UA126920C2 - Комбінація інгібітору mcl-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічних злоякісних новоутворень, її застосування та фармацевтичні композиції, що її містять - Google Patents
Комбінація інгібітору mcl-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічних злоякісних новоутворень, її застосування та фармацевтичні композиції, що її містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA126920C2 UA126920C2 UAA202000317A UAA202000317A UA126920C2 UA 126920 C2 UA126920 C2 UA 126920C2 UA A202000317 A UAA202000317 A UA A202000317A UA A202000317 A UAA202000317 A UA A202000317A UA 126920 C2 UA126920 C2 UA 126920C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- inhibitor
- branched
- anticancer agent
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 63
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title abstract 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 title description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 78
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 56
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 64
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 64
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 54
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 41
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 20
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 12
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 claims description 10
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 9
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000764773 Inna Species 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 111
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 26
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- -1 more preferably Chemical compound 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101100454194 Caenorhabditis elegans mei-1 gene Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000608228 Homo sapiens NLR family pyrin domain-containing protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101000849714 Homo sapiens Ribonuclease P protein subunit p29 Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017704 MH-Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017739 MH—Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 102100039890 NLR family pyrin domain-containing protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002624 low-dose chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Комбінація, яка містить інгібітор Mcl-1 і другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибирають з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів, а також композиції, що містять її, та її застосування.
Description
Область техніки, до якої належить винахід
Цей винахід стосується комбінації інгібітору МсіІ-1 з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибирають з антрациклінів (таких як ідарубіцин, даунорубіцин), цитарабіну (також відомий як цитозин арабінозид або ага-С) і гіпометилюючих агентів (таких як децитабін, азацитидин). Цей винахід стосується комбінації інгібітору МсіІ-1 з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибирають з ідарубіцину, даунорубіцину, мітоксантрону, цитарабіну, децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, більш краще ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину. Також винахід стосується застосування зазначеної комбінації для лікування злоякісного новоутворення, зокрема гематологічного злоякісного новоутворення, і більш краще гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), мієлодиспластичних синдромів, гострої лимфоцитарної лейкемії (АГ) і лімфоми. Також забезпечуються фармацевтичні препарати, які підходять для введення таких комбінацій.
Наявність множини набутих мутацій у декількох клонах у кожному випадку АМІ. робить концепцію успішного вибіркового націлювання особливо складною. Цей винахід пропонує концепцію, згідно з якою ракові захворювання з різноманітними і багатоклональними молекулярними композиціями можна успішно лікувати за допомогою комбінації інгібітору Меїі-1 і цитотоксичного лікарського засобу, здатного ефективно активувати клітинний апоптоз різнорідним чином, що призводить до загальної загибелі ракових клітин вищої за ту, яка досягається за використання інгібіторів МсіІ-1 або хіміотерапії за стандартом лікування (50) окремо. Цей підхід може призвести до підвищення частоти ремісії та збільшення кліренсу мінімального залишкового захворювання в умовах індукційної хіміотерапії, і це може призвести до зниження частоти рецидивів захворювання і, як приклад, до більш високих показників загального виліковування за АМІ. АМГ. пропонується як модельний приклад завдяки здатності кількісно вимірювати зміни клональної композиції по черзі з лікуванням, використовуючи цифрові РСК і КТ-ЯРСВ.
Інгібітори МсІ-- в поєднанні з низькодозовою хіміотерапією 5ОС можуть підвищити спрямованість лейкозних стовбурових клітин і клітин-попередників за рахунок зниження апоптотичного порога. Цей підхід може використовуватись в умовах пост-ремісії як підтримуюча терапія для усунення залишкових стовбурових клітин АМІ. і клонів передлейкозних стовбурових
Зо клітин, що складаються з різних молекулярних і цитогенетичних аномалій. Принцип демонстрації ерадикації лейкозних і передлейкозних попередників буде продемонстрований шляхом зниження рівнів клональних мінімальних залишкових захворювань або передлейкозних клонів, виміряних в диференційованих мононуклеарних клітинах в пост-ремісійних умовах після дії інгібітору Мсі-1 в комбінації з БХОС-хіміотерапією.
Передумови створення винаходу
Апоптоз являється строго регульованим шляхом загибелі клітин, який ініціюється різними цитотоксичними стимулами, включаючи онкогенний стрес і хіміотерапевтичні засоби. Було показано, що ухилення від апоптозу є характерною ознакою злоякісного новоутворення і що ефективність багатьох хіміотерапевтичних засобів залежить від активації внутрішнього мітохондріального шляху. Три різні підгрупи сімейства білків Всі-2 контролюють внутрішній апоптотичний шлях: (І) проапоптотичні ВНЗ (Всі-2 гомологія 3) - тільки білки; (ІІ) представники, що дають змогу виживати, такі як сам Всі-2, Всі-хІ, Всі-м, МеіІ-1 ії ВсіІ-2а1; і (ії) проапоптотичні ефекторні білки ВАХ і ВАК (Слабоїаг та ін., Майте Неміем5 Моїіесшіаг сеї! Біоїоду 2014, 15, 49-63).
Надекспресія анти-апоптотичних представників сімейства Всі-2 спостерігається за багатьох злоякісних новоутворень, особливо у випадку злоякісних захворюваннях системи крові, таких як лімфома з клітин зони мантії (МСІ)3, фолікулярна лімфома/дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома (Р/ ГСІ) ї множинна мієлома (Адате5 і Согу, Опсодепе 2007, 26, 1324-1337).
Фармакологічне інгібування анти-апоптотичниї білків Всі-г, Всі-хІ, Всі-м/ ії МсІі-ї за допомогою розроблених нещодавно ВНЗ-міметичних лікарських засобів, таких як АВТ-199 (венетоклакс),
АВТ-263 (навітоклакс) і 563845, являється терапевтичною стратегією для індукування апоптозу і викликає регресію пухлини за злоякісного новоутворення (2Папа та ін., Огид Кевівзі. Орааї. 2007, 10, 207-217; Коївспу єї аї!., Маїшге 2016, 538, 477-482). Проте, проводяться спостереження щодо механізмів резистентності до ВНЗ- міметиків (Споцапагу еї аї., Сеїї Оеєайй і ОСізеазе 2015 року, 6, е1593), також застосування комбінаційної терапії могло б поліпшити ефективність і затримати або навіть скасувати розвиток стійкості.
Гостра мієлоїдна лейкемія (АМІ) являє собою смертельне злоякісне захворювання крові, що стрімко розвивається, та яке виникає у випадку клонової трансформації гемопоетичних стовбурових клітин, що призводить до паралічу нормального функціонування кісткового мозку і смерті внаслідок ускладнень від абсолютної панцитопенії. АМІ. відповідає за 25 95 усіх лейкозів бо у дорослих, при цьому найбільший коефіцієнт захворюваності спостерігається в Сполучених
Штатах Америки, Австралії та Європі (М/НО. СІ ОВОСАМ 2012. Евіітайей сапсег іпсідепсе, топаїйу апа ргемаіепсе мопам/іаде іп 2012. Іпіегпаййопа! Адепсу ог Незеагсі оп Сапсег). У всьому світі щорічно діагностується приблизно 88 тис. нових випадків. АМІ продовжує зберігати найбільш низький коефіцієнт виживаності з усіх лейкозів з передбачуваним 5-ти річним виживанням тільки 24 95.
Сучасні способи лікування АМІ. включають введення цитарабіну окремо або в комбінації з антрацикліном, таким як даунорубіцин або ідарубіцин. Низькі дози цитарабіну для лікування й агенти, що деметилюють, такі як азацитидин і децитабін, також рекомендуються як варіанти низької інтенсивності для пацієнтів, які не підходять для інтенсивної хіміотерапії (ОбНпег еї аї.,
БОЇ 10.1182/біо0а-2016-08-733196). Незважаючи на те, що стандартна терапія АМІ. (цитарабін в комбінації з антрациклінами) була задумана більше 4 десятиліть тому, впровадження успішних цільових методів лікування цього захворювання залишається невирішеною задачею. Концепція цільової терапії у випадку АМІ була утруднена усвідомленням того, що це захворювання розвивається у вигляді мультиклональної ієрархії з швидким зростанням лейкозних субклонів як основної причини стійкості до лікарських засобів і рецидиву захворювання (біпд еї аї., Майшге 2012 481, 506-510). Нещодавні клінічні дослідження продемонстрували ефективність інгібіторів
Всі-2 в лікуванні АМІ. (Копорієма вї а!., Атетсап босієїу ої Нетайіоаду 2014 року, 118).
