. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água, ela foi acidificada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O Exemplo 57 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C38H38Cl2FN3O5: 705,2173, encontrado: 706,2227 (M + H) Exemplo 58: ácido (2R)-2-{[(1Ra)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(furan-2-il)-1H-indol-7-il]óxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico e Exemplo 59: ácido (2R)-2-{[(1Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(furan-2-il)-1H-indol-7-il]óxi}-3-(2- metoxifenil)propanoico e Exemplo 60: ácido (2R)-2-{[(1Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(5-fluorofuran-2-il)-1H-indol-7- il]óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: 4-[7-benzilóxi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenol
[00348] 1360 mg de Preparação 7a (2 mmol), 848 mg de 2-(5-fluoro- 2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4 mmol), 2123 mg de K3PO4 (10 mmol), 45 mg de Pd(OAc)2 (0,2 mmol) e 164 mg de SPhos (0,4 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tolueno seco e agitados a 75 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. Em seguida, foram adicionados 2 ml de solução de TBAF (2 mmol, 1 M em THF) e 25 mL de THF e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar 4-[7-benzilóxi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]- 2-cloro-3-metil-fenol. MS: (M+H)+ = 448,0 Etapa B: 7-benzilóxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol
[00349] 650 mg de 4-[7-benzilóxi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-cloro- 3-metil-fenol (1,01 mmol), 288 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (2 mmol) e 786 mg de PPh3 (3 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tolueno seco. Em seguida, 690 mg de DTAD (3 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 45 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada através de cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes para dar 7-benzilóxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-ila)etóxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol. MS: (M+H)+ = 574,2 Etapa C: A mistura de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ol e 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ol
[00350] 1300 mg de 7-benzilóxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol (2,26 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH e 100 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 de 1 bar à t.a. durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar uma mistura 7:3 de 1-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ol (MS: (M+H)+ = 466,2) e 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ol (MS: (M+H)+ = 484,2). Etapa D: Exemplos 58, 59 e 60
[00351] 465 mg da mistura 7:3 de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ol e 1-[3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ol (1 mmol), 449 mg de (2S)-2-hidróxi-3-fenil-propanoato de etila (2 mmol) e 786 mg de PPh3 (3 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno seco. Em seguida, 691 mg de DTAD (3 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 45 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes. Em seguida, foram dissolvidos em 5 mL de dioxano:água 1:1 e 140 mg de LiOH x H2O foram adicionados. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água, ela foi acidificada com solução aquosa HCl a 1 M e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da fase preparativa de fase inversa atografia usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O Exemplo 58 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C36H38ClN3O6: 643,2449, encontrado: 644,2512 (M + H). O Exemplo 59 foi obtido como o diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C36H38ClN3O6: 643.2449, encontrado: 644.2521 (M + H). O Exemplo 60 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C36H37ClFN3O6: 661,2355, encontrado: 662,2411 (M + H) Exemplo 61: ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico e Exemplo 62: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico Etapa A: (2S)-3-(2-metoxifenil)-2-(p-tolilsulfonilóxi)propanoato de etila
[00352] 3000 mg de Preparação 2f (13,38 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de piridina e 2933 mg de TsCl (15,38 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 1M de ácido cítrico, secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (2-S)-3-(2-metoxifenil)-2-(p- tolilsulfonilóxi)propanoato de etila MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 65 (7), 77 (14), 91 (49), 123 (33), 133 (33), 165 (100), 207 (65), 307 (13), 512 (7, [M+]) Etapa B: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-(2- metoxifenil)propanoato de etila
[00353] 1 eq. de Preparação 1c, 1,5 eq. de (2S)-3-(2-metoxifenil)-2- (p-tolilsulfonilóxi)propanoato de etila, 2 eq. de K2CO3 e DMSO (10 mL/mmol de derivado de benzofurano) foram agitados a 60 °C sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foram diluídos com salmoura, neutralizados com solução aquosa de HCl a 1 M e extraídos com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3- (2-metoxifenil)propanoato de etial. MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 91 (56), 133 (41), 165 (100), 207 (93), 281 (26), 305 (9), 512 (3, [M+]), 514 (3, [M+]) Etapa C: Exemplos 61 e 62
[00354] Utilizando o Procedimento Geral VI e (2R)-2-[3-bromo-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etila como derivado de 3-bromo-benzofurano apropriado e Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 61 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C38H38ClFN2O6: 672,2402, encontrado: 673,2465 (M + H). O Exemplo 62 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C38H38ClFN2O6: 672.2402, encontrado: 673.2486 (M + H) Exemplo 63: ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico e Exemplo 64: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]oxifenil]propanoato de etial
[00355] Usando o Procedimento Geral V e a Preparação 1c como o derivado apropriado de benzofurano-4-ol e Preparação 2d como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[3-bromo-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]oxifenil]propanoato de etila foi obtido. MS: (M+H)+ = 699,2 Etapa B: Exemplos 63 e 64
[00356] Utilizando o Procedimento Geral VI e 2R (2R)-2-[3-bromo-2- (4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]oxifenil]propanoato de etila como o derivado de 3-bromo-benzofurano apropriado e a Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 63 foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C49H46ClFN4O7: 856.3039, encontrado: 429.1582 (M + 2H). O Exemplo 64 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C49H46ClFN4O7: 856.3039, encontrado: 429.1604 (M + 2H). Exemplo 65: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoico Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoato de etila
[00357] Utilizando o Procedimento Geral V e a Preparação 1c como o derivado apropriado de benzofurano-4-ol e a Preparação 2h como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[3-bromo-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoato foi obtido. MS: (M + Na)+ = 604,4 Etapa B: Exemplo 65
[00358] Utilizando o Procedimento Geral VI e (2R)-2-[3-bromo-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoato de etila como derivado de 3-bromo-benzofurano apropriado e Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 65 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C39H37ClF4N2O6: 740,2276, encontrado: 741,2372 (M + H). Exemplo 66: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1- benzofuran-4-il]óxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoico Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3- [2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propanoato de etila
[00359] Utilizando o Procedimento Geral V e a Preparação 1d como o derivado apropriado de benzofurano-4-ol e Preparação 2h como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4- fluorofenil)benzofurano-4-il]óxi-3-[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]propanoato de etila foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,82 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,10 (t, 3H) Etapa B: Exemplo 66
[00360] Usando Geral O procedimento VI e o (2R)-2-[3-bromo-6- fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]propanoato de etila como derivado de 3-bromo- benzofurano apropriado e Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 66 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C39H36ClF5N2O6: 758,2182, encontrado: 759,2244 (M + H). Exemplo 67: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1- benzofuran-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}fenil)propanoico Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00361] Usando o Procedimento Geral V e a Preparação 1d como o derivado de benzofuran-4-ol apropriado e Preparação 2d como o derivado de éster láctico apropriado, (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4- fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8,86 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48-7,38 (m, 4H) m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,03 (td, 1H), 6,94 (td, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,12 (t, 3H) Etapa B: Exemplo 67
[00362] Utilizando o Procedimento Geral VI e (2R)-2-[3-bromo-6- fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]óxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila como derivado de 3-bromo-benzofurano apropriado e Preparação 3b como derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 67 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C49H45ClF2N4O7: 874,2945, encontrado: 438,1543 (M + 2H) Exemplo 68: ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-Cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico e Exemplo 69: ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil) propanoico Etapa A: 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-indol
