ES2831749T3 - Derivados bicíclicos, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Derivados bicíclicos, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Márton Csekei
Zoltán Szabo
Zoltán Szlavik
András Kotschy
Maïa Chanrion
Olivier Geneste
I-Jen Chen
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
Szabolcs Sipos
Levente Ondi
Agnes Proszenyak
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Abstract

El compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: - A representa el grupo **(Ver fórmula)** en el cual 1 está unido al grupo W y 2 está unido al anillo fenilo, en donde: - E representa un anillo furilo, tienilo o pirrolilo, -X1, X3, X4 y X5 independientemente entre sí, representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, -X2 representa un grupo C-R21 o un átomo de nitrógeno y **(Ver fórmula)** significa que el anillo aromático, - R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NR11R11', -O-alquil (C1-C6)-NR11R11', -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11,' -NR11-C(O)-OR11,' -alquil (C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', - SO2-alquilo (C1-C6), - R2, R3, R4 y R5 independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0- C6)-NR11R11', -O-alquil (C1-C6)-NR11R11', -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11- C(O)-R11, -NR11-C(O)-OR11,' -alquil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11,' -SO2-NR11R11' o -SO2-alquil (C1-C6), o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -alquil (C0-C6)-NR11R11,' -NR13R13', -alquil (C0- C6)-Cy1 u oxo, - R6 y R7 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -alquil (C0-C6)-Cy1, -alquenil (C2-C6)-Cy1, -alquinil (C2-C6)-Cy1, -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)- NR11R11', -NR11-C(O)-R11,' -NR11-C(O)-OR11,' -alquil(C1-C6)-NR11-C(O)-R11,' -SO2-NR11R11', -SO2-alquilo (C1-C6), o los sustituyentes del par (R6, R7), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 elementos de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido por un grupo seleccionado de un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -NR13R13', -alquil (C0-C6)-Cy1 o un oxo, - W representa un grupo -CH2-, un grupo -NH- o un átomo de oxígeno, - R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6), - R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2, -alquil (C1-C6)-Cy2, -alquenil (C2-C6)-Cy2, - alquinil (C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -alquinil (C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-alquil (C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)-Cy3, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-R15 o -C(O)-NR15R15', - R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilalquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilalquilo (C1-C6), un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -alquil (C1-C6)-O-Cy4, o los sustituyentes del par (R9, R10), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 elementos de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, - R11 y R11' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R11, R11') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, - R12 representa -Cy5, -Cy5-alquil (C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)-Cy6, -Cy5-alquil (C0-C6)-Cy6, -Cy5-alquil (C0-C6)-NR11- alquil (C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-alquil (C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-alquil (C1- C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11 o -NH-C(O)-NH-R11, - R13, R13', R15 y R15' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, - R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo (C1-C6), - R21 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo ciano, - Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, - Rb representa un grupo -O-C(O)-O-Rc, un grupo -O-C(O)-NRcRc' o un grupo -O-P(O)(ORc)2, - Rc y Rc' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), un grupo alcoxicarbonil (C1-C6)alquilo (C1- C6), o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, - Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 y Cy7 independientemente entre sí, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, - n es un número entero igual a 0 o 1, entendiéndose que: - "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo, - "heteroarilo" significa cualquier grupo monocíclico o bicíclico compuesto por de 5 a 10 miembros de anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, - "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo, - "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, el cual puede incluir sistemas de anillo condensados, puenteados o espiro, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo como se han definido y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)- S- opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)- NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, halógeno o una aldohexosa de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que cada R' es independiente; entendiéndose que R' y R'' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1- C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que **(Ver fórmula)** no puede representar **(Ver fórmula)** sus enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados bicíclicos, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
La presente invención se refiere a nuevos derivados de bicíclicos, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen características farmacológicas muy valiosas en el campo de la apoptosis y la cancerología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico que es crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasia de los tejidos.
La muerte celular de tipo apoptótica implica cambios morfológicos como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN y también fenómenos bioquímicos tales como la activación de las caspasas que producen daño a los componentes estructurales clave de la célula, induciendo por tanto su desensamblaje y la muerte. La regulación del proceso de apoptosis es compleja e implica la activación o represión de varias vías de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
La desregulación de la apoptosis está implicada en determinadas patologías. El aumento de la apoptosis se asocia con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer e isquemia. En cambio, los déficit en la implementación de la apoptosis desempeñan un papel importante en el desarrollo de los cánceres y su quimiorresistencia, en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias e infecciones víricas. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis es una de las firmas fenotípicas del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 se asocian con numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 se describe en numerosos tipos de cáncer, tales como cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, etc. La expresión en exceso de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorigénesis, resistente a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de pacientes afectados por cáncer. De manera destacable, Mcl-1, un miembro antiapoptótico de la familia Bcl-2, se sobreexpresa en varios tipos de cáncer (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Existe, por lo tanto, una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2. Recientemente, se han descrito compuestos bicíclicos como inhibidores de la Btk quinasa
(documento WO 2013/067260) útiles para el tratamiento de cánceres.
Además de ser nuevos, los compuestos de la presente invención tienen propiedades proapoptóticas que hacen posible usarlos en patologías que implican un defecto de la apoptosis, tales como, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.
La presente invención se refiere más especialmente a compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde:
♦ A representa el grupo
Figure imgf000003_0001
en el cual 1 está unido al grupo W y 2 está unido al anillo fenilo, en donde:
- E representa un anillo furilo, tienilo o pirrolilo,
- X1, X3 , X4 y X5 independientemente entre sí, representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, - X2 representa un grupo C-R21 o un átomo de nitrógeno y
Figure imgf000003_0002
significa que el anillo aromático,
♦ R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRh Rh , -O-alquil (C1-C6)-NRnRn', -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-ORn, -O-C(O)-Rn, -C(O)-NRnRn', -NRn-C(O)-Rn', -NRn-C(O)-ORn', -alquil (C1-C6)-NRn-C(O)-Rn', -SO2-NR11R11', -SO2-alquilo (C1-C6),
♦ R2 , R3 , R4 y R5 independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRh Rh ', -O-alquil (C1-C6)-NRnRn', -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-ORn, -O-C(O)-Rn, -C(O)-NRnRn', -NR11-C(O)-Rn', -NRn-C(O)-ORn', -alquil (C1-C6)-NRn-C(O)-Rn', -SO2-NR11R11' o -SO2-alquil (C1-C6) o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -alquil (C0-C6)-NRnRn', -NR13R13', -alquil (C0-C6)-Cy1 u oxo, ♦ R6 y R7 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRnRn', -O-Cy1, -alquil (C0-C6)-Cy1, -alquenil (C2-C6)-Cy1, -alquinil (C2-C6)-Cy1, -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-ORn, -O-C(O)-Rn, -C(O)-NR11R11', -NRn-C(O)-Rn', -NRn-C(O)-ORn', -alquil (C1-C6)-NRn-C(O)-Rn', -SO2-NR11R11', -SO2-alquilo (C1-C6), o los sustituyentes del par (R6, R7), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 elementos de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido por un grupo seleccionado de un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -NR13R13', -alquil (C0-C6)-Cy1 o un oxo,
♦ W representa un grupo -CH2-, un grupo -NH- o un átomo de oxígeno,
♦ R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6),
♦ R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2 , -alquil (C1-C6)-Cy2 , -alquenil (C2-C6)-Cy2 , -alquinil (C2-C6)-Cy2 , -Cy2-Cy3, -alquinil (C2-C6)-O-Cy2 , -Cy2-alquil (C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)-Cy3, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-R15 o -C(O)-NR15R15,
♦ R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilalquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilalquilo (C1-C6), un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -alquil (C1-C6)-O-Cy4,
o los sustituyentes del par (R9, R10), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 elementos de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
♦ R11 y R11' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R11, R11') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R12 representa -Cy5, -Cy5-alquil (C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)-Cy6 , -Cy5-alquil (C0-C6)-Cy6 , -Cy5-alquil (C0-C6)-NRnalquil (C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-alquil (C0-C6)-Cy7, -C(O)-NRuRn', -NR11R11', -OR11, -NRu-C(O)-Ru', -O-alquil (C1-C6)-ORh , -SO2-R11, -C(O)-ORn o -NH-C(O)-NH-Ru,
♦ R13, R13', R15 y R15' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido,
♦ R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
♦ R21 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo ciano,
♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ Rb representa un grupo -O-C(O)-O-Rc, un grupo -O-C(O)-NRcRc' o un grupo -O-P(O)(ORc)2 ,
♦ Rc y Rc' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), un grupo alcoxicarbonil (C1-C6)alquilo (C1-C6),
o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ Cy1, Cy2 , Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 y Cy7 independientemente entre sí, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
♦ n es un número entero igual a 0 o 1,
entendiéndose que:
- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo,
- "heteroarilo" significa cualquier grupo monocíclico o bicíclico compuesto por de 5 a 10 miembros de anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
- "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
- "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, el cual puede incluir sistemas de anillo condensados, puenteados o espiro,
siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo como se han definido y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)-S- opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -OP(O)(OR')2 , -O-P(O)(O-M+)2 , polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, halógeno o una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000004_0001
en la que cada R' es independiente;
entendiéndose que R' y R" independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido linear y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que
Figure imgf000004_0002
no puede representar
Figure imgf000005_0001
sus enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Ventajosamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde:
♦ R1 y R2, independientemente entre sí, representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado,
o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno,
♦ R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado u -O-alquil (C1-C6)-NRuRu',
♦ R4 y R5 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R6 y R7 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRnRn', -alquil (C0-C6)-Cy1, -O-alquil (C1-C6)-R12 o -C(O)-NRuRu',
♦ R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado o un grupo -CHRaRb, ♦ R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2 o un átomo de halógeno,
♦ R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilalquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilalquilo (C1-C6), un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado o -alquil (C1-C6)-O-Cy4,
o los sustituyentes del par (R9 , R10) cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los porta, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
♦ R11 y R11' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R11, R11') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R12 representa -Cy5 o -Cy5-alquil (C0-C6)-Cy6 ,
♦ W representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno,
siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo como se han definido y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2 , -O-P(O)(O-M+)2 , polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, halógeno o una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000005_0002
en la que cada R' es independiente;
entendiéndose que R' y R" independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.
De manera más específica, los compuestos de fórmula (I) a los que se da preferencia son los compuestos en donde n es un número entero igual a 1.
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-a):
Figure imgf000006_0001
en donde Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs, R9 , R14, Xi, X2, X3 y W son como se definen para la fórmula (I). De manera más específica, los compuestos de fórmula (I-a) a los que se da preferencia son los compuestos en donde
Figure imgf000006_0002
representa
Figure imgf000006_0003
Más en particular, los compuestos de fórmula (I-a) a los que se da preferencia son los compuestos en donde
Figure imgf000006_0004
representa
Figure imgf000007_0001
Ventajosamente,
Figure imgf000007_0002
representa
Figure imgf000007_0003
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-b):
Figure imgf000007_0004
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R14, X1, X2 , X3 y W son como se definen más específica, los compuestos de fórmula (I-b) a los que se da preferencia son los compuestos en donde
Figure imgf000007_0005
representa
Figure imgf000008_0001
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-c):
Figure imgf000008_0002
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R14, X1, X2 , X3 y W son como se definen para la fórmula (I). De manera más específica, los compuestos de fórmula (I-c) a los que se da preferencia son los compuestos en donde
Figure imgf000009_0001
representa
Figure imgf000009_0002
Más en particular, los compuestos de fórmula (I-c) a los que se da preferencia son los compuestos en donde
Figure imgf000009_0003
representa
Figure imgf000009_0004
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-d):
Figure imgf000009_0005
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5, R6, R7 , R8, R9 , R10, R14, X1, X2, X3 y W son como se definen para la fórmula (I). De manera más específica, los compuestos de fórmula (I-d) a los que se da preferencia son los compuestos sen donde
Figure imgf000010_0001
representa
Figure imgf000010_0002
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-e):
Figure imgf000010_0003
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R14, X1, X2 , X3 y W son como se definen para la fórmula (I). De manera más específica, los compuestos de fórmula (I-e) a los que se da preferencia son los compuestos en donde
Figure imgf000010_0004
representa
Figure imgf000010_0005
Ventajosamente,
Figure imgf000011_0001
representa
Figure imgf000011_0002
En particular se prefieren los compuestos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c) y (I-e). Los compuestos de fórmulas (I-a) y (I-b) se prefieren incluso aún más.
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-f):
Figure imgf000011_0003
en donde E, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R14, X1, X2, X3 , X4, X5 y W son como se definen para la fórmula (I). Los atropisómeros son estereoisómeros que surgen debido a una rotación impedida en torno a un enlace sencillo, donde las diferencias de energía debidas a una tensión estérica u otras contribuciones crean una barrera para la rotación que es lo suficientemente alta para permitir el aislamiento de confórmeros individuales. Por ejemplo, para los compuestos de fórmula (I-b) (se puede hacer lo mismo para los compuestos de fórmula (I-a), (I-c), (I-d) y (I-e)), los atropisómeros son de la siguiente manera:
(Ra) para los compuestos de fórmula (I-e).
Ventajosamente, al menos uno de los grupos seleccionados entre R2 , R3 , R4 y R5 no representa un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, R14 representa un átomo de hidrógeno.
R21 representa preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo ciano. Más preferentemente, R21 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. Incluso más preferentemente, R21 representa un átomo de hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención, R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un átomo de halógeno. Más preferentemente, R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro. Incluso más preferentemente, R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo.
Ventajosamente, R2 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado. Más preferentemente, R2 representa un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de bromo o un átomo de cloro. Incluso más preferentemente, R2 representa un átomo de cloro.
En alguna realización preferida de la invención, cuando los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático,
Figure imgf000012_0001
representa
Figure imgf000012_0002
Ventajosamente, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado u -O-alquil (C1-C6)-NRh Rh '. Ventajosamente, R3 representa -O-alquil (C1-C6)-NRnRn'.
R4 y R5 representan preferentemente un átomo de hidrógeno.
En una realización ventajosa, los sustituyentes del par (R1, R5) son idénticos y los sustituyentes del par (R2 , R4) son idénticos. En los compuestos preferidos de la invención, los sustituyentes del par (R1, R5) son idénticos y representan un grupo alquilo (C1-C6), preferentemente, un grupo metilo, mientras que los sustituyentes del par (R2 , R4) son idénticos y representan un átomo de halógeno, preferentemente, un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención,
Figure imgf000012_0003
representa
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en donde R11 y R11' son como se definen para la fórmula (I).
En otra realización de la invención, R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o un grupo -O-alquil (C1-C6)-R12. Ventajosamente, R6 representa un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo metoxi o un grupo -O-alquil (C1-C6)-R12.
Preferentemente, R7 representa un átomo de hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención,
Figure imgf000013_0002
representa
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en donde R12 es como se define para la fórmula (I).
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-g):
Figure imgf000014_0001
Preferentemente, Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo -CHRaRb, un grupo alquilo (Ci-Cs) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6). Preferentemente, Rs representa un grupo -CHRaRb en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y Rb representa un grupo -O-C(O)-O-alquilo (Ci-Cs); un grupo -O-C(O)-O-cicloalquilo; un grupo -O-C(O)-NRcRc’, en el que Rc y Rc’, independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Cs) lineal o ramificado, un grupo alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), un grupo alcoxicarbonil (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), o los sustituyentes del par (Rc, Rc’) forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de i a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno; o un grupo -O-P(O)(OH)2. Los grupos Rs preferidos son como se indica a continuación: hidrógeno; metilo; etilo; (5-metil-2-oxo-i ,3-dioxol-4-il)metilo; un grupo -CHRaRb en el que Ra representa un grupo metilo y Rb representa un grupo -O-C(O)-O-CH2CH3 o un grupo -O-C(O)-N(CH3)2. Incluso más preferentemente, Rs representa hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la invención, Rg representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo. Más preferentemente, Rg representa un grupo prop-i-in-i-ilo, un grupo fenilo o un grupo furan-2-ilo. En una realización más preferida, Rg representa un grupo prop-1-in-1-ilo, un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 5-fluorofuran-2-ilo. Incluso más preferentemente, Rg representa un grupo 4-fluorofenilo.
En la posibilidad ventajosa que consiste en compuestos de fórmula (I-c), los grupos Ri0 preferidos son como se indica a continuación: hidrógeno; metilo; isopropilo; 2,2,2-trifluoroetilo; bencilo; 4-metoxibencilo; fenetilo; 3-fenil-propilo; ciclopropilmetilo; ciclopentiletilo; naftalen-i-ilmetilo; 2-(naftalen-i-iloxi)etilo; but-2-in-i-ilo; prop-2-en-iilo; but-3-en-iilo. En otra realización, los sustituyentes del par (Rg, Ri0) cuando se injertan en dos átomos adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono y nitrógeno que los portan, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 6 miembros de anillo.
En la posibilidad ventajosa que consiste en compuestos de fórmula (I-d), Ri0 preferentemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
En los compuestos preferidos de la invención, Rii y R ii’, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R ii, R ii’) forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de i a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el átomo de nitrógeno en cuestión puede ser sustituido por un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado. Más preferentemente, Rii y R ii’ representan un grupo metilo o los sustituyentes del par (Rii, R ii’) forman conjuntamente un grupo 4-metil-piperazinilo o un grupo 4-etil-piperazinilo. En una realización más preferida, los sustituyentes del par (Rii, R ii’) forman juntos un grupo 4-metil-piperazinilo. En otra realización preferida, Rii y R ii’ representan un grupo metilo.
Ventajosamente, Ri2 representa -Cy5 o -Cys-alquil (C0-C6)-Cy6. Preferentemente, Ri2 representa -Cy5 o -Cy5-Cy6.
Cy5 representa preferentemente un grupo heteroarilo, en particular, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridinilo. Más preferentemente, Cy5 representa un grupo pirimidin-4-ilo, un
i4
grupo pirazol-5-ilo o un grupo a pirazin-2-ilo. En los compuestos preferidos de la invención, Cy5 representa un grupo pirimidin-4-ilo.
En otra realización de la invención, Cy5 representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo -NR'R" o un grupo polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que R' y R", independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
Preferentemente, Cy6 representa un grupo fenilo.
Otros compuestos de la invención a los que se da preferencia son aquellos en los que,
R12 representa
Figure imgf000015_0001
en el que p es un número entero igual a 0 o 1 y R16 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -O-(CHR17-CHR18-O)q-R', un grupo -O-P(O)(OR')2 , un grupo -O-P(O)(O-M+)2 , un grupo -O-C(O)-NR19R20, un grupo dialquilamino (C1-C6)alcoxi (C1-C6), un átomo de halógeno o una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000015_0002
en la que cada R' es independiente;
entendiéndose que:
♦ R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6),
♦ R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
♦ R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6),
♦ R20 representa un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), un grupo -(CH2V-NR11R11' o un grupo -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R',
♦ q es un número entero igual a 1,2 o 3 y r es un número entero igual a 0 o 1,
♦ M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.
La aldohexosa de acuerdo con la invención es preferentemente D-manosa. Preferentemente, el grupo -(CH2)p-R16 está situado en la posición orto del grupo fenilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención pueden mencionarse:
- ácido (2fí)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-c/]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina;
- ácido (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzotiofen-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oxi} 3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4- il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-cloro-2-metil-4-[2-(-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1 H-indol-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico;
- (2fí)-2-{[(3Sa)-3-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1-[(dimetilcarbamoil)oxi]etilo;
- (2fí)-2-{[(3Sa)-3-(3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1 -[(etoxicarbonil)oxi]etilo;
- W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina;
- W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina;
- ácido 2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico.
La invención se refiere también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), cuyo proceso se caracteriza por que se usa como material de partida el compuesto de fórmula (Il-a):
Figure imgf000016_0001
en donde Z1 representa bromo o yodo, Z2 representa cloro, bromo o hidroxi y A es como se define para la fórmula (I) en la que 1 está unido al grupo Z2 y 2 está unido al grupo Z1,
cuyo compuesto de fórmula (ll-a) se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000016_0002
en donde R6, R7 , R14, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para producir el compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000016_0003
en donde
Figure imgf000016_0004
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se somete además a acoplamiento con el compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000017_0001
en donde Ri, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen para la fórmula (I) y Rbi y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o Rb1 y Rb2 forman, con el oxígeno que los porta, un anillo opcionalmente metilado,
para producir el compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000017_0002
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R14, A, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq es como se ha definido anteriormente,
la función Alq-O-C(O)-éster de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, el cual opcionalmente se puede hacer reaccionar con un alcohol de fórmula R8'-OH o un compuesto clorado de fórmula R8'-Cl en donde R8' representa un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6), Ra y Rb son como se definen para la fórmula (I),
para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse de acuerdo con una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, entendiéndose que, en cualquier momento considerado adecuado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según sea requerido por la síntesis.