Залишається необхідність в новому лікуванні та терапії гематологічного злоякісного новоутворення, зокрема АМІГ, мієлодиспластичних синдромів, АГ ЇЇ і лімфоми, і ще краще, в лікуванні АМІ. Цей винахід забезпечує нову комбінацію інгібітору Мсі-1 і другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів, більш бажано ідарубіцину, даунорубіцину, мітоксантрону, цитарабіну, децітабіну, азацитидину та гвадецитабіну, і більш бажано ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децітабіну й азацитидину. Результати показують, що інгібітор МсіІ-ї4 в комбінації з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, цитарабіну та децитабіну, синергетично взаємодіє з клітинними лініями АМІ (фігура 1; таблиці З, 4 і 5).
Винахідниками також показано, що комбінація інгібітору Мсі-1 з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину або децитабіну, проявляє синергетичну проапоптотичну активність у первинних зразках АМІ людини (фігури 2 та 6; таблиця 6).
Зо Винахідниками також показано, що підмножина первинних зразків АМІ була чутливою до комбінації інгібітору Мсі-1 з цитарабіном, тоді як нормальні людські клітини-попередники СОЗ4. були стійкі до тієї самої дози (фігура 3). Винахідниками також показано, що інгібітор Мсі-1 у поєднанні з децитабіном добре переносився без втрати ваги протягом лікування і, тим не менш, призводить до посилення активності проти АМІ у людини на моделі ксенотрансплантата, отриманої від пацієнта іп мімо (фігури 4, 5 і 6). На завершення, винахідниками показано, що комбінація інгібітору МсІ-1 з цитарабіном може бути корисною для лікування пацієнтів з АГ. (таблиця 7).
Короткий опис винаходу
Цей винахід стосується комбінації, яка містить: (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (1): у в в і і во ня м» ул у в В! чив хх о ХК Кі їх з г БЕ -- 5 х Я
Хижі
Хі В,
По () де:
О являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Е являє собою фурильне, тієнільне або піролільне кільце,
Хі, Хз, Ха і Хо незалежно один від одного являють собою атом вуглецю або атом азоту,
Хг являє собою С-Нгє групу або атом азоту, я б-к означає, що кільце є ароматичним,
У являє собою атом азоту або С-Вз групу, 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,
В: являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (С.1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -Сув, -алкіл(Со-Св)-МА Ві", -О-алкіл(С1-Св)-МА А", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0О-
С(0)-Ви, -С(0О)-МА А», -МА11-С(0)-В»,. -«МА11-С(0)-ОВі г, -алкіл(С1-Св)-МА11-С(0)-В11»,. -505-
МАВ» або -5О2-алкіл(С1-Св),
В», В», Ва і К5 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св) алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА 1 Ві», -О-Су:, -алкіл(Со-
Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-МА Ач", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -
С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВи, -С(0)-МАч1ВАи»,. -МА11-С(0)-Ви1»,. -МА11-С(0)-ОВіг, -алкіл(С1-Св)-МАч1-
С(О)-Ви», -502-МА1А1" або -5О»2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Ні, г), (Р2, Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене 1-2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, алкіл(Со-Св)-МА 1 А», -МАзВіз", -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Ве и АВ; незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2г-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА:1Ві», -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Ви", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суч, - алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ніг, -С(0)-ОВ11ї, -0О-С(0)-ВНиї, -Ф(0)-
МАВ», -МА11-С(О0)-ВА», -МА11-С(0)-ОВ11», -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-В11», -502-МА Ви" або -502- алкіл(С:-Св), або замісники пари (Еб, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МА1зВіз», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
МУ являє собою -СНе- групу, -МН- групу або атом кисню,
Ав являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-Св)алкільну групу, -«СНВАУРЬ групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св)-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)-групу,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», - алкіл(Сі-Св)-Су», -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2е-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В:« або -С(0)-МА:чаВ'іг,
Віо являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арилалкіл(Сі-Сє) групу, циклоалкілалкіл (С1-Св)-групу, лінійну або розгалужену (С1-
Св)полігалогеналкільну групу або -алкіл(С1-Св)-О-Суа, або замісники пари (К», Во), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
Ви: ї Кч1" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Суч, або замісники пари (Кі, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, і яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений 1-2 групами, які являють собою атом водню, або лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані,
НВіг2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Суб-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-
Су, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сує, -МН-С(О)-МН-Ні:ї, -Сув-алкіл(Со-Св)-МАч11-алкіл(Со-Св)-Су», -С(0)-
МАВ», -МАч1 Ви», «ОВ, -МА11-С(О)-Ви», -О-алкіл(С1-Св)-ОВ1, -502-В11, -0(0)-ОВІ1, нас сн, С, Вл тн В о у 7 ве Її, Ко» у 7 М
М и КОМ, у - Т ; | | і зва М я .
Кзе рани Кк Кої і 7 за можливості, що амоній, який визначений таким чином, існує у вигляді цвітер-іонної форми або має одновалентний аніонний протийон,
Віз, Віз", Віа і Віг незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Ва являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Вь являє собою -0-С(0)-О-Вс групу, -0-С(0)-МАеВе групу або -ОР(ОХОВс)» групу,
Вес и Ке незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну груп, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкокси(Сі-Сє) алкільну групу або (С--
Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники пари (Кс, Ве) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Суї, Суг, Суз, Суг, Су5, Сув, Су, Сув і Суто незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Кв
Кк. у Ж. но ку ЇЇ
Су» являє собою бл , або Су» являє собою гетероарильну групу, яка заміщена групою, вибраною з -ОР(ОХОВ?2го)»; 25... -О-Р(ООХО-М)2г; «СНа)р-О-(СНА 8-СНА15-0)4-Р2го; гідрокси; гідрокси(С1-Св)алкілу; -««СНг)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкілу; або -0О-(СНг)а-МАг1 Ваг,
Віз являє собою атом водню; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Нго групу; лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу; -О-(СНег)а-МАгіАВоє групу; або /(СНг)-Ш0-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу,
Віє являє собою атом водню; гідрокси групу; гідрокси(С1-Св)алкільну групу; «"СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; (СНг)-0-М-О-Р(ОХОВ»о)2 групу; -О-Р(ФХО-М-)2 групу; -««СНг)р-О- (СНЕ:8-СНА5-О)4а-Вго групу; -««СНг)р-0О-С(0)-МАг2г2В2з групу; або -0О-(СНг)а-МАгі В2г групу,
В: являє собою атом водню; -(СНг)р-0О-(СНА:8-СНА1-0)4-Нго групу; -«О-Р(ОХО20)2 групу; -О-
Р(ІОХО-М-)2 групу; о сгідрокси групу; гідрокси(Сі-Св)алкільну групу; /-«(СНег)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкільну групу; -0О-(СНг)а-МАг1 Аг" групу; або альдонову кислоту,
М-- являє собою фармацевтично прийнятний одновалентних катіон,
М являє собою зв'язок або атом кисню,
М являє собою -(СНг)»5- групу або-С(0О)- групу,
Вів являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу,
Ві» являє собою атом водню або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вго являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Ва и Ко: незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або гідрокси(С:1-Св)алкільну групу, або замісники пари (21, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Вгг являє собою (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу, -«("СНг)р-МАгаВ2г групу, або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА9-0)4-А2о групу,
Вгз являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (К2г, Вгз) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-18 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або гетероциклоалкільну групу,
Вга и Коє незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (24, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вгв являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, або ціано групу,
В2? являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
АВгв являє собою -О-Р(О)(0-)(О-) групу, -О-Р(Ф(О-ХОВз0) групу, -О-Р(Ф(ОВзо(ОВзо) групу, -
О-502-0- групу, -0-502-ОНзо групу, -Суто, -0-С(0)-Вго групу, -0О-С(0)-ОВ2о групу або -0О-С(0)-
МАгоНге" групу;
Вго и Ко незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або лінійну, або розгалужену аміно(С1-Св)алкільну групу,
Взо и Кзо незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або арилалкіл(С:-Св)групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, р є цілим числом, рівним 0, 1 або 2, д є цілим числом, рівним 1, 2, З або 4, гі 5 є незалежно цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що:
Зо - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С-і-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2о-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Свє) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (С:-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-МЕ'К", -МА'К", - (С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкіла, трифторметокси, або галогену, причому слід розуміти, що К" и К" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть
БО бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
Зазначені сполуки формули (І), їхній синтез, їхнє застосування для лікування злоякісного новоутворення й їхні фармацевтичні склади описані в ММО 2015/097123, УМО 2016/207216, УМО 2016/207217, МО 2016/207225, МО 2016/207226, ії МО 2017/125224, зміст яких включено за допомогою посилання. 60 Відповідно до першого аспектом винаходу забезпечується комбінація, яка містить:
(а) інгібітор МсІ-1 формули (ІЇ), окремий випадок інгібітору МсІ-1 формули (1):
Кк ки 7 лину Бах / ех Т ЕЕ, В о. у й в о о д о Х роз тр - ях х я щ С щі й м (1) де: 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,
В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)далкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену /((С1-
Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, ціано, -МАч Ві», -Сув або атом галогену,
В», Вз і Ка незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА Ні", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», - 15. МА-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА:1-С(0)-В1», -502-МА1Ві г" або -5Ог-алкіл(С1-Св), або замісники однієї з груп (Не, Аз), (Аз, На) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-
Св)алкільної групи, груп -МА!1зВіз», -алкіл(Со-Св)-Су:ї або оксо,
Ве ії КЕ незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1НАт1, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», -
МА11-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-ВА», -502-МА 1 А" або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Кв, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, групи -МАзВіз"», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-Св)алкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св)-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)-групу,
В» являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», -алкіл(С1-Св)-Су», - алкеніл(С2-Св)-Суг, -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Су», -Суг-алкіл(Со-Св)-О- алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В1а або -С(О)-МАч2В'іг,
Ви: ї Кч1" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Су!, або замісники пари (Кі, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою атом водню, або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, б
Ніг2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сує-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -С(О)-МА 1 В», «МА Ви», «ОВ, -
МА11-С(О0)-Ві», -О-алкіл(С1-Св)-ОВи1, -502-Ви, -ФС(0)-ОВ11 або -МН-С(О)-МН-Ви,
Віз, Віз", Віа і Ві? незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково
Ззаміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Су, Суг, Суз, Су, Сув, Су; і Сув незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С-і-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2о-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Свє) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (С:-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-МЕ'К", -МА'К", - (С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкіла, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що К" и К" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, і причому
Зо слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
У першому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) сполуку 1: (2К)-2--:(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота або її фармацевтично прийнятна кислота і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
Як альтернатива, винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) сполуку 2: (28)-2-І:(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-111-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5- іл|Іметокси)феніл)пропанова кислота або її фармацевтично прийнятна кислота та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
В особливому варіанті здійснення другий протираковий агент являє собою антрациклін, вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, більш краще, ідарубіцину та даунорубіцину, найкраще, являє собою ідарубіцин.