[00363] 7,0 g de 4-benzilóxi-1H-indol (31,35 mmol) foi dissolvido em 60 mL de DMF seco e 1,317 g de NaH (32,92 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora, depois foram adicionados gota a gota 6,09 g de cloreto de benzenossulfonila (34,48 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida usando heptano e EtOAc como eluentes para obter 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-indol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,97 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,20 (s, 2H) MS (EI, eV) m/z (% de intensidade relativa, [íon]): 77 (32), 91 (100), 141 (18), 222 (6), 272 (11), 363 (10, [M+]) Etapa B: 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-iodo-indol
[00364] 5,08 g de 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-indol (13,98 mmol) foram dissolvidos em 140 mL de THF seco. 8,54 mL de solução de LDA (15,38 mmol, 1,8 M em THF-heptano-etilbenzeno) foram adicionados a-78 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida foram adicionados 4,26 g de iodo (16,8 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora a -78 °C. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de Na2S2O3 e água, depois secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-iodo-indol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,86 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,20 (s, 2H). Etapa C: 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)indol
[00365] 5,8 g 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-iodo-indol (11,86 mmol) e 3,16 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fluorobenzeno (14,22 mmol) foram dissolvidos em 75 mL de THF, depois foram adicionados 7,73 g de Cs2CO3 (23,72 mmol), 420 mg de Ataphos (0,59 mmol) e 25 mL de água e a mistura foi agitada a 70 °C sob atmosfera de N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-(4- fluorofenil)indol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,79 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 6H), 7,43-7,25 (m, 8H), 7,00 (d, 1H) 5,57 (s, 1H), 5,22 (s, 2H) Etapa D: 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)-3-iodo-indol
[00366] 4,92 g de 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-(4- fluorofenil)indol (10,75 mmol), 3,69 g de Ag2SO4 (11,83 mmol) e 3,0 g de iodo (11,83 mmol) foram agitados em 100 mL de EtOH à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)-3- iodo-indol. MS: (M+H)+ = 584,2 Etapa E: 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol
[00367] 5,5 g de 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-2-(4-fluorofenil)-3- iodo-indol (9,42 mmol), 4,46 g de Preparação 3b (11,31 mmol), 6,14 g de Cs2CO3 (18,84 mmol) e 354 mg de Ataphos (0,5 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de THF: água 3:1 e agitados a 70 °C sob N2 até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia rápida utilizando heptano, EtOAc e MeOH como eluentes para obter 1- (benzenossulfonil)-4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,85 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,61-6,90 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,4 (t, 1H) 7,20 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 4,96 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,34 (s amplo, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,58 (s amplo, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,81 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 724,2 Etapa F: 4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1H-indol
[00368] 6,5 g de 1-(benzenossulfonil)-4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol (8,97 mmol) foi dissolvido em 100 mL de THF e 100 mL de MeOH, depois foram adicionados 28,3 g de Ba(OH)2 x 8 H2O (89,7 mmol) e a mistura foi agitada a 70°C °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes para obter 4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1H-indol. MS: (M+H)+ = 584,2 Etapa G: 4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol
[00369] 1.626 g de 4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1H-indol (2,78 mmol) foi dissolvido em 25 mL de DMF seco e arrefecido a 0 °C. Em seguida, foram adicionados 123 mg de NaH (3,06 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida, foram adicionados 395 mg de iodeto de metila (2,78 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi então vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes para obter 4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,31 (dd, 2H), 7,24-7,10 (m, 7H), 6,97 (d, 1H), 6,83-6,76 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10-2,60 (s amplo, 8H), 2,84 (s), 2H), 2,58 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) Etapa H: 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil] 2-(4- fluorofenil)-1-metil-indol-4-ol
[00370] 1,6 g de 4-benzilóxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol (2,68 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DCM e 1 eq. de HBr (solução a 33% em AcOH) foi adicionado. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então diluída com solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e MeOH como eluentes, depois por cromatografia preparativa em fase reversa usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter 3-[3- cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ilo)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1- metil-indol-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,58-2,40 (s amplo, 4H), 2,40-2,19 (s amplo, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 508,2 Etapa I: (2S)-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]-2-(p- tolilsulfonilóxi)propanoato de etila
[00371] 3,668 g de preparação 2d (8,97 mmol) em 12 mL de piridina e 1,97 g de TsCl (10,31 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 1M de ácido cítrico, secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (2S)-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]-2-(p-tolilsulfonilóxi)propanoato de etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,93 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 4H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,03-4,92 (m, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,12 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 563,2 Etapa J: Exemplos 68 e 69
[00372] 60 mg de 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol-4-ol (0,12 mmol), 101 mg de (2S)-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]-2-(p- tolilsulfonilóxi)propanoato de etila (0,18 mmol) e 80 mg de Cs2CO3 (0,24 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de DMF seco e agitados a 50 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Então 2 eq. de LiOH x H2O foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 68 como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C50H49ClFN5O6: 869,3355, encontrado: 435,6743 (M + 2H). O Exemplo 69 foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C50H49ClFN5O6: 869,3355, encontrado: 435,6767 (M + 2H) Exemplo 70: N-[3-(3-cloro-2-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-D- fenilalanina Etapa A: 4-bromo-N-(dimetoximetil)tiofeno-3-carboxamida
[00373] 5,01 g de ácido 4-bromotiofeno-3-carboxílico (24,2 mmol) em 25 mL de acetato de isopropila e 17,9 mL de SOCl2 (242 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Em seguida, o excesso de SOCl2 foi destilado e o resíduo foi dissolvido em 25 mL de acetato de isopropila e arrefecido a 10 °C. 10,6 mL de DIPEA (60,5 mmol) e 4,0 mL de dimetil acetal de aminoacetaldeído (36,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi deixada a aquecer até a t.a. e agitada sob atmosfera de N2 durante a noite. A mistura foi diluída com solução aquosa a 10% de H3PO4 e extraída com acetato de isopropila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de solução aquosa de KH2PO4 e salmoura, depois secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 4-bromo-N- (dimetoximetil) tiofeno-3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,31-3,28 (m, 8H) MS M + H): 294,0 Etapa B: 3-bromo-5H-tieno [3,2-c]piridin-4-ona
[00374] 32 mg de 4-bromo-N-(dimetoximetil)tiofeno-3-carboxamida (0,102 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de PPA e agitados a 100 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura foi então vertida em gelo, o precipitado formado foi filtrado e lavado com água para se obter 3-bromo-5H-tieno [3,2- c]piridin-4-ona. MS (M + H): 229,9 Etapa C: 3-bromo-4-cloro-tieno [3,2-c]piridina
[00375] 1,06 g de 3-bromo-5H-tieno [3,2-c]piridin-4-ona (4,4 mmol), 560 μL de N,N-dimetilanilina (4,4 mmol) e 8,37 mL de POCl3 (88 mmol) foram agitados a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura de reação foi então vertida em gelo e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 3-bromo-4-cloro-tieno [3,2-c]piridina. MS (M + H): 247,9 Etapa D: 3,4-dibromotieno [3,2-c]piridina
[00376] 735 mg de 3-bromo-4-cloro-tieno [3,2-c]piridina (2,8 mmol) e 2,288 g de bromotrimetilsilano (14,5 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de propionitrila e agitados a 100 °C até que não nenhuma conversão foi observada. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 40 mM de solução aquosa de NH4OAc (pH = 4, ajustada com AcOH) e MeCN como eluentes para obter 3,4- dibromotieno [3,2-c]piridina. MS (M + H): 291,8 Etapa E: ácido (2R)-2-[(3-bromotieno [3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil- propanoico
[00377] 340 mg de 3,4-dibromotieno [3,2-c]piridina (1,16 mmol) e 718 mg de D-fenilalanina (4,35 mmol) foram dissolvidos em 7,5 mL de sulfolano, depois 421 mg de fluoreto de potássio (7,25 mmol) e 2,23 g de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo [8.8.8] hexacosano (5,8 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 175 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura de reação foi diretamente injetada e purificada através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 40 mM de solução de NH4OAc aquosa (pH = 4, ajustada com AcOH) e MeCN como eluentes para obter ácido (2R)-2-[(3-bromotieno [3,2-c]piridin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico. Etapa F: Exemplo 70