En otra realización de la invención, pueden obtenerse compuestos de fórmula (I) usando un proceso alternativo, proceso que se caracteriza porque en él se usa como material de partida el compuesto de fórmula (II-b):
Figure imgf000017_0003
en donde Z3 representa yodo, Z4 representa cloro, hidroxi y A es como se define para la fórmula (I) en la que 1 está unido al grupo Z4 y 2 está unido al grupo Z3 ,
dicho compuesto de fórmula (II-b) se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000018_0001
en donde Ri, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen para la fórmula (I) y Rbi y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o Rb1 y Rb2 forman, con el oxígeno que los porta, un anillo opcionalmente metilado,
para producir el compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000018_0002
en donde R1, R2 , R3 , R4, R5 y A son como se definen para la fórmula (I) y Z4 es como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (VII) que se somete además a acoplamiento con el compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000018_0003
en donde R6, R7 , R14, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para producir el compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000018_0004
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R14, A, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq es como se ha definido anteriormente,
la función Alq-O-C(O)-éster de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, el cual opcionalmente se puede hacer reaccionar con un alcohol de fórmula R8'-OH o un compuesto clorado de fórmula R8' Cl en donde Rs' representa un grupo alquilo (Ci-Cs) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6), Ra y Rb son como se definen para la fórmula (I),
para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse de acuerdo con una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, entendiéndose que, en cualquier momento considerado adecuado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según sea requerido por la síntesis.
Los compuestos de las fórmulas (Il-a), (Il-b), (III), (V), Rs'-OH y Rs'-Cl están disponibles en el mercado o el experto en la técnica puede obtenerlos usando reacciones químicas convencionales descritas en la bibliografía.
El estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha mostrado que tienen propiedades proapoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en células cancerosas es de mayor interés terapéutico en el tratamiento de cánceres y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.
De manera más específica, los compuestos de acuerdo con la invención serán útiles en el tratamiento de cánceres quimiorresistentes o radiorresistentes.
Entre los tratamientos contra el cáncer previstos se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemia linfoide crónica, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemia linfoblástica, leucemia mieloide aguda, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón microcítico.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, cabe mencionar más especialmente las que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos farmacéuticos solubles, pastillas para chupar, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La dosificación varía de acuerdo con el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o cualquiera de los tratamientos asociados, y los intervalos de 0,01 mg a 1 g cada 24 horas, en una o más administraciones.
Adicionalmente, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteosoma, inhibidores de la quinasa y anticuerpos, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación y su uso en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento del cáncer. Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de mTOR/PI3K, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de MEK, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
Preferentemente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de HER2 y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de RAF, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR/HER2 y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un taxano y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de proteosomas, un inmunomodulador o un agente alquilante, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso puede administrarse de forma simultánea o secuencial. La vía de administración es preferentemente la vía oral, y las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o retardada de los principios activos. Los compuestos de la combinación pueden, por tanto, administrarse en forma de dos composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo cada una los principios activos, o en forma de una única composición farmacéutica, en la que los principios activos están en premezcla.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Por último, los compuestos de la invención pueden unirse a anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos, o unirse a proteínas de armazón que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales.
Los fragmentos de anticuerpos deben entenderse como fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc o diacuerpos, que tienen generalmente la misma especificidad de unión del anticuerpo del cual descienden. De acuerdo con la presente invención, los fragmentos de anticuerpos de la invención pueden obtenerse comenzando desde anticuerpos mediante métodos tales como la digestión con enzimas, tales como pepsina o papaína, y/o por escisión de los puentes disulfuro mediante reducción química. De otra manera, los fragmentos de anticuerpos comprendidos en la presente invención pueden obtenerse mediante técnicas de recombinación genética igualmente bien conocidas por las personas expertas en la materia o bien por síntesis peptídica por medio de, por ejemplo, sintetizadores automáticos de péptidos tales como aquellos suministrados por la empresa Applied Biosystems, etc.
Se entiende que las proteínas de armazón que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales significan una proteína que contiene o no contiene un pliegue de inmunoglobulina y que da como resultado una capacidad de unión similar a la de un anticuerpo monoclonal. La persona experta en la materia sabe cómo seleccionar la proteína de armazón. Más particularmente, se sabe que, para seleccionarse, dicho armazón debe presentar algunas de las siguientes características (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): filogenéticamente buena conservación, arquitectura sólida con una organización molecular tridimensional bien conocida (tal como, por ejemplo, cristalografía o RMN), tamaño pequeño, ningún o únicamente un grado bajo de modificaciones postraduccionales, facilidad de producción, expresión y purificación. Dicha proteína de armazón puede ser, pero sin limitación, una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en fibronectina y, preferentemente, el décimo dominio de fibronectina de tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001,74(4):257-75), el derivado de la proteína Z procedente del dominio B de la proteína A estafilocócica, tiorredoxina A o cualquier proteína con un dominio repetido tal como una "repetición de ankirina" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "repetición armadillo", "repetición rica en leucina" o "repetición tetratricopéptido". Podría mencionarse también un armazón derivado de toxinas (tales como, por ejemplo, toxinas de escorpión, insectos, vegetales o de moluscos) o inhibidores proteicos de la óxido nítrico sintasa neuronal (PIN).
Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran la invención.
Procedimientos generales
Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin más purificación. Se obtuvieron disolventes anhidros de fuentes comerciales y se usaron sin más secado.
La cromatografía ultrarrápida se realizó en un ISCO CombiFlash Rf 200i con cartuchos de gel de sílice precargados (RediSep®Rf Gold High Performance).
La cromatografía de capa fina se llevó a cabo con placas de 5 x 10 cm recubiertas con gel de sílice Merck Type 60 F254.
Se realizó calentamiento con microondas en un instrumento Anton Parr MonoWave o CEM Discover®.
Las purificaciones de HPLC preparativa se realizaron en un sistema de cromatografía líquida Armen Spot con una columna Gemini-NX®, 10 pM, C18, d.i. 250 mm x 50 mm, ejecutando a un caudal de 118 ml min-1 con detección de matriz de diodos UV (210-400 nm) usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes a menos que se especifique otra cosa.
LC-MS analítica: Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento-espectroscopía de masas (HPLC-MS) en un Agilent HP1200 con LC/MS de cuadrupolo Agilent 6140, funcionando en un modo de ionización por electronebulización iónica positiva o negativa. El intervalo de exploración del peso molecular es de 100 a 1.350. Se realizó detección UV paralela a 210 nm y 254 nm. Las muestras se proporcionaron en forma de una solución 1 mM en ACN o en THF/H2O (1:1) con inyección en bucle de 5 pl. Los análisis de LCMS se realizaron en dos instrumentos, uno de los cuales se hizo funcionar con eluyentes básicos y el otro con eluyentes ácidos. CLMS básica: columna Gemini-NX, 3 pm, C18, de 50 mm x 3,00 mm de d.i. a 23 0C, a un caudal de 1 ml min-1 usando bicarbonato de amonio 5 mM (Disolvente A) y acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente partiendo del 100 % de disolvente A y finalizando al 100 % de disolvente B a lo largo de una duración diversa/determinada de tiempo.
LCMS ácida: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 pm, columna de 50 mm x 4,6 mm de d.i. a 40 0C, a un caudal de 1 ml min-1 usando ácido fórmico acuoso al 0,02 % v/v (Disolvente A) y ácido fórmico al 0,02 % v/v en acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente partiendo del 100% de disolvente A y finalizando al 100 % de disolvente B a lo largo de una duración diversa/determinada de tiempo.
Se realizaron mediciones de RMN de 1H en un espectrómetro Bruker Avance III 500 MHz y un espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz, usando DMSO-d6 o CDCI3 como disolvente. Los datos de la RMN de 1H están en forma de valores delta, dados en partes por millón (ppm), usando el máximo residual del disolvente (2,50 ppm para DMSO-d6 y 7,26 ppm para CDCL) como patrón interno. Los patrones de división se designan como: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), quint (quintuplete), m (multiplete), s a (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddd (doblete de doblete de dobletes).
Se realizaron cromatografía de gases de combinación y espectrometría de masas de baja resolución en un cromatógrafo de gases Agilent 6850 y un espectrómetro de masas Agilent 5975C usando una columna de 15 m x 0,25 mm con un recubrimiento de HP-5MS de 0,25 |um y helio como gas portador. Fuente de iones: EI+, 70 eV, 230 0C, cuadrupolo: 150 0C, Interfaz: 300 0C.
Se determinaron las HRMS en un Shimadzu IT-TOF, temperatura de fuente de iones 200 0C, ESI /-, Tensión de ionización: (+-)4,5 kV. Resolución de masas mín. 10000.
Los análisis elementales se realizaron en un Analizador Elemental Thermo Flash EA 1112.
Lista de abreviaturas
Abreviatura Nombre
2-Me-THF 2-metil-tetrahidrofurano
abs. absoluto
Ac acetilo
AIBN 2-[(1 -ciano-1 -metil-etil)azo]-2-metil-propanonitrilo
AtaPhos bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II)
BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 ’-binaftilo)
cc. concentrado
dba dibencilidenoacetona
DCM cloruro de metileno
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DEE éter dietílico
DIPA diisopropilamina
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
DTAD azodicarboxilato de di-ferc-butilo
EDC.HCl clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
equiv. equivalentes
Et etilo
HILIC cromatografía de líquidos con interacción hidrófila
HMDS hexametildisilazano
iPr isopropilo
LDA diisopropilamida de litio
MCPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MTBE metil ferc-butil éter
MO microondas
NBS W-bromosuccinimida
nBu n-butilo
NCS W-clorosuccinimida
Ph fenilo
PPA ácido polifosfólico
rac. racémico
t.a. temperatura ambiente
S2Me2 disulfuro de dimetilo
SPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBAOH hidróxido de tetrabutil amonio
tBu ferc-butilo
(continuación)
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TIPSCl cloruro de triisopropilsililo
TLC cromatografía de capa fina
Ts tosilo
X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Procedimiento general la
1 equiv. de la preparación 1a, 2 equiv. del derivado de éster láctico apropiado, 10 ml/mmol de tBuOH y 5 equiv. de CS2CO3 se colocaron en un matraz y se agitaron a 55 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.
Procedimiento General Ib
1 equiv. de la preparación 1a, 2 equiv. del derivado de aminoácido apropiado, 10 ml/mmol de DMSO y 3 equiv. de K2CO3 se colocaron en un matraz y se agitaron a 45 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 M de HCl, se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía HILIC a menos que se indique otra cosa.
Procedimiento general II
Etapa A
1 equiv. del derivado de éster 5-bromo-furo[2,3-a(]pirimidil-láctico apropiado, 1,25 equiv. del derivado de ácido borónico apropiado, AtaPhos 10 mol % y 3 equiv. de Cs2CO3 se disolvieron en una mezcla 1:1 de dioxano y agua (10 ml/mmol de derivado del éster 5-bromo-furo[2,3-a(] pirimidil-láctico) y se agitaron a 105 0C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl, se diluyó con salmuera y se extrajo con THF. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Etapa B
El producto intermedio obtenido se disolvió en una mezcla 1:1 de dioxano y agua (25 ml/mmol) y se añadieron 10 equiv. de L¡OHxH2O. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con HCl acuoso 2 M, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Los diaestereoisómeros se purificaron y se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general III
1 equiv. del derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-a(]pirimidina apropiado, 3 equiv. del derivado de aminoácido apropiado, 10 ml/mmol de DMSO y 4 equiv. de K2CO3 se agitaron a 150 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl, el precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general IVa
1 equiv. del derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-a(]pirimidina apropiado, 3 equiv. del derivado de ácido borónico apropiado, 3 equiv. de TBAOH, 0,2 equiv. de acetato de paladio, 0,4 equiv. de tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio y 3,5 ml/mmol de DME se agitaron en atmósfera de N2 a 120 0C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MTBE y agua. Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4) y MeCN como eluyentes.
Procedimiento general IVb
1 equiv. del derivado de 5-yodo-pirrolo[2,3-d|pirimidina apropiado, 3 equiv. del derivado de ácido borónico apropiado, 3 equiv. de TBAOH, 0,2 equiv. de acetato de paladio, 0,4 equiv. de butildi-1-adamantilfosfina y 7 ml/mmol de DME se agitaron en atmósfera de N2 a reflujo hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes.
Procedimiento general V
1 equiv. del derivado de benzofuran-4-ol apropiado, 2,5 equiv. del derivado de éster láctico apropiado, 2,5 equiv. de DTAD y 2,5 equiv. de PPh3 se disolvieron en tolueno seco (20 ml/mmol) y se agitaron a 55 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes.
Procedimiento general VI
1 equiv. del derivado de 3-bromo-benzofurano apropiado, 2 equiv. del derivado de ácido borónico apropiado, 2 equiv. de Cs2CO3, Ataphos 10 mol %, 1,5 equiv. de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio y THF (10 ml/mmol) y agua (4 ml/mmol) se agitaron en atmósfera de N2 a 110 0C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvió en dioxano:agua 1:1 (10 ml/mmol), se añadieron 10 equiv. de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes.
Preparación 1 a: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d|pirimidina
Etapa A: 2-(4-fluorobenzoil)propanodinifrilo
81 ml de una solución 1 M de NaOEt en EtOH (81 mmol) se enfriaron a 0 0C y se añadieron 6,14 g de malononitrilo (93 mmol). La mezcla se agitó a 0 0C durante 1 hora, después se añadieron 16,8 g de 2-bromo-1 -(4-fluorofenil)etanona (77,4 mmol). La mezcla se agitó a 0 0C durante 1 hora, después a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-(4-fluorobenzoil)propanodinitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCL): 8,1 (m, 2 H), 7,24 (m, 2H), 4,41 (t, 1H), 3,75 (d, 2H)
Etapa B: 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-carbonitrilo
Se disolvieron 6,56 g de 2-(4-fluorobenzoil)propanodinitrilo (28,5 mmol) en 140 ml AcOH y se añadieron 6 g de Amberlite 15H+. La mezcla se agitó a 90 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en DCM para obtener 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 7,69 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,96 (s, 1H)
Etapa C: 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
1290 mg de 2-amino-5-(4-fluorofenil)furan-3-carbonitrilo (6,38 mmol) y 25,5 ml de anhídrido fórmico acético se colocaron en un matraz y se agitaron a t.a. durante 30 minutos. A continuación, los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en 51 ml de AcOH y se calentó en un reactor de microondas a 160 0C durante 30 minutos, después a 180 0C durante 15 minutos. Después, la mezcla se enfrió a t.a. y el precipitado se filtró para obtener 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 12,66 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (m, 2H)
Etapa D: 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se disolvieron 1704 mg de 6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (7,4 mmol) en 74 ml de AcOH, después se añadieron 1182 mg de bromo (7,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró la mezcla, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió con 15 ml de MeOH, se filtró y se secó al aire para obtener 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. MS: (M-H)+ = 309,0
Etapa E: Preparación 1a
Se disolvieron 1680 mg de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (5,44 mmol) en 12,7 ml de POCl3 (136 mmol) y se añadieron 690 pl de DMA (5,44 mmol). La mezcla se agitó a 110 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se enfrió a 0 0C y se vertió en hielo-agua. El producto en bruto se aisló por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la preparación 1a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,87 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,47 (m, 2H)
Preparación 1b: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa A: 6-amino-5-[(2-etil- 1,3-dioxolan-2-il)metil]pirimidin-4-ol
257 mg de 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metil]-2-sulfanil-pirimidin-4-ol (0,1 mmol), 0,77 ml de solución acuosa cc. de NH3 , 768 mg de Raney-Ni y 11 ml de agua se colocaron en un matraz en atmósfera de N2 y se calentaron a reflujo hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción templada se filtró después a través de Celite y se lavó con agua templada. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto (6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metil]pirimidin-4-ol) se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 11,44 (s a, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,89 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,81 (t, 3H)
MS (M+H): 226,2
Etapa B: 6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
Se disolvieron 4,193 g de 6-amino-5-[(2-etil-1,3-dioxolan-2-il)metil]pirimidin-4-ol (18,6 mmol) en 280 ml de solución acuosa 0,2 M de HCl. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 11,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,12 (t, 1H), 2,56 (m, 2H), 1,21 (t, 3H)
MS (M+H): 164,2
Etapa C: 5-bromo-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-ol
Se disolvieron 1,63 g de 6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (10 mmol) en 20 ml de DMF y se enfriaron a 0 0C. Se añadió 1 ml de bromo (20 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con agua y solución acuosa de Na2S2O3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 5-bromo-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,08 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 2,60 (c, 2H), 1,16 (t, 3H)
MS (M+H): 243,8
Etapa D: Preparación 1b
1936 mg de 5-bromo-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (8 mmol), 4,5 ml de POCl3 y 969 mg de W,W-dimetilanilina (8 mmol) se colocaron en un matraz y se agitaron a 100 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió después en hielo-agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener la preparación 1b. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 9,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 2,91 (c, 2H), 1,37 (t, 3H)
MS (M+H): 260,0
Preparación 1c: 3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
Etapa A: 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
Se disolvieron 2,37 g de 2-bromorresorcinol (12,5 mmol) en 30 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se añadieron 4,17 ml de TEA (30 mmol) y 1,92 ml de AcCl (27 mmol) respectivamente. Después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se añadieron 2,4 g de 1-etinil-4-fluorobenceno (20 mmol), 561 mg de Pd(OAc)2 (2,5 mmol), 1,45 g de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (5 mmol), 476 mg de Cul (2,5 mmol) y 10 ml de DIPA seco y la mezcla se agitó a 80 0C hasta que no se observó más conversión. Después se añadieron 2 g de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a 80 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,00 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H)
Etapa B: Acetato de [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]
Se disolvieron 456 mg de 2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol (2 mmol) en 10 ml de THF seco después se añadieron cuidadosamente 156 pl de AcCl (2,2 mmol) y después 306 pl de TEA (2,2 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener acetato de [2-(4-fluorofenil) benzofuran-4-ilo]. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,84 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 2,42 (s, 3H)
Etapa C: Acetato de [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]
Se disolvieron 688 mg de acetato de [2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo] (2,54 mmol) y 589 mg de NBS (3,31 mmol) en 20 ml de MeCN y se agitaron a 70 °C hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener acetato de [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]. r Mn 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,11 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H)
Etapa D: Preparación 1c
175 mg de acetato de [3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo] (0,5 mmol) y 150 gl de solución 1 M de NaOEt en EtOH y 5 ml de EtOH se agitaron a t.a. en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con 50 ml de solución acuosa cc. de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para dar la preparación 1c. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,16 (s a, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H)
Preparación 1d: 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
Etapa A: 5-fluoro-2-yodo-bencen- 1,3-diol
Se disolvieron 3,81 g (29,7 mmol) de 5-fluorobenceno-1,3-diol en 600 ml de agua y se añadieron 8,08 g (31,8 mmol) de yodo a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después el pH se ajustó a 3 con solución de NaHCO3 y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Después se ajustó el pH a 8 (con solución de NaHCO3), se añadieron 20 g de Na2S2O3 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-fluoro-2-yodo-benceno-1,3-diol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,54 (s, 2H), 6,19 (d, 2H)
Etapa B: Acetato de (3-acetoxi-5-fluoro-2-yodo-fenilo)
Se disolvieron 4,78 g de 3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol (18,8 mmol) en 150 ml de THF y se añadieron 5,70 g de TEA (56,5 mmol), después se añadieron 4,267 g de Ac2O (41,4 mmol) gota a gota a t.a. La mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener acetato de (3-acetoxi-5-fluoro-2-yodofenilo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 7,24 (d, 2H), 2,34 (s, 6H)
Etapa C: 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol
Se disolvieron 5,9 g de acetato de (3-acetoxi-5-fluoro-2-yodo-fenilo) (17,45 mmol) en 70 ml de THF seco y 70 ml de DIPA seco en atmósfera de N2 , después se añadieron 3,77 g de 1-etinil-4-fluorobenceno (31,4 mmol), 587 mg de Pd(OAc)2 (2,62 mmol), 1,52 g de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (5,24 mmol) y 500 mg de Cul (2,62 mmol) y la mezcla se agitó a 60 0C hasta que no se observó más conversión. Después se añadieron 2,93 g de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a 60 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,60 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H)
Etapa D: Acetato de [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]
Se disolvieron 2,49 mg de 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ol (10,1 mmol) en 50 ml de THF seco, después se añadieron 791 gl de AcCl (11,1 mmol) y después 1,55 ml TEA (11,1 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener acetato de [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,95 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H)
Etapa E: Acetato de [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]
Se disolvieron 2,96 g de acetato de [6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo] (10,27 mmol) y 2,28 g de NBS (12,84 mmol) en 120 ml MeCN y se agitaron a 60 °C hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener acetato de [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H)
Etapa F: Preparación 1d
3,35 g de acetato de [3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-ilo] (9,12 mmol) y 8,67 ml de solución 1 M de NaOEt en EtOH y 90 ml de EtOH se agitaron a t.a. en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con 50 ml de solución acuosa cc. de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para dar la preparación 1d. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,78 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H)
Preparación 2a: (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo y
Preparación 2b: (2S)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Etapa A: Acetato de [2-(bromometil)fenilo]
Se dispusieron 60,07 g de acetato de 2-metilfenilo (400 mmol) y 106,8 g de NBS (600 mmol) en un matraz de 1 l. Se añadieron 500 ml de ciclohexano y después, con agitación intensiva, se añadieron 3,284 g de AIBN (20 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 80 hasta que no se observó más conversión, luego se enfrió a t.a. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con ciclohexano. Las aguas madres se concentraron a presión reducida y el producto en bruto se usó en la Etapa B sin más purificación.
