KR20180015264A - 신규한 바이사이클릭 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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마르톤 크세케이
졸탄 스자보
졸탄 스즐라빅
안드레아스 코츠치
마이에아 찬리온
올리버 제네스테
아이-젠 첸
제임스 에드워드 폴 데이비슨
제임스 브룩크 머레이
스자볼크스 시포스
레벤트 온디
아그네스 프로스젠약
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
Figure pct00086

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, W, A 및 n은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 바이사이클릭 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 신규한 바이사이클릭 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며 아폽토시스 및 암종학의 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리 과정이다.
아폽토틱-형 세포사(apoptotic-type cell death)는 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다[Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656].
아폽토시스의 조절이상은 특정 병리학에 관여한다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행 결여는 암 및 이들의 화학내성의 발달, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐(signature) 중 하나이다[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70].
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. 많은 유형의 암, 예를 들어, 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 소세포폐암(small-cell lung cancer), 비소세포폐암(non-small-cell lung cancer), 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 만성 림프 백혈병(chronic lymphoid leukaemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 췌장암 등에서의 Bcl-2 패밀리 단백질의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 특히, 항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 구성원인 Mcl-1은 다양한 유형의 암에서 과발현된다[Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905]. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학, 예컨대, 예를 들어, 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성(pro-apoptotic properties)을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
◆ A는 기
Figure pct00002
를 나타내고,
여기서, 1은 W 기에 연결되고, 2는 페닐 고리에 연결되며,
- E는 퓨릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내고,
- X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
- X2는 C-R21 기 또는 질소 원자를 나타내고,
-
Figure pct00003
은 고리가 방향족임을 의미하고,
◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 하이드록시기, 하이드록시(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내고,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 하이드록시(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R1, R2)의 치환기는 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅될 때, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내고,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, -CHRaRb 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노기, -C(O)-R15, 또는 -C(O)-NR15R15'를 나타내고,
◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
쌍 (R9, R10)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅될 때, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고,
◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, 또는 -NH-C(O)-NH-R11을 나타내고,
◆ R13, R13', R15 및 R15'는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ R14는 수소 원자, 하이드록시기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내고,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 사이클로알킬기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 및 Cy7은 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 융합, 브리징, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 또는 하기 화학식의 알도헥소스로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환될 수 있고:
Figure pct00004
이 때 각 R'는 독립적이며;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며, M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해되고,
단,
Figure pct00005
은
Figure pct00006
일 수 없다.
유리하게는, 본 발명은 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내거나,
쌍 (R1, R2)의 치환기는 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 1 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 고리를 형성하고,
◆ R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR11R11'를 나타내고,
◆ R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, 또는 -C(O)-NR11R11'를 나타내고,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 또는 -CHRaRb 기를 나타내고,
◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy2, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
쌍 (R9, R10)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅될 때, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하고,
◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R12는 -Cy5 또는 -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6를 나타내고,
◆ W는 -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 할로겐, 또는 하기 화학식의 알도헥소스로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환될 수 있고:
Figure pct00007
이 때 각 R'는 독립적이며;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며, M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해된다.
보다 특히, 선호되는 화학식 (I)의 화합물은 n이 1의 정수인 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-a)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 보다 특히, 선호되는 화학식 (I-a)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00009
은
Figure pct00010
을 나타낸다.
보다 특히, 선호되는 화학식 (I-a)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00011
은
Figure pct00012
을 나타낸다.
유리하게는,
Figure pct00013
은
Figure pct00014
을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-b)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 보다 특히, 선호되는 화학식 (I-b)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00016
은
Figure pct00017
을 나타낸다.
유리하게는,
Figure pct00018
은
Figure pct00019
을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-c)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00020
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 보다 특히, 선호되는 화학식 (I-c)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00021
은
Figure pct00022
을 나타낸다.
보다 특히, 선호되는 화학식 (I-c)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00023
은
Figure pct00024
을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-d)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 보다 특히, 선호되는 화학식 (I-d)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00026
은
Figure pct00027
을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-e)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00028
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 보다 특히, 선호되는 화학식 (I-e)의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
Figure pct00029
은
Figure pct00030
을 나타낸다.
유리하게는,
Figure pct00031
은
Figure pct00032
을 나타낸다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 및 (I-e)의 화합물이 특히 바람직하다. 화학식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물이 특히 더욱 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-f)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00033
상기 식에서, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3, X4, X5 및 W는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
회전장애이성질체는 단일 결합에 대한 방해된 회전 때문에 발생하는 입체이성질체이며, 여기서 입체 변형 또는 다른 기여 인자에 기인한 에너지 차이는 개별적인 이형태체의 분리를 가능하게 할 정도로 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 생성시킨다. 예를 들어, 화학식 (I-b)의 화합물의 경우(화학식 (I-a), (I-c), (I-d) 및 (I-e)의 화합물에 대해서도 동일하게 수행될 수 있다), 회전장애이성질체는 다음과 같다:
Figure pct00034
바람직한 회전장애이성질체는 화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 및 (I-d)의 화합물에 대해 (S a )이다. 바람직한 회전장애이성질체는 화학식 (I-e)의 화합물에 대해 (R a )이다.
유리하게는, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 기들 중 적어도 하나는 수소 원자가 아니다.
바람직하게는, R14는 수소 원자를 나타낸다.
R21은 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R21은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다. 심지어 더욱 바람직하게는, R21은 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸기, 에틸기, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다. 심지어 더욱 바람직하게, R1은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
유리하게는, R2는 할로겐 원자, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R2는 메톡시기, 하이드록시기, 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다. 심지어 더욱 바람직하게, R2는 염소 원자를 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 쌍 (R1, R2)의 치환기가 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 방향족 고리를 형성할 때,
Figure pct00035
는
Figure pct00036
를 나타낸다.
R3는 유리하게는 수소 원자, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR11R11'을 나타낸다. 유리하게는, R3는 -O-알킬(C1-C6)-NR11R11'을 나타낸다.
R4 및 R5는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
유리한 구체예에서, 쌍 (R1, R5)의 치환기는 동일하고 쌍 (R2, R4)의 치환기는 동일하다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, 쌍 (R1, R5)의 치환기는 동일하고, (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸기를 나타내는 반면, 쌍 (R2, R4)의 치환기는 동일하고, 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서,
Figure pct00037
는
Figure pct00038
를 나타내고,
이 때 R11 및 R11'은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, R6은 수소 원자, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R12 기를 나타낸다. 유리하게는 R6은 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 메톡시기, 또는 -O-알킬(C1-C6)-R12 기를 나타낸다.
R7은 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 바람직한 화합물에서,
Figure pct00039
은
Figure pct00040
을 나타내고,
이 때 R12는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-g)의 화합물로 구성된다:
Figure pct00041
상기 식에서, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11', R14, X1, X2, X3, X4, X5, W 및 E는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R8은 수소 원자, -CHRaRb 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타낸다. 바람직하게는, R8은 -CHRaRb 기를 나타내고, 이 때 Ra는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, Rb는 -O-C(O)-O-(C1-C8)알킬기; -O-C(O)-O-사이클로알킬기; -O-C(O)-NRcRc' 기(이 때 Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬기를 나타내거나, 쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성한다); 또는 -O-P(O)(OH)2 기를 나타낸다. 바람직한 R8 기는 하기와 같다: 수소; 메틸; 에틸; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸; -CHRaRb 기(이 때 Ra는 메틸기를 나타내고, Rb는 -O-C(O)-O-CH2CH3 기 또는 -O-C(O)-N(CH3)2 기를 나타낸다). 심지어 더욱 바람직하게는, R8은 수소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R9는 프로프-1-인-1-일 기, 페닐기 또는 퓨란-2-일 기를 나타낸다. 더욱 바람직한 구체예에서, R9는 프로프-1-인-1-일 기, 4-플루오로페닐기 또는 5-플루오로퓨란-2-일 기를 나타낸다. 심지어 더욱 바람직하게는, R9는 4-플루오로페닐기를 나타낸다.
화학식 (I-c)의 화합물로 구성된 유리한 가능성에서, 바람직한 R10 기는 하기와 같다: 수소; 메틸; 이소프로필; 2,2,2-트리플루오로에틸; 벤질; 4-메톡시벤질; 페네틸; 3-페닐-프로필; 사이클로프로필메틸; 사이클로펜틸에틸; 나프탈렌-1-일메틸; 2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸; 부트-2-인-1-일; 프로프-2-엔-1일; 부트-3-엔-1-일. 다른 구체예에서, 2개의 인접한 원자에 그래프팅될 때 쌍 (R9, R10)의 치환기는 이들을 지니는 탄소 및 질소 원자와 함께 5 내지 6개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성한다.
화학식 (I-d)의 화합물로 구성된 유리한 가능성에서, R10은 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R11 및 R11'는 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게, R11 및 R11'는 메틸기를 나타내거나, 쌍 (R11, R11')의 치환기는 함께 4-메틸-피페라지닐기 또는 4-에틸-피페라지닐기를 형성한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 쌍 (R11, R11')의 치환기는 함께 4-메틸-피페라지닐기를 형성한다. 다른 바람직한 구체예에서, R11 및 R11'은 메틸기를 나타낸다.
유리하게는, R12는 -Cy5 또는 -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6를 나타낸다. 바람직하게는, R12는 -Cy5 또는 -Cy5-Cy6를 나타낸다.
Cy5는 바람직하게는 헤테로아릴기, 특히, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 피라지닐기 또는 피리디닐기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, Cy5는 피리미딘-4-일 기, 피라졸-5-일 기, 또는 피라진-2-일 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, Cy5는 피리미딘-4-일 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, Cy5는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기에 의해 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것으로 이해된다.
Cy6은 바람직하게는 페닐기를 나타낸다.
선호되는 본 발명의 다른 화합물은
R12가
Figure pct00042
를 나타내는 화합물이고,
상기 식에서, p는 0 또는 1의 정수이고, R16은 수소 원자, 하이드록시기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -O-(CHR17-CHR18-O)q-R' 기, -O-P(O)(OR')2 기, -O-P(O)(O-M+)2 기, -O-C(O)-NR19R20 기, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, 할로겐 원자, 또는 하기 화학식의 알도헥소스를 나타내고:
Figure pct00043
이 때 각 R'는 독립적이며;
◆ R'는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ R17은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ R18은 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ R19는 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ R20은 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기, -(CH2)r-NR11R11' 기 또는 -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R' 기를 나타내고,
◆ q는 1, 2 또는 3의 정수이며, r은 0 또는 1의 정수이고,
◆ M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 알도헥소스는 바람직하게는 D-만노스이다. 바람직하게는, 기 -(CH2)p-R16은 페닐 기의 오르쏘 위치에 있다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에서, 하기 화합물들이 언급될 수 있다:
- (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- N-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조티오펜-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
- (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산;
- 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
- N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌;
- N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌;
- 2-{[(3Ra)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법으로서, 이 방법은 출발물질로서 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 사용하여, 화학식 (II-a)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜 카르복실산을 수득하고, 이를 임의로 화학식 R8'-OH의 알콜 또는 화학식 R8'-Cl의 염소화된 화합물(이 때 R8'는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, -CHRaRb 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 이의 이성질체로 임의로 분리되는 것을 특징으로 하고,
상기 기재된 공정 과정 중에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)는, 합성에 의해 요구되는 대로, 보호된 후, 탈보호되고, 작용기화될 수 있는 것으로 이해된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
상기 화학식 (II-a)에서, Z1은 브롬 또는 요오드를 나타내고, Z2는 염소, 브롬 또는 하이드록시를 나타내며, A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 이 때 1은 Z2 기에 연결되고 2는 Z1 기에 연결되며, 나머지 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 대안적인 방법을 이용하여 수득될 수 있고, 이 방법은 출발물질로서 하기 화학식 (II-b)의 화합물을 사용하여, 화학식 (II-b)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜 카르복실산을 수득하고, 이를 임의로 화학식 R8'-OH의 알콜 또는 화학식 R8'-Cl의 염소화된 화합물(이 때 R8'는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, -CHRaRb 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 이의 이성질체로 임의로 분리되는 것을 특징으로 하고,
상기 기재된 공정 과정 중에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)는, 합성에 의해 요구되는 대로, 보호된 후, 탈보호되고, 작용기화될 수 있는 것으로 이해된다:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
상기 화학식 (II-b)에서, Z3은 요오드를 나타내고, Z4는 염소, 하이드록시를 나타내며, A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 이 때 1은 Z4 기에 연결되고 2는 Z3 기에 연결되며, 나머지 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성하고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
화학식 (II-a), (II-b), (III), (V), R8'-OH 및 R8'-Cl의 화합물은 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암의 치료에 유용할 것이다.
치료가 예견되는 암 중에서 비제한적으로 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비내, 경피, 피부통과(trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제(dragees), 설하정, 샤셰(sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로젯(glossettes), 로젠즈(lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성, 또는 임의의 관련 치료에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
더욱이, 본 발명은 또한 유전자독성물질, 유사분열 저해제, 대사길항물질, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 EGFR 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 mTOR/PI3K 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 HER2 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명은 RAF 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 EGFR/HER2 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 탁산과 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 억제제, 면역조절제 또는 알킬화제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
항암제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이고, 상응하는 약학적 조성물이 활성 성분의 즉각적인 방출 또는 지연된 방출을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 조합물 중의 화합물들은 각각이 활성 성분 중 하나를 함유하는 두 별개의 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있거나, 활성 성분이 혼합되어 있는 단일의 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 이용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이의 단편에 연결될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련이 있거나 없을 수 있는 스캐폴드 단백질(scaffold protein)에 연결될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 디아보디(diabodies)의 단편으로서 이해되어야 하고, 이러한 단편들은 일반적으로 이들이 유래된 항체와 동일한 결합 특이성을 지닌다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 분해와 같은 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 디설파이드 브릿지의 절단에 의해서 항체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에 포함되는 항체 단편은 당업자에게 널리 공지된 유전자 재조합 기술에 의해서 유사하게 얻어질 수 있거나, 예를 들어, 자동 펩티드 합성기, 예를 들어, Applied Biosystems 등의 회사에 의해서 공급되는 자동 펩티드 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해서 달리 얻어질 수 있다.
모노클로날 항체와 관련이 있거나 없을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)을 함유하거나 함유하지 않으며 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 생성시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 특히, 선택되려면, 그러한 스캐폴드는 다음과 같은 몇 가지 특징을 나타내어야 함이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): 계통발생적으로 양호한 보존, 잘 공지된 3차원 분자 체계(예를 들어, 결정학 또는 NMR)를 지니는 강한 구조, 작은 크기, 없거나 단지 낮은 정도의 번역 후 변형, 생산, 발현 및 정제의 용이함. 그러한 단백질 스캐폴드는, 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피브로넥틴 및 우선적으로 10번째 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), 스태필로코컬 단백질 A(staphylococcal protein A)의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A(thioredoxin A) 또는 "안키린 반복부(ankyrin repeat)"(Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "아르마딜로 반복부(armadillo repeat)", "류신-풍부한 반복부(leucine-rich repeat)" 또는 "테트라트리코펩티드 반복부(tetratricopeptide repeat)"와 같은 반복 도메인을 지니는 임의의 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 구조일 수 있다. 독소(예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소) 또는 신경계 산화질소 합성효소의 단백질 억제제(protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase: PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 또한 언급될 수 있었다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
일반적 절차
상업적 공급원으로부터 얻은 모든 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매를 상업적 공급원으로부터 수득하였고 추가 건조 없이 사용하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 사전-패킹된 실리카겔 카트리지가 구비된 ISCO CombiFlash Rf 200i(RediSep ® R f Gold High Performance)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카겔로 코팅된 5 × 10 cm 판으로 수행하였다.
마이크로파 가열은 Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기계에서 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는, 달리 명시되지 않는 한, 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 용리제로서 사용하여, UV 다이오드 어레이 검출(210 내지 400 nm)에 의해 118 mL min-1의 유량으로 흐르는 Gemini-NX® 10 μM C18, 250 mm × 50 mm i.d. 컬럼이 구비된 Armen Spot Liquid Chromatography 시스템 상에서 수행되었다.
분석 LC-MS: 본 발명의 화합물은, 양성 또는 음성 이온 전자분무 이온화 방식으로 작동하는, Agilent 6140 quadrupole LC/MS을 구비한 Agilent HP1200 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(HPLC-MS)에 의해서 특성규명되었다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 병렬 UV 검출은 210 nm 및 254 nm에서 수행되었다. 샘플은 5 μL 루프 주입으로 ACN, 또는 THF/H2O(1:1) 중의 1 mM 용액으로서 공급되었다. LCMS 분석은 두 기계 상에서 수행되었는데, 그 중 하나는 염기성 용리제에 의해서 작동하였고 다른 하나는 산성 용리제에 의해서 작동하였다.