[00378] 189 mg de ácido (2R)-2-[(3-bromotieno [3,2-c]piridin-4- il)amino]-3-fenil-propanoico (0,5 mmol), 341 mg de ácido (3-cloro-2- metilfenil)borônico (2 mmol) foram dissolvidos em 3,5 mL de DME, depois 72 mg de butildi-1-adamantilfosfina (0,2 mmol), 22 mg de Pd(OAc)2 (0,1 mmol) e 389 mg de TBAOH (1,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C sob atmosfera de argônio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada, extraída com MTBE. A fase aquosa foi acidificada até pH 2 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa preparativa utilizando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 70. HRMS calculado para C23H19ClN2O2S: 422,0856, encontrado: 423,0937 e 423,0919 para os dois diastereômeros (M + H). Exemplo 71: ácido (2R)-2-{[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Etapa A: 2-cloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina
[00379] Em um frasco seco, 3,85 g de 3-bromo-2-cloro-piridina (20 mmol), 0,23 g de CuI (1,2 mmol), 0,42 g de PdCl2 (PPh3)2 (0,6 mmol) foram adicionados em 40 mL de TEA seco. Após agitação durante 10 minutos, 2,64 g de 1-etinil-4-fluoro-benzeno (22 mmol) foram adicionados e a solução foi aquecida a 100 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida, diluída com água e depois extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-cloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,33 (t, 2H) Etapa B: (4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
[00380] 2,95 g de 2-cloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina (12,7 mmol) e 3,97 g de Na2S (51 mmol) foram colocados em um frasco de 250 mL. 120 mL de DMF foram adicionados e a mistura foi agitada a 130 °C durante 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida, diluída com água e depois extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-(4- fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina. MS (M + H): 230,2 Etapa C: N-óxido de 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
[00381] 1,94 g de 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (8,4 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 mL) e arrefecidos a 0 °C. 3,12 g de MCPBA (12,6 mmol) foram adicionados em porções e agitados à t.a. por 6 horas. Em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e metanol como eluentes. MS (M + H): 246,2 Etapa D: 4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
[00382] 1,56 g 2-(4-fluorofenil)-7-óxido-tieno[2,3-b]piridin-7-ium (6,4 mmol) foi dissolvido em 50 mL de CHCl3. 15,7 mL de POCl3 (25,76 g, 168 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois foi arrefecida, gelo e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados e extraída com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e metanol como eluentes para obter 4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina. MS (M + H): 264,0 Etapa E: 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
[00383] 1,15 g BR2 (7,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1,46 g de 4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (5,5 mmol), 0,52 g de K2HPO4 (3,0 mmol), 0,46 g de NaHCO3 (5,5 mmol) e 1,12 g de MgSO4 (9,2 mmol) em 20 mL de CHCl3. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo. Em seguida, a reação foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e metanol como eluentes para obter 3-bromo-4-cloro-2-(4- fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,42 (m, 2H) Etapa F: 3-bromo-2- fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-ol.
[00384] A mistura de 0,206 g de 3-bromo-4-cloro-2-(4- fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (0,6 mmol), 0,492 g de acetato de sódio (6 mmol), 12 mL de AcOH e 0,18 mL de H2O foi aquecida a 150 °C por irradiação MW durante 5 horas. Água foi adicionada e o produto foi recolhido por filtração. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s amplo, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,87 (s amplo, 1H) Etapa G: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00385] 3,324 g de 3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-ol (1 mmol), 0,613 g de Preparação 2d (1,5 mmol), 0,691 g de DTAD (3 mmol) e 0,787 g de PPh3 (3 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF seco sob atmosfera de N2 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para dar (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi-3-[2-[[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (td, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,03 (td, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 1,13 (t, 3H) Etapa H: Exemplo 71
[00386] 0,288 g de (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3- b]piridin-4-il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila (0,4 mmol), 0,472 g de Preparação 3b (1,2 mmol), 0,028 g de Atafos (0,004 mmol) e 0,392 g de Cs2CO3 (1,2 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de dioxano (4 mL) e água (3 mL) e agitados sob N2 a 70 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando DCM e metanol como eluentes. O intermediário obtido foi dissolvido em uma mistura de dioxano (7 mL) e água (7 mL) e 0,168 g de LiOH x H2O (4 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com HCl aquoso a 2 M, extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os diastereoisômeros foram purificados e separados por cromatografia preparativa em fase reversa utilizando 5 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O diastereoisômero que eluiu mais tarde foi recolhido como o Exemplo 71. HRMS calculado para C48H45ClFN5O6S: 873,2763; encontrado 437,6441 (M + 2H) Exemplo 72: ácido (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoico Etapa A: 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila.
[00387] A solução de 3330 mg de 3-amino-3-imino-propanoato de etila (20 mmol) e 4340 mg de 2-bromo-l-(4-fluorofenil)etanona (20 mmol) em 40 mL de etanol foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, 20 mL de solução de NaOEt a 1M foram adicionados em etanol (20 mmol) a 0 °C, depois agitados a 60 °C durante 90 minutos. 13 mL de solução de NaOEt a 1M adicional foram adicionados em etanol (13 mmol) à temperatura ambiente e agitados a 60 °C durante mais 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com 40 mL de água e depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter 2-amino-5- (4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,75 (br s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 5,68 (s amplo, 2H), 4,14 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) Etapa B: 6-(4-fluorofenil)-3,7-di-hidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
[00388] A solução de 6,83 g de 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de etila (27,5 mmol) e 12 mL de ácido fórmico em 50 mL de formamida e 24 mL de DMF foi agitada a 160 °C durante 16 horas em um frasco de reação selado. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente; 150 mL de 2-propanol foram adicionados. O precipitado foi filtrado, lavado com heptano, depois foi seco sob pressão reduzida para se obter 6-(4-fluorofenil)-3,7-di-hidropirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,36 (s amplo, 1H), 11,88 (s amplo, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,27 (t, 2H), 6,93 (s, 1H) Etapa C: 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00389] A solução de 4,50 g de 6-(4-fluorofenil)-3,7-di- hidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (19,6 mmol) em 46 mL de POCl3 (491 mmol) foi agitada a 90 °C durante 3 horas. Concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi vertido sobre gelo. O pH foi ajustado para 7 usando K2CO3 sólido, depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, depois foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,04 (s amplo, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,10 (d, 1H) Etapa D: 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00390] A solução de 1,87 g de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,55 mmol) em 38 mL de DMF, 1,286 g de MeI (9,06 mmol), depois 1,15 g de K2CO3 (8,30 mmol) foi adicionado, e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com salmoura e foi extraído com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e acetato de etila como eluentes para obter 4-cloro-6-(4- fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,69 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) Etapa E: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3- d]pirimidina
[00391] A uma solução de 1,36 g de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil- pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,20 mmol) em 16 mL de ácido acético foram adicionados gota a gota 5,46 mL de solução de BR2 a 1M em ácido acético (5,46 mmol) a 0 °C, depois a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, depois o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHCO3 e foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e acetato de etila como eluentes para se obter 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3- d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,73 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 3,69 (s, 3H) Etapa F: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00392] 845 mg 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3- d]pirimidina (2,48 mmol), 1,27 g de Preparação 2c (3,11 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de DMF, depois foram adicionados 2,43 g de Cs2CO3 (7,44 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi diluída com salmoura e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois o resíduo foi purificado por cromatografia rápida usando heptano e acetato de etila como eluentes para se obter (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil] propanoato de etila. MS (M + H): 712,0 Etapa G: Exemplo 72
[00393] Usando o Procedimento Geral II e (2R)-2-[5-bromo-6-(4- fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il]óxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila em vez de éster 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidil-láctico, e utilizando a Preparação 3b como o derivado de ácido borônico apropriado, o Exemplo 72 foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C48H47ClFN7O6: 871,3260; encontrado 436,6703 e 436,6710 (M + 2H).