Etapa B: Preparaciones 2a y 2b
Se dispusieron 23,10 g de LiCl anhidro (545 mmol) y 65,36 g de ZnCl2 anhidro (479,6 mmol) en un matraz de 2 l, después se secaron a 160 °C a 13,3 Pa (0,1 mmHg) durante 1 hora. Después de enfriar a t.a. en atmósfera de argón, se añadieron 26,49 g de limaduras de magnesio (1090 mmol) y 1 L de THF previamente enfriado (0 °C). La mezcla resultante se sumergió en un baño de hielo y después se agitó durante 30 minutos. Se disolvieron 100 g de acetato de [2-(bromometil)fenilo] (producto en bruto de la etapa A, ~436 mmol) en 120 ml de THF seco y se añadieron a los productos inorgánicos previamente enfriados durante 15 minutos. Después de la adición del reactivo, la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 0-5 °C. Después se añadieron 64,82 ml de 2-oxoacetato de etilo (654 mmol, 50 % en tolueno) durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó durante otros 15 minutos. Los productos inorgánicos resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado se diluyó con 500 ml de MeOH. Se agitó hasta que la migración intramolecular del grupo acetilo del oxígeno fenólico al oxígeno del alquilo se completó. Después de añadir 30 ml de ácido acético los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se añadieron 350 ml de agua al residuo y este se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y con salmuera y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadieron 100 ml de hexano y se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Los cristales de color blanco formados se recogieron por filtración y se lavaron con hexano. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 9,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,05 (c, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H)
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral. Columna: OD; Eluyentes: heptano/EtOH; el enantiómero que eluyó más pronto se recogió en forma de la preparación 2b con un 99,8 % de ee y el enantiómero que eluyó después se recogió en forma de la preparación 2a con un 99,9 % de ee.
Preparación 2c: (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Etapa A: Ácido (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico
30,3 g de la preparación 2a (120 mmol), 38,9 g de la preparación 5b (180 mmol) y 47,2 g de trifenil fosfina (180 mmol) se disolvieron en 120 ml de tolueno seco, después se añadieron 82 ml de DEAd (180 mmol, 40 % en tolueno). La mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida. Después se añadieron 300 ml de DEE, la mezcla se sometió a sonicación y se filtró, se lavó con DEE. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 125 ml de THF, después se añadieron 24 g de NaOH (0,6 mol) disueltos en 125 ml de agua. La mezcla se agitó a 50 °C hasta que no se observó más conversión. El pH se ajustó a 5 con HCl cc. y los volátiles se eliminaron a presión reducida. se añadieron 100 ml de agua y 350 ml de DCM, la mezcla se agitó a 0 0C y el precipitado se filtró, se lavó con agua fría y DCM y se secó a presión reducida para obtener ácido (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,50 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H)
Etapa B: Preparación 2c
Se disolvió ácido 51,7 g (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico (136 mmol) en 520 ml de EtOH, después se añadieron 20 ml de H2SO4 cc. La mezcla se agitó a 60 0C hasta que no se observó más conversión. Después se diluyó con agua, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener la preparación 2c. HRMS calculada para C23H24N2O5 : 408,1685, encontrada: 409,1757 (M+H)
Preparación 2d: (2S)-2-hidroxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
La preparación 2d se sintetizó de la misma forma que la preparación 2c, pero partiendo de la preparación 2b en lugar de la preparación 2a.
Preparación 2e: (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo y
Preparación 2f: (2S)-2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
Los enantiómeros de 2-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo se separaron mediante cromatografía quiral; Columna: AD, Eluyente: 2-PrOH; el enantiómero que eluyó más pronto se recogió como la preparación 2e con un 99,8 % de ee. El enantiómero que eluyó más tarde se recogió como la preparación 2f con un 97,8 % de ee.
Preparación 2g: (2R)-2-hidroxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo
Etapa A: (2R)-2-acetoxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo
1 equiv. de la preparación 2a, 2 equiv. de pirazin-2-ilmetanol y 2 equiv. de trifenilfosfina se disolvieron en tolueno seco (0,2 M para el fenol), después se añadieron 2 equiv. de DTAD. La mezcla se agitó a 50 0C en atmósfera de nitrógeno. Después de alcanzar una conversión apropiada, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El intermedio en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-acetoxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo.
Etapa B: Preparación 2g
Se disolvió (2R)-2-acetoxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo en etanol (0,5 M), después se añadió solución 2 mol % de NaOEt (1,0 M en etanol). La mezcla resultante se agitó a t.a. Se añadió más solución de NaOEt si la conversión no se había completado. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen, después se añadieron agua y salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes para obtener la preparación 2g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,88 (s, 1H), 8,64 (dd, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,27 (dd, 2H), 4,29 (dc, 1H), 4,00 (c, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,08 (t, 3H)
Preparación 2h: (2S)-2-hidroxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
Etapa A: (2S)-2-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Se disolvieron 13,633 g de la preparación 2b (54 mmol) en 200 ml de EtOH seco, después se añadieron 30 ml de solución de NaOEt (1 M en EtOH) y la mezcla se agitó a t.a. Si resultaba necesario, la adición de la solución de NaOEt se repetía hasta que la escisión del grupo acetilo se había completado. La mezcla se diluyó con 600 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El (2S)-2-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo obtenido se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa B: Preparación 2h
Se disolvieron 9,18 g de (2S)-2-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (43,7 mmol) en 130 ml de DMF seca, después se añadieron 6,040 g K2CO3 (43,7 mmol). Después de 5 minutos con agitación, se añadieron 7,7 ml de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (48 mmol) durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 7,23 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,75 (c, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,09 (t, 3H)
Preparación 2i: Ácido (2fí)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico
Etapa A: Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Se disolvieron 653 mg de clorhidrato de ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico (3,0 mmol) en 6 ml de HCl (1,25 M en EtOH) y se agitó a 60 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con solución acuosa al 10 % de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se debe almacenar en el congelador.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7,05-6,95 (m, 2H), 6,72 (dm, 1H), 6,69-6,63 (m, 1 H), 4,02 (c, 2H), 3,65 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H)
HRMS calculada para C11H15NO3 : 209,1052; encontrada: 210,1128 (M+H)
Etapa B: (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 3,96 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (18,9 mmol) en 200 ml de tolueno seco, después 5,69 g de PPh3 (21,7 mmol), 4,69 g de la preparación 5b (21,7 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 35 °C, después se añadieron 5,0 g de DTAD (21,7 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,92 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,46 (td, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,91 (td, 1H), 5,27/5,23 (d, 2H), 4,01 (c, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,08 (a, 2H), 3,03/2,83 (dd, 2H), 1,07 (t, 3H)
HRMS calculada para C23H25N3O4 : 407,1845; encontrada: 408,1928 (M+H)
Etapa C: Preparación 2i
Se disolvieron 3,20 g de (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (7,85 mmol) en 10 ml de THF, después se añadieron 10 ml de agua y 420 mg LiOHxH2O (10 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a t.a. hasta que se completó la hidrólisis. Después, se diluyó con agua y se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener la preparación 2i.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,49/2,83 (dd, 2H) HRMS calculada para C21H21N3O4 : 379,1532; encontrada: 380,1610 (M+H)
Preparación 3a: 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Etapa A: (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-trimetil-silano
Se disolvieron 20,8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmol) en 150 ml de THF seco, después se añadieron 24,2 g de HMDS (150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C en atmósfera de argón durante 1,5 horas, después se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se usó sin más purificación. RMN 1H (200 MHz, CDCh): 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H)
Etapa B: 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol
Se añadieron 48 ml de solución de nBuLi en hexanos (120 mmol, 2,5 M en hexanos) gota a gota a una solución de 12,1 g de DIPA seco (120 mmol) en 250 ml de THF seco a -78 °C en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, después se añadieron gota a gota 28,0 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-trimetilsilano (100 mmol). Después de 2,5 horas, se añadieron 21,3 g de Mel (150 mmol) gota a gota, después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con 100 ml de solución acuosa de NH3 y 200 ml de solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se calentó la masa oscura resultante a reflujo con hexano puro varias veces (alícuotas de 150-150 ml) y se decantó dejando un alquitrán de color negro. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, proporcionando 19,0 g de producto en bruto, el cual se usó sin más purificación. RMN 1H (200 MHz, CDCh) 5: 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H)
Etapa C: (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano
Se añadieron 20,8 g de HMDS (129 mmol) a la solución de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (86,0 mmol) en 150 ml de THF seco. La mezcla se agitó a 85 °C en atmósfera de globo de argón durante 1,5 horas y después se concentró a presión reducida. El producto obtenido se usó sin más purificación. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 5: 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H)
Etapa D: Preparación 3a
Una solución de 25,2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano (86,0 mmol) en 250 ml de THF seco se enfrió a -78 °C en atmósfera de argón y después se añadieron gota a gota 38 ml de una solución de nBuLi (94,6 mmol, 2,5 M en hexanos). Después de 5 minutos, se añadieron 19,2 g de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (103 mmol) gota a gota. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar lentamente a t.a. Después, la mezcla se añadió a 200 ml de solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se pasaron a través de un lecho de gel de sílice usando hexano y EtOAc como eluyentes. El producto en bruto se recristalizó en una mezcla de EtOAc y hexano para obtener la preparación 3a. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H) Preparación 3b: 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina
10,0 g de la preparación 3a (37,2 mmol,), 8,7 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (60,3 mmol) y 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno seco y después se añadieron 27 ml de DEAD (60,3 mmol, 40 % solución en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida y se añadieron 100 ml de Et2Ü. Los cristales de color blanco precipitados se eliminaron por filtración y se lavaron con Et2Ü. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando CHCL y MeOH como eluyentes. El aceite de color pardo claro resultante se cristalizó en hexano para dar la preparación 3b en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (s a, 4H), 2,29 (s a, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)
Preparación 3c: 2-(3-cloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano
Se agitaron 4,94 g de ácido (3-cloro-2-metilfenil)borónico (29 mmol) y 3,021 g de neopentil-glicol (29 mmol) a t.a. en presencia de Amberlite 15H+ (secado con tolueno) hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con 2-Me-THF. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener la preparación 3c. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 7,59 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 3,79 (s, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,05 (s, 6H)
Preparación 4: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Usando el procedimiento general la y la preparación 2c como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo la preparación 4. MS: (M+H) =700,4
Preparación 5a: (£)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxi-but-3-en-2-ona
Se mezclaron 502,1 g de 1,1-dimetoxipropan-2-ona (4,25 mol) y 506,4 g de 1,1-dimetoxi-W,W-dimetil-metanamina (4,25 mol) en un matraz de 2 l y se agitaron a 105 0C durante 3 horas. El MeOH formado se eliminó continuamente mediante destilación. Cuando se detuvo la formación de MeOH (a una temperatura de cabeza de 65 0C), la mezcla de reacción se destiló al vacío (disminuyendo la presión lentamente a 3.000 Pa [30 mbar]) para eliminar los productos secundarios y los materiales de partida sin reaccionar. El producto en bruto se destiló a 10 Pa (0,1 mbar). Las fracciones se recogieron a una temperatura de cabeza de 107-118 0C (temperatura del baño 160-165 0C), para dar un aceite de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H)
Preparación 5b: [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol
Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina
A la mezcla de 1,2 equiv. de sal de ácido acético de 2-metoxibenzamidina y 1 equiv. de la preparación 5a en metanol seco (0,5 ml / mmol), se le añadieron 1,2 equiv. de NaOEt en porciones y la mezcla se agitó a 75 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes, para dar 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 (s, 6H)
Etapa B: Preparación 5b
Se disolvieron 261 mg de 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina (1,0 mmol) en 2 ml de HCl en dioxano (solución 4 M), después, se añadieron 2 ml de agua y esta mezcla se agitó a 50 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 0C, después, se añadieron 320 mg de NaOH (8,0 mmol) en porciones. El pH se ajustó a 8 usando solución acuosa al 10 % de K2CO3 , después, se añadieron 76 mg de borohidruro sódico (2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 0C. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar la preparación 5b. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,84 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H)
Preparación 6: Ácido (2R)-2-[(7-bencil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Etapa A: 7-bencil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se cargaron 255 mg de NaH (6,38 mmol) y 50 ml de THF seco en un tubo Schlenk de 50 ml en atmósfera de N2 y la suspensión se enfrió a 0 0C. Después se añadieron 1,792 g de la preparación 1b (5,8 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 0 0C, se añadieron 773 pl de bromuro de bencilo (6,38 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de NhUCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 7-bencil-5-bromo-4-cloro-6-etilpirrolo[2,3-a(|pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 8,60 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 2,79 (c, 2H), 1,07 (t, 3H) MS (M+H): 351,8
Etapa B: Preparación 6
Usando el procedimiento general III y 7-bencil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-a(|pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-a(|pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo la preparación 6. MS (M+H): 279,2
Preparación 7a: N-[2-benciloxi-6-(2,2-dibromovinil)fenil]-3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilina
Etapa A: (4-bromo-2-cioro-fenoxi)-tríisopropii-siiano
Se disolvieron 200 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (0,97 mol) y 126 ml de TIPSCl (1,18 mol) en 1,6 l de DCM. Se añadieron 167 g de imidazol (2,45 mol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Después, los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en 1,5 l de EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La impureza de hidróxido de triisopropilsililo se eliminó por destilación (120 0C a 1,33 Pa (0,01 mmHg)). El residuo se filtró a través de un lecho corto de sílice con hexano y se concentró a presión reducida. El producto (aceite incoloro) se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,49 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septuplete, 3H), 1,14 (d, 18H)
EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+])
Etapa B: (4-bromo-2-cioro-3-metii-fenoxi)-triisopropii-siiano
Se disolvieron 76,0 ml de DIPA seca (0,54 mol) en 1,2 l de THF seco en atmósfera de argón y se añadieron gota a gota 51,2 ml de una solución de nBuLi (0,512 mol, 10 M en hexanos) a -78 0C. La mezcla se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. Después, se añadieron gota a gota 178 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-triisopropil-silano (0,488 mol) a -78 0C y la suspensión de color blanco se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se añadieron 36,5 ml de MeI (0,586 mmol) a esta temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante una noche sin refrigeración adicional. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,5 l de EtOAc, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se filtró a través de un lecho corto de sílice usando hexano como eluyente y se concentró a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCL) 5: 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septuplete, 3H), 1,14 (d, 18H)
Etapa C: N-bencii-3-cioro-2-metii-4-triisopropiisiiiioxi-aniiina
Se disolvieron 7,56 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (20 mmol) y 4,29 g de bencilamina (40 mmol) en 16 ml de tolueno seco, después 450 mg Pd2dba3 (0,5 mmol), 450 mg X-Phos (1 mmol) y 9,77 g Cs2CO3 (30 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a 100 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexano y EtOAc como eluyentes para obtener N-bencil-3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilina.
Etapa D: 3-cioro-2-metii-4-triisopropiisiiiioxi-aniiina
Se disolvieron 3,50 g de N-bencil-3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilina (8,66 mmol) en 100 ml de MeOH y 20 ml de EtOAc, después se añadieron 80 mg de Pd al 10 %/C y la mezcla se agitó en atmósfera de 100.000 Pa (1 bar) de H2 hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 6,58 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,06 (d, 18H)
MS: (M+H)+ = 314,2
Etapa E: 3-benciioxi-2-bromo-benzaidehído
4,554 g 2-bromo-3-hidroxibenzaldehído (22,65 mmol), 4,262 g bromuro de bencilo (24,92 mmol) y 4,696 g K2CO3 (33,98 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMSO y se agitaron a 50 0C hasta que no se observó más conversión. Después la mezcla se vertió en agua. El precipitado se filtró para dar 3-benciloxi-2-bromo-benzaldehído. EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 65 (10), 91 (100), 290 (5, [M+]), 292 (5, [M+])
Etapa F: 3-benciloxi-2-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilino)benzaldehído
5.0 g de 3-benciloxi-2-bromo-benzaldehído (17,17 mmol), 5,391 g de 3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilina (17,17 mmol), 16,782 g de Cs2CO3 (51,51 mmol), 393 mg de Pd2dba3 (0,43 mmol) y 535 mg de BINAP rac. (0,86 mmol) se mezclaron en 85 ml de tolueno y se agitaron a 120 °C hasta que no se observó más conversión. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-benciloxi-2-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilino)benzaldehído. MS: (M+H)+ = 524,2
Etapa G: Preparación 7a
Se disolvieron 7,7 g de 3-benciloxi-2-(3-cloro-2-metil-4-triisopropilsililoxi-anilino)benzaldehído (14,69 mmol) y 7,308 g de tetrabromuro de carbono (22,03 mmol) en 160 ml de DCM a 0 °C, después se añadieron 11,56 g de PPh3 (44,07 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en Et2O. Después se añadió heptano y el precipitado formado se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadió heptano y la mezcla se agitó durante 10 minutos y se filtró otra vez. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar la preparación 7a.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,28-7,23 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,05 (d, 18H)
MS: (M+H)+ = 680,0
Preparación 7b: (2R)-2-[1 -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
Etapa A: [4-[7-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano
2720 mg de la preparación 7a (4 mmol), 1119 mg de ácido 4-fluorofenilborónico (8 mmol), 4245 mg de K3 PO4 (20 mmol), 90 mg de Pd(OAc)2 (0,4 mmol) y 328 mg de SPhos (0,8 mmol) se mezclaron en 60 ml de tolueno seco en atmósfera de N2 y se agitaron a 100 °C hasta que no se observó más conversión. Después el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar [4-[7-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,33 (d, 2H), 7,29-t.22 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,92-6,84 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (m, 3H), 1,13 (t, 18H)
Etapa B: 4-[7-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol-1 -il]-2-cloro-3-metil-fenol
2600 mg de [4-[7-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (2,96 mmol), 2,96 ml de solución de TBAf (2,96 mmol, 1 M en THF) y 50 ml de THF se agitaron a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 4-[7-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,27 (s a, 1H), 7,28-7,18 (m, 6H), 7,10 (t, 2H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,85-6,77 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 1,75 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 458,0.