염기성 LCMS: 다양한/특정 기간에 걸쳐서 5 mM 암모늄 바이카르보네이트(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)을 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 23℃에서 1 mL min-1의 유량의 Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm × 3.00 mm i.d. 컬럼.
산성 LCMS: 다양한/특정 기간에 걸쳐서 0.02% v/v 수성 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.02% v/v 포름산(용매 B)을 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 40℃에서 1 mL min-1의 유량의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 μm, 50 mm × 4.6 mm i.d. 컬럼.
1H-NMR 측정은 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3를 사용하는 Bruker Avance III 500 MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400 MHz 분광계 상에서 수행되었다. 1H NMR 데이터는 내부 표준으로서 용매의 잔류 피크(DMSO-d6의 경우 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm)를 사용하는, 백만분율(ppm)로 주어지는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), quint(퀸테트), m(멀티플렛), br s(브로드 싱글렛), dd(더블렛 오브 더블렛), td(트리플렛 오브 더블렛), dt (더블렛 오브 트리플렛), ddd(더블렛 오브 더블렛 오브 더블렛)로 지정된다.
조합 가스 크로마토그래피 및 저해상도 질량 분광분석은 0.25 μm HP-5MS 코팅을 지니는 15 m × 0.25 mm 컬럼 및 담체 가스로서 헬륨을 사용하는 Agilent 6850 가스 크로마토그래피 및 Agilent 5975C 질량 분광계 상에서 수행되었다. 이온 공급원: EI+, 70 eV, 230℃, 사중극자: 150℃, 인터페이스(interface): 300℃.
HRMS는 Shimadzu IT-TOF 상에서, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 측정되었다. 질량 분해능 최소치 10000.
원소 분석은 Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer 상에서 수행되었다.
약어 목록
약어 명칭
2-Me-THF 2-메틸-테트라하이드로퓨란
abs. 무수
Ac 아세틸
AIBN 2-[(1-시아노-1-메틸-에틸)아조]-2-메틸-프로판니트릴
AtaPhos 비스(디-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로
팔라듐(II)
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)
cc. 농축된
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 메틸렌 클로라이드
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DEE 디에틸 에테르
DIPA 디이소프로필아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DTAD 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드
로클로라이드
eq. 당량
Et 에틸
HILIC 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피
HMDS 헥사메틸디실라잔
iPr 이소프로필
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MTBE 메틸 3차-부틸 에테르
MW 마이크로파
NBS N-브로모석신이미드
nBu n-부틸
NCS N-클로로석신이미드
Ph 페닐
PPA 폴리인산(polyphospholic acid)
rac. 라세미
r.t. 실온
S2Me2 디메틸 디설파이드
SPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TBAOH 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드
tBu 3차-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TIPSCl 트리이소프로필실릴 클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피
Ts 토실
X-Phos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이
페닐
일반적 절차 Ia
1 eq. 제조물 1a, 적절한 락트산 유도체로부터의 2 eq., 10 mL/mmol tBuOH 및 5 eq. Cs2CO3를 플라스크에 넣고 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 55℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 달리 언급되지 않는 한 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
일반적 절차 Ib
1 eq. 제조물 1a, 적절한 아미노산 유도체로부터의 2 eq., 10 mL/mmol DMSO 및 3 eq. K2CO3를 플라스크에 넣고 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 달리 언급되지 않는 한 HILIC 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
일반적 절차 II
단계 A
적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딜-락틱 에스테르 유도체로부터의 1 eq., 적절한 보론산 유도체로부터의 1.25 eq., 10 mol% AtaPhos 및 3 eq. Cs2CO3를 디옥산 및 물의 1:1 혼합물(10 mL/mmol 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딜-락틱 에스테르 유도체)에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 MW 반응기에서 105℃로 교반시켰다. 그 후 혼합물을 1M HCl 수용액으로 중화시키고, 염수로 희석시키고, THF로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제시켰다.
단계 B
수득된 중간체를 디옥산 및 물의 1:1 혼합물(25 mL/mmol)에서 용해시키고, 10 eq. LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2M 수성 HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 부분입체이성질체를 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 분리시켰다.
일반적 절차 III
적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로부터의 1 eq., 적절한 아미노산 유도체로부터의 3 eq., 10 mL/mmol DMSO 및 4 eq. K2CO3를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 150℃에서 교반시켰다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, 침전물을 여과시키고, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
일반적 절차 IVa
적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로부터의 1 eq., 적절한 보론산 유도체로부터의 3 eq., 3 eq. TBAOH, 0.2 eq. 팔라듐 아세테이트, 0.4 eq. 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 및 3.5 mL/mmol DME를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 MW 반응기에서 120℃로 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MTBE 및 물로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 MTBE로 세척하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 40 mM NH4OAc(pH = 4) 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
일반적 절차 IVb
적절한 5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로부터의 1 eq., 적절한 보론산 유도체로부터의 3 eq., 3 eq. TBAOH, 0.2 eq. 팔라듐 아세테이트, 0.4 eq. 부틸디-1-아다만틸포스핀 및 7 mL/mmol DME를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
일반적 절차 V
적절한 벤조퓨란-4-올 유도체로부터의 1 eq., 적절한 락틱 에스테르 유도체로부터의 2.5 eq., 2.5 eq. DTAD 및 2.5 eq. PPh3를 건조 톨루엔(20 mL/mmol)에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 55℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
일반적 절차 VI
적절한 3-브로모-벤조퓨란 유도체로부터의 1 eq., 적절한 보론산 유도체로부터의 2 eq., 2 eq. Cs2CO3, 10 mol% Ataphos, 1.5 eq. 트리-3차-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 및 THF(10 mL/mmol)와 물(4 mL/mmol)을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 MW 반응기에서 110℃로 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 중간체를 디옥산:물 1:1(10 mL/mmol)에서 용해시키고, 10 eq. LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
제조물 1a: 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 2-(4-플루오로벤조일)프로판디니트릴
EtOH(81 mmol) 중 81 mL의 1M NaOEt 용액을 0℃로 냉각시키고, 6.14 g의 말로노니트릴(93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 16.8 g의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(77.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 2-(4-플루오로벤조일)프로판디니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.1 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 3.75 (d, 2H)
단계 B: 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)퓨란-3-카르보니트릴
6.56 g의 2-(4-플루오로벤조일)프로판디니트릴(28.5 mmol)을 140 mL의 AcOH에서 용해시키고, 6 g의 앰버라이트 15H+를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 90℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로부터 재결정화시켜 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)퓨란-3-카르보니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)
단계 C: 6-(4-플루오로페닐)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온
1290 mg의 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)퓨란-3-카르보니트릴(6.38 mmol) 및 25.5 mL의 아세틱 포르믹 안하이드라이드를 플라스크에 넣고, r.t.에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 51 mL의 AcOH에서 용해시키고, MW 반응기에서 160℃로 30분 동안, 이어서 180℃로 15분 동안 가열시켰다. 그 후 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 6-(4-플루오로페닐)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.66 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)
단계 D: 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온
1704 mg의 6-(4-플루오로페닐)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온(7.4 mmol)을 74 mL의 AcOH에서 용해시킨 다음, 1182 mg의 브로민(7.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 15 mL의 MeOH로 디저레이팅하고(digerated), 여과시키고, 공기 중에서 건조시켜 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. MS: (M-H)+ = 309.0
단계 E: 제조물 1a
1680 mg의 5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온(5.44 mmol)을 12.7 mL의 POCl3(136 mmol)에서 용해시키고, 690 μL의 DMA(5.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 110℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음-물에 부었다. 미정제 생성물을 여과에 의해 분리하고, 헵탄 및 EtOAc을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 제조물 1a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)
제조물 1b: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 6-아미노-5-[(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]피리미딘-4-올
257 mg의 6-아미노-5-[(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-2-설파닐-피리미딘-4-올(0.1 mmol), 0.77 mL의 cc. NH3 수용액, 768 mg의 레이니-Ni 및 11 mL의 물을 N2 대기 하에서 플라스크에 넣고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류로 가열시켰다. 그 후 가온된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 온수로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 (6-아미노-5-[(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]피리미딘-4-올)을 추가 정제 없이 이용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.44 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
MS (M+H): 226.2
단계 B: 6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
4.193 g의 6-아미노-5-[(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]피리미딘-4-올(18.6 mmol)을 280 mL의 0.2M HCl 수용액에서 용해시켰다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.12 (t, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)
MS (M+H): 164.2
단계 C: 5-브로모-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올
1.63 g의 6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올(10 mmol)을 20 mL의 DMF에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1 mL의 브로민(20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물 및 Na2S2O3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.16 (t, 3H)
MS (M+H): 243.8
단계 D: 제조물 1b
1936 mg의 5-브로모-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올(8 mmol), 4.5 mL의 POCl3 및 969 mg의 N,N-디메틸아닐린(8 mmol)을 플라스크에 넣고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 얼음-물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 제조물 1b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)
MS (M+H): 260.0
제조물 1c: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올
단계 A: 2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올
2.37 g의 2-브로모레조르시놀(12.5 mmol)을 30 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 4.17 mL의 TEA(30 mmol) 및 1.92 mL의 AcCl(27 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 2.4 g의 1-에티닐-4-플루오로벤젠(20 mmol), 561 mg의 Pd(OAc)2(2.5 mmol), 1.45 g의 트리-3차-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(5 mmol), 476 mg의 CuI(2.5 mmol) 및 10 mL의 건조 DIPA를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 그 후 2 g의 LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H)
단계 B: [2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트
456 mg의 2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올(2 mmol)을 10 mL의 건조 THF에서 용해시킨 다음 156 μL의 AcCl(2.2 mmol)에 이어 306 μL의 TEA(2.2 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)
단계 C: [3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트
688 mg의 [2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트(2.54 mmol) 및 589 mg의 NBS(3.31 mmol)를 20 mL의 MeCN에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H)
단계 D: 제조물 1c
EtOH 용액 중 175 mg의 [3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트(0.5 mmol) 및 150 μL의 1M NaOEt 및 5 mL의 EtOH을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 혼합물을 50 mL의 cc. NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 제조물 1c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (br s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H)
제조물 1d: 3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올
단계 A: 5-플루오로-2-아이오도-벤젠-1,3-디올
3.81 g(29.7 mmol)의 5-플루오로벤젠-1,3-디올을 600 mL의 물에서 용해시키고, 8.08 g(31.8 mmol)의 요오드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 pH를 NaHCO3 용액으로 3으로 조정하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 pH를 8로 조정하고(NaHCO3 용액에 의해), 20 g의 Na2S2O3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-플루오로-2-아이오도-벤젠-1,3-디올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.54 (s, 2H), 6.19 (d, 2H)
단계 B: (3-아세톡시-5-플루오로-2-아이오도-페닐) 아세테이트
4.78 g의 3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올(18.8 mmol)을 150 mL의 THF에서 용해시키고, 5.70 g의 TEA(56.5 mmol)를 첨가한 다음, 4.267 g의 Ac2O(41.4 mmol)를 r.t.에서 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (3-아세톡시-5-플루오로-2-아이오도-페닐) 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 2H), 2.34 (s, 6H)
단계 C: 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올
5.9 g의 (3-아세톡시-5-플루오로-2-아이오도-페닐) 아세테이트(17.45 mmol)를 70 mL의 건조 THF 및 70 mL의 건조 DIPA에서 N2 대기 하에서 용해시킨 다음, 3.77 g의 1-에티닐-4-플루오로벤젠(31.4 mmol), 587 mg의 Pd(OAc)2(2.62 mmol), 1.52 g의 트리-3차-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(5.24 mmol), 및 500 mg의 CuI(2.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 2.93 g의 LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H)
단계 D: [6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트
2.49 mg의 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-올(10.1 mmol)을 50 mL의 건조 THF에서 용해시킨 다음, 791 μL의 AcCl(11.1 mmol)에 이어 1.55 mL의 TEA(11.1 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H)
단계 E: [3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트
2.96 g의 [6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트(10.27 mmol) 및 2.28 g의 NBS(12.84 mmol)를 120 mL의 MeCN에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
단계 F: 제조물 1d
EtOH 용액 중 3.35 g의 [3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일] 아세테이트(9.12 mmol) 및 8.67 mL의 1M NaOEt 및 90 mL의 EtOH를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 혼합물을 50 mL의 cc. NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 제조물 1d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.78 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H)
제조물 2a: 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
및
제조물 2b: 에틸 (2S)-2-아세톡시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
단계 A: [2-(브로모메틸)페닐]아세테이트
60.07 g의 2-메틸페닐 아세테이트(400 mmol) 및 106.8 g의 NBS(600 mmol)를 1 L 플라스크에 넣었다. 500 mL의 사이클로헥산을 첨가한 다음, 집중적인 교반과 함께 3.284 g의 AIBN(20 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시킨 다음, r.t.로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하였다. 모액을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 단계 B에 이용하였다.
단계 B: 제조물 2a 및 2b
23.10 g의 무수 LiCl(545 mmol) 및 65.36 g의 무수 ZnCl2(479.6 mmol)를 2 L 플라스크에 넣고, 이어서 160℃에서 0.1 mmHg 하에서 1시간 동안 건조시켰다. 아르곤 대기 하에서 r.t.로 냉각시킨 후, 26.49 g의 마그네슘 조각(1090 mmol) 및 1 L의 미리-냉각된(0℃) 건조 THF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-조에 담그고, 이어서 30분 동안 교반시켰다. 100 g의 [2-(브로모메틸)페닐] 아세테이트(단계 A로부터의 미정제 생성물, 약 436 mmol)를 120 mL의 건조 THF에서 용해시키고, 미리 냉각된 무기물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 시약의 첨가 후에 생성된 혼합물을 온도를 0-5℃로 유지하면서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 64.82 mL의 에틸 2-옥소아세테이트(654 mmol, 톨루엔 중 50%)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 15분 동안 교반시켰다. 남아 있는 무기물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 500 mL의 MeOH로 희석시켰다. 이것을 페놀릭 산소에서 알킬 산소로의 분자내 아세틸기 이동이 완료될 때까지 교반시켰다. 그 후 30 mL의 아세트산을 첨가하고, 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 350 mL의 물을 잔류물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 100 mL의 헥산을 첨가하고, 이것을 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 형성된 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해 분리시켰다. 컬럼: OD; 용리제: 헵탄/EtOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 99.8% ee로 제조물 2b로서 수집하였고 나중에 용리되는 거울상이성질체를 99.9% ee로 제조물 2a로서 수집하였다.
제조물 2c: 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
단계 A: (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산
30.3 g의 제조물 2a(120 mmol), 38.9 g의 제조물 5b(180 mmol) 및 47.2 g의 트리페닐 포스핀(180 mmol)을 120 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 82 mL의 DEAD(180 mmol, 톨루엔 중 40%)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 그 후 300 mL의 DEE를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하고, 여과하고, DEE로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 125 mL의 THF에서 용해시킨 다음, 125 mL의 물에서 용해된 24 g의 NaOH(0.6 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. pH를 cc. HCl로 5로 설정하고, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 100 mL의 물 및 350 mL의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반시키고, 침전물을 여과하고, 냉수 및 DCM으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
단계 B: 제조물 2c
51.7 g의 (2R)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산(136 mmol)을 520 mL의 EtOH에서 용해시킨 다음, 20 mL의 cc. H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 제조물 2c를 수득하였다. C23H24N2O5에 대한 HRMS 계산치: 408.1685, 실측치: 409.1757 (M+H)
제조물 2d: 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
제조물 2a 대신 제조물 2b로부터 출발하여, 제조물 2d를 제조물 2c와 같은 방식으로 합성하였다.
제조물 2e: 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
및
제조물 2f: 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
에틸 2-하이드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 통해 분리시켰다; 컬럼: AD, 용리제: 2-PrOH; 먼저 용리되는 거울상이성질체를 99.8% ee로 제조물 2e로서 수집하였다. 나중에 용리되는 거울상이성질체를 97.8% ee로 제조물 2f로서 수집하였다.
제조물 2g: 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트
1 eq. 제조물 2a, 2 eq.의 피라진-2-일메탄올 및 2 eq. 트리페닐포스핀을 건조 톨루엔(페놀에 대해 0.2M)에서 용해시킨 다음, 2 eq. DTAD를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 50℃에서 교반시켰다. 적절한 전환에 도달한 후, 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 미정제 중간체를 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-아세톡시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트를 수득하였다.