[00394] Exemplo 73: ácido 2-{[3-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico
[00395] Exemplo 74: ácido 2-{[3-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 75: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3- b]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoato de 1- [(dimetilcarbamoil)óxi]etila
[00396] 5,91 mg de cloridrato de dimetilamina (7,25 mmol) e 1,20 mL de piridina (14,9 mmol) foram dissolvidos em 18 mL de DCM seco sob atmosfera de nitrogênio, depois a mistura foi arrefecida a-78 °C e foram adicionados 990 mg de cloroformiato de 1-cloroetila (6,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura fria foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (30 mbar) utilizando um banho de 30 °C. Em seguida, foram dissolvidos em 2 mL de DMF seco sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 60 mg de Exemplo 71 (0,069 mmol) e 223 mg de Cs2CO3 (0,55 mmol) e a mistura foi agitada de reação à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi diluída com salmoura, extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de fase reversa utilizando 5 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 75 como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C53H54ClFN6O8S: 988.3397; encontrado: 495.1782 e 495.1772 (M + 2H). Exemplo 76: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoato de etila
[00397] 668 mg de EtOH (14,5 mmol) e 1,26 g de piridina (15,6 mmol) foram dissolvidos em 18 mL de DCM seco sob atmosfera de nitrogênio, depois a mistura foi arrefecida a -78 °C e 1,98 de cloroformiato de 1- cloroetila (13,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de reação a -78 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. A mistura fria foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (30 mbar) utilizando um banho de 30 °C. Em seguida, foram dissolvidos em 2 mL de DMF seco sob atmosfera de nitrogênio, 60 mg de Exemplo 71 (0,069 mmol) e 223 mg de Cs2CO3 (0,55 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada de reação à temperatura ambiente até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa usando solução aquosa 5 mM de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 76 como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C53H53ClFN5O9S: 989.3237; encontrado: 990.3342 e 990.3314 (M + H). Exemplo 77: ácido 2-{[3-{3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-hidróxi- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 78: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-4-hidróxi- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)butanoico Exemplos 79: ácido 2-O-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]-3,4-didesóxi-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)pentônico Exemplo 80: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-[2-({2-[5- (hidróxi metil) piridin-3-il]pirimidin-4-il}metóxi)fenil]propanoico Exemplos 81: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-ila]óxi}-3-{2-[(2- {2-[(2-hidróxi etóxi)metil] fenil} pirimidin-4- il)metóxi]fenil}propanoico Exemplo 82: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-{2-[(2-{4- [2-(dimetilamino)etóxi]fenil} pirimidin-4-il)metóxi]fenil}propanoico Exemplo 83: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-[2-({2-[3- (fosfonoóxi)fenil]pirimidin-4-il}metóxi)fenil]propanoico Exemplo 84: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- ila)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi-D-fenilalanina Etapa A: (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]- 3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00398] 343 mg de 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3- b]piridina (Etapa E no Exemplo 71, 1,0 mmol) e 455 mg de Preparação 2i (1,20 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de DMSO seco, depois foram adicionados 978 mg de Cs2CO3 (3,0 mmol) e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, foram dissolvidos 1,5 mL de solução de HCl a 1,25 M em EtOH e a mistura foi agitada a 60 °C até completar a formação do éster. Em seguida, foi cuidadosamente neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,52-6,88 (m, 8H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,23 / 5,19 (d + d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,44 / 3,25 (dd + dd, 2H), 1,14 (t, 3H) HRMS calculado para C36H30BrFN4O4S: 712,1155; encontrado: 357,0649 (M + 2H) Etapa B: (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00399] 178 mg de (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3- b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila (0,249 mmol) e 107 mg de Preparação 3a (0,4 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de 1,4-dioxano sob atmosfera de nitrogênio, depois foram adicionados 163 mg de Cs2CO3 (0,50 mmol), 0,5 mL de água e 28 mg de AtaPhos (0,04 mmol) e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 111 °C durante 15 minutos. Então, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidróxi- 2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila como uma mistura de atropoisômeros. HRMS calculado para C43H36ClFN4O5S: 774.2079; encontrado: 388.1113 (M + 2H) Etapa C: Exemplo 84
[00400] 80 mg de (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila (0,103 mmol), 43 mg de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanol (0,30 mmol) e 79 mg de PPh3 (0,30 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de tolueno seco, depois foram adicionados 69 mg de DTAD (0,30 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. O derivado éster obtido foi dissolvido em 1 mL de THF, depois foram adicionados 80 mg de LiOH x H2O e 1 mL de água e a mistura foi agitada à t.a. até a hidrólise estar completa. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 84 como uma mistura 7:3 de diastereoisômeros. HRMS calculado para C48H46ClFN6O5S: 872,2923; encontrado: 437.1540 e 437.1538 (M + 2H). Exemplo 85: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 86: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Etapa A: 3-bromo-4-cloro-2-iodo-tieno[3,2-c]piridina
[00401] 4,97 g de 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (20,0 mmol) foi dissolvida em 50 mL de THF seco sob atmosfera de argônio e a mistura foi arrefecida a -45 °C. Em seguida, foram adicionados gota a gota 22 mL de solução de Mg (TMP)Cl x LiCl (22 mmol, 1 M em THF) e a mistura foi agitada durante 1 hora a -45 °C, depois 1 hora a 0 °C, depois foi arrefecida até -45 °C novamente. Em seguida, foram adicionados gota a gota 5,58 g de iodo (22 mmol, dissolvido em 20 mL de THF seco e frio) e a mistura foi agitada a -45 °C durante 2 horas. Então, foi permitida aquecer até a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido sobre 300 ml de salmoura e extraído com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de Na2S2O3, solução aquosa saturada de NH4Cl, depois com água e depois seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexanos e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,27 (d, 1H), 8,17 (d, 1H) HRMS calculado para C7H2BRclINS: 372,7824; encontrado: 373,7916 (M + H) Etapa B: 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina
[00402] 2,62 g de 3-bromo-4-cloro-2-iodo-tieno[3,2-c]piridina (7,0 mmol) e 2,33 g de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (10,5 mmol) foram dissolvidos em 18 mL THF sob atmosfera de argônio, depois foram adicionados 6,84 g de Cs2CO3 (21 mmol), 18 mL de água, 79 mg de Pd(OAc)2 (0,35 mmol) e 297 mg de tBuXPhos (0,70 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C até que nenhuma conversão adicional não foi observada. Em seguida, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl, depois com salmoura e depois seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexanos e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,42 (t, 2H) HRMS calculado para C13H6BRclFNS: 340,9090; encontrado: 341,9144 (M + H) Etapa C: (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]- 3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00403] 343 mg de 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2- c]piridina (1,0 mmol) e 455 mg de Preparação 2i (1,20 mmol) em 5 mL de DMSO seco, depois foram adicionados 978 mg de Cs2CO3 (3,00 mmol) e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Então foi dissolvido 1,5 mL de solução de HCl a 1,25 M em EtOH e a mistura foi agitada a 60 °C até a formação do éster estar completa. Em seguida, foi cuidadosamente neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. HRMS calculado para C36H30BrFN4O4S: 712.1155; encontrado: 713.1209 (M + H) Etapa D: (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi]fenil]propanoato de terc-butila