Etapa C: 7-benciloxi-1 -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxifenil]-2-(4-fluorofenil)indol
1,2 g de 4-[7-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenol (2,1 mmol), 606 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (4,2 mmol) y 2,1 g de PPh3 (6,3 mmol) se disolvieron en 50 ml de tolueno seco en atmósfera de N2 y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después se añadieron 1451 mg de DTAD (6,3 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc y MeOH como eluyentes para dar 7-benciloxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol. MS: (M+H)+ = 584,2
Etapa D: 1 -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-ol
Se disolvieron 1280 mg de 7-benciloxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol (2,19 mmol) en 100 ml de EtOH, después se añadieron 100 mg de Pd al 10 %/C. La mezcla se agitó en atmósfera de 100.000 Pa (1 bar) de H2 a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol-7-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,04 (s a, 1H), 7,25 (dd, 2H), 7,17-7,03 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,58-2,42 (s a, 4H), 2,40-2,17 (s a, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 494,2
Etapa E: Preparación 7b
494 mg de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluoro fenil)indol-7-ol (1 mmol), 449 mg de la preparación 2f (2 mmol) y 786 mg de PPh3 (3 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco en atmósfera de N2 y la mezcla se enfrió a 0 0C. Después se añadieron 691 mg de DTAD (3 mmol) y la mezcla se calentó a 45 0C y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc y MeOH como eluyentes para dar la preparación 7b en forma de una mezcla de diaestereoisómeros.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7,43/6,98 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23/7,24 (d, 1H), 7,17/7,18 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,12/6,88 (d, 1H), 6,95/6,94 (t, 1H), 6,91/6,91 (d, 1H), 6,79/6,78 (s, 1H), 6,73/6,75 (t, 1H), 6,52/6,60 (d, 1H), 6,46/6,40 (d, 1H), 4,85/4,76 (dd, 1H), 4,25-4,01 (m, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,77/3,76 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 3H), 2,54-2,30 (m, 5H), 2,21 (s a, 4H), 2,13/2,09 (s, 3H), 1,59/2,08 (s, 3H), 0,99/0,98 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 700,0
Ejemplo 1: Ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Usando el procedimiento general II y la preparación 4 como el derivado de 5-bromo-furo[2,3-ad pirimidina apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 1 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C47H44ClFN6O7: 858,2944, encontrada: 430,1547 y 430,1555 (M+2H)
Ejemplo 2: Ácido (2R)-2-{[5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-adpirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A: 1 -[2-(4-bromo-2-cloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina
10,373 g de 4-bromo-2-clorofenol (50 mmol), 14,442 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (100 mmol) y 26,229 g de PPh3 (100 mmol) se disolvieron en 250 ml de tolueno seco en atmósfera de N2 , después se añadieron 23,027 g de DTAD (100 mmol). La mezcla se agitó a 50 0C hasta que no se observó más conversión. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes. MS (M+H): 333,0
Etapa B: 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina
Se disolvieron 2,0 g de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (6 mmol) en 50 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfrió a -78 0C. Se añadieron 6 ml de solución de LDA (12 mmol en THF 2 M) y la mezcla se agitó durante 3 horas, después se añadieron 982 mg de yodoetano (6,3 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Después se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. MS (M+H): 360,8
Etapa C: 1-[2-[2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina
Se disolvieron 2099 mg de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-etil-fenoxi)etil]-4-metil-piperazina (5,8 mmol) se en 30 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a -78 0C. Se añadieron 4,65 ml de solución de nBuLi (11,61 mmol en 2,5 M THF) gota a gota. Se agitó durante 5 horas, después se añadieron 2,6 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,77 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se dejó calentar hasta t.a. y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes. MS (M+H): 409,2
Etapa D: Ejemplo 2
Usando el procedimiento general II y la preparación 4 como el derivado de 5-bromo-furo[2,3-d] pirimidina apropiado y 1- [2-[2-cloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina como el ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 2 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C48H46ClFNaO7: 872,3101, encontrada: 437,1620 y 437,1620 (M+2H)
Ejemplo 3: Ácido (2R)-2-{[5-f3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
Usando el procedimiento general Ia y la preparación 2e como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2- [5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo. RMN 1H (400 MHz, d Ms O-da): 8,53 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,11 (t, 3H)
Etapa B: Ejemplo 3
Usando el procedimiento general II y (2fí)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de et¡lo como el der¡vado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina aprop¡ado y la preparac¡ón 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 3 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C36H36ClFN4Ü6: 674,2307, encontrada: 675,2367 y 675,2364 (M+H)+
Ejemplo 4: Ácido (2fí)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxil-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Etapa A: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo Usando el procedimiento general la y la preparación 2g como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo. MS: (M+H)+ = 595,0
Etapa B: Ejemplo 4
Usando el procedimiento general II y (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo como el derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 4 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C40H38ClFN6O6: 752,2525, encontrada: 753,2645 y 753,2606 (M+H)+
Ejemplo 5: Ácido (2R)-2-{[6-(5-clorofuran-2-il)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoico
Etapa A: 2-[2-(2-furil)-2-oxo-etilJpropanodinitrílo
46.2 ml de una solución 1 M de NaOEt en EtOH (46,2 mmol) y 400 ml de EtOH se enfriaron a 0 0C y se añadieron 3.2 g de malononitrilo (48,4 mmol). La mezcla se agitó a 0 0C durante 1 hora, después se añadieron 8,35 g de 2-bromo-1 -(2-furil)etanona (44 mmol). La mezcla se agitó a 0 0C durante 1 hora, después a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en Et2O, se filtró, después se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y EtOAc como eluyentes para obtener 2-[2-(2-furil)-2-oxoetil]propanodinitrilo. MS: (M+H)+ = 175,2
Etapa B: 2-amino-5-(2-furil)furan-3-carbonitrilo
Se disolvieron 4,587 g de 2-[2-(2-furil)-2-oxo-etil]propanodinitrilo (26,34 mmol) en 150 ml de EtOH y se añadieron 4,6 g de Amberlite 15H+. La mezcla se agitó a 90 0C hasta que no se observó más conversión. Después la mezcla se filtró, se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-amino-5-(2-furil)furan-3-carbonitrilo. MS: (M+H)+ = 175,4 Etapa C: 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
1310 mg de 2-amino-5-(2-furil)furan-3-carbonitrilo (7,52 mmol) y 30 ml de anhídrido fórmico acético se colocaron en un matraz y se agitaron a t.a. durante 30 minutos. Después se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se disolvió en 60 ml AcOH y se irradió a 180 0C durante 50 minutos. La mezcla se enfrió a t.a. y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 12,68 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,67 (m, 1H)
Etapa D: 6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se disolvieron 1,183 g de 6-(2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (5,85 mmol) en 55 ml de THF y se añadieron 860 mg de NCS (6,44 mmol). La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió a 0 0C y el precipitado se filtró y se secó para obtener 6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. MS: (M+H)+ = 237,0 Etapa E: 5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona)
Se disolvieron 1000 mg de 6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (4,23 mmol) en 40 ml de AcOH, después se añadieron 776 mg de bromo (4,86 mmol). La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después se eliminaron los volátiles a presión reducida. El residuo se disolvió con DCM, después se filtró para obtener 5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona. MS: (M-H)+ = 314,8
Etapa F: 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidina
Se disolvieron 1110 mg de 5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)-3H-furo[2,3-d]pirimidin-4-ona (3,52 mmol) en 8,21 ml de POCI3 (88,1 mmol), después se añadieron 447 pl DMA (3,52 mmol). La mezcla se agitó a 110 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se enfrió a -78 0C y se añadió hielo. Se sometió a sonicación, después se filtró el precipitado. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-a(]pirimidina. MS: (M+H)+ = 335,0
Etapa G: (2R)-2-[5-bromo-6-(5-doro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo
1 equiv. de 5-bromo-4-cloro-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d]pirimidina, 2 equiv. de la preparación 2g, 10 ml/mmol de tBuOH y 5 equiv. de Cs2CO3 se colocaron en un matraz y se agitaron a 55 0C hasta que no se observó más conversión. Después la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo. MS: (M+H)+ = 601,0
Etapa H: Ejemplo 5
Usando el procedimiento general II y (2R)-2-[5-bromo-6-(5-cloro-2-furil)furo[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]propanoato de etilo como el derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 5 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C38H36Cl2N6O7: 758,2023, encontrada: 759,2119 y 759,2156 (M+H)+
Ejemplo 6: Ácido (2R)-3-12-[(1 -terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]fenil}-2-1 [5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Etapa A: 1 -terc-butil-5-(dimetoximetil)-]H-pirazol
1,2 equiv. de clorhidrato de terc-butilhidrazina y 1 equiv. de la preparación 5a se disolvieron en metanol seco (0,5 ml/mmol), después se añadieron 1,2 equiv. de NaOEt en porciones y la mezcla se agitó a 75 0C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 1 -terc-butil-5-(dimetoximetil)-1 H-pirazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,57 (s, 9H). También se obtuvo 1-terc-butil-3-(dimetoximetil)-1 H-pirazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,50 (s, 9H)
Etapa B: (1 -terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanol
Se agitó 1 equiv. de 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1 H-pirazol con solución acuosa 1 M de HCl (3 ml/mmol) a 50 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió a 0 0C, después se añadieron en porciones 2,85 equiv. de NaOH sólido. El pH se ajustó a 8 usando solución acuosa al 10 % de K2CO3, después se añadieron 2 equiv. de borohidruro sódico en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5 0C y se agitó a 0 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc para obtener (1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanol. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H)
Etapa C: Ácido (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoico
2,51 g de la preparación 2a (9,96 mmol), 2,0 g de (1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metanol (13 mmol) y 3,39 g de trifenilfosfina (13 mmol) se disolvieron en 12 ml de tolueno seco, después se añadieron 5,9 ml de DEAD (13 mmol). La mezcla se agitó a 50 0C en atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida. Después se añadieron 30 ml de Et2O, la mezcla se sometió a sonicación y se filtró (para eliminar el PPh3 y el PPh3O). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF y después se añadieron 2 g de NaOH disueltos en 8 ml de agua. La mezcla se agitó a 50 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se acidificó con solución acuosa 2 M de HCl y el THF se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoico. MS (M+H): 319,0
Etapa D: (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo
Se disolvieron 7,2 g de ácido (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoico en 75 ml de EtOH, después se añadieron 2 ml de H2SO4 cc. La mezcla se agitó a 60 0C hasta que no se observó más conversión. Después se diluyó con agua, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo. MS (M+H): 347,0
Etapa__________ E: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
Usando el procedimiento general Ia y (2R)-3-[2-[(2-terc-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-terc-butil-pirazol-3-il) metoxi]fenil]propanoato de etilo. MS (M+H): 636,6-638,6
Etapa F: 2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina
10,0 g de la preparación 3a (37,2 mmol), 5,366 g de N,N-dimetiletanolamina (60,3 mmol) y 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno seco y después se añadieron 27 ml de DEAD (60,3 mmol, solución al 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 50 0C en atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Las sustancias volátiles se evaporaron a presión reducida y se añadieron 100 ml de Et2O. Los cristales de color blanco precipitados se eliminaron por filtración y se lavaron con Et2O. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando CHCl3 y MeOH como eluyentes. El aceite de color pardo claro resultante se cristalizó en hexano para dar 2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina.
RMN 1H (200 MHz, CDCI3) 5: 7,63 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,33 (s, 12H) MS (M+H): 340,1
Etapa G: Ejemplo 6
Usando el procedimiento general II y (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-tercbutilpirazo1-3-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo como el derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina apropiado y 2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 6. HRMS calculada para C4üH41CIFN5O6: 741,2729, encontrada: 742,2813 y 742,2808 (M+H)+ para los dos diastereómeros
Ejemplo 7: N-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina
Etapa A: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoxifenil)propanoico
Usando el procedimiento general Ib y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoxifenil)propanoico. MS: (M+H)+ = 487,8
Etapa B: Ejemplo 7
1 equiv. de ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-metoxifenil)propanoico, 1,5 equiv. de la preparación 3b, AtaPhos 5 mol % y 2 equiv. de Cs2CO3 se agitaron en una mezcla 1:1 de THF y agua (10 ml/mmol de derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina) y se calentó a 110 0C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con salmuera, el pH se ajustó a 4 con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla de diaestereoisómeros obtenida se purificó y se separó mediante cromatografía HILIC. El ejemplo 7 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C36H37CIFN5O5 : 673,2467, encontrada: 337,6286 (M+2H)
Ejemplo 8: N-[(5Sa)-5-{13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina y
Ejemplo 9: N-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina
Etapa A: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico
Usando el procedimiento general Ib y ácido D-(R)-2-amino-3-(2-hidroxi-fenil)-propiónico como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico. MS: (M+H)+ = 473,6
Etapa_____ B: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 163 mg de ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-adpirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico en 3 ml de solución de HCl (1,25 M en EtOH) y se agitaron a 60 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con agua. El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a(|pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo. MS: (M+H)+ = 501,6
Etapa_____ C: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirímidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirímidin-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
500 mg de (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (1 mmol), 540 mg de la preparación 5b (2,5 mmol) y 656 mg de PPh3 (2,5 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco en atmósfera de N2 , después se añadieron 576 mg de DTAD (2,5 mmol). La mezcla se agitó a 60 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. HRMS (M+H)+: 698,1402
Etapa D: Ejemplos 8 y 9
1 equiv. de (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-5-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo, 1,5 equiv. de la preparación 3b, AtaPhos 5 mol % y 2 equiv. de Cs2CO3 se agitaron en una mezcla 1:1 de THF y agua (10 ml/mmol de derivado de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidina) y se calentó a 70 0C y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con salmuera, el pH se ajustó a 4 con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El intermedio en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes. Después, se disolvió en dioxano:agua 1:1 (20 ml/mmol) y se añadieron 10 equiv. de LiOHxH2O. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron y se purificaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El ejemplo 8 se obtuvo como el diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C47H45ClFN7O6: 857,3104, encontrada: 429,6637 (M+2H). El ejemplo 9 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C47H45ClFN7O6: 857,3104, encontrada: 429,6648 (M+2H)
Ejemplo 10: W-[7-metil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A : 4-cloro-5-yodo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
En un tubo Schlenk de 50 ml en atmósfera de N2 , se cargaron 220 mg de NaH (5,5 mmol) y 40 ml de THF seco y la suspensión se enfrió a 0 0C. Después se añadieron 1471 mg de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 mmol). Trascurridos 30 minutos de agitación, se añadieron 346 pl de Mel (5,5 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-cloro-5-yodo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 3,83 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 294,0
Etapa B: 4-cloro-7-metil-5-( 1 -naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
1 equiv. de 4-cloro-5-yodo-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1,1 equiv. de neopentil glicol éster del ácido 1-naftalenoborónico, 1,1 equiv. de carbonato de plata, 0,15 equiv. de Pd(PPh3)4 y 2-Me-THF (15 ml/mmol de derivado de 5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina) se agitaron en atmósfera de N2 a 110 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 4-cloro-7-metil-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: (M+H)+ = 294,2
Etapa C: Ejemplo 10
Usando el procedimiento general III y 4-cloro-7-metil-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ejemplo 10. HRMS calculada para C26H22N4O2 : 422,1743, encontrada: 423,1804 (M+H)
Ejemplo 11: W-[5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il] -D-fenilalanina
Etapa A : 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
En un tubo Schlenk de 50 ml en atmósfera de N2 , se cargaron 220 mg de NaH (5,5 mmol) y 40 ml de THF seco y la suspensión se enfrió a 0 0C. Después se añadieron 1471 mg de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 mmol). Trascurridos 30 minutos de agitación, se añadieron 1,4 ml de cloruro de bencenosulfonilo (5,25 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se diluyó con MTBE, después se filtró para obtener 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,75 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,56 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 419,8
Etapa B: 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-( 1 -naftil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
1 equiv. de 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1,1 equiv. de neopentil glicol éster del ácido 1-naftalenoborónico, 1,1 equiv. de carbonato de plata, 0,15 equiv. de Pd(PPh3)4 y 2-Me-THF (15 ml/mmol de derivado de 5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina) se agitaron en atmósfera de N2 a 110 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-(1-naftil)pirrolo[2,3-d)pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,82 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,56­ 7,48 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 420,0
Etapa C: Ejemplo 11
Usando el procedimiento general III y 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-(1-naftil)pirrolo [2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina as como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ejemplo 11.