단계 B: 제조물 2g
에틸 (2R)-2-아세톡시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트를 에탄올(0.5M)에서 용해시킨 다음, 2 mol% NaOEt 용액(에탄올 중 1.0M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 교반시켰다. 전환이 완전하지 않은 경우 추가의 NaOEt 용액을 첨가하였다. 혼합물을 그 부피의 반으로 농축시킨 다음, 물과 염수를 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 제조물 2g를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H)
제조물 2h: 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
단계 A: 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
13.633 g의 제조물 2b(54 mmol)를 200 mL의 건조 EtOH에서 용해시킨 다음, 30 mL의 NaOEt 용액(EtOH 중 1M)을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 교반시켰다. 필요한 경우, 아세틸기의 절단이 완료될 때까지 NaOEt 용액의 첨가를 반복하였다. 혼합물을 600 mL의 물로 희석시키고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 B: 제조물 2h
9.18 g의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(43.7 mmol)를 130 mL의 건조 DMF에서 용해시킨 다음, 6.040 g의 K2CO3(43.7 mmol)를 첨가하였다. 5분 교반시킨 후 7.7 mL의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(48 mmol)를 5분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H)
제조물 2i: (2R)-2-아미노-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드
653 mg의 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산 하이드로클로라이드(3.0 mmol)를 6 mL의 HCl(EtOH 중 1.25 M)에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 조심스럽게 10% NaHCO3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물은 냉동고에 보관해야 한다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.05-6.95 (m, 2H), 6.72 (dm, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.65 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H)
C11H15NO3에 대한 HRMS 계산치: 209.1052; 실측치: 210.1128 (M+H)
단계 B: 에틸 (2R)-2-아미노-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
3.96 g의 에틸 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(18.9 mmol)를 200 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 5.69 g의 PPh3(21.7 mmol), 4.69 g의 제조물 5b(21.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 35℃로 가열시킨 다음, 5.0 g의 DTAD(21.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 5.27/5.23 (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.08 (br, 2H), 3.03/2.83 (dd, 2H), 1.07 (t, 3H)
C23H25N3O4에 대한 HRMS 계산치: 407.1845; 실측치: 408.1928 (M+H)
단계 C: 제조물 2i
3.20 g의 에틸 (2R)-2-아미노-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(7.85 mmol)를 10 mL의 THF에서 용해시킨 다음, 10 mL의 물 및 420 mg의 LiOH×H2O(10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 제조물 2i를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.49/2.83 (dd, 2H)
C21H21N3O4에 대한 HRMS 계산치: 379.1532; 실측치: 380.1610 (M+H)
제조물 3a: 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
단계 A: (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란
20.8 g의 4-브로모-2-클로로-페놀(100 mmol)을 150 mL의 건조 THF에서 용해시킨 다음 24.2 g의 HMDS(150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 아르곤 대기 하에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
단계 B: 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀
48 mL의 헥산 중 nBuLi 용액(120 mmol, 헥산 중 2.5M)을 250 mL의 건조 THF 중 12.1 g의 건조 DIPA의 용액(120 mmol)에 -78℃에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반시킨 다음 28.0 g의 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란(100 mmol)을 적가하였다. 2.5시간 후, 21.3 g의 MeI(150 mmol)을 적가한 다음 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 100 mL의 NH3 수용액 및 200 mL의 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 진한색 덩어리를 순수한 헥산으로 여러 번 환류시키고(150-150 mL의 분취량) 디캔팅하여 뒤에 검은색 타르가 남았다. 합친 유기상을 감압 하에서 농축시켜 19.0 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
단계 C: (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란
20.8 g의 HMDS(129 mmol)를 150 mL의 건조 THF 중 19.0 g의 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀(86.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 아르곤 벌룬 하에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 생성물을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
단계 D: 제조물 3a
250 mL의 건조 THF 중 25.2 g의 (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란(86.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시킨 다음 38 mL의 nBuLi 용액(94.6 mmol, 헥산 중 2.5M)을 적가하였다. 5분 후, 19.2 g의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(103 mmol)을 적가시켰다. 냉각조를 제거하고, 혼합물이 r.t.까지 천천히 가온되게 하였다. 그 후 혼합물을 200 mL의 포화된 NH4Cl 수용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 실리카겔의 패드를 통해 통과시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 제조물 3a를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
제조물 3b: 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진
10.0 g의 제조물 3a(37.2 mmol), 8.7 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(60.3 mmol) 및 15.8 g의 PPh3(60.3 mmol)을 100 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음 27 mL의 DEAD(60.3 mmol, 톨루엔 중 40% 용액)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시키고, 100 mL의 Et2O를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CHCl3 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 생성된 연갈색 오일을 헥산으로부터 결정화시켜 제조물 3b를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
제조물 3c: 2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
4.94 g의 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산(29 mmol) 및 3.021 g의 네오펜틸-글리콜(29 mmol)을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 앰버라이트 15H+(톨루엔으로 건조됨)의 존재 하에서 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 2-Me-THF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 제조물 3c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)
제조물 4: 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반적 절차 Ia 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2c를 이용하여, 제조물 4를 수득하였다. MS: (M+H)+ =700.4
제조물 5a: (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온
502.1 g의 1,1-디메톡시프로판-2-온(4.25 mol) 및 506.4 g의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(4.25 mol)을 2 L 플라스크에서 혼합시키고, 105℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 형성된 MeOH을 증류를 통해 연속하여 제거하였다. MeOH 형성이 중단되었을 때(65℃ 헤드 온도에서) 반응 혼합물을 진공 증류시켜(압력을 천천히 30 mbar로 감소시킴) 부산물 및 반응하지 않은 출발 물질을 제거하였다. 미정제 생성물을 0.1 mbar에서 증류시켰다. 분획을 107-118℃ 헤드 온도(조 온도 160-165℃)에서 수집하여 황색 오일을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
제조물 5b: [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A: 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘
건조 메탄올(0.5 mL/mmol) 중 1.2 eq. 2-메톡시벤즈아미딘 아세트산 염 및 1 eq. 제조물 5a의 혼합물에 1.2 eq. NaOEt를 부분씩 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 75℃에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
단계 B: 제조물 5b
261 mg의 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘(1.0 mmol)을 디옥산 중 2 mL의 HCl(4M 용액)에서 용해시킨 다음, 2 mL의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 320 mg의 NaOH(8.0 mmol)를 부분씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 수용액을 이용하여 8로 조정한 다음, 76 mg의 소듐 보로하이드라이드(2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 제조물 5b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
제조물 6: (2R)-2-[(7-벤질-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
단계 A: 7-벤질-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
255 mg의 NaH(6.38 mmol) 및 50 mL의 건조 THF를 50 mL Schlenk 튜브에 N2 대기 하에서 담고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 그 후 1.792 g의 제조물 1b(5.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 773 μL의 벤질 브로마이드(6.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 r.t.로 가온되게 하고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정세지켜 7-벤질-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)
MS (M+H): 351.8
단계 B: 제조물 6
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 7-벤질-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, 제조물 6을 수득하였다. MS (M+H): 279.2
제조물 7a: N-[2-벤질옥시-6-(2,2-디브로모비닐)페닐]-3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린
단계 A: (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란
200 g의 4-브로모-2-클로로-페놀(0.97 mol) 및 126 mL의 TIPSCl(1.18 mol)을 1.6 L의 DCM에서 용해시켰다. 167 g의 이미다졸(2.45 mol)을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 1.5 L의 EtOAc에서 용해시켰다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 트리이소프로필실릴 하이드록사이드 불순물을 증류에 의해 제거하였다(0.01 mmHg에서 120℃). 잔류물을 실리카의 짧은 패드를 통해 헥산과 함께 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물(무색 오일)을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+])
단계 B: (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란
76.0 mL의 건조 DIPA(0.54 mol)를 1.2 L의 건조 THF에 아르곤 대기 하에서 용해시키고, 51.2 mL의 nBuLi 용액(0.512 mol, 헥산 중 10M)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 178 g의 (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란(0.488 mol)을 -78℃에서 적가하고, 백색 현탁액을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 36.5 mL의 MeI(0.586 mmol)를 이 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 냉각 없이 밤새 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1.5 L의 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산을 용리제로서 이용하여 실리카의 짧은 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
단계 C: N-벤질-3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린
7.56 g의 (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(20 mmol) 및 4.29 g의 벤질아민(40 mmol)을 16 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 450 mg의 Pd2dba3(0.5 mmol), 450 mg의 X-Phos(1 mmol) 및 9.77 g의 Cs2CO3(30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 N-벤질-3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린을 수득하였다.
단계 D: 3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린
3.50 g의 N-벤질-3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린(8.66 mmol)을 100 mL의 MeOH 및 20 mL의 EtOAc에서 용해시킨 다음, 80 mg의 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 1 bar H2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 이것을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.06 (d, 18H)
MS: (M+H)+ = 314.2
단계 E: 3-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데하이드
4.554 g의 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드(22.65 mmol), 4.262 g의 벤질 브로마이드(24.92 mmol) 및 4.696 g의 K2CO3(33.98 mmol)을 20 mL의 DMSO에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과시켜 3-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데하이드를 수득하였다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 65 (10), 91 (100), 290 (5, [M+]), 292 (5, [M+])
단계 F: 3-벤질옥시-2-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐리노)벤즈알데하이드
5.0 g의 3-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데하이드(17.17 mmol), 5.391 g의 3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐린(17.17 mmol), 16.782 g의 Cs2CO3(51.51 mmol), 393 mg의 Pd2dba3(0.43 mmol) 및 535 mg의 rac. BINAP(0.86 mmol)를 85 mL의 톨루엔에서 혼합시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 120℃에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3-벤질옥시-2-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐리노) 벤즈알데하이드를 수득하였다. MS: (M+H)+ = 524.2
단계 G: 제조물 7a
7.7 g의 3-벤질옥시-2-(3-클로로-2-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-아닐리노)벤즈알데하이드(14.69 mmol) 및 7.308 g의 카본 테트라브로마이드(22.03 mmol)를 160 mL의 DCM에 0℃에서 용해시킨 다음, 11.56 g의 PPh3(44.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O에서 용해시켰다. 그 후 헵탄을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 다시 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 제조물 7a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.23 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.05 (d, 18H)
MS: (M+H)+ = 680.0
제조물 7b: 에틸 (2R)-2-[1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌-7-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
단계 A: [4-[7-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란
2720 mg의 제조물 7a(4 mmol), 1119 mg의 4-플루오로페닐보론산(8 mmol), 4245 mg의 K3PO4(20 mmol), 90 mg의 Pd(OAc)2(0.4 mmol) 및 328 mg의 SPhos(0.8 mmol)를 60 mL의 건조 톨루엔에서 N2 대기 하에서 혼합시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [4-[7-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, 2H), 7.29-t.22 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.92-6.84 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (t, 18H)
단계 B: 4-[7-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페놀
2600 mg의 [4-[7-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란(2.96 mmol), 2.96 mL의 TBAF 용액(2.96 mmol, THF 중 1M) 및 50 mL의 THF를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-[7-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페놀을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (br s, 1H), 7.28-7.18 (m, 6H), 7.10 (t, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 1.75 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 458.0.
단계 C: 7-벤질옥시-1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌
1.2 g의 4-[7-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페놀(2.1 mmol), 606 mg의 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진(4.2 mmol) 및 2.1 g의 PPh3(6.3 mmol)을 50 mL의 건조 톨루엔에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후 1451 mg의 DTAD(6.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-벤질옥시-1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 584.2
단계 D: 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌-7-올
1280 mg의 7-벤질옥시-1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌(2.19 mmol)을 100 mL의 EtOH에서 용해시키 다음, 100 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 1 bar H2 대기 하에서 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켜 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌-7-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (br s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.58-2.42 (br s, 4H), 2.40-2.17 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 494.2
단계 E: 제조물 7b
494 mg의 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌-7-올(1 mmol), 449 mg의 제조물 2f(2 mmol) 및 786 mg의 PPh3(3 mmol)을 10 mL의 건조 톨루엔에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후 691 mg의 DTAD(3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 제조물 7b를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.43/6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23/7.24 (d, 1H), 7.17/7.18 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.12/6.88 (d, 1H), 6.95/6.94 (t, 1H), 6.91/6.91 (d, 1H), 6.79/6.78 (s, 1H), 6.73/6.75 (t, 1H), 6.52/6.60 (d, 1H), 6.46/6.40 (d, 1H), 4.85/4.76 (dd, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.77/3.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.21 (br s, 4H), 2.13/2.09 (s, 3H), 1.59/2.08 (s, 3H), 0.99/0.98 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 700.0
실시예 1: (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
일반적 절차 II 및 적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 1을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C47H44ClFN6O7에 대한 HRMS 계산치: 858.2944, 실측치: 430.1547 및 430.1555 (M+2H)
실시예 2: (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: 1-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진
10.373 g의 4-브로모-2-클로로페놀(50 mmol), 14.442 g의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(100 mmol) 및 26.229 g의 PPh3(100 mmol)을 250 mL의 건조 톨루엔에서 N2 대기 하에서 용해시킨 다음, 23.027 g의 DTAD(100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. MS (M+H): 333.0
단계 B: 1-[2-(4-브로모-2-클로로-3-에틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진
2.0 g의 1-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(6 mmol)을 50 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 6 mL의 LDA 용액(2M THF 중 12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 982 mg의 아이오도에탄(6.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물이 r.t.까지 가온되게 하였다. 이것을 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. MS (M+H): 360.8
단계 C: 1-[2-[2-클로로-3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진
2099 mg의 1-[2-(4-브로모-2-클로로-3-에틸-페녹시)에틸]-4-메틸-피페라진(5.8 mmol)을 30 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 4.65 mL의 nBuLi 용액(2.5M THF 중 11.61 mmol)을 적가하였다. 이것을 5시간 동안 교반시킨 다음, 2.6 mL의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(12.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 이것이 r.t.까지 가온되게 하고, 이것을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. MS (M+H): 409.2
단계 D: 실시예 2
일반적 절차 II 및 적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4 및 적절한 보론산 유도체로서 1-[2-[2-클로로-3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진을 이용하여, 실시예 2를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C48H46ClFN6O7에 대한 HRMS 계산치: 872.3101, 실측치: 437.1620 및 437.1620 (M+2H)
실시예 3: (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
일반적 절차 Ia 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2e를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)
단계 B: 실시예 3
일반적 절차 II 및 적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 3을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C36H36ClFN4O6에 대한 HRMS 계산치: 674.2307, 실측치: 675.2367 및 675.2364 (M+H)
실시예 4: (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트
일반적 절차 Ia 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2g를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트를 수득하였다. MS: (M+H)+ = 595.0
단계 B: 실시예 4
일반적 절차 II 및 적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 4를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C40H38ClFN6O6에 대한 HRMS 계산치: 752.2525, 실측치: 753.2645 및 753.2606 (M+H)
실시예 5: (2R)-2-{[6-(5-클로로퓨란-2-일)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로판산
단계 A: 2-[2-(2-퓨릴)-2-옥소에틸]프로판디니트릴
EtOH(46.2 mmol) 중 46.2 mL의 1M NaOEt 용액 및 400 mL EtOH를 0℃로 냉각시키고, 3.2 g의 말로노니트릴(48.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 8.35 g의 2-브로모-1-(2-퓨릴)에타논(44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O에서 디저레이팅하고, 여과시킨 다음, DCM 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 2-[2-(2-퓨릴)-2-옥소에틸]프로판디니트릴을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 175.2
단계 B: 2-아미노-5-(2-퓨릴)퓨란-3-카르보니트릴
4.587 g의 2-[2-(2-퓨릴)-2-옥소에틸]프로판디니트릴(26.34 mmol)을 150 mL의 EtOH에서 용해시키고, 4.6 g의 앰버라이트 15H+을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 90℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 여과시키고, DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 2-아미노-5-(2-퓨릴)퓨란-3-카르보니트릴을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 175.4
단계 C: 6-(2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온
1310 mg의 2-아미노-5-(2-퓨릴)퓨란-3-카르보니트릴(7.52 mmol) 및 30 mL의 아세틱 포르믹 안하이드라이드를 플라스크에 넣고, r.t.에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 60 mL의 AcOH에서 용해시키고, 180℃에서 50분 동안 조사하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 6-(2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.68 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.67 (m, 1H)
단계 D: 6-(5-클로로-2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온
1.183 g의 6-(2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온(5.85 mmol)을 55 mL의 THF에서 용해시키고, 860 mg의 NCS(6.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 6-(5-클로로-2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 237.0
단계 E: 5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온)
1000 mg의 6-(5-클로로-2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온(4.23 mmol)을 40 mL의 AcOH에서 용해시킨 다음, 776 mg의 브로민(4.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 디저레이팅한 다음 여과시켜 5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. MS: (M-H)+ = 314.8
단계 F: 5-브로모-4-클로로-6-(5-클로로-2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘
1110 mg의 5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)-3H-퓨로[2,3-d]피리미딘-4-온(3.52 mmol)을 8.21 mL의 POCl3(88.1 mmol)에서 용해시킨 다음 447 μL의 DMA(3.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 110℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 이것을 초음파 처리하고, 이어서 침전물을 여과시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-(5-클로로-2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 335.0
단계 G: 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트
1 eq. 5-브로모-4-클로로-6-(5-클로로-2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 2 eq. 제조물 2g, 10 mL/mmol tBuOH 및 5 eq. Cs2CO3를 플라스크에 넣고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 55℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 염수로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐] 프로파노에이트를 수득하였다. MS: (M+H)+ = 601.0
단계 H: 실시예 5
일반적 절차 II 및 적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(5-클로로-2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-(피라진-2-일메톡시)페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 5를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C38H36Cl2N6O7에 대한 HRMS 계산치: 758.2023, 실측치: 759.2119 및 759.2156 (M+H)
실시예 6: (2R)-3-{2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}-2-{[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}프로판산
단계 A: 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸
1.2 eq. 3차-부틸하이드라진 하이드로클로라이드 및 1 eq. 제조물 5a를 건조 메탄올(0.5 mL/mmol)에서 용해시킨 다음, 1.2 eq NaOEt를 부분씩 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H). 본 발명자들은 또한 1-3차-부틸-3-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
단계 B: (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
1 eq. 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 1M HCl 수용액(3 mL/mmol)과 함께 50℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 2.85 eq. 고체 NaOH를 부분씩 첨가하였다. pH를 10% K2CO3 수용액을 이용하여 8로 조정한 다음, 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 2 eq. 소듐 보로하이드라이드를 부분씩 첨가하고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
단계 C: (2R)-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로판산
2.51 g의 제조물 2a(9.96 mmol), 2.0 g의 (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(13 mmol) 및 3.39 g의 트리페닐 포스핀(13 mmol)을 12 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 5.9 mL의 DEAD(13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 그 후 30 mL의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하고, 여과시켰다(PPh3 및 PPh3O 제거를 위해). 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF에서 용해시킨 다음, 8 mL의 물에서 용해된 2 g의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 2M HCl 수용액으로 산성화하고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (2R)-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로판산을 수득하였다. MS (M+H): 319.0
단계 D: 에틸 (2R)-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트
7.2 g의 (2R)-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로판산을 75 mL의 EtOH에서 용해시킨 다음, 2 mL의 cc. H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트를 수득하였다. MS (M+H): 347.0
단계 E: 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트
일반적 절차 Ia 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 에틸 (2R)-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]-2-하이드록시-프로파노에이트를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-3차-부틸-피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. MS (M+H): 636.6-638.6
단계 F: 2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민
10.0 g의 제조물 3a(37.2 mmol), 5.366 g의 N,N-디메틸에탄올아민(60.3 mmol) 및 15.8 g의 PPh3(60.3 mmol)을 100 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음 27 mL의 DEAD(60.3 mmol, 톨루엔 중 40% 용액)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시키고, 100 mL의 Et2O를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, CHCl3 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 생성된 연갈색 오일을 헥산으로부터 결정화시켜 2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)
MS (M+H): 340.1
단계 G: 실시예 6
일반적 절차 II 및 적절한 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[(2-3차-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민을 이용하여, 실시예 6을 수득하였다. C40H41ClFN5O6에 대한 HRMS 계산치: 741.2729, 2개의 부분입체이성질체에 대한 실측치: 742.2813 및 742.2808 (M+H)
실시예 7: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
단계 A: (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로판산
일반적 절차 Ib 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 487.8
단계 B: 실시예 7
1 eq. (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-메톡시페닐)프로판산, 1.5 eq. 제조물 3b, 5 mol% AtaPhos 및 2 eq. Cs2CO3을 THF 및 물의 1:1 혼합물에서 교반시키고(10 mL/mmol 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체), 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 MW 반응기에서 110℃로 가열시켰다. 그 후 혼합물을 염수로 희석시키고, pH를 1M HCl 수용액에 의해 4로 설정하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 부분입체이성질체의 혼합물을 정제하고, HILIC 크로마토그래피를 통해 분리시켰다. 실시예 7을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H37ClFN5O5에 대한 HRMS 계산치: 673.2467, 실측치: 337.6286 (M+2H)