В особливому варіанті здійснення другий протираковий агент являє собою гіпометилюючий агент, вибраний з децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, більш краще, децитабіну й азацитидину, ще більш краще, являє собою децитабін.
В особливому варіанті здійснення другий протираковий агент являє собою ідарубіцин, даунорубіцин, цитарабін, децитабін і азацитидин, більш краще, ідарубіцин, цитарабін і децитабін.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, як описано вище, для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення, більш краще, лікування гематологічного злоякісного новоутворення. Лікування АМІ, мієлодиспластичних синдромів, гострої лімфоцитарної лейкемії та лімфоми є особливо кращим варіантом. Більш кращим варіантом являється лікування АМІ.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує застосування комбінації, як описано вище, для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення, більш краще, лікування гематологічного злоякісного новоутворення, ще більш краще, лікування АМІ, мієлодиспластичних синдромів, гострої лімфоцитарної лейкемії та лімфоми.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує лікарський засіб, який містить, окремо або разом, (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (І) і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів або (а) інгібітор МесІ-1, що має формулу (ІІ), як описано вище, та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсіІ-1, що має формулу (І) і (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів або (а) інгібітору МсІ-1, що має формулу (ІІ), як описано вище, та (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів,
Зо цитарабіну та гіпометилюючих агентів суб'єкту, що цього потребує.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МесІ-1 являє собою (2Н)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-д|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметоксих)феніл)пропанову кислоту (Сполука 1).
В іншому варіанті здійснення інгібітор МсіІ-1 являє собою (2Н)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3- (2-Ц1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметокси)феніл)пропанову кислоту (Сполука 2).
Короткий опис фігур
На фігурі 1 проілюстровані як приклад ефект інгібування росту клітин і синергічні матриці комбінації для інгібування росту клітин (зліва) й інгібування надлишку І оєуе (праворуч), що забезпечуються Сполукою 2 (інгібітор Мсес!-1) в комбінації з ідарубіцином на клітинній лінії АМІ
ОСІ-АМІ 3 в двох незалежних експериментах. Значення в матриці ефекту знаходяться в діапазоні від 0 (немає інгібування) до 100 (повне інгібування). Значення в матриці синергізму являю собою ступінь інгібування росту, що перевищує теоретичну адитивність, розраховану на основі активності окремих засобів, Сполуки 2 та ідарубіцину, в концентраціях, що тестуються.
На Фігурі 2 проілюстровано, що комбінація інгібітору МсіІ-1 з ідарубіцином має синергетичну активність у випадку АМГ. Ряд первинних зразків АМІ. від пацієнтів з різними цитогенетичними та молекулярними характеристиками інкубували протягом 48 годин з однією Сполукою 2 або ідарубіцином окремо або в комбінації, і з певним ефектом ураження І С50. Це показало значний синергізм цієї комбінації в більшій частині первинних зразків АМІ.
На Фігурі З проілюстроване порівняння активності первинних зразків АМІГ. відносно здорових донорських клітин СОЗ34-- для цитарабіну, Сполука 2 (інгібітор Мсі-1) та Сполука 2 в комбінації з цитарабіном. Показана життєздатність первинних клітин АМІ. і нормальних клітин СОЗ4-- (сіра лінія), нормалізованих до контролю носія після впливу цитарабіну, показані Сполука 2 і Сполука 2 в комбінації з цитарабіном (в нМ).
На Фігурі 4 проілюстровано підтримку нормальної маси тіла протягом терапії. Мишей лінії
МС лікували децитабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг внутрішньочеревинно або децитабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг у комбінації зі Сполукою 2 (інгібітор МсеіІ-1) 25 мг/кг (в/в) протягом 1 тижня.
На Фігурі 5 проілюстрована гематологічна токсичність у мишей лінії М5О протягом терапії. 60 Мишей лінії М5О лікували децитабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції або децітабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг у комбінації зі Сполукою 2 (інгібітор МесіІ-1) 25 мг/кг (в/в) протягом 1 тижня, при цьому кількість лейкоцитів (МУВС), тромбоцитів, гемоглобіну (НБ), кількість еритроцитів (КВС) визначають за допомогою аналізатора крові Хемавета.
На Фігурі 6 проілюстрована чудова ефективність децитабіну в комбінації зі Сполукою 2 (інгібітор МсіІ-ї) в порівнянні з одним із агентів, що взятий окремо. Мишам лінії МКО-5(Г123 трансплантували 106 первинних клітин АМІ. (АМІ 54). Приживлення було підтверджено через 6 тижнів шляхом виявлення пПСО45 в периферичній крові. Потім групам мишей давали а) носій, б)
Сполуку 2 (інгібітор Мсі-1ї) 25 мг/кг в/в (2 дні) в) децитабін 0,4 мг/кг/д за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції (5 днів) або г) комбінацію Сполука 2 ж децитабін. Мишей умертвляли на 8-й день після цього і визначали тяжкість лейкемії за забарвленням проточної цитометрії промитих стегнових кісток, що показувала відсоток людських клітин СО45-- після зазначеної процедури.
Детальний опис винаходу
Отже, винахід забезпечує в варіанті здійснення Е1 комбінацію, що містить: (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (1):
Кк Во ай
М ІВ; / В щи їі 7 ш- в / Ше о ;
В не о ХХ К.