HRMS calculada para C25H20N4O2 : 408,1586, encontrada: 409,1670 (M+H)+
Ejemplo 12: N-[7-bencil-6-etil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 1 y
Ejemplo 13: N-[7-bencil-6-etil-5-(naftalen-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 2
Usando el procedimiento general IVa y la preparación 6 como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y neopentil glicol éster del ácido 1-naftalenoborónico como el derivado de ácido borónico apropiado, El ejemplo 12 se obtuvo como el diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C34H30N4O2 : 526,2369, encontrada: 527,2431 (M+H). El ejemplo 13 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C34H30N4O2 : 526,2369, encontrada: 527,2423 (M+H)+
Ejemplo 14: N-16-etil-5-(naftalen-1-il)-7-[2-(naftalen-1-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanina, diastereoisómero 1 y
Ejemplo 15: N-16-etil-5-(naftalen-1 -il)-7-[2-(naftalen-1 -iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-D-fenilalanina, diastereoisómero 2
Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[2-( 1 -naftiloxi)etil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
94 mg de 2-(1-naftiloxi)etanol (0,5 mmol), 131 mg de PPh3 (0,5 mmol) y 66 mg de la preparación 1b (0,25 mmol) se disolvieron en 2,5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 230 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[2-(1-naftiloxi)etil]pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,69 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,51-7,31 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,90 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 3,08 (c, 2H), 1,26 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 430,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1-naftiloxi)etil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[2-(1-naftiloxi)etil]pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1 -naftiloxi)etil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 12,96 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H), 7,29-7,15 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,72 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,92 (c, 2H), 1,19 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 559,2
Etapa C: Ejemplos 14 y 15
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2fí)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[2-(1-naftiloxi)etil]pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-a(|pirimidina apropiado y neopentil glicol éster del ácido 1-naftalenoborónico como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 14 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C39H34N4O3 : 606,2631, encontrada: 607,2711 (M+H). El ejemplo 15 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C39H34N4O3 : 606,2631, encontrada: 607,2705 (M+H)+
Ejemplo 16: W-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-ad pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 1 y
Ejemplo 17: W-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-ad pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 2
Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
3,1 ml de 2-feniletanol (25,9 mmol), 3,397 g de PPh3 (12,95 mmol) y 3,40 g de la preparación 1b (12,95 mmol) se disolvieron en 110 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 11,87 ml de DEAD (40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,61 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 4,51 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,70 (c, 2H), 1,10 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 364,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-a]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 12,80 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 8H), 7,13 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,91 (c, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,55 (c, 2H), 1,04 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 493,2
Etapa C: Ejemplos 16 y 17
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-fenetil-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]-3-fenilpropanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y neopentil glicol éster del ácido 1-naftalenoborónico como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 16 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C35H32N4O2 : 540,2525, encontrada: 541,2592 (M+H). El ejemplo 17 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C35H32N4O2 : 540,2525, encontrada: 541,2619 (M+H)
Ejemplo 18: W-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(3-fenilpropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 1 y
Ejemplo 19: W-[6-etil-5-(naftalen-1-il)-7-(3-fenilpropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 2
Etapa A : 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
3,52 ml de 3-fenil-propanol (25,9 mmol), 3,397 g de PPh3 (12,95 mmol) y 3,4 g de la preparación 1b (12,95 mmol) se disolvieron en 110 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 11,87 ml de DEAD (40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo [2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,60 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H), 4,32 (t, 2H), 2,85 (c, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,16 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 378,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,95 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,33-7,12 (m, 10H), 6,35 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,68 (c, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,09 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 507,2
Etapa C: Ejemplos 18 y 19
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2fí)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(3-fenilpropil)pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y neopentil glicol éster del ácido 1-naftalenoborónico como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 18 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C36H34N4O2 : 554,2682, encontrada: 555,2742 (M+H). El ejemplo 19 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C36H34N4O2 : 554,2682, encontrada: 555,2756 (M+H)
Ejemplo 20: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-metil-7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 21: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-metil-7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A : 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvieron 65 mg de la preparación 1b (0,25 mmol) en 1 ml de THF seco, después se añadieron 20,3 pl de MeOH seco (0,5 mmol) y 0,5 ml de solución de cianometilenotributilfosforano (0,5 mmol, 1 M en tolueno). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN H (400 MHz, CDCla) 5: 8,56 (s, 1H), 3,84, (s, 3H), 2,91 (c, 2H), 1,26 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 274,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,05 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,68, (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,75 (c, 2H), 1,13 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 403,0
Etapa C: Ejemplos 20 y 21
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-metil-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 20 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C25H25CN4O2 : 448,1666, encontrada: 449,1753 (M+H). El ejemplo 21 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C25H25CN4O2 : 448,1666, encontrada: 449,1752 (M+H)
Ejemplo 22: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(ciclopropilmetil)-6-ethy1 -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 23: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 5-bromo-4-cloro-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvieron 65 mg de la preparación 1b (0,25 mmol) en 1 ml de THF seco, después se añadieron 40 pl de ciclopropanometanol (0,5 mmol) y 0,5 ml de solución de cianometilenotributilfosforano (0,5 mmol, 1 M en tolueno). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-7-(ciclopropil-metil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,54 (s, 1H), 4,18 (d, 2H), 2,94 (c, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,24-1,14 (m, 1H), 0,60-0,51 (m, 2H), 0,51-0,43 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 314,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,05 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 6,34 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,05 (d, 2H) 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,78 (c, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,16 (t, 3H), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,42­ 0,37 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 443,0
Etapa C: Ejemplos 22 y 23
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2fí)-2-[[5-bromo-7-(ciclopropilmetil)-6-etil-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-a(|pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 22 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C28H29ClN4O2: 488,1979, encontrada: 489,2064 (M+H). El ejemplo 23 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C28H29ClN4O2: 488,1979, encontrada: 489,2048 (M+H)
Ejemplo 24: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(prop-2-en-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 25: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(prop-2-en-1-il)-7H-pirrolo[2,3-adpirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 7-alil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvieron 65 mg de la preparación 1b (0,25 mmol) en 1 ml de THF seco, después se añadieron 34 pl de alcohol alílico (0,5 mmol) y 0,5 ml de solución de cianometilenotributilfosforano (0,5 mmol, 1 M en tolueno). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 7-alil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,57 (s, 1H), 6,02-5,90 (m, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 5,00-4,85 (m, 3H), 2,87 (c, 2H), 1,26 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 300,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[7-alil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 7-alil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[7-alil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,06 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,01 -5,89 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,70 (c, 2H), 1,12 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 429,0
Etapa C: Ejemplos 24 y 25
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[[7-alil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 24 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C27H27CN4O2 : 474,1823, encontrada: 475,1908. El ejemplo 25 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C27H27CN4O2 : 474,1823, encontrada: 475,1909
Ejemplo 26: W-[7-(but-2-in-1 -il)-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 27: N-[7-(but-2-in-1-il)-(5S„)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 5-bromo-7-but-2-inil-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
37 pl de 2-butin-1-ol (0,5 mmol), 131 mg de PPh3 (0,5 mmol) y 66 mg de la preparación 1b (0,25 mmol) se disolvieron en 2,5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 230 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-7-but-2-inil-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,59 (s, 1H), 5,03 (c, 2H), 2,99 (c, 2H), 1,77 (t, 3H), 1,33 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 312,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-7-but-2-inil-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,25 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 5,02­ 4,96 (m, 2H), 4,93 (c, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,80 (c, 2H), 1,74 (t, 3H), 1,19 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 441,0
Etapa C: Ejemplos 26 y 27
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[(5-bromo-7-but-2-inil-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 26 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C28H27ClN4O2: 486,1823, encontrada: 487,1893 (M+H). El ejemplo 27 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C28H27ClN4O2: 486,1823, encontrada: 487,1893 (M+H)
Ejemplo 28: W-[(5fía)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 29: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 5-bromo-4-doro-6-etil-7-(2,2,2-trífluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirímidina
72 pl de trifluoroetanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) y 130 mg de la preparación 1b (0,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 460 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(2,2,2-trifluoro etil)pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,62 (s, 1H), 4,90 (c, 2H), 2,94 (c, 2H), 1,28 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 342,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2fí)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,11 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,44 (d, 1H), 5,12 (c, 2H), 5,00-4,93 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,78 (c, 2H), 1,14 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 471,0
Etapa C: Ejemplos 28 y 29
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2fí)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 28 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C26H24ClF3N4O2: 516,1540, encontrada: 517,1624 (M+H). El ejemplo 29 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C26H24ClF3N4O2: 516,1540, encontrada: 517,1606 (M+H)
Ejemplo 30: W-[(5fía)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 31: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 5-bromo-4-cloro-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
124 pl de 2-ciclopentiletanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) y 130 mg de la preparación 1b (0,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 460 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,55 (s, 1H), 4,31-4,20 (m, 2H), 2,89 (c, 2H), 1,91-1,72 (m, 5H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,57­ 1,46 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,23-1,05 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 356,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2fí)-2-[[5-bromo-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,04 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 5,00­ 4,92 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,74 (c, 2H), 1,79-1,70 (m, 3H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,60­ 1,50 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,12-1,01 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 485,2
Etapa C: Ejemplos 30 y 31
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2fí)-2-[[5-bromo-7-(2-ciclopentiletil)-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 30 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C31H35ClN4O2: 530,2449, encontrada: 531,2528 (M+H). El ejemplo 31 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C31H35ClN4O2: 530,2449, encontrada: 531,2547 (M+H) Ejemplo 32: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(naftalen-1 -ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-adpirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 33: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(naftalen-1-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-( 1 -naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina
158 mg de 1-naftalenometanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) y 130 mg de la preparación 1b (0,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 460 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pinmidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,76 (c, 2H), 1,08 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 400,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d|pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,14 (s a, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 6H), 6,48 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,99 (c, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,62 (c, 2H), 0,89 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 529,0
Etapa C: Ejemplos 32 y 33
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-(1-naftilmetil)pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 32 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C35H31ClN4O2: 574,2136, encontrada: 575,2211 (M+H). El ejemplo 33 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C35H31ClN4O2: 574,2136, encontrada: 575,2203 (M+H)
Ejemplo 34: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(4-metoxibencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 35: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(4-metoxibencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
138 mg de alcohol 4-metoxibencílico (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) y 130 mg de la preparación 1b (0,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 460 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: (M+H)+ = 380,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,07 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,99 (c, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,65 (c, 2H), 0,91 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 508,8
Etapa C: Ejemplos 34 y 35
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-etil-7-[(4-metoxifenil)metil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 34 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C32H31ClN4O3: 554,2085, encontrada: 555,2176 (M+H). El ejemplo 35 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C32H31ClN4O3: 554,2085, encontrada: 555,2140 (M+H)
Ejemplo 36: W-[7-bencil-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y Ejemplo 37: W-[7-bencil-(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7H-pirrolo[2,3-adpirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Usando el procedimiento general IVa y la preparación 6 como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 36 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C3iH29ClN4O2: 524,1979, encontrada: 525,2048 (M+H). El ejemplo 37 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C3iH29ClN4O2: 524,1979, encontrada: 525,2064 (M+H)
Ejemplo 38: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-adpirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 39: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etil-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A : 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
76 pl de 2-propanol (1 mmol), 262 mg de PPh3 (1 mmol) y 130 mg de la preparación 1b (0,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 460 pl de DEAD (0,5 mmol, 40 % en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCL) 5: 8,53 (s, 1H), 4,71 (sp, 1H), 2,92 (c, 2H), 1,72 (d, 6H), 1,25 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 302,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 5-bromo-4-cloro-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 13,04 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,35-7,17 (m, 5H), 6,33 (d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,64 (sp, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,76 (c, 2H), 1,59 (d, 6H), 1,11 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 431,2
Etapa C: Ejemplos 38 y 39
Usando el procedimiento general IVa y ácido (2R)-2-[(5-bromo-6-etil-7-isopropil-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico como el derivado de 5-bromo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 38 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C27H29ClN4O2: 476,1979, encontrada: 477,2057 (M+H). El ejemplo 39 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C27H29ClN4O2: 476,1979, encontrada: 477,2063 (M+H)
Ejemplo 40: Ácido (2R)-2-[(7-bencil-(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil|-6-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A: 7-bencil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se cargaron 255 mg de NaH (6,38 mmol) y 50 ml de THF seco en un tubo Schlenk de 50 ml en atmósfera de N2 y la suspensión se enfrió a 0 0C. Después se añadieron 1,792 g de la preparación 1b (5,8 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a 0 0C, se añadieron 773 pl de bromuro de bencilo (6,38 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 7-bencil-5-bromo-4-cloro-6-etilpirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 5: 8,58 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,10-6,96 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,78 (c, 2H), 1,05 (t, 3H)
Etapa B: (2R)-2-(7-bencil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo
Se disolvieron 1,639 g de 7-bencil-5-bromo-4-cloro-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,67 mmol) en 47 ml de DMSO seco, después se añadieron 2,948 g de (2R)-2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo (16,4 mmol) y 7,234 g de CS2CO3 (22,2 mmol) y la mezcla se agitó a 100 0C en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con agua y salmuera, se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y 'Pr2O como eluyentes para obtener (2R)-2-(7-bencil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 5: 8,29 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,36-7,19 (m, 6H), 7,06-6,96 (m, 2H), 5,60 (dd, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,72 (c, 2H), 1,03 (t, 3H) MS: (M+H)+ = 494,2
Etapa C: (2R)-2-[7-bencil-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-hidroxifenil]-6-etil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo
Una mezcla de 1,20 g de (2fí)-2-(7-bencil-5-bromo-6-etil-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (2,43 mmol), 1,98 g de la preparación 3a (7,21 mmol), 110 mg de Pd(OAc)2 (0,49 mmol), 350 mg de butildiadamantilfosfina (0,98 mmol) y 7,35 ml de TBAOH acuoso 1 M en 18 ml de DME se calentó con irradiación por microondas a 100 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Se añadió agua al filtrado, se acidificó a pH = 4 y se extrajo con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se calentó en una mezcla de 10 ml de MeOH y 40 pl de H2SO4 cc. hasta que no se observó más conversión. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se diluyó con agua, el pH se ajustó a 5 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[7-bencil-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-hidroxifenil]-6-etil-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo como el diastereoisómero de elución más lenta. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 10,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,64 (d, 2H), 5.60 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 0,84 (t, 3H)
Etapa D: Ejemplo 40
139 mg de (2R)-2-[7-bencil-(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-hidroxifenil]-6-etil-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi-3-fenilpropanoato de metilo (0,25 mmol), 72 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (0,50 mmol) y 166 mg de PPh3 unido a resina (0,5 mmol) se disolvieron en 3 ml de tolueno seco en atmósfera de N2 , después se añadieron 115 mg de DTAD (0,5 mmol). La mezcla se agitó a 50 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con DCM, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano, EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvió en 10 ml de MeOH, después se añadieron 500 mg de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a 50 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 40. HRMS calculada para C3sH42ClN5O4: 667,2925, encontrada: 668,2992 (M+H)
Ejemplo 41: W-[6-bromo-7-(but-3-en-1-il)-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 42: W-[6-bromo-7-(but-3-en-1-il)-(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-a] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 7-but-3-enil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
5,0 g de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (17 mmol), 2,842 g de K2CO3 (20,57 mmol), 2,15 ml de 4-bromo-1-buteno (20,57 mmol) y 26 ml de DMF seca se agitaron a t.a. en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc para obtener 7-but-3-enil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 8,62 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,82-5,69 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,33 (t, 2H), 2.60 (c, 2H)
MS: (M+H)+ = 334,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 7-but-3-enil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,32 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 5,04-5,00 (s, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,51 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,54 (c, 2H)
Etapa C: Ácido (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general IVb y ácido (2R)-2-[(7-but-3-enil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenilpropanoico como el derivado de 5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 12,86 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55-7,43 (m, 1H), 7,33­ 6,95 (m, 6H), 6,89-6,80 (m, 2H), 5,84-5,40 (m, 1H), 5,08-4,93 (m, 3H), 4,84 (s a, 1H), 4,37-4,15 (m, 2H), 3,16 (d, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,56 (c, 2H), 2,22-2,04 (s, 3H).
Etapa D: Ejemplos 41 y 42
Se disolvieron 512 mg de ácido (2fí)-2-[[7-but-3-enil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanoico (1 mmol) en 4,5 ml de DMF seca y se añadieron 187 mg de NBS (1 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa al 0,1 % de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 41 como el diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C26H24BrClN4O2: 538,0771, encontrada: 541,0831 (M+H). El ejemplo 42 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C26H24BrClN4O2: 538,0771, encontrada: 541,0835 (M+H)
Ejemplo 43: W-[6-bromo-(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(prop-2-en-1 -il)-7H-pirrolo[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 44: W-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-7-(prop-2-en-1-il)-7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 7-alil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
176,5 mg de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,6 mmol), 100,7 mg de K2CO3 (0,73 mmol), 63 pl de bromuro de alilo (0,73 mmol) y 1 ml de d Mf seca se agitaron a t.a. en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc para obtener 7-al¡l-4-cloro-5-yodo-p¡rrolo[2,3-d|p¡r¡m¡d¡na. MS: (M+H)+ = 320,0
Etapa B: Ácido (2R)-2-[(7-alil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general III y 7-alil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina como el derivado de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido apropiado, se obtuvo el ácido (2R)-2-[(7-alil-5-yodopirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 13,09 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,18 (m, 5H), 6,52 (d a, 1H), 6,05­ 5,90 (m, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,07-4,94 (m, 2H), 4,74 (d, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H)
MS: (M+H)+ = 449,0
Etapa C: Ácido (2R)-2-[[7-alil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico
Usando el procedimiento general IVb y ácido (2R)-2-[(7-alil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino]-3-fenilpropanoico como el derivado de 5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina apropiado y la preparación 3c como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ácido (2 R)-2-[[7-alil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 12,89 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,59-7,42 (a, 1H), 7,31-7,10 (m, 6H), 6,91-6,81 (a, 2H), 6,12-5,98 (m, 1H), 5,16 (dd, 1H), 5,09-4,96 (m, 2H), 4,90-4,76 (a, 3H), 3,17 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,23-2,04 (s a, 3H) MS: (M+H)+ = 447,0
Etapa D: Ejemplos 43 y 44
Se disolvieron 447 mg de ácido (2fí)-2-[[7-alil-5-(3-cloro-2-metil-fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanoico (1 mmol) en 4,5 ml de DMF seca y se añadieron 187 mg NBS (1 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa al 0,1 % de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 43 como el diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C25H22BrClN4O2: 524,0615, encontrada: 525,0675 (M+H). El ejemplo 44 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C25H22BrClN4O2: 524,0615, encontrada: 525,0674 (M+H)
Ejemplo 45: Ácido (2R)-2-[(7-bencil-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A : 7-bencil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina
1,68 g de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6 mmol), 1,24 ml de alcohol bencílico (12 mmol), 3,144 g de PPh3 (12 mmol) y 60 ml de THF seco se enfriaron a 0 0C en atmósfera de N2 , después se añadieron 5,5 ml de solución de DEAD (12 mmol, 40 % en tolueno) y la mezcla se agitó a 40 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc para obtener 7-bencil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,67 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 5,47 (s, 2H) MS (M+H): 369,9
Etapa B: (2R)-2-(7-bencil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo
1 equiv. de 7-bencil-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3 equiv. de (2R)-2-hidroxi-3-fenil-propanoato de metilo, 3 equiv. de CS2CO3 y DMSO seco (6 ml/mmol) se agitaron a 100 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar (2R)-2-(7-bencil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo. MS (M+H): 514,1
Etapa C: Ejemplo 45
Usando el procedimiento general IVb y (2R)-2-(7-bencil-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo como el derivado de 5-yodo-pirrolo[2,3-d] pirimidina apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[7-bencil-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il] oxi-3-fenil-propanoato de metilo. Se disolvió en dioxano:agua 1:1 (20 ml/mmol) y se añadieron 10 equiv. de LiOHxH2O. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa al 0,1 % de TFA y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 45. HRMS calculada para C36H38CIN5O4 : 639,2612, encontrada: 640,2654 (M+H)
Ejemplo 46: W-[5-(3-cloro-2-metilfenil)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b] pirrolizin-4-il] -D-fenilalanina
Se disolvieron 210 mg de una mezcla 1:1 de los ejemplos 43 y 44 (mezcla de los dos diaestereoisómeros, 0,4 mmol) en 3 ml de MeOH y se añadieron 70 pl de H2SO4 cc. (1,2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió en agua helada, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se disolvió en THF seco (6 ml/mmol) y se enfrió a 0 0C. Se añadieron 5 equiv. de solución de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después se añadieron 20 equiv. de solución acuosa 2 M de NaOH y PdCbxdppf 20 mol %. La mezcla se agitó a 80 °C hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, la capa acuosa se acidificó a pH 3 con solución acuosa 2 M de HCl, después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 46 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C25H23ClN4O2: 446,1510, encontrada: 447,159 y 447,1591 (M+H)
Ejemplo 47: W-[(5fía)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-4-il]-D-fenilalanina y
Ejemplo 48: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-4-il]-D-fenilalanina
Se disolvieron 1,29 g de una mezcla 1:1 de los ejemplos 41 y 42 (mezcla de los dos diaestereoisómeros, 2,3 mmol) en 10 ml de MeOH y se añadieron 0,4 ml de H2SO4 cc. (6,9 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió en agua helada, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se disolvió en THF seco (6 ml/mmol) y se enfrió a 0 0C. Se añadieron 5 equiv. de solución de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después se añadieron 20 equiv. de solución acuosa 2 M de NaOH y PdCbxdppf 20 mol %. La mezcla se agitó a 80 °C hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc. Las capas del filtrado se separaron, la capa acuosa se acidificó a pH 3 con solución acuosa 2 M de HCl, después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa al 0,1 % de TFA y MeCN como eluyentes. se obtuvo el ejemplo 47 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C26H25ClN4O2: 460,1666, encontrada: 461,1747 (M+H). El ejemplo 48 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C26H25ClN4O2: 460,1666, encontrada: 461,1752 (M+H)