실시예 8: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
및
실시예 9: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
단계 A: (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
일반적 절차 Ib 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-(R)-2-아미노-3-(2-하이드록시-페닐)-프로피온산을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 473.6
단계 B: 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
163 mg의 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 3 mL의 HCl 용액(EtOH 중 1.25M)에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트를 수득하였다.. MS: (M+H)+ = 501.6
단계 C: 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐) 피리미딘-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
500 mg의 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(1 mmol), 540 mg의 제조물 5b(2.5 mmol) 및 656 mg의 PPh3(2.5 mmol)를 20 mL의 건조 톨루엔에서 N2 대기 하에서 용해시킨 다음, 576 mg의 DTAD(2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. HRMS (M+H)+: 698.1402
단계 D: 실시예 8 및 9
1 eq. 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-일]메톡시]페닐]프로파노에이트, 1.5 eq. 제조물 3b, 5 mol% AtaPhos 및 2 eq. Cs2CO3을 THF 및 물의 1:1 혼합물에서 교반시키고(10 mL/mmol 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딘 유도체), 70℃로 가열시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 혼합물을 염수로 희석시키고, pH를 1M HCl 수용액에 의해 4로 설정하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 중간체를 DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 그 후 이것을 디옥산:물 1:1(20 mL/mmol)에서 용해시키고, 10 eq. LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이들을 분리시키고, 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 8을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C47H45ClFN7O6에 대한 HRMS 계산치: 857.3104, 실측치: 429.6637 (M+2H). 실시예 9를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C47H45ClFN7O6에 대한 HRMS 계산치: 857.3104, 실측치: 429.6648 (M+2H)
실시예 10: N-[7-메틸-5-(나프탈렌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 4-클로로-5-아이오도-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
50 mL Schlenk 튜브에 N2 대기 하에서 220 mg의 NaH(5.5 mmol) 및 40 mL의 건조 THF를 담고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 그 후 1471 mg의 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5 mmol)을 첨가하였다. 30분 교반시킨 후, 346 μL의 MeI(5.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 r.t.으로 가온되게 하고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 4-클로로-5-아이오도-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 294.0
단계 B: 4-클로로-7-메틸-5-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
1 eq. 4-클로로-5-아이오도-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1.1 eq. 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르, 1.1 eq. 은 카르보네이트, 0.15 eq. Pd(PPh3)4 및 2-Me-THF(15 mL/mmol 5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에서 110℃에서 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-클로로-7-메틸-5-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 294.2
단계 C: 실시예 10
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 4-클로로-7-메틸-5-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, 실시예 10을 수득하였다. C26H22N4O2에 대한 HRMS 계산치: 422.1743, 실측치: 423.1804 (M+H)
실시예 11: N-[5-(나프탈렌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 7-(벤젠설포닐)-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘
50 mL Schlenk 튜브에 N2 대기 하에서 220 mg의 NaH(5.5 mmol) 및 40 mL의 건조 THF를 담고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 그 후 1471 mg의 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5 mmol)을 첨가하였다. 30분 교반시킨 후, 1.4 mL의 벤젠설포닐 클로라이드(5.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 r.t.으로 가온되게 하고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 이것을 MTBE로 디저레이팅한 다음, 여과시켜 7-(벤젠설포닐)-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 419.8
단계 B: 7-(벤젠설포닐)-4-클로로-5-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
1 eq. 7-(벤젠설포닐)-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1.1 eq. 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르, 1.1 eq. 은 카르보네이트, 0.15 eq. Pd(PPh3)4 및 2-Me-THF(15 mL/mmol 5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에서 110℃에서 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-(벤젠설포닐)-4-클로로-5-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 420.0
단계 C: 실시예 11
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 7-(벤젠설포닐)-4-클로로-5-(1-나프틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, 실시예 11을 수득하였다. C25H20N4O2에 대한 HRMS 계산치: 408.1586, 실측치: 409.1670 (M+H)
실시예 12: N-[7-벤질-6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 13: N-[7-벤질-6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6 및 적절한 보론산 유도체로서 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르를 이용하여, 실시예 12를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C34H30N4O2에 대한 HRMS 계산치: 526.2369, 실측치: 527.2431 (M+H). 실시예 13을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C34H30N4O2에 대한 HRMS 계산치: 526.2369, 실측치: 527.2423 (M+H)
실시예 14: N-{6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7-[2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 15: N-{6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7-[2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
94 mg의 2-(1-나프틸옥시)에탄올(0.5 mmol), 131 mg의 PPh3(0.5 mmol) 및 66 mg의 제조물 1b(0.25 mmol)를 2.5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 230 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.51-7.31 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 430.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 559.2
단계 C: 실시예 14 및 15
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르를 이용하여, 실시예 14를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H34N4O3에 대한 HRMS 계산치: 606.2631, 실측치: 607.2711 (M+H). 실시예 15를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H34N4O3에 대한 HRMS 계산치: 606.2631, 실측치: 607.2705 (M+H)
실시예 16: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7-(2-페닐에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 17: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7-(2-페닐에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-페네틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
3.1 mL의 2-페닐에탄올(25.9 mmol), 3.397 g의 PPh3(12.95 mmol) 및 3.40 g의 제조물 1b(12.95 mmol)를 110 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 11.87 mL의 DEAD(톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-페네틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.70 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 364.0
단계 B: (2R)-2-[(5-브로모-6-에틸-7-페네틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-페네틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[(5-브로모-6-에틸-7-페네틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 8H), 7.13 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.04 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 493.2
단계 C: 실시예 16 및 17
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[(5-브로모-6-에틸-7-페네틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르를 이용하여, 실시예 16을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C35H32N4O2에 대한 HRMS 계산치: 540.2525, 실측치: 541.2592 (M+H). 실시예 17을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C35H32N4O2에 대한 HRMS 계산치: 540.2525, 실측치: 541.2619 (M+H)
실시예 18: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7-(3-페닐프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 19: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)-7-(3-페닐프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(3-페닐프로필)피롤로[2,3-d]피리미딘
3.52 mL의 3-페닐-프로판올(25.9 mmol), 3.397 g의 PPh3(12.95 mmol) 및 3.4 g의 제조물 1b(12.95 mmol)를 110 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 11.87 mL의 DEAD(톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(3-페닐프로필)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 378.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(3-페닐프로필)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(3-페닐프로필)피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(3-페닐프로필)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33-7.12 (m, 10H), 6.35 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 507.2
단계 C: 실시예 18 및 19
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d] 피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(3-페닐프로필)피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르를 이용하여, 실시예 18을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H34N4O2에 대한 HRMS 계산치: 554.2682, 실측치: 555.2742 (M+H). 실시예 19를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H34N4O2에 대한 HRMS 계산치: 554.2682, 실측치: 555.2756 (M+H)
실시예 20: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 21: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
65 mg의 제조물 1b(0.25 mmol)를 1 mL의 건조 THF에서 용해시킨 다음, 20.3 μL의 건조 MeOH(0.5 mmol) 및 0.5 mL의 시아노메틸렌트리부틸포스포란 용액(0.5 mmol, 톨루엔 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 3.84, (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 274.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-메틸-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.68, (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 403.0
단계 C: 실시예 20 및 21
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 20을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H25ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 448.1666, 실측치: 449.1753 (M+H). 실시예 21을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H25ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 448.1666, 실측치: 449.1752 (M+H)
실시예 22: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 23: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
65 mg의 제조물 1b(0.25 mmol)를 1 mL의 건조 THF에서 용해시킨 다음, 40 μL의 사이클로프로판메탄올(0.5 mmol) 및 0.5 mL의 시아노메틸렌트리부틸포스포란 용액(0.5 mmol, 톨루엔 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 314.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.05 (d, 2H) 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 443.0
단계 C: 실시예 22 및 23
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-7-(사이클로프로필메틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 22를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H29ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 488.1979, 실측치: 489.2064 (M+H). 실시예 23을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H29ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 488.1979, 실측치: 489.2048 (M+H)
실시예 24: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 25: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(프로프-2-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 7-알릴-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
65 mg의 제조물 1b(0.25 mmol)를 1 mL의 건조 THF에서 용해시킨 다음, 34 μL의 알릴-알콜(0.5 mmol) 및 0.5 mL의 시아노메틸렌트리부틸포스포란 용액(0.5 mmol, 톨루엔 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-알릴-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 3H), 2.87 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 300.0
단계 B: (2R)-2-[[7-알릴-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 7-알릴-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[7-알릴-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.06 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.70 (q, 2H), 1.12 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 429.0
단계 C: 실시예 24 및 25
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[7-알릴-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 24를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H27ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 474.1823, 실측치: 475.1908. 실시예 25를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H27ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 474.1823, 실측치: 475.1909
실시예 26: N-[7-(부트-2-인-1-일)-(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 27: N-[7-(부트-2-인-1-일)-(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-7-부트-2-이닐-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
37 μL의 2-부틴-1-올(0.5 mmol), 131 mg의 PPh3(0.5 mmol) 및 66 mg의 제조물 1b(0.25 mmol)를 2.5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 230 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-7-부트-2-이닐-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d] 피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 5.03 (q, 2H), 2.99 (q, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.33 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 312.0
단계 B: (2R)-2-[(5-브로모-7-부트-2-이닐-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-7-부트-2-이닐-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[(5-브로모-7-부트-2-이닐-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.25 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.93 (q, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.80 (q, 2H), 1.74 (t, 3H), 1.19 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 441.0
단계 C: 실시예 26 및 27
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[(5-브로모-7-부트-2-이닐-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 26을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H27ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 486.1823, 실측치: 487.1893 (M+H). 실시예 27을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H27ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 486.1823, 실측치: 487.1893 (M+H)
실시예 28: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 29: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
72 μL의 트리플루오로에탄올(1 mmol), 262 mg의 PPh3(1 mmol) 및 130 mg의 제조물 1b(0.5 mmol)를 5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 460 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d] 피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 342.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.11 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.12 (q, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 471.0
단계 C: 실시예 28 및 29
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 28을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H24ClF3N4O2에 대한 HRMS 계산치: 516.1540, 실측치: 517.1624 (M+H). 실시예 29를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H24ClF3N4O2에 대한 HRMS 계산치: 516.1540, 실측치: 517.1606 (M+H)
실시예 30: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 31: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
124 μL의 2-사이클로펜틸에탄올(1 mmol), 262 mg의 PPh3(1 mmol) 및 130 mg의 제조물 1b(0.5 mmol)를 5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 460 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.23-1.05 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 356.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12-1.01 (m, 2H)
MS: (M+H)+ = 485.2
단계 C: 실시예 30 및 31
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-7-(2-사이클로펜틸에틸)-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 30을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H35ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 530.2449, 실측치: 531.2528 (M+H). 실시예 31을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H35ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 530.2449, 실측치: 531.2547 (M+H)
실시예 32: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(나프탈렌-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 33: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(나프탈렌-1-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(1-나프틸메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
158 mg의 1-나프탈렌메탄올(1 mmol), 262 mg의 PPh3(1 mmol) 및 130 mg의 제조물 1b(0.5 mmol)를 5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 460 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(1-나프틸메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 400.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(1-나프틸메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-(1-나프틸메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(1-나프틸메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.14 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.48 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 0.89 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 529.0
단계 C: 실시예 32 및 33
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-(1-나프틸메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 32를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C35H31ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 574.2136, 실측치: 575.2211 (M+H). 실시예 33을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C35H31ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 574.2136, 실측치: 575.2203 (M+H)
실시예 34: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 35: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘
138 mg의 4-메톡시벤질 알콜(1 mmol), 262 mg의 PPh3(1 mmol) 및 130 mg의 제조물 1b(0.5 mmol)를 5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 460 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 380.0
단계 B: (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.07 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.65 (q, 2H), 0.91 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 508.8
단계 C: 실시예 34 및 35
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[5-브로모-6-에틸-7-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 34를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H31ClN4O3에 대한 HRMS 계산치: 554.2085, 실측치: 555.2176 (M+H). 실시예 35를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H31ClN4O3에 대한 HRMS 계산치: 554.2085, 실측치: 555.2140 (M+H)
실시예 36: N-[7-벤질-(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 37: N-[7-벤질-(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 36을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H29ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 524.1979, 실측치: 525.2048 (M+H). 실시예 37을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H29ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 524.1979, 실측치: 525.2064 (M+H)
실시예 38: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 39: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸-7-(프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘
76 μL의 2-프로판올(1 mmol), 262 mg의 PPh3(1 mmol) 및 130 mg의 제조물 1b(0.5 mmol)를 5 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 460 μL의 DEAD(0.5 mmol, 톨루엔 중 40%)를 적가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 4.71 (sp, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.72 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 302.0
단계 B: (2R)-2-[(5-브로모-6-에틸-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 5-브로모-4-클로로-6-에틸-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[(5-브로모-6-에틸-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.33 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.64 (sp, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (q, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.11 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 431.2
단계 C: 실시예 38 및 39
일반적 절차 IVa 및 적절한 5-브로모-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[(5-브로모-6-에틸-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, 실시예 38을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H29ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 476.1979, 실측치: 477.2057 (M+H). 실시예 39를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H29ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 476.1979, 실측치: 477.2063 (M+H)
실시예 40: (2R)-2-[(7-벤질-(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A: 7-벤질-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
255 mg의 NaH(6.38 mmol) 및 50 mL의 건조 THF를 50 mL Schlenk 튜브에 N2 대기 하에서 담고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 그 후 1.792 g의 제조물 1b(5.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 773 μL의 벤질 브로마이드(6.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 r.t.까지 가온되게 하고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반시켰다. 그 후 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-벤질-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)
단계 B: 메틸 (2R)-2-(7-벤질-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트
1.639 g의 7-벤질-5-브로모-4-클로로-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘(4.67 mmol)을 47 mL의 건조 DMSO에서 용해시킨 다음, 2.948 g의 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트(16.4 mmol) 및 7.234 g의 Cs2CO3(22.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물 및 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 iPr2O를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 (2R)-2-(7-벤질-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36-7.19 (m, 6H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.60 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.03 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 494.2
단계 C: 메틸 (2R)-2-[7-벤질-(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-하이드록스페닐]-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트
18 mL의 DME 중 1.20 g의 메틸 (2R)-2-(7-벤질-5-브로모-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트(2.43 mmol), 1.98 g의 제조물 3a(7.21 mmol), 110 mg의 Pd(OAc)2(0.49 mmol), 350 mg의 부틸-디아다만틸포스핀(0.98 mmol), 및 7.35 mL의 1M 수성 TBAOH의 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 MW 조사 하에서 100℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 여과액에 첨가하고, 이것을 pH = 4로 산성화시키고, MTBE로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
잔류물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 10 mL의 MeOH 및 40 μL의 cc. H2SO4의 혼합물에서 가열시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, pH를 5로 설정하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 (2R)-2-[7-벤질-(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-하이드록스페닐]-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.60 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.84 (t, 3H)
단계 D: 실시예 40
139 mg의 메틸 (2R)-2-[7-벤질-(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-하이드록스페닐]-6-에틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(0.25 mmol), 72 mg의 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진(0.50 mmol) 및 166 mg의 수지 기반 PPh3(0.5 mmol)을 3 mL의 건조 톨루엔에서 N2 대기 하에서 용해시킨 다음, 115 mg의 DTAD(0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄, EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 중간체를 10 mL의 MeOH에서 용해시킨 다음, 500 mg의 LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 염수로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH에 의해 조정됨) 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 40을 수득하였다. C38H42ClN5O4에 대한 HRMS 계산치: 667.2925, 실측치: 668.2992 (M+H)
실시예 41: N-[6-브로모-7-(부트-3-엔-1-일)-(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 42: N-[6-브로모-7-(부트-3-엔-1-일)-(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 7-부트-3-에닐-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘
5.0 g의 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(17 mmol), 2.842 g의 K2CO3(20.57 mmol), 2.15 mL의 4-브로모-1-부텐(20.57 mmol) 및 26 mL의 건조 DMF를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-부트-3-에닐-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.60 (q, 2H)
MS: (M+H)+ = 334.0
단계 B: (2R)-2-[(7-부트-3-에닐-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 7-부트-3-에닐-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[(7-부트-3-에닐-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 5.04-5.00 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.54 (q, 2H)
단계 C: (2R)-2-[[7-부트-3-에닐-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 IVb 및 적절한 5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[(7-부트-3-에닐-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, (2R)-2-[[7-부트-3-에닐-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.33-6.95 (m, 6H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.84-5.40 (m, 1H), 5.08-4.93 (m, 3H), 4.84 (br s, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.22-2.04 (s, 3H).