ОЇ ву
Ха 10 () де:
О являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Е являє собою фурильне, тієнільне або піролільне кільце,
Хі, Хз, Ха і Хо незалежно один від одного являють собою атом вуглецю або атом азоту,
Х2 являє собою С-Н2в групу або атом азоту, .-- означає, що кільце є ароматичним,
У являє собою атом азоту або С-Вз групу, 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,
В: являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (С.1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -Сув, -алкіл(Со-Св)-МА Ві", -О-алкіл(С1-Св)-МА А", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0О-
С(О)-Виї,. -С(0)-МА Ви», -МА1-С(0)-В11»,. -МА11-С(0)-ОВ І», -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-Ві, -502-
МАВ» або -5О2-алкіл(С1-Св),
В», В», Ва і К5 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св) алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА 1 Ві», -О-Су:, -алкіл(Со-
Св)-Су:ї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Ві", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -
С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВи, -С(0)-МАч1ВАи»,. -МА11-С(0)-Ви1»,. -МА11-С(0)-ОВіг, -алкіл(С1-Св)-МАч1-
Ф(0)-Ві», -502-МА Ви" або -5О»5-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Кі, Нг), (Р2, Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене 1-2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, алкіл(Со-Св)-МА 1 А», -МАзВіиз", -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Ве ії КЕ незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА:1Віг», -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Ви", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суч, - алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Віг, -С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВиї, -6(0)-
МАВ», -МА11-С(О0)-ВА», -МА11-С(0)-ОВ11», -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-В11», -502-МА Ви" або -502- алкіл(С:-Св), або замісники пари (Еб, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, групи -МАзВіз"», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
МУ являє собою -СНе- групу, -МН- групу або атом кисню,
Ав являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-С8в)алкільну групу, -СНВАВУРЬ групу, арильну групу, гетероарильню групу, арилалкіл(Сі-Св)-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)-групу,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», - алкіл(Сі-Св)-Су», -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2е-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(О)-Віа або -С(О0)-МА:4Віг,
Віо являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арилалкіл(Сі-Сє) групу, циклоалкілалкіл (С1-Св)-групу, лінійну або розгалужену (С1-
Св)полігалогеналкільну групу або -алкіл(С1-Св)-О-Суа, або замісники пари (Р», Во), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
Ві: ї Вії" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Су!, або замісники пари (Ні, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, і яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може заміщатися 1-2 групами, які являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або декілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані,
НВіг2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Суб-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-
Су», -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -МН-С(О)-МН-Нч:, -Сув-алкіл(Со-Св)-МА:1-алкіл(Со-Св)-Сувє, --С(0)-
МАВ», -МАч1 Ви», «ОВ, -МА11-С(О)-Ви», -О-алкіл(С1-Св)-ОВ1, -502-В11, -0(0)-ОВІ1, нс сн. си, В дтт В боту та шт Кат І Ж Й Ж ин ши КТК у я г . І | ою и р ,
Ка м й М Ко В Ка і т за можливості, що амоній, який визначений таким чином, існує у вигляді цвітер-іонної форми або має одновалентний аніонний протийон,
Віз, Віз", Віа і Віг незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Ва являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Вь являє собою -0-С(0)-О-Вс групу, -0-С(0)-МАеВе групу або -ОР(ОХОВс)» групу,
Вес и Ке незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну груп, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкокси(С1і-Сє6) алкільну групу або (С--
Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники пари (Кс, Ве) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Суї, Суг, Суз, Суг, Су5, Сув, Су, Сув і Суто незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Че
Кк, З ек шт С де ЮК 7 ї я Її я хо кт
Сувявляєсобою (С т або Су» являє собою гетероарильну групу, яка заміщена групою, вибраною з -ОР(ОХОВ?2го)»; -0О-Р(0(О-М2; «"СНаг)р-О-(СНА8-СНА19-О)9-Р2о; гідрокси; гідрокси(С1-Св)алкілу; -««СНг)-0О-(СНег)»в- гетероциклоалкілу; або -0О-(СНг)а-МАг1 Ваг,
Віз являє собою атом водню; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Нго групу; лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу; -О-(СНег)4-МАгіАгіи групу; або /-«(СнНг)-О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу,
Віє являє собою атом водню; гідрокси групу; гідрокси(С:1-Св)алкільну групу; «"СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; (СНг)-0-М-О-Р(ОХОВ»о)2 групу; -О-Р(ФХО-М-)2 групу; -««СНг)р-О- (СНЕА8-СНА95-О)4а-Вго групу; -««СНг)р-0О-С(0)-МАг2В2з групу; або -0О-(СНг)а-МАгі В2г групу,
В: являє собою атом водню; -(СНг)р-0О-(СНА:8-СНА1-0)4-Нго групу; -«О-Р(ОХО20)2 групу; -О-
Р(ОХО-М-)2 групу; о сгідрокси групу; гідрокси(Сі-Св)алкільну групу; /-(СНг)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкільну групу; -0О-(СНг)а-МАг21 Аг" групу; або альдонову кислоту,
М-- являє собою фармацевтично прийнятний одновалентних катіон,
М являє собою зв'язок або атом кисню,
М являє собою -(СНг)»5- групу або-С(0О)- групу,
Вів являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу,
Ві» являє собою атом водню або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вго являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Ва и Ко: незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С-Св)алкільну групу або гідрокси(С:-Св)алкільну групу, або замісники пари (21, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або
Зо лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Вгг являє собою (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу, -«("СНг)р-МАгаВ2г групу, або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА9-0)4-А2о групу,
Вгз являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (К22, Вгз) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-18 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або гетероциклоалкільну групу,
Вга и Коє незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (24, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вгв являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, або ціано групу,
В2? являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
АВгв являє собою -О-Р(О)(0-)(О-) групу, -О-Р(Ф(О-ХОВз0) групу, -О-Р(Ф(ОВзо(ОВзо) групу, -
О-502-0- групу, -0-502-ОНзо групу, -Суто, -0-С(0)-Вго групу, -0О-С(0)-ОВ2о групу або -0О-С(0)-
МАгоН2е" групу;
Вго и Ко незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або лінійну, або розгалужену аміно(С1-Св)алкільну групу,
Взо и Кзо незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або арилалкіл(С:-Св)групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, р є цілим числом, рівним 0, 1 або 2, д є цілим числом, рівним 1, 2, З або 4, гі 5 є незалежно цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси можуть заміщатися 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (Сі-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М- оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -С(0)-ОВ8", -0-С0(0)-8", -С(0)-МА'В", -МА'В", -(«С-МА")-ОВ", лінійного або розгалуженого (С1-Сб)полігалогеналкіла, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що В" їі А" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або декілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з
Зо фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
У цій заявці далі описані додаткові варіанти здійснення (Е) винаходу. Слід розуміти, що ознаки, зазначені в кожному з варіантів здійснення, можуть бути об'єднані з іншими зазначеними ознаками для забезпечення додаткових варіантів здійснення цього винаходу.
Е2. Комбінація відповідно до ЕЇ1, яка містить: (а) інгібітор МсІ-1 формули (Ії), окремий випадок інгібітору МсіІ-1 формули (1):
Код. кт
СЯ джу Бах і ле те їх жи В о І х ЛШ
Кк по то 5 о і / Кі ш- -х -» ща г т 7 в (1) де: 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,
В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)далкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену /((С1-
Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, ціано, -МАч Ві», -Сув або атом галогену,
В», Вз і Ка незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу,
Цціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА Ні", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», -
МА11-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-ВА», -502-МА 1 А" або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники однієї з груп (Не, Аз), (Аз, На) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-
Сб)алкільної групи, груп -МА:зВі1з", -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Ве ії КЕ незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Нтї» -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», -
МА11-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-ВА», -502-МА 1 А" або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Кв, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МВА:зАіз"», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-Св)алкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(Сі-Св)-групу або гетероарилалкіл(С:і-Св)-групу,
В» являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», -алкіл(С1-Св)-Су», - алкеніл(С2-Св)-Суг, -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Су», -Суг-алкіл(Со-Св)-О- алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В1а або -С(О)-МАч2В'іг,
Ви: ї Кч1" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Су!, або замісники пари (Кі, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою атом водню, або лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані,
Ніг являє собою -Су5, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сує-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -С(О)-МА 1 В», «МА Ви», «ОВ, -
МА11-С(О0)-Ві», -О-алкіл(С1-Св)-ОВи1, -502-Ви, -ФС(0)-ОВ11 або -МН-С(О)-МН-Ви,
Віз, Віз", Віа і Ві? незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Су, Суг, Суз, Су, Сув, Су; і Сув незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які 60 визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алюокси можуть заміщатися 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М- оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -С(0)-ОВ8", -0-0(0)-8", -С(0)-МАЕ'К", -«МЕ'К", -(«С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Сб)полігалогеналкіла, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що К" ії К" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або декілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
ЕЗ. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою антрациклін, вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, більш краще, ідарубіцину та даунорубіцину, ще більш краще, являє собою ідарубіцин.
Е4. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою гіпометилюючий агент, вибраний з децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, більш краще, децитабіну й азацитидину, ще більш краще, являє собою децитабін.
Е5. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину.
Еб. Комбінація відповідно до ЕЇї або Е2, де другий протираковий агент являє собою ідарубіцин.
Е7. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою цитарабін.
Е8. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою децитабін.
Зо Е9У. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою азацитидин
Е10. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е9, де інгібітор МсІ-1 являє собою (2Н8)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2- іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5- іл|метокси)феніл)пропанову кислоту.