Ejemplo 49: Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-2-etil-1-benzotiofen-4-il]oxi}-3-fenil-propanoico y
Ejemplo 50: Ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-2-etil-1 -benzotiofen-4-il]oxi}-3-fenil-propanoico
Etapa A: Ácido (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoico
270 mg de ácido (2R)-2-hidroxi-3-fenil-propanoico (1,63 mmol), 40 mg de CuI (0,21 mmol) y 325 mg de CS2CO3 (1 mmol) se midieron en un recipiente de 7 ml equipado con un tapón de rosca y septo de goma. El vial se purgó con argón y se añadieron 5 ml de d Mf seca y 288 mg de 2-etil-4-yodo-benzo[b]tiofeno (1 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 110 0C en oscuridad durante 20 horas. Todas las demás etapas se realizaron en oscuridad o con una luz de color rojo. Se añadieron 10 ml de agua y el pH se ajustó a 3 con solución acuosa 2 M de HCl. Después, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó sobre una placa de TLC preparativa (capa de sílice, tolueno:AcOH 9:1 de eluyente) para obtener ácido (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 12,53 (s a, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,30 (t, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,07 (a, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,98 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,89 (c, 2H), 1,30 (t, 3H)
Etapa B: (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo
Se disolvieron 1,434 g de ácido (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoico (4,39 mmol) en 20 ml de MeOH y se añadieron 20 pl de H2SO4 cc. La mezcla se agitó a 80 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a presión reducida, después se diluyó con agua, se neutralizó con solución acuosa concentrada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 7,46-7,33 (m, 5H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,16 (d a, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,99 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46-3,32 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 1,42 (t, 3H)
Etapa C: (2R)-2-(2-etil-3-yodo-benzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo
1,278 g de metil-(2R)-2-(2-etilbenzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoato (3,75 mmol), 2,284 g de I2 (9 mmol) y 2,5 g de Ag2SO4 (8 mmol) se disolvieron en 10 ml de EtOH y se agitaron a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró la mezcla, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 860 mg de (2R)-2-(2-etil-3,7-diyodo-benzotiofen-4-il)oxi-3-fenilpropanoato de metilo que se disolvió en 20 ml de THF, se añadieron 150 mg de Pd al 10 %/C y la mezcla se agitó a t.a. en atmósfera de 400.000 Pa (4 bar) de H2 hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-(2-etil-3-yodo-benzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 7,53 (d, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,33 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)
Etapa D: Ejemplos 49 y 50
Se disolvieron 320 mg de (2R)-2-(2-etil-3-yodo-benzotiofen-4-il)oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0,686 mmol) y 368 mg de la preparación 3a (1,37 mmol) en 4 ml de 2-Me-THF en atmósfera de N2 , después se añadieron 1,37 ml de solución de TBAOH (1,37 mmol, 1 M en THF) y 49 mg de AtaPhos (0,069 mmol) y la mezcla se agitó a 90 0C en un recipiente cerrado hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con 30 ml de DCM, se lavó con 10 ml de solución acuosa 1 M de HCl. La capa orgánica se concentró a presión reducida, después se disolvió en 5 ml de MeOH. se añadieron 100 mg de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a 50 0C hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa al 0,1 % de TFA y MeCN como eluyentes. El ejemplo 49 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C26H23ClO4S: 466,1006, encontrada: 465,0956 (M-H). se obtuvo el ejemplo 50 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C26H23ClO4S: 466,1006, encontrada: 465,0971 (M-H)
Ejemplo 51: Ácido (2R)-2-[((3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-etil-1 -benzo-tiofen-4-il)oxi]-3-fenilpropanoico
Etapa A: (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo
Se disolvieron 140 mg del ejemplo 49 (0,3 mmol) en 3 ml de MeOH y se añadieron 50 pl de H2SO4 cc. La mezcla se agitó a 80 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua, se neutralizó con solución acuosa concentrada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 10,02 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,12 (t, 3H)
Etapa B: Ejemplo 51
63 mg de (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-etil-benzotiofen-4-il]oxi-3-fenil-propanoato de metilo (0,13 mmol), 23 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (0,156 mmol) y 41 mg de PPh3 (0,156 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF seco en atmósfera de N2 , después se añadieron 36 mg de DTAD (0,156 mmol). La mezcla se agitó a 50 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano, EtOAc y MeOH como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvió en 5 ml de MeOH, después se añadieron 100 mg de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a 50 °C hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 51. HRMS calculada para C33H37ClN2O4S: 592,2163, encontrada: 593,2238 (M+H)
Ejemplo 52: Ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzotiofen-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y
Ejemplo 53: Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzotiofen-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A: N,N-dietilcarbamato de (3-bromofenilo)
Se disolvieron 5,0 g de 3-bromofenol (28,9 mmol) y 4,31 g de cloruro de dietilcarbamoílo (31,8 mmol) en 50 ml de piridina y se agitaron a 100 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener N,N-dietilcarbamato de (3-bromofenilo). EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 56 (9), 72 (42), 100 (100), 174 (4), 176 (4), 271 (4, [M+]), 273 (4, [M+])
Etapa B: N,N-dietilcarbamato de (3-bromo-2-yodo-fenilo)
Se disolvieron 2,72 g de N,N-dietilcarbamato de (3-bromofenilo) (10 mmol) en 50 ml de THF seco en atmósfera de N2 y se enfriaron a -78 0C. Se añadieron 6 ml de solución de LDA (12 mmol, 2 M en THF, heptano, etilbenceno) y la mezcla se agitó a -78 0C durante 30 minutos. Después se añadieron 3,18 g de I2 (12,5 mmol) se y la mezcla se agitó a -78 0C durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta t.a. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener N,N-dietilcarbamato de (3-bromo-2-yodo-fenilo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,47 (c, 2H), 3,31 (c, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,14 (t, 3H)
Etapa C: N,N-dietilcarbamato de [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenilo]
2,60 g de N,N-dietilcarbamato de (3-bromo-2-yodo-fenilo) (6,53 mmol), 863 mg de 1-etinil-4-fluorobenceno (7,19 mmol), 229 mg de Pd(PPh3)2Cl2 (0,33 mmol), 130 mg de yoduro de cobre (I) (0,65 mmol) y 1,43 g de dietilamina (19,6 mmol) se disolvieron en 25 ml de DMF seca y se agitaron a 50 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener N,N-dietilcarbamato de [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenilo]. EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 56 (2), 72 (35), 100 (100), 261 (2), 263 (2), 389 (2, [M+]), 391 (2, [M+])
Etapa D: N,N-dietilcarbamato de [2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenilo]
Se disolvieron 2,5 g de N,N-dietilcarbamato de [3-bromo-2-[2-(4-fluorofenil)etinil]fenilo] (6,56 mmol) en 65 ml de THF seco y se enfriaron a -78 0C, después se añadieron 4,3 ml de solución de nBuLi (6 , 8 8 mmol, 1,6 M en hexanos). La mezcla se agitó a -78 0C durante 30 minutos. Después se añadieron 742 mg de S2Me2 (7,87 mmol) y la mezcla se agitó a -78 0C durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta t.a. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener N,N-dietilcarbamato de [2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenilo]. EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 56 (2), 72 (46), 100 (100), 342 (40), 357 (1, [M+])
Etapa E: N,N-dietilcarbamato de [2-(4-fluorofenil)-3-yodo-benzotiofen-4-ilo]
Se disolvieron 1100 mg de N,N-dietilcarbamato de 2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-3-metilsulfanil-fenilo] (3,08 mmol) y 937 mg de I2 (3,7 mmol) en 20 ml de DCM y se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, para dar N,N-dietilcarbamato de [2-(4-fluorofenil)-3-yodo-benzotiofen-4-ilo]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,74 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 3,60 (c, 2H), 3,46 (c, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,26 (t, 3H) MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 72 (42), 100 (100), 170 (16), 342 (37), 369 (5), 469 (1, [M+])
Etapa F: N,N-dietilcarbamato de [3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4- ilo]
1 equiv. de W,W-dietilcarbamato de [2-(4-fluorofenil)-3-yodo-benzotiofen-4-ilo], 2 equiv. de la preparación 3b, 2 equiv. de Cs2CO3, 0,1 equiv. de Ataphos y THF:agua 3:1 (10 ml/mmol de derivado de benzotiofeno) se agitaron en atmósfera de N2 a 70 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar W,W-dietilcarbamato de [3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-ilo]. MS: (M+H)+ = 610,2
Etapa G: 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-ol
Se disolvieron 1,8 g de W,W-dietilcarbamato de [3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-ilo] (3 mmol) en 80 ml de EtOH y se añadieron 1,2 g de NaOH (30 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-ol. MS: (M+H)+ = 511,2
Etapa H: Ejemplos 52 y 53
470 mg de 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)benzotiofen-4-ol (0,92 mmol), 1,12 g de la preparación 2d (2,76 mmol) y 726 mg de PPh3 (2,76 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco, después se añadieron 635 mg de DTAD (2,76 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes. El producto intermedio formado se disolvió en 10 ml de dioxano:agua 1:1, se añadieron 400 mg de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. se obtuvo el ejemplo 52 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C49H46ClFN4O6S: 872,2811, encontrada: 437,1457 (M+2H). El ejemplo 53 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C49H46ClFN4O6S: 872,2811, encontrada: 437,1491 (M+2H)
Ejemplo 54: Ácido 2-bencil-3-[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-2-etil-1 -benzotiofen-4-il]propanoico
Etapa A: (Z)-2-bencil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoato de metilo
576 mg de 2-etil-4-yodo-benzo[b]tiofeno (2 mmol), 717 mg de 2-bencilacrilato de metilo (4 mmol), 556 pl de TEA (4 mmol) y 24 mg de PdCl2 (0,1 mmol) se disolvieron en 10 ml de DMF y se agitaron a 130 °C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (Z)-2-bencil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) proporción de diaestereoisómeros 1,00/0,77 = principal/secundario, 5: 8,06-8,28 (s, 1H), 7,68-7,76 (d, 1H), 7,44-6,98 (m, 8H), 4,25-3,93 (s, 2H), 3,78-3,82 (s, 3H), 2,97-2,99 (c, 2H), 1,41-1,43 (t, 3H)
Etapa B: 2-bencil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoato de metilo
432 mg de (Z)-2-bencil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)prop-2-enoato de metilo (1,28 mmol), 137 mg de Pd al 10 %/C, 5 ml de AcOH y 20 ml de MeOH se agitaron en atmósfera de 400.000 Pa (4 bar) de H2 a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-bencil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 7,61 (d, 1H), 7,38-7,05 (m, 7H), 6,80 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,28­ 3,18 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 3H), 2,90 (c, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 1,35 (t, 3H)
Etapa C: 2-bencil-3-(2-etil-3-yodo-benzotiofen-4-il)propanoato de metilo
346 mg de 2-bencil-3-(2-etilbenzotiofen-4-il)propanoato de metilo (1,02 mmol), 305 mg de I2 (1,2 mmol) y 468 mg de Ag2SO4 (1,5 mmol) se disolvieron en 5 ml de EtOH y se agitaron a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-bencil-3-(2-etil-3-yodo-benzotiofen-4-il)propanoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,67 (dd, 1H), 7,28-7,06 (m, 7H), 4,29-4,17 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,97 (c, 2H), 1,35 (t, 3H)
Etapa D: Ejemplo 54
1 equiv. de 2-bencil-3-(2-etil-3-yodo-benzotiofen-4-il)propanoato de metilo, 2 equiv. de la preparación 3a, 2 equiv. de solución de TBAOH (1 M en agua), 0,1 equiv. de Ataphos y 2-Me-THF (5 ml/mmol de derivado de benzotiofeno) se agitaron en atmósfera de N2 a 100 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto intermedio formado se disolvió en MeOH (5 ml/mmol de derivado de benzotiofeno), se añadieron 10 equiv. de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa al 0,1 % de TFA y MeCN como eluyentes para dar el ejemplo 54. HRMS calculada para C27H25C D 3S: 464,1213, encontrada: 463,1158 (M-H)
Ejemplo 55: Ácido (2R)-2-{[(1 Ra)-1 -{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol-7-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 56: Ácido (2R)-2-{[(1 Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol-7-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Se disolvieron 600 mg de la preparación 7b (0,86 mmol) en 20 ml de dioxano:agua 1:1 y se añadieron 600 mg de LiOHxH2O. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. se obtuvo el ejemplo 55 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C3sH39ClFN3O5: 671,2562, encontrada: 672,2618 (M+H). El ejemplo 56 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C38H39CFN 3O5 : 671,2562, encontrada: 672,2652 (M+H)
Ejemplo 57: Ácido (2R)-2-{[3-cloro-(1 Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol-7-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Se disolvieron 240 mg de la preparación 7b (0,34 mmol) en 3 ml de DCM y se añadieron 46 mg de NCS (0,34 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, se disolvió en 5 ml de dioxano:agua 1:1 y se añadieron 140 mg de LiOHxH2O. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El ejemplo 57 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C38H38Cl2FN3O5: 705,2173, encontrada: 706,2227 (M+H)
Ejemplo 58: Ácido (2R)-2-{[(1 Ra)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(furan-2-il)-1 H-indol-7-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 59: Ácido (2R)-2-{[(1 Sa)-1-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(furan-2-il)-1 H-indol-7-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 60: Ácido (2R)-2-{[(1 Sa)-1 -{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(5-fluorofuran-2-il)-1 H-indol-7-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A: 4-[7-benciloxi-2-(5-fluoro-2-furíl)indol-1 -il]-2-cloro-3-metil-fenol
1360 mg de la preparación 7a (2 mmol), 848 mg de 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4 mmol), 2123 mg de K3 PO4 (10 mmol), 45 mg de Pd(OAc)2 (0,2 mmol) y 164 mg de SPhos (0,4 mmol) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco y se agitaron a 75 0C hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes. Después se añadieron 2 ml de solución de TBAF (2 mmol, 1 M en THF) y 25 ml de THF y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 4-[7-benciloxi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenol. MS: (M+H)+ = 448,0
Etapa B: 7-benciloxi-1 -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol
650 mg de 4-[7-benciloxi-2-(5-fluoro-2-furil)indol-1-il]-2-cloro-3-metil-fenol (1,01 mmol), 288 mg de 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (2 mmol) y 786 mg de PPh3 (3 mmol) se disolvieron en 20 ml de tolueno seco. Después se añadieron 690 mg de DTAD (3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para dar 7-benciloxi-1 -[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol. MS: (M+H)+ = 574,2
Etapa C: La mezcla de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ol y 1-[3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ol
Se disolvieron 1300 mg de 7-benciloxi-1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol (2,26 mmol) en 100 ml de MeOH y se añadieron 100 mg de Pd al 10 %/C. La mezcla se agitó en atmósfera de 100.000 Pa (1 bar) de H2 a t.a. durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar una mezcla 7:3 de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ol (MS: (M+H)+ = 466,2) y 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ol (MS: (M+H)+ = 484,2).
Etapa D: Ejemplos 58, 59 y 60
465 mg de la mezcla 7:3 de 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(2-furil)indol-7-ol y 1-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(5-fluoro-2-furil)indol-7-ol (1 mmol), 449 mg de (2S)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo (2 mmol) y 786 mg de PPh3 (3 mmol) se disolvieron en 10 ml de tolueno seco. Después se añadieron 691 mg de DTAD (3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes. Después, se disolvió en 5 ml de dioxano:agua 1:1 y se añadieron 140 mg de LiOHxH2O. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. se obtuvo el ejemplo 58 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C36H38ClN3O6: 643,2449, encontrada: 644,2512 (M+H). El ejemplo 59 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C36H38ClN3O6: 643,2449, encontrada: 644,2521 (M+H). El ejemplo 60 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C36H37ClFN3O6: 661,2355, encontrada: 662,2411 (M+H)
Ejemplo 61: Ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico y
Ejemplo 62: Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-metoxifenil)propanoico
Etapa A: (2S)-3-(2-metoxifenil)-2-(p-tolilsulfoniloxi)propanoato de etilo
Se disolvieron 3000 mg de la preparación 2f (13,38 mmol) en 10 ml de piridina y se añadieron 2933 mg de TsCI (15,38 mmol) a 0 0C. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 M de ácido cítrico, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S)-3-(2-metoxifenil)-2-(p-tolilsulfoniloxi)propanoato de etilo MS (EI, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 65 (7), 77 (14), 91 (49), 123 (33), 133 (33), 165 (100), 207 (65), 307 (13), 512 (7, [M+])
Etapa B: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo
1 equiv. de la preparación 1c, 1,5 equiv. de (2S)-3-(2-metoxifenil)-2-(p-tolilsulfoniloxi)propanoato de etilo, 2 equiv. de K2CO3 y DMSO (10 ml/mmol de derivado de benzofurano) se agitaron a 60 0C en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo. EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 91 (56), 133 (41), 165 (100), 207 (93), 281 (26), 305 (9), 512 (3, [M+]), 514 (3, [M+])
Etapa C: Ejemplos 61 y 62
Usando el procedimiento general VI y (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-(2-metoxifenil)propanoato de etilo como el derivado de 3-bromo-benzofurano apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 61 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C38H38ClFN2O6: 672,2402, encontrada: 673,2465 (M+H). El ejemplo 62 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C38H38ClFN2O6: 672,2402, encontrada: 673,2486 (M+H)
Ejemplo 63: Ácido (2R)-2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y
Ejemplo 64: Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]oxifenil]propanoato de etilo
Usando el procedimiento general V y la preparación 1 c como el derivado de benzofuran-4-ol apropiado y la preparación 2d como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]oxifenil] propanoato de etilo. MS: (M+H)+ = 699,2
Etapa B: Ejemplos 63 y 64
Usando el procedimiento general VI y (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]oxifenil]propanoato de etilo como el derivado de 3-bromo-benzofurano apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 63 en forma del diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C49H46ClFN4O7: 856,3039, encontrada: 429,1582 (M+2H). El ejemplo 64 se obtuvo como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C49H46CFN 4O7 : 856,3039, encontrada: 429,1604 (M+2H)
Ejemplo 65: Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico
Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
Usando el procedimiento general V y la preparación 1 c como el derivado de benzofuran-4-ol apropiado y la preparación 2h como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo. MS: (M+Na)+ = 604,4
Etapa B: Ejemplo 65
Usando el procedimiento general VI y (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo como el derivado de 3-bromo-benzofurano apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 65 como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C39H37CIF4N2O6 : 740,2276, encontrada: 741,2372 (M+H)
Ejemplo 66: Ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxil-3-[2-(2,2,2-trifluoro etoxi)fenil]propanoico
Etapa A: (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo
Usando el procedimiento general V y la preparación 1 d como el derivado de benzofuran-4-ol apropiado y la preparación 2h como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil]propanoato de etilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,10 (t, 3H)
Etapa B: Ejemplo 66
Usando el procedimiento general VI y (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoato de etilo como el derivado de 3-bromo-benzofurano apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 66 como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C39H36ClF5N2O6: 758,2182, encontrada: 759,2244 (M+H)
Ejemplo 67: Ácido (2R)-2-1[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa______ A: (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Usando el procedimiento general V y la preparación 1 d como el derivado de benzofuran-4-ol apropiado y la preparación 2d como el derivado de éster láctico apropiado, se obtuvo (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6): 8,86 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48-7,38 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,03 (td, 1H), 6,94 (td, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,12 (t, 3H)
Etapa B: Ejemplo 67
Usando el procedimiento general VI y (2R)-2-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)benzofuran-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como el derivado de 3-bromo-benzofurano apropiado y la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 67 como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C49H45CIF2N4O7 : 874,2945, encontrada: 438,1543 (M+2H)
Ejemplo 68: Ácido (2R)-2-{[(3fía)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-indol-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y
Ejemplo 69: Ácido (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1 H-indol-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A: 1 -(bencenosulfonil)-4-benciloxi-indol
Se disolvieron 7,0 g de 4-benciloxi-1 H-indol (31,35 mmol) en 60 ml de DMF seca y se añadieron 1,317 g de NaH (32,92 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 0C. La mezcla se agitó durante 1 hora, después se añadieron 6,09 g de cloruro de bencenosulfonilo (34,48 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-indol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,97 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,20 (s, 2H)
EM (EN, 70 eV) m/z (% de intensidad relativa, [ion]): 77 (32), 91 (100), 141 (18), 222 (6), 272 (11), 363 (10, [M+])
Etapa B: 1 -(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-yodo-indol
Se disolvieron 5,08 g de 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-indol (13,98 mmol) en 140 ml de THF seco. Se añadieron 8,54 ml de solución de LDA (15,38 mmol, 1,8 M en THF-heptano-etilbenceno) a -78 0C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron 4,26 g de yodo (16,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78 0C. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de Na2S2O3 y agua, después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1 -(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-yodo-indol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,86 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,20 (s, 2H)
Etapa C: 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol
Se disolvieron 5,8 g de 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-yodo-indol (11,86 mmol) y 3,16 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fluorobenceno (14,22 mmol) en 75 ml de THF, después se añadieron 7,73 g de CS2CO3 (23,72 mmol), 420 mg de Ataphos (0,59 mmol) y 25 ml de agua y la mezcla se agitó a 70 0C en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,79 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 6H), 7,43-7,25 (m, 8H), 7,00 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,22 (s, 2H)
Etapa D: 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-yodo-indol
4,92 g de 1 -(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-(4-fluorofenil)indol (10,75 mmol), 3,69 g de Ag2SO4 (11,83 mmol) y 3,0 g de yodo (11,83 mmol) se agitaron en 100 ml de EtOH a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-yodo-indol. MS: (M+H)+ = 584,2
Etapa E: 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol
5,5 g de 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-2-(4-fluorofenil)-3-yodo-indol (9,42 mmol), 4,46 g de la preparación 3b (11,31 mmol), 6,14 g de CS2CO3 (18,84 mmol) y 354 mg de Ataphos (0,5 mmol) se disolvieron en 100 ml de THF:agua 3:1 y se agitaron a 70 0C en atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano, EtOAc y MeOH como eluyentes para obtener 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol. RMN 1H (400 MHz, DMSO<L>) 5: 7,85 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,61-6,90 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 4,96 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,34 (s a, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,58 (s a, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,81 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 724,2
Etapa F: 4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol
Se disolvieron 6,5 g de 1-(bencenosulfonil)-4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)indol (8,97 mmol) en 100 ml de THF y 100 ml de MeOH, después se añadieron 28,3 g de Ba(OH)2x8 H2O (89,7 mmol) y la mezcla se agitó a 70 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se filtró la mezcla, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol. MS: (M+H)+ = 584,2
Etapa G: 4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1 -metil-indol
Se disolvieron 1,626 g de 4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol (2,78 mmol) en 25 ml de DMF seca y se enfriaron a 0 0C. Después se añadieron 123 mg de NaH (3,06 mmol, 60 % en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron 395 mg de yoduro de metilo (2,78 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió después en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,31 (dd, 2H), 7,24-7,10 (m, 7H), 6,97 (d, 1H), 6,83-6,76 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10-2,60 (s a, 8H), 2,84 (s a, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)
Etapa H: 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1 -metil-indol-4-ol
Se disolvieron 1,6 g de 4-benciloxi-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metilindol (2,68 mmol) en 10 ml de DCM y se añadió 1 equiv. de HBr (solución al 33 % en AcOH). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con solución acuosa al 10 % de K2CO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes, después mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1 -metil-indol-4-ol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,02 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,58-2,40 (s a, 4H), 2,40-2,19 (s a, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) MS: (M+H)+ = 508,2
Etapa I: (2S)-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]-2-(p-tolilsulfoniloxi)propanoato de etilo
Se disolvieron 3,668 g de la preparación 2d (8,97 mmol) en 12 ml de piridina y se añadieron 1,97 g de TsCl (10,31 mmol) a 0 0C. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 M de ácido cítrico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S)-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]-2-(p-tolilsulfoniloxi)propanoato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,93 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 4H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,03-4,92 (m, 2H), 4,01 (c, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,12 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 563,2
Etapa J: Ejemplos 68 y 69
60 mg de 3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-indol-4-ol (0,12 mmol), 101 mg de (2S)-3-[2-[[2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]-2-(p-tolilsulfoniloxi)propanoato de etilo (0,18 mmol) y 80 mg de CS2CO3 (0,24 mmol) se disolvieron en 2 ml de DMF seca y se agitaron a 50 °C hasta que no se observó más conversión. Después se añadieron 2 equiv. de LiOHxH2O y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 68 como el diastereoisómero de elución más temprana. HRMS calculada para C5oH49ClFN5Oa: 869,3355, encontrada: 435,6743 (M+2H). se obtuvo el ejemplo 69 como el último diastereómero de elución. HRMS calculada para C5oH49ClFN5Oa: 869,3355, encontrada: 435,6767 (M+2H)
Ejemplo 70: N-[3-(3-cloro-2-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-D-fenilalanina
Etapa A: 4-bromo-N-(dimetoximetil)tiofen-3-carboxamida
Se disolvieron 5,01 g de ácido 4-bromotiofen-3-carboxílico (24,2 mmol) en 25 ml de acetato de isopropilo y se añadieron 17,9 ml de SOCl2 (242 mmol) y la mezcla se agitó a 50 0C durante 2 horas. Después se destiló el exceso de SOCl2 y el residuo se disolvió en 25 ml de acetato de isopropilo y se enfrió a 10 0C. Se añadieron 10,6 ml de DIPEA (60,5 mmol) y 4,0 ml de aminoacetaldehído dimetil acetal (36,3 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se diluyó con solución acuosa al 10 % de H3PO4 y se extrajo con acetato de isopropilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa al 10 % de KH2 PO4 y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-bromo-N-(dimetoximetil)tiofen-3-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,31-3,28 (m, 8H)
MS (M+H): 294,0
Etapa B: 3-bromo-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona
Se disolvieron 32 mg de 4-bromo-W-(dimetoximetil)tiofeno-3-carboxamida (0,102 mmol) en 1 ml de PPA y se agitó a 100 0C en atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió después en hielo, el precipitado formado se filtró y se lavó con agua para obtener 3-bromo-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona. MS (M+H): 229,9
Etapa C: 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina
1,06 g de 3-bromo-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona (4,4 mmol), 560 gl de W,W-dimetilanilina (4,4 mmol) y 8,37 ml de POCl3 (88 mmol) se agitaron a 100 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se vertió después en hielo y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 3-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridina. MS (M+H): 247,9
Etapa D: 3,4-dibromotieno[3,2-c]piridina
Se disolvieron 735 mg de 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (2,8 mmol) y 2,288 g de bromotrimetilsilano (14,5 mmol) en 15 ml de propionitrilo y se agitaron a 100 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener 3,4-dibromotieno[3,2-c]piridina. MS (M+H): 291,8
Etapa E: Ácido (2R)-2-[(3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico
Se disolvieron 340 mg de 3,4-dibromotieno[3,2-c]piridina (1,16 mmol) y 718 mg de D-fenilalanina (4,35 mmol) en 7,5 ml de sulfolano, después se añadieron 421 mg de fluoruro potásico (7,25 mmol) y 2,23 g de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (5,8 mmol) y la mezcla se agitó a 175 0C en atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se inyectó directamente y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y MeCN como eluyentes para obtener ácido (2R)-2-[(3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico.