단계 D: 실시예 41 및 42
512 mg의 (2R)-2-[[7-부트-3-에닐-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산(1 mmol)을 4.5 mL의 건조 DMF에서 용해시키고, 187 mg의 NBS(1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 41을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H24BrClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 538.0771, 실측치: 541.0831 (M+H). 실시예 42를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H24BrClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 538.0771, 실측치: 541.0835 (M+H)
실시예 43: N-[6-브로모-(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-(프로프-2-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 44: N-[6-브로모-(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-(프로프-2-엔-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 7-알릴-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘
176.5 mg의 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.6 mmol), 100.7 mg의 K2CO3(0.73 mmol), 63 μL의 알릴 브로마이드(0.73 mmol) 및 1 mL의 건조 DMF를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-알릴-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 320.0
단계 B: (2R)-2-[(7-알릴-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 III 및 적절한 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 7-알릴-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 이용하여, (2R)-2-[(7-알릴-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.09 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.52 (bd, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.15 (dd, 1H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H)
MS: (M+H)+ = 449.0
단계 C: (2R)-2-[[7-알릴-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반적 절차 IVb 및 적절한 5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[(7-알릴-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3c를 이용하여, (2R)-2-[[7-알릴-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.42 (br, 1H), 7.31-7.10 (m, 6H), 6.91-6.81 (br, 2H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.90-4.76 (br, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.23-2.04 (br s, 3H)
MS: (M+H)+ = 447.0
단계 D: 실시예 43 및 44
447 mg의 (2R)-2-[[7-알릴-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산(1 mmol)을 4.5 mL의 건조 DMF에서 용해시키고, 187 mg의 NBS(1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 43을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22BrClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 524.0615, 실측치: 525.0675 (M+H). 실시예 44를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22BrClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 524.0615, 실측치: 525.0674 (M+H)
실시예 45: (2R)-2-[(7-벤질-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A: 7-벤질-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘
1.68 g의 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6 mmol), 1.24 mL의 벤질 알콜(12 mmol), 3.144 g의 PPh3(12 mmol) 및 60 mL의 건조 THF를 N2 대기 하에서 0℃로 냉각시킨 다음, 5.5 mL의 DEAD 용액(12 mmol, 톨루엔 중 40%)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 40℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-벤질-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.47 (s, 2H)
MS (M+H): 369.9
단계 B: 메틸 (2R)-2-(7-벤질-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트
1 eq. 7-벤질-4-클로로-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3 eq. 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트, 3 eq. Cs2CO3 및 건조 DMSO(6 mL/mmol)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 (2R)-2-(7-벤질-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다. MS (M+H): 514.1
단계 C: 실시예 45
일반적 절차 IVb 및 적절한 5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체로서 메틸 (2R)-2-(7-벤질-5-아이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 메틸 (2R)-2-[7-벤질-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다. 이것을 디옥산:물 1:1(20 mL/mmol)에서 용해시키고, 10 eq. LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 45를 수득하였다. C36H38ClN5O4에 대한 HRMS 계산치: 639.2612, 실측치: 640.2654 (M+H)
실시예 46: N-[5-(3-클로로-2-메틸페닐)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤리진-4-일]-D-페닐알라닌
210 mg의 실시예 43 및 44의 1:1 혼합물(2개의 부분입체이성질체의 혼합물, 0.4 mmol)을 3 mL의 MeOH에서 용해시키고, 70 μL의 cc. H2SO4(1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 이것을 건조 THF(6 mL/mmol)에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 5 eq. 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 용액(THF 중 0.5M)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 20 eq. 2M NaOH 수용액 및 20 mol% PdCl2×dppf를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액의 층을 분리시키고, 수성층을 2M HCl 수용액에 의해 pH 3으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH에 의해 조정됨) 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 46을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C25H23ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 446.1510, 실측치: 447.159 및 447.1591 (M+H)
실시예 47: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 48: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b]인돌리진-4-일]-D-페닐알라닌
1.29 g의 실시예 41 및 42의 1:1 혼합물(2개의 부분입체이성질체의 혼합물, 2.3 mmol)을 10 mL의 MeOH에서 용해시키고, 0.4 mL의 cc. H2SO4(6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 이것을 건조 THF(6 mL/mmol)에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 5 eq. 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 용액(THF 중 0.5M)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 20 eq. 2M NaOH 수용액 및 20 mol% PdCl2×dppf를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액의 층을 분리시키고, 수성층을 2M HCl 수용액에 의해 pH 3으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 47을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H25ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 460.1666, 실측치: 461.1747 (M+H). 실시예 48을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H25ClN4O2에 대한 HRMS 계산치: 460.1666, 실측치: 461.1752 (M+H)
실시예 49: (2R)-2-{[(3S a )-3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-2-에틸-1-벤조티오펜-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
및
실시예 50: (2R)-2-{[(3R a )-3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-2-에틸-1-벤조티오펜-4-일]옥시}-3-페닐프로판산
단계 A: (2R)-2-(2-에틸벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로판산
270 mg의 (2R)-2-하이드록시-3-페닐-프로판산(1.63 mmol), 40 mg의 CuI(0.21 mmol) 및 325 mg의 Cs2CO3(1 mmol)를 스크류 캡 및 고무 격벽이 구비된 7 mL 바이알로 측정하였다. 바이알을 아르곤으로 퍼징시키고, 5 mL의 건조 DMF 및 288 mg의 2-에틸-4-아이오도-벤조[b]티오펜(1 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 암실에서 20시간 동안 교반시켰다. 모든 추가 단계를 암실 또는 적색 광에서 수행하였다. 10 mL의 물을 첨가하고, pH를 2M HCl 수용액에 의해 3으로 설정하였다. 그 후 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 TLC 플레이트(실리카 층, 톨루엔:AcOH 9:1 용리제) 상에서 정제시켜 (2R)-2-(2-에틸벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로판산을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.53 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (br, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.89 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)
단계 B: 메틸 (2R)-2-(2-에틸벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트
1.434 g의 (2R)-2-(2-에틸벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로판산(4.39 mmol)을 20 mL의 MeOH에서 용해시키고, 20 μL의 cc. H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 물로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 (2R)-2-(2-에틸벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16 (bd, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)
단계 C: 메틸 (2R)-2-(2-에틸-3-아이오도-벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트
1.278 g의 메틸-(2R)-2-(2-에틸벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트(3.75 mmol), 2.284 g의 I2(9 mmol), 및 2.5 g의 Ag2SO4(8 mmol)을 10 mL의 EtOH에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 860 mg의 메틸 (2R)-2-(2-에틸-3,7-디아이오도-벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였고, 이것을 20 mL의 THF에서 용해시키고, 150 mg의 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 4 bar H2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 이것을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 (2R)-2-(2-에틸-3-아이오도-벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.53 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
단계 D: 실시예 49 및 50
320 mg의 메틸 (2R)-2-(2-에틸-3-아이오도-벤조티오펜-4-일)옥시-3-페닐-프로파노에이트(0.686 mmol) 및 368 mg의 제조물 3a(1.37 mmol)를 4 mL의 2-Me-THF에서 N2 대기 하에서 용해시킨 다음, 1.37 mL의 TBAOH 용액(1.37 mmol, THF 중 1M) 및 49 mg의 AtaPhos(0.069 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 90℃에서 밀폐된 바이알에서 교반시켰다. 그 후 이것을 30 mL의 DCM으로 희석시키고, 10 mL의 1M HCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시킨 다음, 5 mL의 MeOH에서 용해시켰다. 100 mg의 LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 49를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H23ClO4S에 대한 HRMS 계산치: 466.1006, 실측치: 465.0956 (M-H). 실시예 50을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H23ClO4S에 대한 HRMS 계산치: 466.1006, 실측치: 465.0971 (M-H)
실시예 51: (2R)-2-[((3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-에틸-1-벤조티오펜-4-일)옥시]-3-페닐프로판산
단계 A: 메틸 (2R)-2-[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-에틸-벤조티오펜-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트
140 mg의 실시예 49(0.3 mmol)를 3 mL의 MeOH에서 용해시키고, 50 μL의 cc. H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 (2R)-2-[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-에틸-벤조티오펜-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.38 (dd, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
단계 B: 실시예 51
63 mg의 메틸 (2R)-2-[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-에틸-벤조티오펜-4-일]옥시-3-페닐-프로파노에이트(0.13 mmol), 23 mg의 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진(0.156 mmol) 및 41 mg의 PPh3(0.156 mmol)을 2 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시킨 다음, 36 mg의 DTAD(0.156 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄, EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 중간체를 5 mL의 MeOH에서 용해시킨 다음, 100 mg의 LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 1 M HCl 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH에 의해 조정됨) 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 51을 수득하였다. C33H37ClN2O4S에 대한 HRMS 계산치: 592.2163, 실측치: 593.2238 (M+H)
실시예 52: (2R)-2-{[(3R a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조티오펜-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일] 메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 53: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조티오펜-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: (3-브로모페닐) N,N-디에틸카르바메이트
5.0 g의 3-브로모페놀(28.9 mmol) 및 4.31 g의 디에틸카르바모일 클로라이드(31.8 mmol)를 50 mL의 피리딘에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (3-브로모페닐) N,N-디에틸카르바메이트를 수득하였다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 56 (9), 72 (42), 100 (100), 174 (4), 176 (4), 271 (4, [M+]), 273 (4, [M+])
단계 B: (3-브로모-2-아이오도-페닐) N,N-디에틸카르바메이트
2.72 g의 (3-브로모페닐) N,N-디에틸카르바메이트(10 mmol)를 50 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 6 mL의 LDA 용액(12 mmol, THF, 헵탄, 에틸 벤젠 중 2M)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 3.18 g의 I2(12.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 이것이 r.t.까지 가온되게 하였다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (3-브로모-2-아이오도-페닐) N,N-디에틸카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.60 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)
단계 C: [3-브로모-2-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]페닐] N,N-디에틸카르바메이트
2.60 g의 (3-브로모-2-아이오도-페닐) N,N-디에틸카르바메이트(6.53 mmol), 863 mg의 1-에티닐-4-플루오로벤젠(7.19 mmol), 229 mg의 Pd(PPh3)2Cl2(0.33 mmol), 130 mg의 구리(I) 아이오다이드(0.65 mmol) 및 1.43 g의 디에틸아민(19.6 mmol)을 25 mL의 건조 DMF에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [3-브로모-2-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]페닐] N,N-디에틸카르바메이트를 수득하였다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 56 (2), 72 (35), 100 (100), 261 (2), 263 (2), 389 (2, [M+]), 391 (2, [M+])
단계 D: [2-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]-3-메틸설파닐-페닐] N,N-디에틸카르바메이트
2.5 g의 [3-브로모-2-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]페닐] N,N-디에틸카르바메이트(6.56 mmol)를 65 mL의 건조 THF에서 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, 4.3 mL의 nBuLi 용액(6.88 mmol, 헥산 중 1.6M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 742 mg의 S2Me2(7.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 이것이 r.t.까지 가온되게 하였다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [2-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]-3-메틸설파닐-페닐] N,N-디에틸카르바메이트를 수득하였다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 56 (2), 72 (46), 100 (100), 342 (40), 357 (1, [M+])
단계 E: [2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-벤조티오펜-4-일] N,N-디에틸카르바메이트
1100 mg의 2-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]-3-메틸설파닐-페닐] N,N-디에틸카르바메이트(3.08 mmol) 및 937 mg의 I2(3.7 mmol)를 20 mL의 DCM에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 10% Na2S2O3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하여, [2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-벤조티오펜-4-일] N,N-디에틸카르바메이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.26 (t, 3H)
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 72 (42), 100 (100), 170 (16), 342 (37), 369 (5), 469 (1, [M+])
단계 F: [3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)벤조티오펜-4-일] N,N-디에틸카르바메이트
1 eq. [2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-벤조티오펜-4-일] N,N-디에틸카르바메이트, 2 eq. 제조물 3b, 2 eq. Cs2CO3, 0.1 eq. Ataphos 및 THF:물 3:1(10 mL/mmol 벤조티오펜 유도체)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에서 70℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 [3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)벤조티오펜-4-일] N,N-디에틸카르바메이트를 수득하였다. MS: (M+H)+ = 610.2
단계 G: 3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)벤조티오펜-4-올
1.8 g의 [3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)벤조티오펜-4-일] N,N-디에틸카르바메이트(3 mmol)를 80 mL의 EtOH에서 용해시키고, 1.2 g의 NaOH(30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)벤조티오펜-4-올을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 511.2
단계 H: 실시예 52 및 53
470 mg의 3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)벤조티오펜-4-올(0.92 mmol), 1.12 g의 제조물 2d(2.76 mmol) 및 726 mg의 PPh3(2.76 mmol)을 10 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 635 mg의 DTAD(2.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 형성된 중간체를 10 mL의 디옥산:물 1:1에서 용해시키고, 400 mg의 LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 이것을 2M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 52를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C49H46ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 872.2811, 실측치: 437.1457 (M+2H). 실시예 53을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C49H46ClFN4O6S에 대한 HRMS 계산치: 872.2811, 실측치: 437.1491 (M+2H)
실시예 54: 2-벤질-3-[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-2-에틸-1-벤조티오펜-4-일]프로판산
단계 A: 메틸 (Z)-2-벤질-3-(2-에틸벤조티오펜-4-일)프로프-2-에노에이트
576 mg의 2-에틸-4-아이오도-벤조[b]티오펜(2 mmol), 717 mg의 메틸 2-벤질아크릴레이트(4 mmol), 556 μL의 TEA(4 mmol) 및 24 mg의 PdCl2(0.1 mmol)를 10 mL의 DMF에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 130℃에서 MW 반응기에서 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 (Z)-2-벤질-3-(2-에틸벤조티오펜-4-일)프로프-2-에노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 부분입체이성질체의 비 1.00/0.77 = 메이저/마이너, δ: 8.06-8.28 (s, 1H), 7.68-7.76 (d, 1H), 7.44-6.98 (m, 8H), 4.25-3.93 (s, 2H), 3.78-3.82 (s, 3H), 2.97-2.99 (q, 2H), 1.41-1.43 (t, 3H)
단계 B: 메틸 2-벤질-3-(2-에틸벤조티오펜-4-일)프로파노에이트
432 mg의 메틸 (Z)-2-벤질-3-(2-에틸벤조티오펜-4-일)프로프-2-에노에이트(1.28 mmol), 137 mg의 10% Pd/C, 5 mL의 AcOH 및 20 mL의 MeOH을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 4 bar H2 대기 하에서 r.t.에서 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 2-벤질-3-(2-에틸벤조티오펜-4-일)프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, 1H), 7.38-7.05 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 2.90 (q, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
단계 C: 메틸 2-벤질-3-(2-에틸-3-아이오도-벤조티오펜-4-일)프로파노에이트