Е11. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е9, де інгібітор МсІ-1 являє собою (2К)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанову кислоту.
Е12. Комбінація відповідно до ЕТ або Е2г, яка містить: (а) інгібітор МсіІ-ї, вибраний з (2Н8)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(11-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметоксиу)феніл)пропанової кислоти або (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2- метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфенил)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)пропанової кислоти і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, цитарабіну, децитабіну й азацитидину для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
Е13. Комбінація відповідно до Е11 або Е12, де доза (2Н8)-2-(Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл) тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїіметокси)феніл)упропанової кислоти протягом комбінованого лікування становить від 25 мг до 1500 мг.
Е14. Комбінація відповідно до Е11, Е 12 або Е13, де (28)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл) тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропанову кислоту вводять протягом комбінованого лікування один раз на тиждень.
Е15. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е14, де інгібітор МсІ-1 вводять перорально.
Е16. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е14, де інгібітор МсІ-1 вводять перорально.
Е17. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е16 для застосування в лікуванні злоякісного бо новоутворення.
Е18. Комбінація відповідно до Е17, де злоякісне новоутворення являє собою гостру мієлоїдну лейкемію.
Е19. Комбінація відповідно до Е17, де злоякісне новоутворення являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію.
Е20. Комбінація для застосування відповідно до будь-якого з Е17-Е19, де інгібітор МеІ-1 та другий протираковий агент забезпечують в кількостях, які спільно є терапевтично ефективними для лікування злоякісного новоутворення.
Е21. Комбінація для застосування відповідно до Е20, де інгібітор МсІ-1 та другий протираковий агент забезпечують в кількостях, які являються синергічно ефективними для лікування злоякісного новоутворення.
Е22. Комбінація для застосування відповідно до Е21, де Меїі-1інгібітор та другий протираковий агент забезпечують в синергетично ефективних кількостях, які дозволяють зменшити дозу, необхідну для кожної сполуки при лікуванні злоякісних новоутворень, забезпечуючи ефективне лікування злоякісного новоутворення з подальшим зменшенням побічних ефектів.
Е23. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е16, для застосування в лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які досягають ремісії.
Е24. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е23, яка додатково містить один або кілька наповнювачів.
Е25. Комбінація відповідно до ЕТ, яка додатково містить третій протираковий агент.
Е26. Комбінація відповідно до Е25, де другий протираковий агент являє собою цитарабін, а третій протираковий агент являє собою даунорубіцин або ідарубіцин.
Е27. Застосування комбінації відповідно до будь-якого з Е1-Е2б6 для приготування лікарського засобу для лікуванні злоякісного новоутворення.
Е28. Застосування відповідно до Е27, де злоякісне новоутворення являє собою гостру мієлоїдну лейкемію.
Е29. Застосування відповідно до Е27, де злоякісне новоутворення являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію.
ЕЗз0. Лікарський засіб, який містить, разом або окремо,
Зо (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (І), як визначено в Е1, та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор МсіІ-1 та другий протираковий агент забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
ЕЗ31. Лікарський засіб, який містить, разом або окремо, (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (ІІ), як визначено в Е2, та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
Ез32. Лікарський засіб відповідно до ЕЗО або ЕЗ1, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину.
ЕЗ3. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсІ-1, що має формулу (І), як визначено в Е1, та (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів суб'єкту, що цього потребує.
ЕЗ34. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсіІ-1, що має формулу (ІЇ), як визначено в Е2, та (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів суб'єкту, що цього потребує.
ЕЗ35. Спосіб відповідно до ЕЗЗ або ЕЗ34, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину.
Ез36. Спосіб відповідно до ЕЗЗ або ЕЗ34, де інгібітор МсІ-1 формули (І) являє собою (2К)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанову кислоту.
Е37. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) не піддається лікуванню щонайменше однієї хіміотерапією, або (Ії) у якого рецидив після лікування хіміотерапією, або в тому і в іншому випадку (І) ї (І), де спосіб включає спільне введення терапевтично ефективної кількості інгібітору МесІ-1 формули (І) як зазначено в ЕТ в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, вказаному пацієнтові.
Е38. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) не піддається лікуванню щонайменше однієї хіміотерапією, або (Ії) у якого рецидив після лікування хіміотерапією, або в тому і в іншому випадку (І) ї (І), де спосіб включає спільне введення терапевтично ефективної кількості інгібітору МесІ-1 формули (І) як зазначено в Е2 в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, вказаному пацієнтові. "Комбінація" відноситься або до комбінації з фіксованою дозою в одній окремо взятій дозованій формі (наприклад, капсулі, таблетці або саше), комбінації з нефіксованою дозою, або набору для комбінованого введення, де сполука відповідно до цього винаходу і один або декілька компонентів з комбінації (наприклад, другий лікарський засіб, як пояснюється нижче, також позначається у вигляді "терапевтичного засобу" або "спів агенту") можуть вводитися незалежно в один і той самий час або окремо протягом часових інтервалів, особливо, якщо ці часові інтервали надають можливість для компонентів комбінації проявляти спільний, наприклад, синергетичний ефект.
Терміни "спільне введення" або "комбіноване введення", або тому подібні, як використовується в цій заявці, охоплюють введення вибраного компонента комбінації окремо взятому суб'єкту, який цього потребує (наприклад, пацієнту), і включають схеми лікування, за яких агенти не обов'язково вводяться одним і тим самим шляхом введення або в один і той самий час.
Термін "комбінація з фіксованою дозою" означає, що активні компоненти, наприклад, сполука формули (І) і один або декілька компонентів комбінації вводяться пацієнтові одночасно у формі єдиного цілого або дозування.
Термін "комбінація з нефіксованою дозою" означає, що активні компоненти, наприклад, сполука відповідно до цього винаходу і один або декілька компонентів комбінації вводяться пацієнтові у вигляді роздільних складових або одночасно, або послідовно, без специфічних часових обмежень, де таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта. Останнє також застосовується для коктейльної терапії, наприклад, введення трьох або більше активних компонентів.
Термін "злоякісне новоутворення" означає клас захворювання, за якого група клітин демонструє неконтрольований ріст. Типи злоякісних новоутворень включають гематологічні злоякісні новоутворення, включаючи гостру мієлоїдну лейкемію, мієлодиспластичні синдроми, гостру лімфоцитарну лейкемію та лімфому. Типи злоякісних новоутворень також включають солідні пухлини, включаючи карциному, саркому або бластому.
Термін "спільно терапевтично ефективні" означає, що терапевтичні засоби можуть вводитися окремо (в хронологічно встановленому порядку, в особливості з урахуванням послідовності) у такі часові інтервали, що вони можуть, у кращому варіанті, у теплокровної тварини, особливо в людини, лікувати, все ще проявляючи (у кращому випадку синергетичну) взаємодію (спільно терапевтичний ефект). У будь-якому разі, це може бути встановлено, зокрема, шляхом визначення наступних рівнів в крові, які свідчать про те, що обидві сполуки наявні в крові людини, що піддається лікуванню, щонайменше протягом певних часових інтервалів.
Термін "стандартний лікарський препарат" або "стандартна хіміотерапія" означає ідарубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, цитарабін, децитабін, гвадецитабін або азацитидин. Зокрема, термін "стандартний лікарський препарат" або "стандартна хіміотерапія" припускає ідарубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, цитарабін, децитабін, гвадецитабін або азацитидин. "Синергетично ефективні" або "синергізм" означає, що терапевтичний ефект, що спостерігаються після введення двох або більше агентів є більшим, ніж сума терапевтичних ефектів, які спостерігаються після введення кожного окремо взятого засобу.
Як використовується в цій заявці термін "лікувати", "лікування" або "терапія" будь-якого захворювання або порушення відноситься в одному варіанті здійснення до ослаблення захворювання або порушення (тобто, полегшення або зупинка, або зменшення розвитку захворювання, або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті 60 здійснення "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до ослаблення або полегшення щонайменше одного фізичного параметра, включаючи ті, які пацієнт може не відчувати. У ще іншому варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до модуляції захворювання або порушення, або фізично, (наприклад, стабілізація симптому, що розрізняється), фізіологічно, (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або обох.
Як використовується в цій заявці суб'єкт "потребує" лікування, якщо такий суб'єкт буде отримувати переваги біологічно, медично або якість життя від такого лікування.
Термін "ремісія" відноситься до зменшення або зникнення ознак і симптомів злоякісного новоутворення.
В іншому аспекті забезпечується спосіб сенсибілізації людини, який (І) є рефракторним до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (ІЇ) має рецидив після лікування із застосуванням хіміотерапії, або в обох випадках (І) і (ІІ), де спосіб включає введення інгібітору
МсіІ-1 формули (І) в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, пацієнту.