Etapa F: Ejemplo 70
189 mg de ácido (2R)-2-[(3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-il)amino]-3-fenil-propanoico (0,5 mmol), 341 mg de ácido (3-cloro-2-metilfenil)borónico (2 mmol) se disolvieron en 3,5 ml DME, después se añadieron 72 mg de butildi-1-adamantilfosfina (0,2 mmol), 22 mg de Pd(OAc)2 (0,1 mmol) y 389 mg de TBAOH (1,5 mmol) y la mezcla se agitó a 100 0C en atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se vertió en agua helada, se extrajo con MTBE. La fase acuosa se acidificó a pH 2 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 70. HRMS calculada para C23H1gClN2O2S: 422,0856, encontrada: 423,0937 y 423,0919 para los dos diastereómeros (M+H)
Ejemplo 71: Ácido (2R)-2-1{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A: 2-cloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina
En un matraz seco se añadieron 3,85 g de 3-bromo-2-cloro-piridina (20 mmol), 0,23 g de Cul (1,2 mmol), 0,42 g de PdCl2(PPh3)2 (0,6 mmol) en 40 ml de TEA seco. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 2,64 g de 1-etinil-4-fluoro-benceno (22 mmol) y la solución se calentó a 100 0C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-cloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,44 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,33 (t, 2H)
Etapa B: 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]pirídina
Se colocaron 2,95 g de 2-cloro-3-[2-(4-fluorofenil)etinil]piridina (12,7 mmol) y 3,97 g de Na2S (51 mmol) en un matraz de 250 ml. Se añadieron 120 ml de DMF y la mezcla se agitó a 130 0C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b] piridina. MS (M+H): 230.2
Etapa C: N-óxido de 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
Se disolvieron 1,94 g de 2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (8,4 mmol) en DCM (50 ml) y se enfrió a 0 0C. Se añadieron 3,12 g de MCPBA (12,6 mmol) en porciones y se agitó a t.a. durante 6 horas. Después, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes. MS (M+H): 246.2
Etapa D: 4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
Se disolvieron 1,56 g de 2-(4-fluorofenil)-7-oxido-tieno[2,3-b]piridin-7-io (6,4 mmol) en 50 ml de CHCh. Se añadieron 15,7 ml de POCl3 (25,76 g, 168 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después, se enfrió, se añadieron hielo y NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes para obtener 4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina. MS (M+H): 264,0
Etapa E: 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina
Se añadieron 1,15 g de Br2 (7,2 mmol) gota a gota a una mezcla de 1,46 g de 4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (5,5 mmol), 0,52 g de K2HPO4 (3,0 mmol), 0,46 g de NaHCO3 (5,5 mmol) y 1,12 g de MgSO4 (9,2 mmol) en 20 ml de CHCl3. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura de reflujo. A continuación, la reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes para obtener 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,59 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,42 (m, 2H)
Etapa F: 3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]pirídin-4-ol
La mezcla de 0,206 g de 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (0,6 mmol), 0,492 g de acetato sódico (6 mmol), 12 ml de AcOH y 0,18 ml de H2O se calentó a 150 0C mediante irradiación con microondas durante 5 horas. Se añadió agua y el producto se recogió por filtración. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,63 (s a, 1H), 8,30 (s a, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,87 (s a, 1H)
Etapa_______ G: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
0,324 g de 3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-ol (1 mmol), 0,613 g de la preparación 2d (1,5 mmol), 0,691 g de DTAD (3 mmol) y 0,787 g de PPh3 (3 mmol) se disolvieron en 10 ml de THF seco en atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,86 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (td, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,03 (td, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 1,13 (t, 3H)
Etapa H: Ejemplo 71
0,288 g de (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato (0,4 mmol), 0,472 g de la preparación 3b (1,2 mmol), 0,028 g de Ataphos (0,004 mmol) y 0,392 g de CS2CO3 (1,2 mmol) se disolvieron en una mezcla de dioxano (4 ml) y agua (3 ml) y se agitaron en atmósfera de N2 a 70 0C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes. El producto intermedio obtenido se disolvió en una mezcla de dioxano (7 ml) y agua (7 ml) y se añadieron 0,168 g de LiOHxH2O (4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con HCl acuoso 2 M, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Los diaestereoisómeros se purificaron y se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando solución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereómero de elución más tardía se recogió como el ejemplo 71. HRMS calculada para C48H45ClFN5OaS: 873,2763; observada 437,6441 (M+2H)
Ejemplo 72: Ácido (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico
Etapa A: 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
La solución de 3330 mg de 3-amino-3-imino-propanoato de etilo (20 mmol) y 4340 mg de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (20 mmol) en 40 ml de etanol se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadieron 20 ml de una solución 1 M de NaOEt en etanol (20 mmol) a 0 0C, después se agitó a 60 0C durante 90 minutos. Se añadieron 13 ml más de solución 1 M de NaOEt en etanol (13 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 60 0C durante otra 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con 40 ml de agua, después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 , se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2- amino-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,75 (s a, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 5,68 (s a, 2H), 4,14 (c, 2H), 1,25 (t, 3H)
Etapa B: 6-(4-fluorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirímidin-4-ona
La solución de 6,83 g de 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (27,5 mmol) y 12 ml de ácido fórmico en 50 ml de formamida y 24 ml de DMF se agitó a 16 0 0C durante 16 horas en un recipiente de reacción cerrado al vacío. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se añadieron 150 ml de 2-propanol. El precipitado se filtró, se lavó con heptano, después se secó a presión reducida para obtener 6-(4-fluorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 12,36 (s a, 1H), 11,88 (s a, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,27 (t, 2H), 6,93 (s, 1 H)
Etapa C: 4-doro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidina
La solución de 4,50 g de 6-(4-fluorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (19,6 mmol) en 46 ml de POCl3 (491 mmol) se agitó a 90 0C durante 3 horas. Se concentró a presión reducida, el residuo se vertió en hielo. El pH se ajustó a 7 usando K2CO3 sólido, después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 13,04 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,10 (d, 1H)
Etapa D: 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A la solución de 1,87 g de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,55 mmol) en 38 ml de DMF se le añadieron 1,286 g de MeI (9,06 mmol), después 1,15 g de K2CO3 (8,30 mmol) y se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,69 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,83 (s, 3H)
Etapa E: 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A la solución de 1,36 g de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,20 mmol) en 16 ml de ácido acético se le añadieron 5,46 ml de solución 1 M de Br2 en ácido acético (5,46 mmol) gota a gota a 0 0C, después la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después el residuo se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,73 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (m, 2 H), 3,69 (s, 3H)
Etapa F: (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
845 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,48 mmol), 1,27 g de la preparación 2c (3,11 mmol) se disolvieron en 10 ml de DMF, después se añadieron 2,43 g de CS2CO3 (7,44 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con salmuera y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3- [2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil] propanoato de etilo. MS (M+H): 712,0
Etapa G: Ejemplo 72
Usando el procedimiento general II y (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo en lugar de 5-bromo-furo[2,3-d]pirimidil-éster láctico y usando la preparación 3b como el derivado de ácido borónico apropiado, se obtuvo el ejemplo 72 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C48H47CIFN7O6 : 871,3260; observadas 436,6703 y 436,6710 (M+2H)
Ejemplo 73: Ácido 2-{[3-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 74: Ácido 2-{[3-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 75: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1-[(dimetilcarbamoil)oxi]etilo
Se disolvieron 591 mg de clorhidrato de dimetilamina (7,25 mmol) y 1,20 ml de piridina (14,9 mmol) en 18 ml de DCM seco en atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se enfrió a -78 0C y se añadieron 990 mg de cloroformiato de 1-cloroetilo (6,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla fría se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida (30 mbar) usando un baño a 30 0C. Después, se disolvió en 2 ml de DMF seca en atmósfera de nitrógeno, se añadieron 60 mg del ejemplo 71 (0,069 mmol) y 223 mg de CS2CO3 (0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando solución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 75 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C53H54ClFN6O8S: 988,3397; encontrada: 495,1782 y 495,1772 (M+2H)
Ejemplo 76: (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenil)propanoato de 1 -[(etoxicarbonil)oxi]etilo
Se disolvieron 668 mg de EtOH (14,5 mmol) y 1,26 g de piridina (15,6 mmol) en 18 ml de DCM seco en atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se enfrió a -78 0C y se añadieron 1,98 g de cloroformiato de 1 -cloroetilo (13,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 0C hasta que no se observó más conversión. La mezcla fría se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida (30 mbar) usando un baño a 30 0C. Después, se disolvió en 2 ml de DMF seca en atmósfera de nitrógeno, se añadieron 60 mg del ejemplo 71 (0,069 mmol) y 223 mg de CS2CO3 (0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando solución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 76 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C53H53CFN 5O9S: 989,3237; encontrada: 990,3342 y 990,3314 (M+H).
Ejemplo 77: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-hidroxi-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 78: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-4-hidroxi-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)butanoico
Ejemplo 79: Ácido 2-0-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]-3,4-didesoxi-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)pentónico
Ejemplo 80: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 81: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Ejemplo 82: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Ejemplo 83: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenilpropanoico
Ejemplo 84: W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-¿>]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina
Etapa_____ A: (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 343 mg de 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridina (Etapa E en el ejemplo 71, 1,0 mmol) y 455 mg de la preparación 2i (1,20 mmol) en 5 ml de DMSO seco, después se añadieron 978 mg de CS2CO3 (3,0 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100 0C hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, se disolvieron 1,5 ml de solución 1,25 M de HCl en EtOH y la mezcla se agitó a 60 °C hasta que se completó la formación de éster. Después se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,52-6,88 (m, 8H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,23/5,19 (d+d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,44/3,25 (dd+dd, 2H), 1,14 (t, 3H) HRMS calculada para C36H3üBrFN4O4S: 712,1155; encontrada: 357,0649 (M+2H)
Etapa B: (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno [2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 178 mg de (2fí)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (0,249 mmol) y 107 mg de la preparación 3a (0,4 mmol) en 1 ml de 1,4-dioxano en atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 163 mg de CS2CO3 (0,50 mmol), 0,5 ml de agua y 28 mg de AtaPhos (0,04 mmol) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 111 °C durante 15 minutos. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo en forma de una mezcla de atropisómeros. h Rm S calculada para C43H36CFN 4O5S: 774,2079; encontrada: 388,1113 (M+2H)
Etapa C: Ejemplo 84
80 mg de (2fí)-2-[[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil] propanoato de etilo (0,103 mmol), 43 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,30 mmol) y 79 mg de PPh3 (0,30 mmol) se disolvieron en 1 ml de tolueno seco, después se añadieron 69 mg de DTAD (0,30 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El derivado de éster obtenido se disolvió en 1 ml de THF, después se añadieron 80 mg de L¡OHxH2O y 1 ml de agua y la mezcla se agitó a t.a. hasta que se completó la hidrólisis. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 84 en forma de una mezcla 7:3 de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C48H46CFN 6O5S: 872,2923; encontrada: 437,1540 y 437,1538 (M+2H)
Ejemplo 85: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 86: W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Etapa A: 3-bromo-4-cloro-2-yodo-tieno[3,2-c]piridina
Se disolvieron 4,97 g de 3-bromo-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina (20,0 mmol) en 50 ml de THF seco en atmósfera de argón y la mezcla se enfrió a -45 °C. Después se añadieron 22 ml de solución de Mg(TMP)ClxLiCl (22 mmol, 1 M en THF) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 hora a -45 °C, después 1 hora a 0 °C, después se enfrió a -45 0C otra vez. Después se añadieron 5,58 g de yodo (22 mmol, disuelto en 20 ml seco, THF frío) gota a gota y la mezcla se agitó a -45 0C durante 2 horas. Después, se dejó calentar hasta t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en 300 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de Na2S2O3, solución acuosa saturada de NH4Cl, después con agua y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos y EtOAc como eluyentes.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,27 (d, 1H), 8,17 (d, 1H)
HRMS calculada para C7H2BrClINS: 372,7824; encontrada: 373,7916 (M+H)
Etapa B: 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina
Se disolvieron 2,62 g de 3-bromo-4-cloro-2-yodo-tieno[3,2-c]piridina (7,0 mmol) y 2,33 g de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,5 mmol) en 18 ml de THF en atmósfera de argón, después se añadieron 6,84 g de Cs2COa (21 mmol), 18 ml de agua, 79 mg de Pd(OAc)2 (0,35 mmol) y 297 mg de 'BuXPhos (0,70 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C hasta que no se observó más conversión. Después los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, después con salmuera y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos y EtOAc como eluyentes. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,42 (t, 2H) HRMS calculada para C13H6BrClFNS: 340,9077; encontrada: 341,9144 (M+H)
Etapa______C: (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 343 mg de 3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina (1,0 mmol) y 455 mg de la preparación 2i (1,20 mmol) en 5 ml de DMSO seco, después se añadieron 978 mg de Cs2CO3 (3,00 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100 °C hasta que no se observó más conversión. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, se disolvieron 1,5 ml de solución 1,25 M de HCl en EtOH y la mezcla se agitó a 60 0C hasta que se completó la formación de éster. Después se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes.
HRMS calculada para C36H3üBrFN4O4S: 712,1155; encontrada: 713,1209 (M+H)
Etapa D: (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno [3,2-c]pirídin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 31 mg de (2R)-2-[[3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (0,043 mmol) y 24 mg de la preparación 3a (0,09 mmol) en 0,5 ml de 1,4-dioxano en atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 33 mg de Cs2CO3 (0,10 mmol), 0,5 ml de agua y 9,4 mg de AtaPhos (0,013 mmol) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 111 °C durante 10 minutos. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo en forma de una mezcla de atropisómeros. h Rm S calculada para C43H36CFN 4O5S: 774,2079; encontrada: 775,2134 (M+H)
Etapa E: Ejemplo 86
33 mg de (2R)-2-[[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (0,04 mmol), 15 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,10 mmol) y 26 mg de PPh3 (0,10 mmol) se disolvieron en 1 ml de tolueno seco, después se añadieron 23 mg de DTAD (0,10 mmol) y la mezcla se agitó a 50 0C en atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El derivado de éster obtenido se disolvió en 1 ml de THF, después se añadieron 80 mg de LiOHxH2O y 1 ml de agua y la mezcla se agitó a ta hasta que se completó la hidrólisis. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 86 en forma de una mezcla 10:3 de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C48H46CFN 6O5S: 872,2923; encontrada: 437,1549 y 437,1532 (M+2H)
Ejemplo 87: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 88: W-[3-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil1 -2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 89: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]piridazin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 90: W-[3-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]piridazin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 91: ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridazin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 92: W-[5-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil1 -6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridazin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 93: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[2,3-b]piridin-4-il]oxi}3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 94: W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[2,3-b]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 95: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[3,2-c]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 96: W-[3-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 97a: ácido 2-1 [(3Sa)-3-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi}-3-(2-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico y
Ejemplo 97b: ácido 2-{[(3Ra)-3-13-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Etapa A: 1-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-4-fluoro-benceno
Se disolvieron 8,68 g de 2-bromo-1 -(4-fluorofenil)etanona (40,0 mmol) en 80 ml de MeOH, después se añadieron 8,75 ml de CH(OMe)3 (80,0 mmol) y 380 mg de TsOHxH2O (2,00 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se diluyó con Et2O. Se lavó con solución acuosa al 10 % de K2CO3 , se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. RMN 1H (250 MHz, CDCl3) 5: 7,53-7,44 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,22 (s, 6H)
Etapa B: 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina
Un recipiente de reacción de alta presión fabricado con acero se cargó con 648 mg de 2-cloropirimidin-4-amina (5,0 mmol), 1,58 g de 1-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-4-fluoro-benceno (6,0 mmol), 123 mg de Sc(OTf)3 (0,25 mmol) y 50 ml de MeCN y la mezcla se agitó a 120 0C durante 24 horas. Después, se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos y EtOAc como eluyentes. HRMS calculada para C12H7CFN3 : 247,0312; encontrada: 248,0397 (M+H)
Etapa C: 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina
Se disolvieron 198 mg de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0,80 mmol) en 4,8 ml de DMF, después se añadieron 142 mg de NBS (0,80 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que se consumió el material de partida. Después, la mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 y el precipitado formado se filtró, se lavó con agua. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos y EtOAc como eluyentes. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,03 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,39 (m, 2H) HRMS calculada para C12HsBrClFN3: 324,9418; encontrada: 325,9496 (M+H)
Etapa____ D: (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirímidin-5-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirímidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se disolvieron 102 mg de 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina (0,312 mmol) y 140 mg de la preparación 2c (0,344 mmol) en 3 ml de DMSO seco en atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 305 mg de Cs2CO3 (0,936 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión deseada. Después, se diluyó con salmuera y agua, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,20 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (ddd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 6,96 (td, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,31/5,27 (d+d, 2H), 4,18/4,15 (m+m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62/3,36 (dd+dd, 2H), 1,12 (t, 3H)
HRMS calculada para C35H29BrFN5O5: 697,1336; encontrada: 698,1419 (M+H)
Etapa____ E: (2R)-2-[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil] propanoato de etilo
Se disolvieron 150 mg de (2R)-2-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (0,215 mmol) y 80,8 mg de la preparación 3a (0,301 mmol) en 1 ml de THF en atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 140 mg de Cs2CO3 (0,430 mmol), 0,2 ml de agua y 30,4 mg de AtaPhos (0,043 mmol) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 100 0C durante 5 minutos. Después, la mezcla se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C42H35CFN 5O6 : 759,2260; encontrada: 760,2370 y 760,2344 (M+H)
Etapa F: Ejemplos 97a y 97b
11,4 mg de (2fí)-2-[3-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo (0,015 mmol), 7,2 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (0,050 mmol) y 13,1 mg de PPh3 (0,050 mmol) se disolvieron en 1 ml de tolueno seco, después se añadieron 11,5 mg de DTAD (0,050 mmol) y la mezcla se agitó a 50 0C en atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes. El derivado de éster obtenido se disolvió en 1 ml de THF, después se añadieron 42 mg de L¡OHxH2O y 1 ml de agua y la mezcla se agitó a t.a. hasta que se completó la hidrólisis. Luego se diluyó con salmuera, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El ejemplo 97a se obtuvo como el diastereómero de elución más temprana. HRMS calculada para C47H45CFN 7O6 : 857,3104; encontrada: 429,6626 (M+2H)
El ejemplo 97b se obtuvo como el diastereoisómero de elución más tardía. HRMS calculada para C47H45CFN 7O6 : 857,3104; encontrada: 429,6638 (M+2H)
Ejemplo 98: /V-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 99: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 100: W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-5-il]-2-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina
Ejemplo 101: ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 102: W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina
Etapa A: 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
Se disolvieron 10,0 g de 2-amino-1 H-pirimidin-4-ona (90,0 mmol) y 9,77 g de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (45,0 mmol) en 100 ml de DMF y la mezcla se agitó a 120 0C hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc. Se añadió Celite y los volátiles se evaporaron a presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes. El regioisómero de elución más temprana se recogió en forma de 2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 12,98 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 5,57 (d, 1H)
Etapa B: 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Se agitaron 1,36 g de 2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (5,9 mmol) y 16,6 ml de POCl3 a 93 0C durante 90 minutos, después la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua helada. Después de que el hielo se fundiera, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (m, 2H)
Etapa C: 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Se disolvieron 715 mg de 5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (2,89 mmol) en 10 ml de cloroformo, después se añadieron 570 mg de NBS (3,20 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que el material de partida se consumió por completo. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 8,52 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,38 (d, 1H) HRMS calculada para C12HaBrClFNa: 324,9418; encontrada: 325,9481 (M+H)
Etapa D: 5-cloro-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Se disolvieron 620 mg de 3-bromo-5-cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1,93 mmol) y 2,37 g de la preparación 3b (6,0 mmol) en 10 ml de THF en atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 1,30 g de Cs2CO3 (4,00 mmol), 3 ml de agua y 273 mg de AtaPhos (0,386 mmol) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 110 0C durante 10 minutos. Después, la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y MeOH como eluyentes. LRMS calculada para C26H26Cl2FN5O: 513,15; encontrada: 514,1 (M+H)
Etapa E: Ejemplo 102
Se disolvieron 341 mg de 5-cloro-3-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,66 mmol) y 300 mg de la preparación 2i (0,76 mmol) en 3 ml de DMSO seco en atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 0C durante 10 minutos. Después, se diluyó con salmuera y agua, se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes para obtener el ejemplo 102 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculada para C47H46CFN 8O5 : 856,3264; encontrada: 429,1687 y 429,1705 (M+2H)
Ejemplo 103: Ácido 2-{[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-5-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 104: W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}fenilalanina
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
EJEMPLO A: Inhibición de Mcl-1 por la técnica de polarización de la fluorescencia
Se determinó la potencia de unión relativa de cada compuesto mediante polarización de fluorescencia (FP). El método utilizó un ligando marcado con fluoresceína (Fluoresceína-pAla-Ahx-A-RElGAQLRRMADDLNAQY-OH; Pm 2.765) que se une a la proteína Mcl-1 (de tal manera que Mcl-1 corresponde al número de registro primario UniProtKB®: Q07820) que conduce a una anisotropía aumentada medida en unidades de milipolarización (mP) utilizando un lector. La adición de un compuesto que se une competitivamente al mismo sitio que el ligando dará como resultado una mayor proporción de ligando no unido en el sistema indicado por una disminución en las unidades mP.