346 mg의 메틸 2-벤질-3-(2-에틸벤조티오펜-4-일)프로파노에이트(1.02 mmol), 305 mg의 I2(1.2 mmol) 및 468 mg의 Ag2SO4(1.5 mmol)을 5 mL의 EtOH에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 메틸 2-벤질-3-(2-에틸-3-아이오도-벤조티오펜-4-일)프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
단계 D: 실시예 54
1 eq. 메틸 2-벤질-3-(2-에틸-3-아이오도-벤조티오펜-4-일)프로파노에이트, 2 eq. 제조물 3a, 2 eq. TBAOH 용액(물 중 1M), 0.1 eq. Ataphos 및 2-Me-THF(5 mL/mmol 벤조티오펜 유도체)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 대기 하에서 100℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 형성된 중간체를 MeOH(5 mL/mmol 벤조티오펜 유도체)에서 용해시키고, 10 eq. LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 이것을 2M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0.1% TFA 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 실시예 54를 수득하였다. C27H25ClO3S에 대한 HRMS 계산치: 464.1213, 실측치: 463.1158 (M-H)
실시예 55: (2R)-2-{[(1R a )-1-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 56: (2R)-2-{[(1S a )-1-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
600 mg의 제조물 7b(0.86 mmol)를 20 mL의 디옥산:물 1:1에서 용해시키고, 600 mg의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 55를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C38H39ClFN3O5에 대한 HRMS 계산치: 671.2562, 실측치: 672.2618 (M+H). 실시예 56을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C38H39ClFN3O5에 대한 HRMS 계산치: 671.2562, 실측치: 672.2652 (M+H)
실시예 57: (2R)-2-{[3-클로로-(1S a )-1-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
240 mg의 제조물 7b(0.34 mmol)를 3 mL의 DCM에서 용해시키고, 46 mg의 NCS(0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 이것을 5 mL의 디옥산:물 1:1에서 용해시키고, 140 mg의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 57을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C38H38Cl2FN3O5에 대한 HRMS 계산치: 705.2173, 실측치: 706.2227 (M+H)
실시예 58: (2R)-2-{[(1R a )-1-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(퓨란-2-일)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 59: (2R)-2-{[(1S a )-1-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(퓨란-2-일)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 60: (2R)-2-{[(1S a )-1-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(5-플루오로퓨란-2-일)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A: 4-[7-벤질옥시-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페놀
1360 mg의 제조물 7a(2 mmol), 848 mg의 2-(5-플루오로-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(4 mmol), 2123 mg의 K3PO4(10 mmol), 45 mg의 Pd(OAc)2(0.2 mmol) 및 164 mg의 SPhos(0.4 mmol)를 30 mL의 건조 톨루엔에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 75℃에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 그 후 2 mL의 TBAF 용액(2 mmol, THF 중 1M) 및 25 mL의 THF를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-[7-벤질옥시-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페놀을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 448.0
단계 B: 7-벤질옥시-1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌
650 mg의 4-[7-벤질옥시-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌-1-일]-2-클로로-3-메틸-페놀(1.01 mmol), 288 mg의 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피페라진(2 mmol) 및 786 mg의 PPh3(3 mmol)을 20 mL의 건조 톨루엔에서 용해시켰다. 그 후 690 mg의 DTAD(3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에서 농축시키고, DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 7-벤질옥시-1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 574.2
단계 C: 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(2-퓨릴)인돌-7-올 및 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌-7-올의 혼합물
1300 mg의 7-벤질옥시-1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌(2.26 mmol)을 100 mL의 MeOH에서 용해시키고, 100 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 1 bar H2 대기 하에서 r.t.에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(2-퓨릴)인돌-7-올(MS: (M+H)+ = 466.2) 및 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌-7-올(MS: (M+H)+ = 484.2)의 7:3 혼합물을 수득하였다.
단계 D: 실시예 58, 59 및 60
465 mg의 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(2-퓨릴)인돌-7-올 및 1-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(5-플루오로-2-퓨릴)인돌-7-올(1 mmol)의 7:3 혼합물, 449 mg의 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-페닐-프로파노에이트(2 mmol) 및 786 mg의 PPh3(3 mmol)을 10 mL의 건조 톨루엔에서 용해시켰다. 그 후 691 mg의 DTAD(3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 45℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 그 후 이것을 5 mL의 디옥산:물 1:1에서 용해시키고, 140 mg의 LiOH×H2O를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 58을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H38ClN3O6에 대한 HRMS 계산치: 643.2449, 실측치: 644.2512 (M+H). 실시예 59를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H38ClN3O6에 대한 HRMS 계산치: 643.2449, 실측치: 644.2521 (M+H). 실시예 60을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H37ClFN3O6에 대한 HRMS 계산치: 661.2355, 실측치: 662.2411 (M+H)
실시예 61: (2R)-2-{[(3R a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
및
실시예 62: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-메톡시페닐)프로판산
단계 A: 에틸 (2S)-3-(2-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로파노에이트
3000 mg의 제조물 2f(13.38 mmol)를 10 mL의 피리딘에서 용해시키고, 2933 mg의 TsCl(15.38 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 1M 시트르산 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 에틸 (2S)-3-(2-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로파노에이트를 수득하였다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 65 (7), 77 (14), 91 (49), 123 (33), 133 (33), 165 (100), 207 (65), 307 (13), 512 (7, [M+])
단계 B: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트
1 eq. 제조물 1c, 1.5 eq. 에틸 (2S)-3-(2-메톡시페닐)-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로파노에이트, 2 eq. K2CO3 및 DMSO(10 mL/mmol 벤조퓨란 유도체)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 1M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트를 수득하였다. MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 91 (56), 133 (41), 165 (100), 207 (93), 281 (26), 305 (9), 512 (3, [M+]), 514 (3, [M+])
단계 C: 실시예 61 및 62
일반적 절차 VI 및 적절한 3-브로모-벤조퓨란 유도체로서 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 61을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C38H38ClFN2O6에 대한 HRMS 계산치: 672.2402, 실측치: 673.2465 (M+H). 실시예 62를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C38H38ClFN2O6에 대한 HRMS 계산치: 672.2402, 실측치: 673.2486 (M+H)
실시예 63: (2R)-2-{[(3R a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 64: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]옥시페닐]프로파노에이트
일반적 절차 V 및 적절한 벤조퓨란-4-올 유도체로서 제조물 1c 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2d를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]옥시페닐] 프로파노에이트를 수득하였다. MS: (M+H)+ = 699.2
단계 B: 실시예 63 및 64
일반적 절차 VI 및 적절한 3-브로모-벤조퓨란 유도체로서 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]옥시페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 63을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C49H46ClFN4O7에 대한 HRMS 계산치: 856.3039, 실측치: 429.1582 (M+2H). 실시예 64를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C49H46ClFN4O7에 대한 HRMS 계산치: 856.3039, 실측치: 429.1604 (M+2H)
실시예 65: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
일반적 절차 V 및 적절한 벤조퓨란-4-올 유도체로서 제조물 1c 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2h를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트를 수득하였다. MS: (M+Na)+ = 604.4
단계 B: 실시예 65
일반적 절차 VI 및 적절한 3-브로모-벤조퓨란 유도체로서 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 65를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H37ClF4N2O6에 대한 HRMS 계산치: 740.2276, 실측치: 741.2372 (M+H)
실시예 66: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐] 프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
일반적 절차 V 및 적절한 벤조퓨란-4-올 유도체로서 제조물 1d 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2h를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.37 (m , 1H), 3.25 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)
단계 B: 실시예 66
일반적 절차 VI 및 적절한 3-브로모-벤조퓨란 유도체로서 에틸 (2R)-2-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 66을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H36ClF5N2O6에 대한 HRMS 계산치: 758.2182, 실측치: 759.2244 (M+H)
실시예 67: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반적 절차 V 및 적절한 벤조퓨란-4-올 유도체로서 제조물 1d 및 적절한 락틱 에스테르 유도체로서 제조물 2d를 이용하여, 에틸 (2R)-2-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (td, 1H), 6.94 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)
단계 B: 실시예 67
일반적 절차 VI 및 적절한 3-브로모-벤조퓨란 유도체로서 에틸 (2R)-2-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 67을 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C49H45ClF2N4O7에 대한 HRMS 계산치: 874.2945, 실측치: 438.1543 (M+2H)
실시예 68: (2R)-2-{[(3R a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 69: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-인돌
7.0 g의 4-벤질옥시-1H-인돌(31.35 mmol)을 60 mL의 건조 DMF에서 용해시키고, 1.317 g의 NaH(32.92 mmol, 광유 상에서 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 6.09 g의 벤젠설포닐 클로라이드(34.48 mmol)를 적가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-인돌을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t,1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [ion]): 77 (32), 91 (100), 141 (18), 222 (6), 272 (11), 363 (10, [M+])
단계 B: 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-아이오도-인돌
5.08 g의 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-인돌(13.98 mmol)을 140 mL의 건조 THF에서 용해시켰다. 8.54 mL의 LDA 용액(15.38 mmol, THF-헵탄-에틸벤젠 중 1.8M)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 4.26 g의 요오드(16.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 합친 유기상을 Na2S2O3 수용액 및 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-아이오도-인돌을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
단계 C: 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌
5.8 g의 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-아이오도-인돌(11.86 mmol) 및 3.16 g의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)플루오로벤젠(14.22 mmol)을 75 mL의 THF에서 용해시킨 다음, 7.73 g의 Cs2CO3(23.72 mmol), 420 mg의 Ataphos(0.59 mmol) 및 25 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 N2 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 6H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.00 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (s, 2H)
단계 D: 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-인돌
4.92 g의 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)인돌(10.75 mmol), 3.69 g의 Ag2SO4(11.83 mmol) 및 3.0 g의 요오드(11.83 mmol)를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100 mL의 EtOH에서 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-인돌을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 584.2
단계 E: 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌
5.5 g의 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-인돌(9.42 mmol), 4.46 g의 제조물 3b(11.31 mmol), 6.14 g의 Cs2CO3(18.84 mmol) 및 354 mg의 Ataphos(0.5 mmol)를 100 mL의 THF:물 3:1에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 N2 하에서 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄, EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.61-6.90 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 7.20-7.07 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.34 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 724.2
단계 F: 4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌
6.5 g의 1-(벤젠설포닐)-4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)인돌(8.97 mmol)을 100 mL의 THF 및 100 mL의 MeOH에서 용해시킨 다음, 28.3 g의 Ba(OH)2×8 H2O (89.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌을 수득하였다. MS: (M+H)+ = 584.2
단계 G: 4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-인돌
1.626 g의 4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(2.78 mmol)을 25 mL의 건조 DMF에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후 123 mg의 NaH(3.06 mmol, 광유 상에서 60%)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 395 mg의 메틸 아이오다이드(2.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-인돌을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31 (dd, 2H), 7.24-7.10 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.10-2.60 (br s, 8H), 2.84 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
단계 H: 3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-인돌-4-올
1.6 g의 4-벤질옥시-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-인돌(2.68 mmol)을 10 mL의 DCM에서 용해시키고, 1 eq. HBr (AcOH 중 33% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 10% K2CO3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시킨 다음, 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-인돌-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.58-2.40 (br s, 4H), 2.40-2.19 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 508.2
단계 I: 에틸 (2S)-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로파노에이트
3.668 g의 제조물 2d(8.97 mmol)를 12 mL의 피리딘에서 용해시키고, 1.97 g의 TsCl(10.31 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 1M 시트르산 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 에틸 (2S)-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
MS: (M+H)+ = 563.2
단계 J: 실시예 68 및 69
60 mg의 3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-인돌-4-올(0.12 mmol), 101 mg의 에틸 (2S)-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]-2-(p-톨릴설포닐옥시)프로파노에이트(0.18 mmol) 및 80 mg의 Cs2CO3(0.24 mmol)을 2 mL의 건조 DMF에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 교반시켰다. 그 후 2 eq. LiOH×H2O를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 68을 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C50H49ClFN5O6에 대한 HRMS 계산치: 869.3355, 실측치: 435.6743 (M+2H). 실시예 69를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C50H49ClFN5O6에 대한 HRMS 계산치: 869.3355, 실측치: 435.6767 (M+2H)
실시예 70: N-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A: 4-브로모-N-(디메톡시메틸)티오펜-3-카르복스아미드
5.01 g의 4-브로모티오펜-3-카르복실산(24.2 mmol)을 25 mL의 이소프로필 아세테이트에서 용해시키고, 17.9 mL의 SOCl2(242 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 과량의 SOCl2를 증류시키고, 잔류물을 25 mL의 이소프로필 아세테이트에서 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. 10.6 mL의 DIPEA(60.5 mmol) 및 4.0 mL의 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(36.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 r.t.까지 가온되게 하고, N2 대기 하에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 10% H3PO4 수용액으로 희석시키고, 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 10% KH2PO4 수용액 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 4-브로모-N-(디메톡시메틸)티오펜-3-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.31-3.28 (m, 8H)
MS (M+H): 294.0
단계 B: 3-브로모-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온
32 mg의 4-브로모-N-(디메톡시메틸)티오펜-3-카르복스아미드(0.102 mmol)를 1 mL의 PPA에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하여 3-브로모-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온을 수득하였다. MS (M+H): 229.9
단계 C: 3-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘
1.06 g의 3-브로모-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온(4.4 mmol), 560 μL의 N,N-디메틸아닐린(4.4 mmol) 및 8.37 mL의 POCl3(88 mmol)을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘을 수득하였다. MS (M+H): 247.9
단계 D: 3,4-디브로모티에노[3,2-c]피리딘
735 mg의 3-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘(2.8 mmol) 및 2.288 g의 브로모트리메틸실란(14.5 mmol)을 15 mL의 프로피오니트릴에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 40 mM의 NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH에 의해 조정됨) 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3,4-디브로모티에노[3,2-c]피리딘을 수득하였다. MS (M+H): 291.8
단계 E: (2R)-2-[(3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
340 mg의 3,4-디브로모티에노[3,2-c]피리딘(1.16 mmol) 및 718 mg의 D-페닐알라닌(4.35 mmol)을 7.5 mL의 설포란에서 용해시킨 다음, 421 mg의 포타슘 플루오라이드(7.25 mmol) 및 2.23 g의 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(5.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 175℃에서 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 직접 주입시키고, 40 mM의 NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH에 의해 조정됨) 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (2R)-2-[(3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산을 수득하였다.