Пацієнт, якого сенсибілізують, являє собою пацієнта, який відповідає на лікування, що включає введення інгібітору МсіІ-1 формули (І) в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, або в нього не розвинулася резистентність до такого лікування. "Лікарський засіб" означає фармацевтичну композицію або комбінацію декількох фармацевтичних композицій, які містять один або декілька активних компонентів за наявності одного або декількох наповнювачів. "АМІ" означає гостру мієлоїдну лейкемію. "АГ" означає гостру лімфоцитарну лейкемію.
У фармацевтичних композиціях за цим винаходом пропорція активних компонентів за вагою (вага активних компонентів по відношенню до загальної ваги композиції) становить 5-50 95.
Як фармацевтичні композиції за цим винаходом більш специфічно використовують ті, які є придатними для введення пероральним, парентеральним і особливо внутрішньовенним, через- або транс-шкірним, назальним, ректальним, під'язиковим, очним або респіраторним шляхом, більш специфічно таблетки, драже, під'язикові таблетки, тверді желатинові капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, капсули, пастилки, ін'єкційні препарати, аерозолі, очні краплі або краплі в ніс, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та ін.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити один або декілька наповнювачів або носіїв, вибраних з розріджувачів, змащувальних речовин, сполучних речовин,
Зо дезінтеграторів, стабілізаторів, консервантів, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та ін.
Як необмежуючий приклад можна зазначити: як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, як змащувальні речовини: діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота й її магнієва та кальцієва солі, поліетиленгліколь, як сполучних речовин: алюмосилікат магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон, як дезінтеграторів: агар, альгінова кислота й її натрієва сіль, шипучі суміші.
Сполуки комбінації можуть вводитися одночасно або послідовно. Шлях введення в кращому варіанті являє собою внутрішньовенну інфузію або ін'єкцію, а відповідні фармацевтичні композиції можуть надавати можливість негайного або модифікованого вивільнення активних компонентів. Сполуки комбінації, крім того, можуть вводитися у формі двох роздільних фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один з активних компонентів, або у формі єдиної фармацевтичної композиції, в якій активні компоненти представлені в суміші.
Схеми дозування, що застосовуються, змінюються залежно від статі, віку та ваги пацієнта, шляху введення, природи злоякісного новоутворення і будь-яких супутніх лікувань і знаходяться в діапазоні від 25 мг до 1500 мг Меї-1 інгібітору на тиждень, ще краще, від 50 мг до 1400 мг на тиждень. Доза другого протиракового агенту, як описано вище, буде такою самою, як за використання у разі його самостійного введення.
Фармакологічні дані
Приклад 1. Вплив на проліферацію іп мійго комбінації інгібітору Мсі-1 з ідарубіцином, цитарабіном і децитабіном на клітинних лініях гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ)
Речовини та методи
Клітинні лінії отримували та підтримували в лужному середовищі, доповненому фетальною бичачою сироваткою, як зазначено в таблиці 1. Додатково, всі поживні середовища містили пеніцилін (100 МО/мл), стрептоміцин (100 мкг/мл) і І -глутамін (2 мМ).
Клітинні лінії культивували за 37 "С в зволоженій атмосфері, що містить 5965 СО, і поширювали в колбах Т-150. У всіх випадках клітини розморожували із заморожених стоків, пропускали через 2 1 пасаж, використовуючи відповідні розведення, підраховували й оцінювали бо їхню життєздатність, використовуючи САЗУ-лічильник клітин перед висіванням 150 мкл/лунку за щільності, зазначеній у таблиці 1, в 9б6-лункові планшети. Всі клітинні лінії визначали як такі, що не містять мікоплазматичних забруднень за допомогою власних методів. Маткові розчини сполук готували за концентрації 5 мМ в ДМСО і зберігали за -20 "С.
Щоб проаналізувати активність сполук як окремих агентів, клітини висівали й обробляли дев'ятьма 2-кратними серійними розведеннями кожної сполуки, що роздається індивідуально безпосередньо в планшети для аналізу клітин. Вплив сполук на життєздатність клітин оцінювали після З днів інкубації за 37 "С/5 95 СО»2 шляхом кількісного визначення рівнів АТФ в клітинах з використанням СеїїТйегсіо за концентрації реагенту 75 мкл/лунку. Всі експерименти виконувались у трьох повторах. Люмінесценцію кількісно визначали на багатофункціональному планшет-рідері. Значення ІСво для одного агенту розраховували з використанням стандартного підбору чотирьохпараметрної кривої. Значення ІСво визначається як концентрація сполуки, за якої сигнал СТО зменшується до 50 95 від виміряного для контролю носія (ДМСО) (таблиця 2).
Щоб проаналізувати активність сполук у комбінації з цитарабіном (таблиця 3), ідарубіцином (таблиця 4) і децитабіном (Таблиця 5), клітини висівали й обробляли семи або восьми 3,16- кратними серійними розведеннями для кожного диспергованого середовища, або індивідуально, або ж у всіх можливих перестановках у шаховому порядку безпосередньо в планшетах для аналізу клітин, як вказано на фігурі 1. Вплив окремо взятих агентів, а також їхніх комбінацій в шаховому порядку, на життєздатність клітин оцінювали після інкубування протягом
З днів зв 37 "С/5 95 С0О»2 шляхом кількісного визначення клітинних рівнів АТФ, використовуючи
СеїПТйегоо в кількості 75 мкл реагенту/лунку. Здійснювали щонайменше два незалежних експерименти, кожен з них здійснювали в двох повторах. Люмінесценцію кількісно визначали на багатоцільовому планшет-рідері.
Оцінювали потенційні синергетичні взаємодії між комбінаціями сполук, використовуючи 20 матрицю надлишку інгібування відповідно до моделі адитивності Гоемжме і представляли у вигляді Оцінки синергізму (І епаг єї а!., Маїшге Віоїесппоіоду 2009 27 (7), 659-66). Усі розрахунки здійснювали, використовуючи програмне забезпечення СіаїїсетМ Віоіптогтаїйісе, доступне на вебсайті Ногі2оп.
Час подвоєння, вказаний у таблиці 1, являє собою середнє значення часу подвоєння, отримане в різних пасажах (в колбах Т-150), проведених із розморожених клітин за їхнього
Зо висівання в 96-лункові планшети.
Оцінка синергізму 550 - Адитивний 5521 - Слабкий синергізм з 22 - Синергізм
Таблиця 1
Умови ідентифікації та аналізів для 13 клітинних ліній АМІ.,, що використовуються в комбінованих експериментах
Час Кількість
Клітинна лінія! Середовище ЕВ Джерело подвоєння висіяних години клітин /лунк
Таблиця 2
Зазначені значення ІСво для окремо взятої Сполуки 1, Сполуки 2, цитарабіну, ідарубіцину та децитабіну в 13 клітинних лініях АМІ.
Клітинна Вих. Вих. Вих. Вих. Вих. с. ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво оМото-ї | 005 |0013| 005 |0022 20 | 099 | 01 |0028| 50 | »5
ОСІАМІЗ| 200 |0146| 200 |09340 20 | 52 | 01 |0020| 300 | 80
БО -1 | оло |0001| оло |0002 20 | 009 | 01 |0002| 50 / 040
Таблиця З
Зазначені оцінки синергізму для інгібітору МсіІ-1 у комбінації з цитарабіном у зазначених клітинних лініях АМГІ.. Взаємодії вважаються синергетичними, якщо спостерігається оцінка г 2,0.
Зазначені вихідні концентрації сполук, середнє значення максимального інгібування та стандартне відхилення (3) в оцінках синергізму 1 2 бін Сполука 1 -Цитарабін Сполука 24-Цитарабін
Клітинна Вих. Вих. Вих. Середнє Відхилення Середнє Відхилення в лінія конц. конц. конц. значення в оцінці значення оцінці мк МІ мк МІ ІМКМІ оцінки синергізму оцінки синергізму синергізму (со) синергізму (со)
Мото-її | 1 03 | 20 МО МО 71771 20 | 03
ТНРЯЯ | - | 03 | 20 МО Мо 177 06 | 04 небо | - її 03 | 20 МО мо 17710 | 00
Кавиті!| - | 03 | 20 МО МО 177 33 | 04
ОСІ- во | - | 01 | 20 Мо мо 177 27 | 04 сеом- | 01 1 03 | 20 | з | 00 | 42 | 04 каї | - | 20 | 20 мо мо 17709 | о
Коста | - | 50 | 20 |мМмо |мо | 15 | 05
Таблиця 4
Зазначені оцінки синергізму для інгібітору Мсі-1 у комбінації з ідарубіцином у зазначених клітинних лініях АМГІ.. Взаємодії вважаються синергетичними, якщо спостерігається оцінка г 2,0.