[00404] 31 mg de (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2- c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila (0,043 mmol) e 24 mg de Preparação 3a (0,09 mmol) foram dissolvidos em 0,5 mL de 1,4-dioxano sob atmosfera de nitrogênio, depois foram adicionados 33 mg de Cs2CO3 (0,10 mmol), 0,5 mL de água e 9,4 mg de AtaPhos (0,013 mmol) e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 111 °C durante 10 minutos. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila como uma mistura de atropoisômeros. HRMS calculado para C43H36ClFN4O5S: 774.2079; encontrado: 775,2134 (M + H) Etapa E: Exemplo 86
[00405] 33 mg de (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi]fenil]propanoato (0,04 mmol), 15 mg de 2-(4-metilpiperazin- 1-il)etanol (0,10 mmol) e 26 mg de PPh3 (0,10 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de tolueno seco, depois foram adicionados 23 mg de DTAD (0,10 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. O derivado de éster obtido foi dissolvido em 1 mL de THF, depois foram adicionados 80 mg de LiOH x H2O e 1 mL de água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até a hidrólise estar completa. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 86 como uma mistura 10:3 de diastereoisômeros. HRMS calculado para C48H46ClFN6O5S: 872,2923; encontrado: 437.1549 e 437.1532 (M + 2H). Exemplo 87: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 88: ácido N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplos 89: ácido 2-{[3-{3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]piridazin-4-il]óxi}-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 90: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]piridazin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplo 91: ácido 2-{[5-{3-cloro- 2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridazin-4-il]óxi}-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propaoico Exemplo 92: N-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridazin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplos 93: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[2,3-b]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 94: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}2-(4-fluorofenil)furo[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplos 95: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[3,2-c]piridin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 96: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplos 97a: ácido 2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}fenil)propanoico e Exemplo 97b: ácido 2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}fenil)propanoico Etapa A: 1-(2-bromo-1,1-dimetóxi-etil)-4-fluoro-benzeno
[00406] 8,68 g de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)cetanona (40,0 mmol) foram dissolvidos em 80 mL de MeOH, depois foram adicionados 8,75 mL de CH(OMe)3 (80,0 mmol) e 380 mg de TsOH x H2O (2,00 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura de refluxo até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com Et2O. Lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3, seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δ: 7,53-7,44 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,22 (s, 6H) Etapa B: 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina
[00407] Um frasco de reação de alta pressão feito de aço foi carregado com 648 mg de 2-cloropirimidina-4-amina (5,0 mmol), 1,58 g de 1-(2-bromo-1,1-dimetóxi-etil)-4-fluoro-benzeno (6,0 mmol), 123 mg de SC(OTf)3 (0,25 mmol) e 50 mL de MeCN e a mistura foi agitada a 120 °C durante 24 horas. Em seguida, foi diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexanos e EtOAc como eluentes. HRMS calculado para C12H7ClFN3: 247,0312; encontrado: 248,0397 (M + H) Etapa C: 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina
[00408] 198 mg de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0,80 mmol) foram dissolvidos em 4,8 mL de DMF, depois foram adicionados 142 mg de NBS (0,80 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até o consumo do material de partida. Em seguida, a mistura foi vertida sobre solução aquosa saturada de NaHCO3 e o precipitado formado foi filtrado, lavado com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando hexanos e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,39 (m, 2H) HRMS calculado para C12H6BRclFN3: 324,9418; encontrado: 325.9496 (M + H) Etapa D: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00409] 102 mg de 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- c]pirimidina (0,312 mmol) e 140 mg de Preparação 2c (0,344 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de DMSO seco sob atmosfera de nitrogênio, depois foram adicionados 305 mg de Cs2CO3 (0,936 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até que nenhuma conversão desejada tenha sido observada. Em seguida, foi diluída com salmoura e água, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,49 (dd 1H) 7,17 (m, 2H), 7,27 (ddd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (td, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62 / 3,36 dd + dd, 2H), 1,12 (t, 3H) HRMS calculado para C35H29BrFN5O5: 697,1366; encontrado: 698.1419 (M + H) Etapa E: (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]óxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila
[00410] 150 mg de (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]óxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi]fenil]propanoato de etila (0,215 mmol) e 80,8 mg de Preparação 3a (0,301 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de THF sob atmosfera de nitrogênio, depois foram adicionados 140 mg de Cs2CO3 (0,430 mmol), 0,2 mL de água e 30,4 mg de AtaPhos (0,043 mmol) e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 100 °C durante 5 minutos. Em seguida, a mistura foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes para obter uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C42H35ClFN5O6: 759,2260; encontrado: 760,2370 e 760,2344 (M + H) Etapa F: Exemplos 97a e 97b
[00411] 11,4 mg de (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidróxi-2-metil-fenil)-2-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]óxi-3-[2-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoato de etila (0,015 mmol), 7,2 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,050 mmol) e 13,1 mg de PPh3 (0,050 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de tolueno seco, depois foram adicionados 11,5 mg de DTAD (0,050 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C sob atmosfera de nitrogênio até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. O derivado de éster obtido foi dissolvido em 1 mL de THF, depois foram adicionados 42 mg de LiOH x H2O e 1 mL de água e a mistura foi agitada à t.a. até a hidrólise estar completa. Em seguida, foi diluída com salmoura, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes. O Exemplo 97a foi obtido como diastereoisômero de eluição anterior. HRMS calculado para C47H45ClFN7O6: 857,3104; encontrado: 429,6626 (M + 2H) O Exemplo 97b foi obtido como diastereoisômero de eluição posterior. HRMS calculado para C47H45ClFN7O6: 857,3104; encontrado: 429,6638 (M + 2H) Exemplo 98: N-[3-{3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenila)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplo 99: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]óxi}-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 100: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina Exemplos 101: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il]óxi}-3-(2- {[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 200: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi-D-fenilalanina Etapa A: 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo [1,2-a]pirimidin-5-ona
[00412] 10,0 g de 2-amino-1H-pirimidin-4-ona (90,0 mmol) e 9,77 g de 2-bromo-1-(4-fluorofenil) etanona (45,0 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de DMF e a mistura foi agitada a 120 °C até que nenhuma conversão adicional foi observada. Em seguida, ela concentrada sob pressão reduzida e foi diluída com EtOAc. Celite foi adicionado e os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. A mistura foi purificada através de cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. O regioisômero que eluiu anteriormente foi recolhido como 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo [1,2-a]pirimidin-5-ona. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,98 (s amplo, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,27 (m, 2H) d, 1H) Etapa B: 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