Método 1: Se preparó una dilución en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y se transfirieron 2 gl a una placa de baja unión de fondo plano y 384 pocillos (concentración final de DMSO al 5 %). 38 gl de tampón (ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazina etanosulfónico [h Ep ES] 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, pH 7,4), que contenía el ligando marcado con fluoresceína (concentración final 1 nM) y proteína Mcl-1 (concentración final 5 nM) se añadieron a continuación.
Las placas de ensayo se incubaron ~2 horas a temperatura ambiente antes de que se midiera la FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, 510 nm de corte) y se calcularon las unidades mP. La unión de dosis crecientes de compuesto de ensayo se expresó en forma de porcentaje de reducción en mP en comparación con una ventana establecida entre controles "solo DMSO al 5 %" y "100 % de inhibición". Las curvas dosis-respuesta de 11 puntos se representaron gráficamente con el programa informático XL-Fit usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo dosis-respuesta sigmoidal) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron una reducción del 50 % en mP (CI50). Los resultados obtenidos usando el Método 1 se presentan en la Tabla 1 siguiente; La CI50 de la inhibición de Mcl-1 obtenida usando el Método 1 no está subrayada.
Método 2: Se preparó una dilución en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y se transfirieron 2 gl a una placa de baja unión de fondo plano y 384 pocillos (concentración final de DMSO al 5 %). 38 gl de tampón (Na2HPO4, 20 mM, EDTA 1 mM, NaCl 50 mM, pH 7,4), que contenía el ligando marcado con fluoresceína (concentración final 10 nM) y proteína Mcl-1 (concentración final 10 nM) se añadieron a continuación.
Las placas de ensayo se incubaron ~2 horas a temperatura ambiente antes de que se midiera la FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, 510 nm de corte) y se calcularon las unidades mP. La unión de dosis crecientes de compuesto de ensayo se expresó en forma de porcentaje de reducción en mP en comparación con una ventana establecida entre controles de "DMSO al 5 % solamente" y "100 % de inhibición’ (ligando no marcado 50 gM). Las curvas dosis-respuesta de 11 puntos se representaron gráficamente con el programa informático XL-Fit usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo dosis-respuesta sigmoidal) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron una reducción del 50 % en mP (CI50). Los resultados obtenidos usando el Método 2 se presentan en la Tabla 1 siguiente; La CI50 de la inhibición de Mcl-1 obtenida usando el Método 2 está subrayada.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Mcl-1 y el péptido fluorescente descrito anteriormente en el presente documento.
EJEMPLO B: Citotoxicidad in vitro
Los estudios de citotoxicidad se realizaron en la estirpe de tumor de mieloma múltiple H929.
Las células se distribuyeron en microplacas y se expusieron a los compuestos de ensayo durante 48 horas. A continuación, se cuantificó la viabilidad celular en un ensayo colorimétrico, el ensayo de tetrazolio en microcultivo (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresaron en CI50 (la concentración del compuesto que inhibe la viabilidad celular en un 50 %) y se presentan en la Tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
-
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
EJEMPLO C: Cuantificación de la forma escindida de PARP in vivo
La capacidad de los compuestos de la invención para inducir apoptosis, por medición de los niveles de PARP escindido, se evaluó en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AMO-1.
1,107 células AMO-1 se injertaron por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 12-14 días después del injerto, los animales se trataron por vía intravenosa o vía oral con los diversos compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperaron y se lisaron, y la forma escindida de PARP se cuantificó en los lisados tumorales.
La cuantificación se llevó a cabo mediante el ensayo "Plataforma ELISA para descubrimientos en mesoescala (MSD)", que analiza específicamente la forma escindida de PARP. Se expresa en la forma de un factor de activación correspondientes a la relación entre la cantidad de PARP escindido en los ratones tratados y la cantidad de PARP escindido en los ratones de control.
Los resultados (presentados en la Tabla 2 siguiente) muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en células tumorales AMO-1 in vivo.
T l 2: n ifi i n l f rm in i PARP in viv
Figure imgf000065_0002
EJEMPLO D: Actividad antitumoral in vivo
La actividad antitumoral de los compuestos de la invención se evaluó en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AMO-1.
1x107 células AMO-1 se injertaron por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID).
6-8 días después del injerto, cuando la masa del tumor alcanzó aproximadamente 150 mm3, los ratones se trataron con los diversos compuestos en una programación diaria (tratamiento de 5 días). La masa del tumor se midió dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento.
Los compuestos de la invención tienen actividades antitumorales (regresión del tumor) en el modelo de mieloma

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000067_0001
    en donde:
    ♦ A representa el grupo
    Figure imgf000067_0002
    en el cual 1 está unido al grupo W y 2 está unido al anillo fenilo, en donde:
    - E representa un anillo furilo, tienilo o pirrolilo,
    -X1, X3 , X4 y X5 independientemente entre sí, representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, -X2 representa un grupo C-R21 o un átomo de nitrógeno y
    Figure imgf000067_0003
    significa que el anillo aromático,
    ♦ R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRh Rh ', -O-alquil (C1-C6)-NRnRn', -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-ORn, -O-C(O)-Rn, -C(O)-NRnRn', -NRn-C(O)-Rn,' -NRn-C(O)-ORn,' -alquil (C1-C6)-NRn-C(O)-Rn', -SO2-NR11R11', -SO2-alquilo (C1-C6),
    ♦ R2 , R3 , R4 y R5 independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRh Rh ', -O-alquil (C1-C6)-NRnRn', -O-alquil (C1-C6)-R12, -C(O)-ORn, -O-C(O)-Rn, -C(O)-NRnRn', -NR11-C(O)-Rn, -NR11-C(O)-ORn,' -alquil(C1-C6)-NRn-C(O)-Rn,' -SO2-NR11R11' o -SO2-alquil (C1-C6),
    o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -alquil (C0-C6)-NRnRn,' -NR13R13', -alquil (C0-C6)-Cy1 u oxo,
    ♦ R6 y R7 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRnRn', -O-Cy1, -alquil (C0C6)-Cyi, -alquenil (C2-C6)-Cyi, -alquinil (C2-C6)-Cyi, -O-alquil (Ci-C6)-Ri2 , -C(O)-ORii, -O-C(O)-Rii, -C(O)-NR11R11', -NRii-C(O)-Rii,' -NRii-C(O)-ORii,' -alquil(Ci-C6)-NRii-C(O)-Rii,' -SO2-NR11R11', -SO2-alquilo (C1-C6), o los sustituyentes del par (R6, R7), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 elementos de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido por un grupo seleccionado de un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -NR 13R13', -alquil (C0-C6)-Cyi o un oxo,
    ♦ W representa un grupo -CH2-, un grupo -NH- o un átomo de oxígeno,
    ♦ R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6),
    ♦ R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2 , -alquil (Ci-C6)-Cy2 , -alquenil (C2-C6)-Cy2 , -alquinil (C2-C6)-Cy2 , -Cy2-Cy3, -alquinil (C2-C6)-O-Cy2 , -Cy2-alquil (C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)-Cy3, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-Ri5 o -C(O)-NRi5Ri5',
    ♦ R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilalquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilalquilo (C1-C6), un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, -alquil (Ci-C6)-O-Cy4,
    o los sustituyentes del par (R9, R10), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 elementos de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
    ♦ R11 y Ri 1' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R11, R11') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
    ♦ R12 representa -Cy5, -Cy5-alquil (C0-C6)-O-alquilo (C0-C6)-Cy6 , -Cy5-alquil (C0-C6)-Cy6 , -Cys-alquil (Cü-C6)-NRiialquil (C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-alquil (C0-C6)-Cy7, -C(O)-NRiiRii', -NR11R11', -OR11, -NRii-C(O)-Rii', -O-alquil (Ci-C6)-ORii, -SO2-R11, -C(O)-ORii o -NH-C(O)-NH-Rii,
    ♦ R13, R13', R15 y R15' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido,
    ♦ R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
    ♦ R21 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo ciano,
    ♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
    ♦ Rb representa un grupo -O-C(O)-O-Rc, un grupo -O-C(O)-NRcRc' o un grupo -O-P(O)(ORc)2 ,
    ♦ Rc y Rc' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi (Ci-C6)alquilo (C1-C6), un grupo alcoxicarbonil (Ci-C6)alquilo (Ci-C6),
    o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
    ♦ Cyi, Cy2 , Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 y Cy7 independientemente entre sí, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
    ♦ n es un número entero igual a 0 o 1,
    entendiéndose que:
    - "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo,
    - "heteroarilo" significa cualquier grupo monocíclico o bicíclico compuesto por de 5 a 10 miembros de anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
    - "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
    - "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, el cual puede incluir sistemas de anillo condensados, puenteados o espiro,
    siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo como se han definido y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)-S- opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2 , -O-P(O)(O-M+)2 , polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, halógeno o una aldohexosa de fórmula:
    Figure imgf000069_0001
    en la que cada R' es independiente;
    entendiéndose que R' y R'' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que
    Figure imgf000069_0002
    no puede representar
    Figure imgf000069_0003
    sus enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
    2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    ♦ R1 y R2, independientemente entre sí, representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado,
    o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno,
    ♦ R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado u -O-alquil (C1-C6)-NRh Rh ',
    ♦ R4 y R5 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado,
    ♦ R6 y R7 independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil (C0-C6)-NRnRn', -alquil (C0-C6)-Cy1, -O-alquil (C1-C6)-R12 o -C(O)-NRnRn',
    ♦ R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado o un grupo -CHRaRb, ♦ R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2 o un átomo de halógeno,
    ♦ R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilalquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilalquilo (C1-C6), un polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado o -alquil (C1-C6)-O-Cy4,
    o los sustituyentes del par (R9 , R10) cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman, junto con los átomos de carbono que los porta, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
    ♦ R11 y R11' independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R11, R11') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
    ♦ R12 representa -Cy5 o -Cy5-alquil (C0-C6)-Cy6 ,
    ♦ W representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno,
    siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo como se han definido y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido
    cuando sea adecuado), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2 , -O-P(O)(O-M+)2 , polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, halógeno o una aldohexosa de fórmula:
    Figure imgf000070_0001
    en la que cada R' es independiente;
    entendiéndose que R' y R" independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.
    3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es un número entero igual a 1.
    4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-a):
    Figure imgf000070_0002
    en donde R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6, R7 , R8, R9 , R14, X1, X2 , X3 y W son como se definen en la reivindicación 1.
    5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-b):
    Figure imgf000070_0003
    en donde R1, R2 , R3 , R4, R5 ,
    Figure imgf000070_0004
    R9 , R14, X1, X2 , X3 y W son como se definen en la reivindicaci 6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-c):
    Figure imgf000071_0001
    en donde Ri, R2 , R3 , R4, R5 , R6, R7 , Rs, R9 , R10, R14, Xi, X2 , X3 y W son como se definen en la reivindicación 1. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R10 representa hidrógeno; metilo; isopropilo; 2,2,2-trifluoroetilo; bencilo; 4-metoxibencilo; fenetilo; 3-fenil-propilo; ciclopropilmetilo; ciclopentiletilo; naftalen-1-ilmetilo; 2-(naftalen-1 -iloxi)etilo; but-2-in-1 -ilo; prop-2-en-1 ilo o but-3-en-1 -ilo.
    8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-d):
    Figure imgf000071_0002
    en donde R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R14, X1, X2 , X3 y W son como se definen en la reivindicación 1.
    9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
    10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-e):
    Figure imgf000072_0001
    en donde Ri, R2 , R3
    Figure imgf000072_0002
    3 y W son como se definen 11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los grupos seleccionados entre R2 , R3 ,
    R4 y R5 no representa un átomo de hidrógeno.
    12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R14 representa un átomo de hidrógeno.
    13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R21 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo ciano.
    14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un átomo de halógeno.
    15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno.
    16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado u -O-alquil (C1-C6)-NRnRn'.
    17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno.
    1s. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    Figure imgf000072_0003
    representa
    Figure imgf000073_0001
    en donde R11 y R11' son como
    Figure imgf000073_0002
    19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los sustituyentes del par (R1, R5) son idénticos y los sustituyentes del par (R2 , R4) son idénticos.
    20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o un grupo -O-alquil (C1-C6)-R12.
    21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R7 representa un átomo de hidrógeno.
    22. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    Figure imgf000073_0003
    representa
    Figure imgf000073_0004
    en donde R12 es como se define en la reivindicación 1.
    23. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-g):
    Figure imgf000074_0001
    24. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo -CHRaRb, un grupo alquilo (Ci-Cs) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6).
    25. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rg representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
    26. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R11 y R11' independientemente entre sí, representan un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o los sustituyentes del par (R11, R11') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el átomo de nitrógeno en cuestión puede ser sustituido por un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado.
    27. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R12 representa -Cy5 o -Cy5-alquil (Co-C6)-Cy6.
    28. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde Cy5 representa un grupo heteroarilo.
    29. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde Cy6 representa un grupo fenilo.
    30. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 27 en donde
    R12 representa
    Figure imgf000074_0002
    en el que p es un número entero igual a 0 o 1 y R16 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -O-(CHR17-CHR18-O)q-R', un grupo -O-P(O)(OR')2 , un grupo -O-P(O)(O-M+)2 , un grupo -O-C(O)-NR1gR20, un grupo dialquilamino (C1-C6)alcoxi (C1-C6), un átomo de halógeno o una aldohexosa de fórmula:
    Figure imgf000075_0001
    en la que cada R' es independiente;
    entendiéndose que:
    ♦ R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
    ♦ R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6),
    ♦ R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
    ♦ R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6),
    ♦ R20 representa un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), un grupo -(CH2)r-NRn Ru ' o un grupo -(CH2 )rO-(CHR17 -CHR18 -O)q-R',
    ♦ q es un número entero igual a 1,2 o 3 y r es un número entero igual a 0 o 1,
    ♦ M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.
    31. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 30, en los que la aldexosa es D-manosa.
    32. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que son:
    - ácido (2fí)-2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo]2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - ácido (2fí)-2-{[5-{3-cloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-c/]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina;
    - ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzotiofen-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - ácido (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1 -benzofuran-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - ácido (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-indol-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - ácido (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
    - ácido (2fí)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)-7-metil-pirrolo[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico;
    - (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1-[(dimetilcarbamoil)oxi]etilo;
    - (2fí)-2-{[(3Sa)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-b]piridin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo;
    - W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[2,3-£>]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina;
    - W-[3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina;
    - ácido 2-{[(3Ra)-3-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico.
    33. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que se usa como material de partida el compuesto de fórmula (Il-a):
    Figure imgf000075_0002
    en donde Z1 representa bromo o yodo, Z2 representa cloro, bromo o hidroxi y A es como se define para la fórmula (I) en la que 1 está unido al grupo Z2 y 2 está unido al grupo Z1,
    cuyo compuesto de fórmula (ll-a) se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000076_0001
    en donde R6, R7 , R14, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para producir el compuesto de fórmula (IV):
    Figure imgf000076_0002
    en donde R6, R7 , R14, A, W y n son como se definen para la fórmula (I) y Z1 y Alq son como se han definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) que se somete además a acoplamiento con el compuesto de fórmula (V):
    Figure imgf000076_0003
    en donde R1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen para la fórmula (I) y Rb1 y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o Rb1 y Rb2 forman, con el oxígeno que los porta, un anillo opcionalmente metilado, para producir el compuesto de fórmula (VI):
    Figure imgf000076_0004
    en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R14, A, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq es como se ha definido anteriormente,
    la función Alq-O-C(O)-éster de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, el cual opcionalmente se puede hacer reaccionar con un alcohol de fórmula R8'-OH o un compuesto clorado de fórmula R8'-Cl en donde R8' representa un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6), Ra y Rb son como se definen para la fórmula (I),
    para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse de acuerdo con una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, entendiéndose que, en cualquier momento considerado adecuado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según sea requerido por la síntesis.
    34. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que se usa como material de partida el compuesto de fórmula (II-b):
    Figure imgf000077_0001
    en donde Z3 representa yodo, Z4 representa cloro, hidroxi y A es como se define para la fórmula (I) en la que 1 está unido al grupo Z4 y 2 está unido al grupo Z3 ,
    dicho compuesto de fórmula (II-b) se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V):
    Figure imgf000077_0002
    en donde R1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen para la fórmula (I) y Rb1 y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o Rb1 y Rb2 forman, con el oxígeno que los porta, un anillo opcionalmente metilado, para producir el compuesto de fórmula (VII):
    Figure imgf000077_0003
    en donde R1, R2 , R3 , R4, R5 y A son como se definen para la fórmula (I) y Z4 es como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (VII) que se somete además a acoplamiento con el compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000077_0004
    en donde R6, R7 , R14, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, para producir el compuesto de fórmula (VI):
    Figure imgf000078_0001
    en donde Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R14, A, W y n are son como se definen para la fórmula (I) y Alq es como se ha definido anteriormente,
    la función Alq-O-C(O)-éster de dicho compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, el cual opcionalmente se puede hacer reaccionar con un alcohol de fórmula R8'-OH o un compuesto clorado de fórmula R8'-Cl en donde R8' representa un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo (C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6), Ra y Rb son como se definen para la fórmula (I),
    para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse de acuerdo con una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, entendiéndose que, en cualquier momento considerado adecuado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los productos intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según sea requerido por la síntesis.
    35. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    36. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35 para su uso como agentes proapoptóticos.
    37. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 para su uso en el tratamiento de cánceres y de enfermedades autoinmunitarias y del sistema inmunitario.
    38. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37 para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón microcítico.
    39. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón microcítico.
    40. Combinación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 con un agente antineoplásico seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteosoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos.
    41. Composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la reivindicación 40 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    42. Combinación de acuerdo con la reivindicación 40 para su uso en el tratamiento de cánceres.
    43. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para su uso en el tratamiento de cánceres que requieren radioterapia.
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