단계 F: 실시예 70
189 mg의 (2R)-2-[(3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산(0.5 mmol), 341 mg의 (3-클로로-2-메틸페닐)보론산(2 mmol)을 3.5 mL의 DME에서 용해시킨 다음, 72 mg의 부틸디-1-아다만틸포스핀(0.2 mmol), 22 mg의 Pd(OAc)2(0.1 mmol) 및 389 mg의 TBAOH(1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 100℃에서 아르곤 대기 하에 교반시켰다. 그 후 혼합물을 얼음물에 붓고, MTBE로 추출하였다. 수성상을 pH 2로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 70을 수득하였다. C23H19ClN2O2S에 대한 HRMS 계산치: 422.0856, 2개의 부분입체이성질체에 대한 실측치: 423.0937 및 423.0919 (M+H)
실시예 71: (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: 2-클로로-3-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]피리딘
건조 플라스크에서 3.85 g의 3-브로모-2-클로로-피리딘(20 mmol), 0.23 g의 CuI(1.2 mmol), 0.42 g의 PdCl2(PPh3)2(0.6 mmol)를 40 mL의 건조 TEA에서 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 2.64 g의 1-에티닐-4-플루오로-벤젠(22 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃로 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 2-클로로-3-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]피리딘을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 (t, 2H)
단계 B: 2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘
2.95 g의 2-클로로-3-[2-(4-플루오로페닐)에티닐]피리딘(12.7 mmol) 및 3.97 g의 Na2S(51 mmol)를 250 mL의 플라스크에 넣었다. 120 mL의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b] 피리딘을 수득하였다. MS (M+H): 230.2
단계 C: 2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘 N-옥사이드
1.94 g의 2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘(8.4 mmol)을 DCM(50 mL)에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 3.12 g의 MCPBA(12.6 mmol)를 부분씩 첨가하고, r.t.에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. MS (M+H): 246.2
단계 D: 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘
1.56 g의 2-(4-플루오로페닐)-7-옥시도-티에노[2,3-b]피리딘-7-윰(6.4 mmol)을 50 mL의 CHCl3에서 용해시켰다. 15.7 mL의 POCl3(25.76 g, 168 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 냉각시키고, 얼음 및 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하고, 이것을 CHCl3로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘을 수득하였다. MS (M+H): 264.0
단계 E: 3-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘
1.15 g의 Br2(7.2 mmol)를 20 mL의 CHCl3 중 1.46 g의 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘(5.5 mmol), 0.52 g의 K2HPO4(3.0 mmol), 0.46 g의 NaHCO3(5.5 mmol) 및 1.12 g의 MgSO4(9.2 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반시켰다. 그 후 반응물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (m, 2H)
단계 F: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-올
0.206 g의 3-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘(0.6 mmol), 0.492 g의 소듐 아세테이트(6 mmol), 12 mL의 AcOH 및 0.18 mL의 H2O의 혼합물을 150℃에서 MW 조사를 통해 5시간 동안 가열시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H)
단계 G: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
0.324 g의 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-올(1 mmol), 0.613 g의 제조물 2d(1.5 mmol), 0.691 g의 DTAD(3 mmol) 및 0.787 g의 PPh3(3 mmol)을 10 mL의 건조 THF에서 N2 대기 하에서 용해시키고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H)
단계 H: 실시예 71
0.288 g의 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.4 mmol), 0.472 g의 제조물 3b(1.2 mmol), 0.028 g의 Ataphos(0.004 mmol) 및 0.392 g의 Cs2CO3(1.2 mmol)을 디옥산(4 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물에서 용해시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 N2 하에서 70℃에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 및 메탄올을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 중간체를 디옥산(7 mL) 및 물(7 mL)의 혼합물에서 용해시키고, 0.168 g의 LiOH×H2O (4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2M 수성 HCl로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 부분입체이성질체를 정제시키고, 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 나중에 용리되는 부분입체이성질체를 실시예 71로서 수집하였다. C48H45ClFN5O6S에 대한 HRMS 계산치: 873.2763; 실측치 437.6441 (M+2H)
실시예 72: (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산
단계 A: 에틸 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
40 mL의 에탄올 중 3330 mg의 에틸 3-아미노-3-이미노-프로파노에이트(20 mmol) 및 4340 mg의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(20 mmol)의 용액을 r.t.에서 30분 동안 교반시킨 다음, 에탄올(20 mmol) 중 20 mL의 1M NaOEt 용액을 0℃에서 첨가한 다음, 이것을 60℃에서 90분 동안 교반시켰다. 에탄올 (13 mmol) 중 추가 13 mL의 1M NaOEt 용액을 실온에서 첨가하고, 이것을 추가 1시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 40 mL의 물로 희석시킨 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
단계 B: 6-(4-플루오로페닐)-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
50 mL의 포름아미드 및 24 mL의 DMF 중 6.83 g의 에틸 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트(27.5 mmol) 및 12 mL의 포름산의 용액을 160℃에서 16시간 동안 밀봉된 반응 용기에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 150 mL의 2-프로판올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음, 이것을 감압 하에서 건조시켜 6-(4-플루오로페닐)-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 6.93 (s, 1H)
단계 C: 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
46 mL의 POCl3(491 mmol) 중 4.50 g의 6-(4-플루오로페닐)-3,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(19.6 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 얼음에 부었다. pH를 고체 K2CO3을 이용하여 7로 조정한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척한 다음, 이것을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.10 (d, 1H)
단계 D: 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
38 mL의 DMF 중 1.87 g의 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(7.55 mmol)의 용액에 1.286 g의 MeI(9.06 mmol)에 이어 1.15 g의 K2CO3(8.30 mmol)을 첨가하고, 이것을 r.t.에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염수로 희석시키고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
단계 E: 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘
16 mL의 아세트산 중 1.36 g의 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.20 mmol)의 용액에 아세트산(5.46 mmol) 중 5.46 mL의 1M Br2 용액을 0℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 r.t.에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)
단계 F: 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
845 mg의 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.48 mmol), 1.27 g의 제조물 2c(3.11 mmol)를 10 mL의 DMF에서 용해시킨 다음, 2.43 g의 Cs2CO3(7.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이것을 염수로 희석시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. MS (M+H): 712.0
단계 G: 실시예 72
일반적 절차 II 및 5-브로모-퓨로[2,3-d]피리미딜-락틱 에스테르 대신 에틸 (2R)-2-[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 이용하고, 적절한 보론산 유도체로서 제조물 3b를 이용하여, 실시예 72를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C48H47ClFN7O6에 대한 HRMS 계산치: 871.3260; 실측치 436.6703 및 436.6710 (M+2H)
실시예 73: 2-{[3-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 74: 2-{[3-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 75: 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
591 mg의 디메틸아민 하이드로클로라이드(7.25 mmol) 및 1.20 mL의 피리딘(14.9 mmol)을 18 mL의 건조 DCM에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 990 mg의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 -78℃에서 교반시켰다. 차가운 혼합물을 여과하고, 여과액을 30℃ 조를 이용하여 감압 하에서(30 mbar) 농축시켰다. 그 후 이것을 2 mL의 건조 DMF에서 질소 대기 하에서 용해시키고, 60 mg의 실시예 71(0.069 mmol) 및 223 mg의 Cs2CO3(0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 75를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C53H54ClFN6O8S에 대한 HRMS 계산치: 988.3397; 실측치: 495.1782 및 495.1772 (M+2H)
실시예 76: 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트
668 mg의 EtOH(14.5 mmol) 및 1.26 g의 피리딘(15.6 mmol)을 18 mL의 건조 DCM에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1.98 g의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(13.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 -78℃에서 교반시켰다. 차가운 혼합물을 여과하고, 여과액을 30℃ 조를 이용하여 감압 하에서(30 mbar) 농축시켰다. 그 후 이것을 2 mL의 건조 DMF에서 질소 대기 하에서 용해시키고, 60 mg의 실시예 71(0.069 mmol) 및 223 mg의 Cs2CO3(0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 여과하고, 여과액을 5 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 76을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C53H53ClFN5O9S에 대한 HRMS 계산치: 989.3237; 실측치: 990.3342 및 990.3314 (M+H).
실시예 77: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-하이드록시-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 78: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-4-하이드록시-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)부탄산
실시예 79: 2-O-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-3,4-다이드옥시-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)펜톤산
실시예 80: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예 81: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{2-[(2-하이드록시에톡시)메틸]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
실시예 82: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-{2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}피리미딘-4-일)메톡시]페닐}프로판산
실시예 83: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-[2-({2-[3-(포스포노옥시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)페닐]프로판산
실시예 84: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
단계 A: 에틸 (2R)-2-[[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
343 mg의 3-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘(실시예 71의 단계 E, 1.0 mmol) 및 455 mg의 제조물 2i(1.20 mmol)를 5 mL의 건조 DMSO에서 용해시킨 다음, 978 mg의 Cs2CO3(3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 대기 하에서 100℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 이것을 EtOH 중 1.5 mL의 1.25 M HCl 용액에서 용해시키고, 혼합물을 에스테르 형성이 완료될 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 포화된 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.52-6.88 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.23/5.19 (d+d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44/3.25 (dd+dd, 2H), 1.14 (t, 3H)
C36H30BrFN4O4S에 대한 HRMS 계산치: 712.1155; 실측치: 357.0649 (M+2H)
단계 B: 에틸 (2R)-2-[[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
178 mg의 에틸 (2R)-2-[[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.249 mmol) 및 107 mg의 제조물 3a(0.4 mmol)를 1 mL의 1,4-디옥산에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 163 mg의 Cs2CO3(0.50 mmol), 0.5 mL의 물 및 28 mg의 AtaPhos(0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 111℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 회전장애이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C43H36ClFN4O5S에 대한 HRMS 계산치: 774.2079; 실측치: 388.1113 (M+2H)
단계 C: 실시예 84
80 mg의 에틸 (2R)-2-[[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.103 mmol), 43 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(0.30 mmol), 및 79 mg의 PPh3(0.30 mmol)를 1 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 69 mg의 DTAD(0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 에스테르 유도체를 1 mL의 THF에서 용해시킨 다음, 80 mg의 LiOH×H2O 및 1 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 84를 부분입체이성질체의 7:3 혼합물로서 수득하였다. C48H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 872.2923; 실측치: 437.1540 및 437.1538 (M+2H)
실시예 85: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 86: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
단계 A: 3-브로모-4-클로로-2-아이오도-티에노[3,2-c]피리딘
4.97 g의 3-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘(20.0 mmol)을 50 mL의 건조 THF에서 아르곤 대기 하에서 용해시키고, 혼합물을 -45℃로 냉각시켰다. 그 후 22 mL의 Mg(TMP)Cl×LiCl 용액(22 mmol, THF 중 1 M)을 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 1시간에 이어, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 이것을 다시 -45℃로 냉각시켰다. 그 후 5.58 g의 요오드(22 mmol, 20 mL의 건조 냉각 THF에서 용해됨)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것이 r.t.까지 가온되게 하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 300 mL의 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 Na2S2O3 수용액, 포화된 NH4Cl 수용액, 이어서 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)
C7H2BrClINS에 대한 HRMS 계산치: 372.7824; 실측치: 373.7916 (M+H)
단계 B: 3-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘
2.62 g의 3-브로모-4-클로로-2-아이오도-티에노[3,2-c]피리딘(7.0 mmol) 및 2.33 g의 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.5 mmol)을 18 mL의 THF에서 아르곤 대기 하에서 용해시킨 다음, 6.84 g의 Cs2CO3(21 mmol), 18 mL의 물, 79 mg의 Pd(OAc)2(0.35 mmol) 및 297 mg의 tBuXPhos(0.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 70℃에서 교반시켰다. 그 후 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 NH4Cl 수용액에 이어 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H)
C13H6BrClFNS에 대한 HRMS 계산치: 340.9077; 실측치: 341.9144 (M+H)
단계 C: 에틸 (2R)-2-[[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
343 mg의 3-브로모-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘(1.0 mmol) 및 455 mg의 제조물 2i(1.20 mmol)를 5 mL의 건조 DMSO에서 용해시킨 다음, 978 mg의 Cs2CO3(3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 질소 대기 하에서 100℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후 이것을 EtOH 중 1.5 mL의 1.25 M HCl 용액에서 용해시키고, 혼합물을 에스테르 형성이 완료될 때까지 60℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 포화된 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. C36H30BrFN4O4S에 대한 HRMS 계산치: 712.1155; 실측치: 713.1209 (M+H)
단계 D: 에틸 (2R)-2-[[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
31 mg의 에틸 (2R)-2-[[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.043 mmol) 및 24 mg의 제조물 3a(0.09 mmol)를 0.5 mL의 1,4-디옥산에서 질소 대기 하에서 교반시킨 다음, 33 mg의 Cs2CO3(0.10 mmol), 0.5 mL의 물 및 9.4 mg의 AtaPhos(0.013 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 111℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 에틸 (2R)-2-[[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 회전장애이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C43H36ClFN4O5S에 대한 HRMS 계산치: 774.2079; 실측치: 775.2134 (M+H)
단계 E: 실시예 86
33 mg의 에틸 (2R)-2-[[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.04 mmol), 15 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(0.10 mmol), 및 26 mg의 PPh3(0.10 mmol)을 1 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 23 mg의 DTAD(0.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 에스테르 유도체를 1 mL의 THF에서 용해시킨 다음, 80 mg의 LiOH×H2O 및 1 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 rt에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 86을 부분입체이성질체의 10:3 혼합물로서 수득하였다. C48H46ClFN6O5S에 대한 HRMS 계산치: 872.2923; 실측치: 437.1549 및 437.1532 (M+2H)
실시예 87: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 88: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 89: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리다진-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 90: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리다진-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 91: 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리다진-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 92: N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리다진-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 93: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 94: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-b]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 95: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)퓨로[3,2-c]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 96: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)퓨로[3,2-c]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 97a: 2-{[(3S a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
및
실시예 97b: 2-{[(3R a )-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
단계 A: 1-(2-브로모-1,1-디메톡시-에틸)-4-플루오로-벤젠
8.68 g의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(40.0 mmol)을 80 mL의 MeOH에서 용해시킨 다음, 8.75 mL의 CH(OMe)3(80.0 mmol) 및 380 mg의 TsOH×H2O(2.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 환류 온도에서 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에서 농축시키고, Et2O로 희석시켰다. 이것을 10% K2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.44 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (s, 6H)
단계 B: 5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘
강철로 제조된 고압 반응 용기에 648 mg의 2-클로로피리미딘-4-아민(5.0 mmol), 1.58 g의 1-(2-브로모-1,1-디메톡시-에틸)-4-플루오로-벤젠(6.0 mmol), 123 mg의 Sc(OTf)3(0.25 mmol) 및 50 mL의 MeCN을 담고, 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. C12H7ClFN3에 대한 HRMS 계산치: 247.0312; 실측치: 248.0397 (M+H)
단계 C: 3-브로모-5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘
198 mg의 5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘(0.80 mmol)을 4.8 mL의 DMF에서 용해시킨 다음 142 mg의 NBS(0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 출발 물질의 소비시까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 헥산 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (m, 2H)
C12H6BrClFN3에 대한 HRMS 계산치: 324.9418; 실측치: 325.9496 (M+H)
단계 D: 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
102 mg의 3-브로모-5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘(0.312 mmol) 및 140 mg의 제조물 2c(0.344 mmol)를 3 mL의 건조 DMSO에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 305 mg의 Cs2CO3(0.936 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 요망되는 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수 및 물로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.31/5.27 (d+d, 2H), 4.18/4.15 (m+m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62/3.36 (dd+dd, 2H), 1.12 (t, 3H)
C35H29BrFN5O5에 대한 HRMS 계산치: 697.1336; 실측치: 698.1419 (M+H)
단계 E: 에틸 (2R)-2-[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
150 mg의 에틸 (2R)-2-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.215 mmol) 및 80.8 mg의 제조물 3a(0.301 mmol)를 1 mL의 THF에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 140 mg의 Cs2CO3(0.430 mmol), 0.2 mL의 물 및 30.4 mg의 AtaPhos(0.043 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 5분 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. C42H35ClFN5O6에 대한 HRMS 계산치: 759.2260; 실측치: 760.2370 및 760.2344 (M+H)
단계 F: 실시예 97a 및 97b
11.4 mg의 에틸 (2R)-2-[3-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트(0.015 mmol), 7.2 mg의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(0.050 mmol), 및 13.1 mg의 PPh3(0.050 mmol)를 1 mL의 건조 톨루엔에서 용해시킨 다음, 11.5 mg의 DTAD(0.050 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 50℃에서 질소 대기 하에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 수득된 에스테르 유도체를 1 mL의 THF에서 용해시킨 다음, 42 mg의 LiOH×H2O 및 1 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 이것을 염수로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 실시예 97a를 먼저 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C47H45ClFN7O6에 대한 HRMS 계산치: 857.3104; 실측치: 429.6626 (M+2H)
실시예 97b를 나중에 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C47H45ClFN7O6에 대한 HRMS 계산치: 857.3104; 실측치: 429.6638 (M+2H)
실시예 98: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 99: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 100: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-5-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 101: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 102: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
단계 A: 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온
10.0 g의 2-아미노-1H-피리미딘-4-온(90.0 mmol) 및 9.77 g의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(45.0 mmol)을 100 mL의 DMF에서 용해시키고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 120℃에서 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 셀라이트를 첨가하고, 휘발성분을 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 먼저 용리되는 위치이성질체를 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온으로서 수집하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.98 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.57 (d, 1H)
단계 B: 5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
1.36 g의 2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온(5.9 mmol) 및 16.6 mL의 POCl3를 93℃에서 90분 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음-물에 부었다. 얼음이 녹은 후 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 2H)
단계 C: 3-브로모-5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
715 mg의 5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(2.89 mmol)을 10 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음 570 mg의 NBS(3.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 출발 물질의 소비시까지 r.t.에서 교반시켰다. 그 후 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc를 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.38 (d, 1H)
C12H6BrClFN3에 대한 HRMS 계산치: 324.9418; 실측치: 325.9481 (M+H)
단계 D: 5-클로로-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
620 mg의 3-브로모-5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(1.93 mmol) 및 2.37 g의 제조물 3b(6.0 mmol)를 10 mL의 THF에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 1.30 g의 Cs2CO3(4.00 mmol), 3 mL의 물 및 273 mg의 AtaPhos(0.386 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 MeOH을 용리제로서 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. C26H26Cl2FN5O에 대한 LRMS 계산치: 513.15; 실측치: 514.1 (M+H)
단계 E: 실시예 102
341 mg의 5-클로로-3-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(0.66 mmol) 및 300 mg의 제조물 2i(0.76 mmol)를 3 mL의 건조 DMSO에서 질소 대기 하에서 용해시킨 다음, 652 mg의 Cs2CO3(2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 염수 및 물로 희석시키고, 2 M HCl 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 용리제로서 이용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제시켜 실시예 102를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. C47H46ClFN8O5에 대한 HRMS 계산치: 856.3264; 실측치: 429.1687 및 429.1705 (M+2H)
실시예 103: 2-{[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산
실시예 104: N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
약리학적 연구
실시예 A: 형광 편광 기술에 의한 Mcl-1의 억제
각 화합물의 상대적 결합 효능을 형광 편광(FP)을 통해 결정하였다. 본 방법은 Mcl-1 단백질(Mcl-1은 UniProtKB® 1차 수탁번호: Q07820에 상응한다)에 결합하는 플루오레세인 표지된 리간드(플루오레세인-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765)를 활용하여, 판독기를 사용하여 밀리-편광(mP) 단위로 측정되는 이방성 증가를 발생시켰다. 리간드와 동일한 부위에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 첨가는 mP 단위의 감소로 표시되는 시스템에서 보다 큰 비율의 비결합된 리간드를 발생시킬 것이다.