[00413] 1,36 g 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo [1,2-a]pirimidin-5-ona (5,9 mmol) e 16,6 mL de POCl3 foi agitada a 93 °C durante 90 minutos, depois a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido sobre água gelada. Após o derretimento do gelo, o precipitado formado foi filtrado, lavado com água. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (m, 2H) Etapa C: 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
[00414] 715 mg de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (2,89 mmol) foi dissolvido em 10 mL de clorofórmio, depois 570 mg de NBS (3,20 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até o consumo do material de partida. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc como eluentes. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,52 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,38 (d, 1H) HRMS calculado para C12H6BRclFN3: 324,9418; encontrado: 325.9481 (M + H) Etapa D: 5-cloro-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil]- 2-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
[00415] 620 mg de 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2- a]pirimidina (1,93 mmol) e 2,37 g de Preparação 3b (6,0 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF sob atmosfera de nitrogênio, depois foram adicionados 1,30 g de Cs2CO3 (4,00 mmol), 3 mL de água e 273 mg de AtaPhos (0,386 mmol) e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 110 °C durante 10 minutos. Em seguida, a mistura foi diluída com salmoura e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando EtOAc e MeOH como eluentes. LRMS calculado para C26H26Cl2FN5O: 513,15; encontrado: 514,1 (M + H) Etapa E: Exemplo 102
[00416] 341 mg de 5-cloro-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,66 mmol) e 300 mg de Preparação 2i (0,76 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de DMSO seco sob atmosfera de nitrogênio, depois foram adicionados 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol) e a mistura foi agitada em um reator de microondas a 160 °C durante 10 minutos. Em seguida, foi diluída com salmoura e água, neutralizada com solução aquosa de HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa usando 25 mM de solução aquosa de NH4HCO3 e MeCN como eluentes para obter o Exemplo 102 como uma mistura de diastereoisômeros. HRMS calculado para C47H46ClFN8O5: 856.3264; encontrado: 429.1687 e 429.1705 (M + 2H). Exemplo 103: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]óxi}-3-(2-{[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico Exemplo 104: N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenilalanina
[00417] A potência de ligação relativa de cada composto foi determinada através da Polarização por Fluorescência (FP). O método utilizou um ligando maRcado com fluoresceína (Fluorescein-βAla-Ahx- A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765) que se liga à proteína Mcl-1 (tal que Mcl-1 corresponde ao número de acesso primário UniProtKB®: Q07820) levando a uma anisotropia aumentada medida em unidades de mili-polarização (mP) usando um leitor. A adição de um composto que se liga de forma competitiva ao mesmo local que o ligando resultará em uma maior proporção de ligando não ligado no sistema indicado por uma diminuição nas unidades de mP.
[00418] Método 1: Uma diluição em série de 11 pontos de cada composto foi preparada em DMSO e 2 μl transferidos para placa de 384 poços de fundo plano, e de baixa ligação (concentração final de DMSO a 5%). 38 μl de tampão (10 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinoetanosulfônico [HEPES], 150 mM de NaCl, 0,05% de Tween 20, pH 7,4), contendo o ligando maRcado com fluoresceína (concentração final 1 nM) e proteína Mcl-1 (concentração final 5 nM) foi então adicionada.
[00419] As placas de ensaio foram incubadas ~ 2 horas à temperatura ambiente antes da medição de FP em um leitor Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Corte 510 nm) e unidades de mP calculadas. A ligação de doses crescentes de composto de teste foi expressa como uma redução percentual em mP em comparação com uma janela estabelecida entre controles de '5% de DMSO somente' e '100% de inibição'. As curvas de resposta de dose de 11 pontos foram traçadas com o software XL-Fit usando um Modelo Logístico de 4 Parâmetros (Modelo de Resposta de Dose Sigmoidal) e as concentrações inibitórias que deram uma redução de 50% na mP (IC50) foram determinadas. Os resultados obtidos usando o Método 1 são apresentados na Tabela 1 abaixo; IC50 de inibição de Mcl-1 obtida utilizando o Método 1 não está sublinhado.
[00420] Método 2: Uma diluição em série de 11 pontos de cada composto foi preparada em DMSO e 2 μl transferidos para placa de 384 poços de fundo plano, e de baixa ligação (concentração final de DMSO a 5%). 38 μl de tampão (20 mM de Na2HPO4, 1 mM de EDTA, 50 mM de NaCl, pH 7,4) contendo o ligando maRcado com fluoresceína (concentração final de 10 nM) e a proteína Mcl-1 (concentração final de 10 nM) foram então adicionados.
[00421] As placas de ensaio foram incubadas ~ 2 horas à temperatura ambiente antes de FP ser medida em um leitor Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Corte 510 nm) e unidades de mP calculadas. A ligação de doses crescentes do composto de teste foi expressa como uma redução peRcentual em mP em comparação com uma janela estabelecida entre controles de "5% de DMSO apenas" e "100% de inibição" (ligando não maRcado a 50 μM). As curvas de resposta de dose de 11 pontos foram traçadas com o software XL-Fit usando um Modelo Logístico de 4 Parâmetros (Modelo de Resposta de Dose Sigmoidal) e as concentrações inibitórias que deram uma redução de 50% na mP (IC50) foram determinadas. Os resultados obtidos usando o Método 2 são apresentados na Tabela 1 abaixo; IC50 de inibição de Mcl-1 obtida utilizando o Método 2 está sublinhada.
[00422] Os resultados mostram que os compostos da invenção inibem a interação entre a proteína Mcl-1 e o peptídeo fluorescente aqui descrito anteriormente.
[00423] Os estudos de citotoxidade foram realizados na linhagem tumoral de mieloma múltiplo H929.
[00424] As células são distribuídas em microplacas e expostas aos compostos de teste durante 48 horas. A viabilidade celular é então quantificada por um ensaio colorimétrico, o Ensaio de Microcultura Tetrazolium (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Os resultados são expressos em IC50 (a concentração de composto que inibe a viabilidade celular em 50%) e são apresentados na Tabela 1 abaixo.
[00425] Os resultados mostram que os compostos da invenção são citotóxicos. TABELA 1: IC50 de Inibição de Mcl-1 (teste de polarização de fluorescência) e de citotoxidade para células H929 Nota: IC50 de Inibição de Mcl-1 obtida usando o Método 2 estão sublinhados.
[00426] Para inibidores parciais, é indicada a percentagem de inibição de polarização de fluorescência para uma determinada concentração do composto de teste. Consequentemente, 45,1% @ 10 μM significa que a inibição de polarização de fluorescência de 45,1% é observada para uma concentração de composto de teste igual a 10 μM.
[00427] A capacidade dos compostos da invenção para induzir apoptose, ao medir os níveis de PARP clivados, é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de mieloma múltiplo AMO-1. 1.107 de células AMO-1 são enxertados subcutaneamente em camundongos imunossuprimidos (cepa SCID). 12 a 14 dias após o enxerto, os animais são tratados por via intraveída ou oral com os vários compostos. Após o tratamento, as massas tumorais são recuperadas e lisadas, e a forma clivada de PARP é quantificada nos lisados tumorais. A quantificação é realizada utilizando o teste de "plataforma ELISA, Meso Scale Discovery (MSD)", que analisa especificamente a forma clivada de PARP. Ela é expresso sob a forma de um fator de ativação correspondente à razão entre a quantidade de PARP clivada nos camundongos tratados, dividida pela quantidade de PARP clivada nos camundongos de controle.
[00428] Os resultados (apresentados na Tabela 2 abaixo) mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir a apoptose em células tumorais de AMO-1 in vivo. TABELA 2: Quantificação da forma clivada de PARP in vivo
[00429] A atividade antitumoral dos compostos da invenção é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de mieloma múltiplo AMO-1.