Зазначені вихідні концентрації сполук, середнє значення максимального інгібування та стандартне відхилення (3) в оцінках синергізму . Комбінація Комбінація
Клітинна Середнє Відхилення Середнє Відхилення
ІмкМІ ІмкМІ ІмкМІ оцінки синергізму оцінки синергізму синергізму (со) синергізму (со)
РІ-2І 103 | 20 | 01 1 70 | 01 | 16 | 06 /
Мото-її | - | 03 | 01 Мо |мМО0 | 22 | 00
ТНРЯЯ 177-103 | 01 мо (мо | 7 | 03 нео 17 - | 03 | 01 мо (мо | 78 | 03
Кавит-!ї | /- | 03 | 01 мо (мо | зи | 05 /
ОСІАМІЗІ 2 | 20 | 01 | 55 | 06 | 82 | 10
БОС 17-01 | 01 мо (мо | 398 | 12 каї 177-120 | 01 мо (мо | 78 | 09
Коза 1 - | 50 | 01 мо |мо | 74 | 04
Таблиця 5
Зазначені оцінки синергізму для інгібітору Мсі!І-1 у комбінації з децитабіном у зазначених клітинних лініях АМГІ.. Взаємодії вважаються синергетичними, якщо спостерігається оцінка г 2,0.
Зазначені вихідні концентрації сполук, середнє значення максимального інгібування та стандартне відхилення (3) в оцінках синергізму
Клітинна Середнє | Відхилен-| Середнє | Відхилен- лінія Вих. конц. | Вих. конц. | Вих. конц.| значення | ня в оцінці)! значення | ня в оцінці синергізму (со) синергізму (со)
Мото-її | - | 03 / 50 |МО |МО | 41 | 0
ТНРЯ 1777777 - 171103 1 50 |мМО МО | 77 | 04 нев 1777-71 03 1 50 |мМО |мМО0 | 23 | 02
Кавит-ї | - | 03 / 50 |МО |мМОо | 48 | 04
ОСІАМІЗ 2 | 20 | ю50 | 66 | 07 | 71 | 00
БО 177777 - 71 01 1 50 |мМОо |мМОо | 63 | 12 сом 101 | 03 | 50 | 45 | 03 | 43 | 06 каї 17777717 - 171720 1 50 |мМОо |мМОо | 28 | 04
Ксза 1777-50 1 50 |мМо |мМо | 27 | 08
Результати
Вплив на проліферацію комбінації інгібіторів Мсі-ї цього винаходу з цитарабіном, ідарубіцином і децитабіном оцінювали на панелі 13 клітинних ліній АМІ. Інгібітори Мсі-1 як окремі агенти сильно інгібували ріст більшості з 13 протестованих ліній АМІ. (значення ІСбво від 1
НМ до 2,2 мкМ - таблиця 2). У комбінації зі стандартними лікарськими засобами цитарабіном, ідарубіцином і децитабіном спостерігалося синергетичне інгібування росту (тобто Оцінка синергізму - вище 2 (І еРаг єї аїЇ, 2009)) для більшості протестованих клітинних ліній (таблиці 3, 4 і 5). Ці дані вказують на те, що комбінація інгібіторів Мсі-ї- зі стандартними лікарськими препаратами для медичної допомоги для лікування гематологічного злоякісного новоутворення може бути корисною для лікування пацієнтів з АМІ.
Приклад 2. Синергетична проапоптотична активність комбінації інгібіторів Мсі-ї з ідарубіцином в первинних зразках АМІ. людини
Речовини та метод: пацієнт з клітинами АМГІ-
Зразки кісткового мозку від пацієнтів з АМІ. були зібрані після інформованої згоди відповідно до основних принципів, затверджених Комітетом з етики наукових досліджень при лікарні
Альфреда.
Мононуклеарні клітини виділяли центрифугуванням в градієнті щільності Рісої-Нурадие (СЕ
Неайрсаге, Австралія), а лізис еритроцитів проводили з використанням 0,156 М МНеСІ, 0,017 М
Ттів-НСЇІ, за рН 7,2, як описано раніше (Кіа! еї аї., Віоой 2015 року, 125, 2815-2824). Клітини потім повторно суспендували в забуференому фосфатом соляному розчині, що містить 2 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5; Бідта, Австралія). Потім мононуклеарні клітини суспендували в середовищі КРМІ-1640 (С5ІВСО, Австралія), що містить пеніцилін і стрептоміцин (СІВСО) та інактивовану теплом фетальну бичачу сироватку 15 95 (Зідта). Клітини промивали в фосфатно-соляному буфері (РВ5), що містить 2 95 ЕВ5, перед використанням.
Аналіз життєздатності клітин
Щойно очищені мононуклеарні клітини із зразків пацієнтів з АМІ доводили до концентрації 2,5 х 105/мл, і відбирали аліквоту клітин об'ємом 100 мкл на лунку в 96-лункові планшети (Зідта). Клітини потім обробляли ідарубіцином і Сполукою 2 в рамках 5 Іод-концентрацій у діапазоні від 1 нМ до 10 мкМ протягом 48 годин. Для аналізів комбінацій препарати додавали в співвідношенні 1: 1, отримуючи концентрації від 1 нМ до 10 мкМ, і клітини інкубували за 37 "С і 596 СО». Клітини потім зафарбовували за допомогою барвника буїох ріце писівїс асій «гаїп (Іпмігодеп, Австралія), а рлуоресценцію вимірювали за допомогою проточного цитометричного аналізу з використанням І 5К-ІІ Рогпезза (Весіоп бісКіпзоп, Австралія). Щоб зібрати дані,
Зо використовували програмне забезпечення ЕБАСЗОіма, а програмне забезпечення Ріомуо використовували для аналізу. Бластні клітини стробіювали з використанням властивостей прямого і бокового розсіювання. Параметри життєздатних клітин, які не включали Буїох Біне, визначали за 6 концентрацій для кожного препарату і визначали 50 95 летальну концентрацію (І Сво, в мкМ).
Таблиця 6
Синергетична проапоптотична активність в первинних зразках АМІ. людини
Паці . Сполука 2 «з Ідарубіцин
Результати
Вплив на виживаність комбінації інгібіторів Мсі-ї відповідно до винаходу з ідарубіцином оцінювали в декількох первинних зразках АМІ людини (фігура 2; таблиця 6). Навіть якщо кілька зразків являються чутливими до інгібіторів Мсі-ї і стандартних лікарських препаратів для лікування АМІ як монотерапії, більша кількість зразків, де монотерапія неефективна або слабко ефективна, являються синергетично чутливими до комбінації інгібіторів Мсі-1 зі стандартними лікарськими препаратами для лікування гематологічного злоякісного новоутворення, демонструючи, що комбінація може бути корисна для лікування пацієнтів з АМІ.
Приклад 3. Лейкозні бластні клітини показували велику чутливість до інгібіторів Мсі-1 у комбінації з цитарабіном, ніж кровотворні клітини- попередники СОЗ4--
Речовини та метод: аналізи колонієутворення
Аналізи колонієутворення проводили на щойно очищених і заморожених мононуклеарних фракціях від пацієнтів з АМІ.
Первинні клітини культивували в двох екземплярах в 35 мм посудинах (Сгіепег-ріо,
Німеччина) від 1 х 102 до 1 х 105. Клітини висівали в 0,6 95 агару (Оїїсо, Австралія): АІМОМ 2х (МОМ порошок-Іпмігодеп, доповнений Мансо», декстраном, Реп/5ігер, В-меркаптоетанолом і аспарагіном): фетальна бичача сироватка (Зідта) у співвідношенні 2: 1: 1. Для оптимальних умов росту все посудини містили 2М-С5Е (100 нг на посудину), 1-3 (100 нг на посудилдук 5 0
Бузівт5, США), ЗСЕ (100 нг/посудину системи К 8. 0) та ЕРО (4 од./посудину). Ріст відбувався протягом 2-3 тижнів за наявності та відсутності препарату за 37 "С і 595 СО» в інкубаторі з високою вологістю. Після інкубації планшети фіксували за допомогою 2,5 95 глутаральдегіду в соляному розчині та оцінювали, використовуючи СеІСоцпі від Охіога Орігопіх (Абінгдон,
Великобританія).