방법 1: 각 화합물의 11 포인트 연속 희석액을 DMSO에서 제조하고, 2 μl를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트(최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서 플루오레세인 표지된 리간드(최종 농도 1 nM) 및 Mcl-1 단백질(최종 농도 5 nM)을 함유한 38 μl의 완충액(10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4)을 첨가하였다.
검정 플레이트를 실온에서 약 2시간 동안 인큐베이션한 후에, FP를 Biomek Synergy2 판독기(Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 감소 백분율로서 표현되었다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model(Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공한 억제 농도(IC50)를 결정하였다. 방법 1을 사용하여 얻어진 결과는 하기 표 1에 제시된다. 방법 1을 사용하여 얻어진 Mcl-1 억제의 IC50은 밑줄을 긋지 않았다.
방법 2: 각 화합물의 11 포인트 연속 희석액을 DMSO에서 제조하고, 2 μl를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트(최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서, 플루오레세인 표지된 리간드(최종 농도 10 nM) 및 Mcl-1 단백질(최종 농도 10 nM)을 함유한 38 μl의 완충액(20 mM Na2HPO4, 1 mM EDTA, 50 mM NaCl, pH 7.4)을 첨가하였다.
검정 플레이트를 실온에서 약 2시간 동안 인큐베이션한 후에, FP를 Biomek Synergy2 판독기(Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 (50μM 표지되지 않은 리간드) 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 감소 백분율로서 표현되었다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model(Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공한 억제 농도(IC50)를 결정하였다. 방법 2를 사용하어 얻어진 결과는 하기 표 1에 제시된다. 방법 2를 사용하여 얻어진 Mcl-1 억제의 IC 50 은 밑줄로 표시된다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 Mcl-1 단백질과 상기에 기술된 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제함을 보여준다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
세포독성 연구를 H929 다발성 골수종 종양주 상에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트 상에 분포시키고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생존성을 비색 검정 및 미세배양 테트라졸륨 검정(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.
이러한 결과는 IC50(세포 생존성을 50%만큼 억제하는 화합물의 농도)로 표현되고, 하기 표 1에 제시된다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 보여준다.
표 1: Mcl-1 억제(형광 편광 시험) 및 H929 세포에 대한 세포독성의 IC 50
주석: 방법 2를 이용하여 수득된 Mcl-1 억제의 IC 50 은 밑줄로 표시된다
Figure pct00054
Figure pct00055
부분 억제제의 경우, 제공된 농도의 시험 화합물에 대한 형광 편광 억제 백분율이 명시된다. 이에 따라, 45.1% @10 μM은 10 μM의 시험 화합물 농도에 대해 45.1%의 형광 편광 억제가 관찰됨을 의미한다.
실시예 C: 생체 내에서 절단된 형태의 PARP의 정량
절단된 PARP 수준을 측정함으로써 아폽토시스를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1.107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다. 이식하고 12 내지 14일 후에, 동물을 다양한 화합물로 정맥내로 또는 경구 경로를 통해 치료하였다. 치료 후에, 종양 물질을 회수하고, 용해시키고, 절단된 형태의 PARP를 종양 용리액에서 정량하였다.
정량은 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 사용하여 수행되었는데, 이는 특히 절단된 형태의 PARP를 검정한다. 이는 치료된 마우스의 절단된 PARP의 양을 대조군 마우스의 절단된 PARP의 양으로 나눈 비율에 해당하는 활성화 인자의 형태로 표현된다.
결과(하기 표 2에 나타냄)는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 AMO-1 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 2: 생체 내에서 절단된 형태의 PARP의 정량
Figure pct00056
실시예 D: 생체 내 항종양 활성
본 발명의 화합물의 항종양 활성을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1×107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다.
이식하고 6 내지 8일 후에, 종양 물질이 약 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 다양한 화합물로 일일 스케쥴(5일 치료)로 치료하였다. 종양 물질을 치료 개시로부터 매주 2회 측정하였다.
본 발명의 화합물은 -27%의 ΔT/C(첫 번째 치료일의 중간 종양 부피에서 마지막 치료일의 중간 종양 부피를 뺀 값 / 마지막 치료일의 치료되지 않은 대조군의 종양 부피에 의해 측정되는, 생성물 활성의 정량 파라미터)로 AMO-1 다발성 골수종 모델에서 항종양 활성(종양 퇴행)을 갖는다. 얻어진 결과는 본 발명의 화합물이 치료 기간 동안에 현저한 종양 퇴행을 유도하는 것을 나타낸다.
실시예 E: 약학적 조성물: 정제
실시예 1 내지 실시예 104로부터 선택된 5 mg의 화합물 용량을 함유한 1000개의 정제 ........................................................... 5 g
밀 전분 ...................................................... 20 g
옥수수 전분 .................................................. 20 g
락토스 ....................................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 2 g
실리카 ........................................................ 1 g
하이드록시프로필셀룰로스 ...................................... 2 g

Claims (48)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    ◆ A는 기
    Figure pct00058
    를 나타내고,
    여기서, 1은 W 기에 연결되고, 2는 페닐 고리에 연결되며,
    - E는 퓨릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내고,
    - X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    - X2는 C-R21 기 또는 질소 원자를 나타내고,
    -
    Figure pct00059
    은 고리가 방향족임을 의미하고,
    ◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 하이드록시기, 하이드록시(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내고,
    ◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 하이드록시(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
    쌍 (R1, R2)의 치환기는 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -S-(C1-C6)알킬기, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
    쌍 (R6, R7)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅될 때, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내고,
    ◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, -CHRaRb 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
    ◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노기, -C(O)-R15, 또는 -C(O)-NR15R15'를 나타내고,
    ◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
    쌍 (R9, R10)의 치환기는, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅될 때, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고,
    ◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
    쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
    ◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, 또는 -NH-C(O)-NH-R11을 나타내고,
    ◆ R13, R13', R15 및 R15'는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ R14는 수소 원자, 하이드록시기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 시아노기를 나타내고,
    ◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내고,
    ◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 사이클로알킬기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬기를 나타내거나,
    쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6 및 Cy7은 서로 독립적으로 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    ◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 융합, 브리징, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
    그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 또는 하기 화학식의 알도헥소스로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환될 수 있고:
    Figure pct00060

    이 때 각 R'는 독립적이며;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며, M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해되고,
    단,
    Figure pct00061
    은
    Figure pct00062
    일 수 없다.
  2. 제 1항에 있어서,
    ◆ R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내거나,
    쌍 (R1, R2)의 치환기가 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 1 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 방향족 고리를 형성하고,
    ◆ R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR11R11'를 나타내고,
    ◆ R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    ◆ R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 시아노기, 니트로기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, 또는 -C(O)-NR11R11'를 나타내고,
    ◆ R8이 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 또는 -CHRaRb 기를 나타내고,
    ◆ R9이 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, -Cy2, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    ◆ R10이 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
    쌍 (R9, R10)의 치환기가, 2개의 인접한 탄소 원자에 그래프팅될 때, 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하고,
    ◆ R11 및 R11'가 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
    쌍 (R11, R11')의 치환기가 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R12가 -Cy5 또는 -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6를 나타내고,
    ◆ W가 -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내고,
    그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시기는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 할로겐, 또는 하기 화학식의 알도헥소스로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해서 치환될 수 있고:
    Figure pct00063

    이 때 각 R'는 독립적이며;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며, M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해되는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, n이 1의 정수인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-a)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00064

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 및 W는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-b)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00065

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 및 W는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00066

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 및 W는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6항에 있어서, R10이 수소; 메틸; 이소프로필; 2,2,2-트리플루오로에틸; 벤질; 4-메톡시벤질; 페네틸; 3-페닐-프로필; 사이클로프로필메틸; 사이클로펜틸에틸; 나프탈렌-1-일메틸; 2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸; 부트-2-인-1-일; 프로프-2-엔-1일; 또는 부트-3-엔-1-일을 나타내는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-d)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00067

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, X1, X2, X3 및 W는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 8항에 있어서, R10이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-e)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00068

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R14, X1, X2, X3 및 W는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 기들 중 적어도 하나가 수소 원자가 아닌 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R14가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R21이 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R3가 수소 원자, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR11R11'을 나타내는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00069
    가
    Figure pct00070
    를 나타내고, 이 때 R11 및 R11'가 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 쌍 (R1, R5)의 치환기가 동일하고 쌍 (R2, R4)의 치환기가 동일한 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, R6이 수소 원자, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R12 기를 나타내는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, R7이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00071
    이
    Figure pct00072
    을 나타내고, 이 때 R12가 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-g)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00073

    상기 식에서, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11', R14, X1, X2, X3, X4, X5, W 및 E는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 1항에 있어서, R8이 수소 원자, -CHRaRb 기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, R9가 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, R11 및 R11'가 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 쌍 (R11, R11')의 치환기가 이들을 지니는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 질소 원자 외에 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 해당 질소가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되는 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R12가 -Cy5 또는 -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6을 나타내는 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, Cy5가 헤테로아릴기를 나타내는 화합물.
  29. 제 27항에 있어서, Cy6이 페닐기를 나타내는 화합물.
  30. 제 27항에 있어서,
    R12가
    Figure pct00074
    를 나타내고,
    이 때 p가 0 또는 1의 정수이고, R16이 수소 원자, 하이드록시기, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, -O-(CHR17-CHR18-O)q-R' 기, -O-P(O)(OR')2 기, -O-P(O)(O-M+)2 기, -O-C(O)-NR19R20 기, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, 할로겐 원자, 또는 하기 화학식의 알도헥소스를 나타내고:
    Figure pct00075

    이 때 각 R'는 독립적이며,
    ◆ R'가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ R17이 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ R18이 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ R19가 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ R20이 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기, -(CH2)r-NR11R11' 기 또는 -(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R' 기를 나타내고,
    ◆ q가 1, 2 또는 3의 정수이며, r이 0 또는 1의 정수이고,
    ◆ M+가 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해되는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 알도헥소스가 D-만노스인 화합물.
  32. 제 1항에 있어서,
    - (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - (2R)-2-{[5-{3-클로로-2-에틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - N-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)퓨로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌;
    - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조티오펜-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조퓨란-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - (2R)-2-{[3-{(3Sa)-3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산;
    - (2R)-2-[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산;
    - 1-[(디메틸카르바모일)옥시]에틸 (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
    - 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (2R)-2-{[(3Sa)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로파노에이트;
    - N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌;
    - N-[3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌;
    - 2-{[(3Ra)-3-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물.
  33. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발물질로서 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 사용하여, 화학식 (II-a)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜 카르복실산을 수득하고, 이를 임의로 화학식 R8'-OH의 알콜 또는 화학식 R8'-Cl의 염소화된 화합물(이 때 R8'는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, -CHRaRb 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 이의 이성질체로 임의로 분리되는 것을 특징으로 하고,
    상기 기재된 공정 과정 중에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)는, 합성에 의해 요구되는 대로, 보호된 후, 탈보호되고, 작용기화될 수 있는 것으로 이해되는, 방법:
    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    상기 화학식 (II-a)에서, Z1은 브롬 또는 요오드를 나타내고, Z2는 염소, 브롬 또는 하이드록시를 나타내며, A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 이 때 1은 Z2 기에 연결되고 2는 Z1 기에 연결되며, 나머지 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성한다.
  34. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발물질로서 하기 화학식 (II-b)의 화합물을 사용하여, 화학식 (II-b)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜 카르복실산을 수득하고, 이를 임의로 화학식 R8'-OH의 알콜 또는 화학식 R8'-Cl의 염소화된 화합물(이 때 R8'는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬기, -CHRaRb 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 이의 이성질체로 임의로 분리되는 것을 특징으로 하고,
    상기 기재된 공정 과정 중에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)는, 합성에 의해 요구되는 대로, 보호된 후, 탈보호되고, 작용기화될 수 있는 것으로 이해되는, 방법
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    상기 화학식 (II-b)에서, Z3은 요오드를 나타내고, Z4는 염소, 하이드록시를 나타내며, A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 이 때 1은 Z4 기에 연결되고 2는 Z3 기에 연결되며, 나머지 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A, W, 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의로 메틸화된 고리를 형성하고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  35. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
  36. 제 35항에 있어서, 아폽토시스 유도제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  37. 제 36항에 있어서, 암 및 자가-면역 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  38. 제 37항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  39. 아폽토시스 유도제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 35항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  40. 암 및 자가-면역 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 35항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  41. 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 35항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  42. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  43. 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도.
  44. 유전자독성물질(genotoxic agent), 유사분열 저해제(mitotic poison), 대사길항물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제와 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 조합물.
  45. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제 44항에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
  46. 제 44항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
  47. 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 44항에 따른 조합물의 용도.
  48. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법을 필요로 하는 암의 치료에 사용하기 화학식 (I)의 화합물.
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