[00430] 1X107 de células AMO-1 são enxertados subcutaneamente em camundongos imunossuprimidos (cepa SCID). 6 a 8 dias após o enxerto, quando a massa tumoral atingiu cerca de 150 mm3, os camundongos são tratados com os vários compostos em uma programação diária (tratamento de 5 dias). A massa tumoral é medida duas vezes por semana desde o início do tratamento. O composto da invenção tem atividade antitumoral (regressão tumoral) no modelo de mieloma múltiplo AMO-1 com ΔT/C (parâmetro de qualificação da atividade de um produto, que é medido subtraindo o volume do tumor mediano no dia do último tratamento do volume médio do tumor no dia do primeiro tratamento / volume tumoral do grupo controle não tratado no dia do último tratamento) de -27%. Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção induzem regressão tumoral significativa durante o período de tratamento. EXEMPLO E: Composição farmacêutica: Comprimidos 1000 comprimidos contendo uma dose de 5 mg de um composto selecionado dos Exemplos 1 a 104...........................................................5 g Amido de trigo...................................................................................20 g Amido de milho.................................................................................20 g Lactose..............................................................................................30 g estearato de magnésio......................................................................2 g Sílica...................................................................................................1 g Hidroxipropilcellulose..........................................................................2 g
Claims (48)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): em que: A representa o grupo em que 1 está ligado ao grupo W e 2 está ligado ao anel fenila, em que: - E representa um anel furila, tienila ou pirrolila, - X1, X3, X4 e X5, independentemente um do outro, representam um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, - X2 representa um grupo C-R21 ou um átomo de nitrogênio, e - significa que o anel é aromático, R1 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi alquila (C1-C6), um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, -S- alquila (C1-C6), um grupo ciano, um grupo nitro, alquil(C0-C6)-NR11R11’, -O-alquil(C1-C6)-NR11R11', -O-alquil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -OC(O)- R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -alquil(C1-C6)- NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', -SO2-alquila(C1-C6), R2, R3, R4 e R5, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, uma poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificada, um grupo hidróxi, um grupo hidróxi alquila (C1-C6), um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo -S-alquila (C1-C6), um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR11R11', -O-alquil(C1-C6)-NR11R11', -O-alquil(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -OC(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)- OR11', -alquil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', ou -SO2-alquila(C1- C6), ou os substituintes do par (R1, R2) formam, em conjunto com os átomos de carbono que os transportam, um anel aromático ou não- aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o anel resultante pode ser substituído por 1 a 2 grupos selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-C6) linear ou ramificada, -alquil(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -alquil(C0-C6)-Cy1 ou oxo, R6 e R7, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, uma poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificada, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo -S-alquila (C1-C6), um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -alquil(C0-C6)-Cy1, -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R12, -C(O)- OR11, -OC(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -alquil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', -SO2-alquila(C1-C6), ou os substituintes do par (R6, R7), quando enxertados em dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático ou não- aromático composto por 5 a 7 membros do anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o anel resultante pode ser substituído por um grupo selecionado a partir de um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, -NR13R13', -alquil(C0-C6)-Cy1 ou um oxo, W representa um grupo -CH2-, um grupo -NH- ou um átomo de oxigênio; R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (C1-C6) ou um grupo heteroaril-alquila (C1-C6), R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, -Cy2, -alquil(C1-C6)-Cy2, -alquenil(C2-C6)-Cy2, -alquinil(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -alquinil(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-alquil(C0-C6)-O-alquil(C0-C6)-Cy3, um átomo de halogênio, um grupo ciano, -C(O)-R15 ou -C(O)-NR15R15', R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arilalquila (C1-C6), um grupo cicloalquilalquila (C1-C6), um grupo polihaloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, alquil(C1-C6)-O-Cy4, ou os substituintes do par (R9, R10), quando enxertados em dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático ou não- aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, R11 e R11', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto com o átomo de nitrogênio que transporta um anel aromático ou não- aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado; R12 representa -Cy5, -Cy5-alquil(C0-C6)-O-alquil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alquil(C0-C6)-Cy6, -Cy5-alquil(C0-C6)-NR11-alquil(C0-C6)-Cy6, -Cy5- Cy6-O-alquil(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)- R11', -O-alquil(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11 ou -NH-C(O)-NH-R11, R13, R13', R15 e R15', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, R14 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo hidróxi alquila (C1-C6), R21 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado ou um grupo ciano; Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado; Rb representa um grupo -OC(O)-O-Rc, a grupo OC(O)-NRc’ ou um grupo -OP(O)(ORc)2, Rc e Rc', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi (C1-C6) alquila (C1-C6), um grupo alcóxi (C1-C6) carbonil alquila (C1-C6), ou os substituintes do par (Rc, Rc’) formam juntamente com o átomo de nitrogênio que os transporta um anel não-aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo representando um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 e Cy7, independentemente um do outro, representam um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, n é um número inteiro igual a 0 ou 1, sendo entendido que: - "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila, indanila ou indenila, - "heteroarila" significa qualquer grupo mono- ou bicíclico composto de 5 a 10 membros de anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, - "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não- aromático mono- ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros do anel, - "heterocicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico não-aromático mono- ou bicíclico contendo de 3 a 10 membros do anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, que pode incluir sistemas de anel fundido, em ponte ou espiro, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de alquila (C1-C6) linear ou ramificada opcionalmente substituída, alquenila (C2-C6) linear ou ramificada opcionalmente substituída, alquinila (C2-C6) linear ou ramificada opcionalmente substituída, alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquil(C2-C6)-S- opcionalmente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido, quando apropriado), nitro, ciano, -C(O)-OR’, -OC(O)-R’, -C(O)-NR'R’’, -OC(O)- NR'R’’, -NR'R’’, -(C=NR')-OR’’, -OP(O)(OR’)2, -OP(O)(O-M+)2, poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificada, trifluorometóxi, halogênio ou uma aldo-hexose de fórmula: em que cada R' é independente, sendo entendido que R’ e R’’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, com a condição de que não pode representar os seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R1, R2) formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter de 1 a 3 átomos de nitrogênio, - R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, ou -O-alquil(C1- C6)NR11R11', - R4 e R5 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado; - R6 e R7 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo ciano, um grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR11R11', -alquil(C0-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R12 ou -C(O)-NR11R11', - R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado ou um grupo -CHRaRb, - R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, -Cy2 ou um átomo de halogênio, - R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arilalquila (C1-C6), um grupo cicloalquilalquila (C1-C6), uma poli- haloalquila (C1-C6) linear ou ramificada, ou -alquil(C1-C6)-O-Cy4, ou os substituintes do par (R9, R10), quando enxertados em dois átomos de carbono adjacentes, formam em conjunto com os átomos de carbono que os transportam um anel não-aromático composto de 5 a 7 membros de anel, que pode conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, - R11 e R11', independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R11, R11') formam em conjunto com o átomo de nitrogênio que os transporta o anel aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, - R12 representa -Cy5 ou -Cy5-alquil(C0-C6)-Cy6, - W representa um grupo -NH- ou um átomo de oxigênio, sendo possível para os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila assim definidos e os grupos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi serem substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, hidróxi, oxo (ou N-óxido, quando apropriado), -C(O)-OR’, -C(O)-NR'R’’, -OC(O)-NR'R’’, -NR’R’’, -OP(O)(OR’)2, -OP(O)(O-M+)2, poli-haloalquila (C1-C6) linear ou ramificada, halogênio ou uma aldo-hexose de fórmula: em que cada R' é independente; sendo entendido que R’ e R’’, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído e M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é um número inteiro igual a 1.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ia): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ib): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ic): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R10 representa hidrogênio; metila; isopropila; 2,2,2- trifluoroetila; benzila; 4-metoxibenzila; fenetila; 3-fenil-propila; ciclopropilmetila; ciclopentiletila; naftalen-1-ilmetila; 2-(naftalen-1- ilóxi)etila; but-2-in-1-ila; prop-2-en-1-ila; ou but-3-en-1-ila.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Id): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos na reivindicação 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R10 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ie): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 e W são como definidos na reivindicação 1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos grupos selecionados a partir de R2, R3, R4 e R5 não representa um átomo de hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R14 representa um átomo de hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R21 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo metila ou um grupo ciano.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado ou um átomo de halogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo hidróxi ou um átomo de halogênio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado ou -O-alquil(C1-C6)-NR11R11'.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 representam um átomo de hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em que R11 e R11’ são como definidos na reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os substituintes do par (R1, R5) são idênticos e os substituintes do par (R2, R4) são idênticos.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo -O-alquil(C1-C6)-R12.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 representa um átomo de hidrogênio.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R12 é como definido na reivindicação 1.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ig): em que R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11', R14, X1, X2, X3, X4, X5, W e E são como definidos na reivindicação 1.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo -CHRaRb, um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6).
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo alquenila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo alquinila (C2-C6) linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo heteroarila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11 e R11', independentemente um do outro, representam um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou os substituintes do par (R11, R11') formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que os transporta, um anel não-aromático composto de 5 a 7 membros do anel, que pode conter, além do átomo de nitrogênio, de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo entendido que o nitrogênio em questão pode ser substituído por um grupo que representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R12 representa -Cy5 ou-Cy5-alquil(C0-C6)- Cy6.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Cy5 representa um grupo heteroarila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Cy6 representa um grupo fenila.
30. Compostos de acordo com a reivindicação 27, caracterizados pelo fato de que em que p é um número inteiro igual a 0 ou 1 e R16 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, um grupo -O-(CHR17-CHR18-O)q-R’, um grupo -OP(O)(OR')2, um grupo -OP(O)(O-M+)2, um grupo -O-C(O)-NR19R20, um grupo dialquil(C1-C6) aminoalcóxi (C1-C6), um átomo de halogênio ou um aldo-hexose de fórmula: em que cada R’ é independente; sendo entendido que: - R’ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado; - R17 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alquila; - R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi alquila (C1-C6); - R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi (C1-C6) alquila (C1-C6); - R20 representa um grupo alcóxi (C1-C6) alquila (C1-C6), um grupo -(CH2)r-NR11R11' ou um grupo -(CH2)rO-(CHR17-CHR18-O)q-R', - q é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 e r é um número inteiro igual a 0 ou 1, - M+ representa um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável.
31. Compostos de acordo com a reivindicação 30, caracterizados pelo fato de que a aldo-hexose é D-manose.
32. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são: Ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; Ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}-D-fenilalanina; Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiophen-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]óxi}-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; Ácido (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]óxi}- 3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico; Ácido (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi-3-[2- [[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi]fenil]propanoico; 1-[(dimetilcarbamoil)óxi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin- 4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoato; 1-[(etoxicarbonil)óxi]etil (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoato; N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2- (4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}-D-fenilalanina; N-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-2- (4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metóxi}fenilalanina; Ácido 2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]óxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanoico.
33. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se utiliza como material de partida o composto de fórmula (II-a): em que Z1 representa bromo ou iodo, Z2 representa cloro, bromo ou hidróxi e A é como definido para a fórmula (I) em que 1 está ligado ao grupo Z2 e 2 está ligado ao grupo Z1, cujo composto de fórmula (II-a) é submetido a acoplamento com um composto de fórmula (III): em que R6, R7, R14, W e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, para produzir o composto de fórmula (IV): em que R6, R7, R14, A, W e n são como definidos para a fórmula (I), e Z1 e Alk são como definidos anteriormente, composto de fórmula (IV) que é adicionalmente submetido a acoplamento com o composto de fórmula (V): em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com o oxigênio que os transporta um anel opcionalmente metilado, para produzir o composto de fórmula (VI): em que R1, R2, R3 R4, R5 R6, R7, R14, A, W e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente, a função éster Alk-O-C(O)- da qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode ser reagido opcionalmente com um álcool de fórmula R8'-OH ou um composto clorado de fórmula R8'-Cl em que R8' representa um grupo alquila (C1C8) linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (C1-C6) ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6), Ra e Rb são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, nos seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado nos seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino ...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, conforme exigido pela síntese.
34. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se utiliza como material de partida o composto de fórmula (II-b): em que Z3 representa iodo, Z4 representa cloro, hidróxi e A é como definido para a fórmula (I) em que 1 está ligado ao grupo Z4 e 2 está ligado ao grupo Z3, cujo composto de fórmula (II-b) é submetido a acoplamento com um composto de fórmula (V): em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para a fórmula (I), e RB1 e RB2 representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, ou RB1 e RB2 formam com o oxigênio que os transporta um anel opcionalmente metilado para produzir o composto de fórmula (VII): em que R1, R2, R3 R4, R5 e A são como definidos para a fórmula (I) e Z4 é como definido anteriormente, composto de fórmula (VII) que é adicionalmente submetido a acoplamento com o composto de fórmula (III): em que R6, R7, R14, W e n são como definidos para a fórmula (I), e Alk representa um grupo alquila (C1-C6) linear ou ramificado, para produzir o composto de fórmula (VI): em que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7, R14, A, W e n são como definidos para a fórmula (I) e Alk é como definido anteriormente, a função éster Alk-O-C(O)- da qual o composto de fórmula (VI) é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico, que pode ser opcionalmente reagido com um álcool de fórmula R8'-OH ou um composto clorado de fórmula R8'-Cl em que R8' representa um grupo alquila (C1-C8) linear ou ramificado, um grupo -CHRaRb, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila (C1-C6) ou um grupo heteroarilalquila (C1-C6), Ra e Rb são como definido para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, nos seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável e que é opcionalmente separado nos seus isômeros de acordo com uma técnica de separação convencional, sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado durante o curso do processo descrito acima, alguns grupos (hidróxi, amino ...) dos reagentes de partida ou dos intermediários de síntese podem ser protegidos, subsequentemente desprotegidos e funcionalizados, conforme exigido pela síntese.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32 ou um seu sal de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de ser para uso como agentes pró- apoptóticos.
37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres e de doenças do sistema imune e autoimune.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer do cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não- pequenas, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de células pequenas.
39. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um seu sal de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer de cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hematopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de células pequenas.
40. Combinação de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada pelo fato de ser com um agente anticancerígeno selecionado a partir de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteassoma, inibidores de quinase e anticorpos.
41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação como definida na reivindicação 40 em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
42. Combinação de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres.
43. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de cânceres que requerem radioterapia.
44. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 35, caracterizada pelo fato de ser para fabricação de medicamentos para uso como agentes pró-apoptóticos.
45. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 35, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres e de doenças do sistema imune e autoimune.
46. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 35, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres de bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer de cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hematopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de células pequenas.
47. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um seu sal de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer de cólon, esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hematopatias malignas, mielomas, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de células pequenas.
48. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 40, caracterizada pelo fato de ser para fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1555750 | 2015-06-23 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| BR112017027470B1 true BR112017027470B1 (pt) | 2024-04-02 |
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