Результати
У клоногенних аналізах підмножина первинних зразків АМІ і нормальних клітин- попередників СОЗ34-- людини були стійкі до 100 нМ Сполуки 2. На відміну від цього, стандартні лікарські препарати, такі як цитарабін 10 нМ, були токсичними для клоногенного росту як
Зо лейкемічних, так і нормальних клітин-попередників. Зрештою, підмножина первинних зразків
АМІ. було чутливим до 10 нМ Сполуки 2 « цитарабін, тоді як на нормальні клітини-попередники
СОрз34 людини ця доза мала менший вплив (фігура 3).
Приклад 4. Інгібітор МсіІ-ї4 у комбінації з децитабіном являється таким, що добре переноситься іп мімо
Щоб визначити переносимість Сполуки 2 в комбінації з децитабіном МЗО-мишам вводили: а) децитабін 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції або б) децитабін 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг в комбінації зі Сполукою 2 25 мг/кг (в/в), протягом 1 тижня і кількість лейкоцитів (М/ВС), тромбоцитів, гемоглобіну (НБ), кількість еритроцитів (КВС) визначали за допомогою аналізатора крові Нетамеї.
Сполука 2 в поєднанні з децитабіном являється такою, що добре переноситься (фігура 5), і миші не втрачали вагу протягом лікування (фігура 4).
Взяті загалом, приклади 2, З і 4 показують, що комбінація інгібіторів МсіІ-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічного злоякісного новоутворення є новим підходом до лікування, зокрема, АМІ., без необхідності в додатковій хіміотерапії і з прийнятним терапевтичним вікном безпеки.
Приклад 5. Інгібітор МсіІ-1 у комбінації з децитабіном синергічно інгібує РОХ АМІ іп мімо
Речовини та метод
Лейкозні бластні клітини кісткового мозку зі зразка АМІ 54 пацієнта з АМІ. внутрішньовенно ін'єктгували мишам МОЮ-ІІ2Кспиї! (МКО) (Те дасКбоп Іарогаїгу, Ваг Нагрог, США) для розмноження. Мишей-МНО-5053 піддавали моніторингу на розвиток лейкемії за допомогою проточного цитометричного аналізу периферичної крові щодо СО45-позитивних (пПСО45-) клітин людини. Щоб створити мишачі моделі первинної АМІ. у пацієнтів, мишей-МАа-553 ін'єктували 1 х 106 лейкозними бластних клітинами за допомогою ін'єкції в хвостову вену, і тварин спостерігали щодо прогресування лейкемії з використанням проточного цитометричного аналізу периферичної крові щодо клітин пПСО45-. Кількість клітин пСО45- в кістковому мозку від стегнових кісток у тварин, яких умертвили, використовували для визначення ступеня інфільтрації лейкемії. Клітини кісткового мозку витягували шляхом промивання стегнових кісток в РВ5 з додаванням 2 95 ембріональної бичачої сироватки. Щоб визначити дію на АМІ.,, групам мишей вводили контрольний носій, децитабін (0,4 мг/кг"; щодня протягом 5 днів, інтраперитонеально, двічі на тиждень внутрішньовенно ін'єкцією Сполуку 2 (інгібітор Мсі-1, 25 мг/кг) або децитабіну в комбінації зі Сполукою 2. Ефективність препарату визначали за допомогою проточного цитометричного аналізу клітин ПСО45-- в кістковому мозку, виділеному зі стегнових кісток мишей в носії.
Результати
Як показано на фігурі 6, спостерігалося значне зниження кількості клітин АМІ людини у мишей, яким вводили децитабін в комбінації зі Сполукою 2, причому клітини ПСО45-- становили менше 9 95 лейкоцитів кісткового мозку. Ці результати показують, що комбінація інгібітору Меїі-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічного злоякісного новоутворення ефективно вбиває об'ємні бластні клітини АМІ. людини в РОХ-моделі АМІ 54.
Приклад 6. Синергетична проапоптотична активність комбінації інгібіторів Мсі-1 зі стандартними лікарськими препаратами для медичної допомоги в первинних зразках АГ. людини
Речовини та метод: первинні зразки АГ ЇЇ. пацієнта
Зразки кісткового мозку або периферичної крові пацієнтів з АЇЇ були зібрані після інформованої згоди відповідно до основних принципів, затверджених Комітетом з етики наукових досліджень в лікарні Альфреда. Мононуклеарні клітини виділяли центрифугуванням у градієнті щільності РісоП-Радце (СЕ Неаїїйсаге, Ає,йзігаійа) з подальшим зменшенням еритроцитів у лізисному буфері хлориду амонію (МНАСІ) за 37 "С протягом 10 хвилин. Згодом клітини повторно суспендували в забуференому фосфатом соляному розчині, що містить 2 95 фетальної бичачої сироватки (Зідта, Австралія). Потім мононуклеарні клітини суспендували в середовищі КРМІ-1640 (СІВСО, Австралія), що містить пеніцилін і стрептоміцин (ЗІВСО) та
Зо інактивовану теплом фетальну бичачу сироватку 15 95 (Бідта).
Аналіз життєздатності клітин
Щойно очищені мононуклеарні клітини із зразків пацієнтів з АГ доводили до концентрації 2,5 х 105/мл, і відбирали аліквоту клітин об'ємом 100 мкл на лунку в 96-лункові планшети (Зідта). Клітини потім обробляли зазначеними лікарськими засобами в рамках 6 Іод- концентрацій у діапазоні від 1 НМ до 10 мкМ протягом 48 годин. Для аналізів комбінації препарати додавали в співвідношенні 1: 1, отримуючи концентрації від 1 нМ до 10 мкМ, і клітини інкубували за 37 "С і 5 95 СО». Клітини потім зафарбовували за допомогою барвника Зуїох Біпе писіевїс асіа віаіп (Іпмігодеп, Австралія), а флуоресценцію вимірювали за допомогою проточного цитометричного аналізу з використанням І 5БЕ-ІЇ Рогієзза (Весіоп бісКіпбоп, Австралія). Щоб зібрати дані, використовували програмне забезпечення ГАСЗОЇїма, а програмне забезпечення
Біомло використовували для аналізу. Бластні клітини стробіювали з використанням властивостей прямого і бокового розсіювання. Параметри життєздатних клітин, які не включали зуїох рісе, визначали за б концентрацій для кожного препарату і визначали 50 95 летальну концентрацію (І Со, в МКМ).
Таблиця 7
Синергетична проапоптотична активність в первинних зразках АЇЇ. людини
Результати
Вплив на виживаність комбінації інгібіторів Мсі-ї відповідно до винаходу з цитарабіном оцінювали в декількох первинних зразках АЇЇ людини (таблиця 7). Навіть якщо кілька зразків являються чутливими до інгібіторів Мсі-1 і стандартних лікарських препаратів для лікування АГ Ї. як монотерапії, більша кількість зразків, де монотерапія неефективна або слабко ефективна, являються синергетично чутливими до комбінації інгібіторів Мсі-1 зі стандартними лікарськими препаратами для лікування гематологічного злоякісного новоутворення, демонструючи, що комбінація може бути корисна для лікування пацієнтів з А |.
Приклад 7. Інгібітор Мсі-1 у поєднанні з децитабіном синергічно інгібує РОХ АМІ іп мімо
Речовини та метод
Щоб створити мишачі моделі первинної АМІ. у пацієнтів, мишей-МОЮ-ІІ 2Всупиї! (МНа-51(43) (Тне ЧаскКвоп І арогаїюгу, Ваг Нагтогї, МЕ, США) ін'єккгували 1 х 106 лейкозними бластними клітинами шляхом ін'єкції в хвостову вену, і тварин спостерігали щодо прогресування лейкемії з використанням проточного цитометричного аналізу периферичної крові щодо клітин НСО45к.
Кількість клітин ПСО45-4 в кістковому мозку від стегнових кісток у тварин, яких умертвили, використовували для визначення ступеня інфільтрації лейкемії. Клітини кісткового мозку витягували шляхом промивання стегнових кісток в РВ5 з додаванням 295 ембріональної бичачої сироватки. Щоб визначити дію комбінації Сполука 1 ж децитабін, мишам вводили
Сполуку 1 по 25 мг/кг двічі на тиждень внутрішньовенно, а децитабін інтраперитонеально кожен день (01-05) по 0,4 мг/кг. Ефективність препарату визначали за допомогою проточного цитометричного аналізу клітин пЙСО45- в кістковому мозку, виділеному зі стегнових кісток.
Грудні кістки фіксували у формаліні, робили зрізи і фарбували гематоксиліном та еозином або анти-пСО45 для оцінки тяжкості лейкемії та насиченості лейкозними клітинами...
Результати
Отримані дані показують, що комбінація інгібіторів МсіІ-1 зі стандартними лікарськими препаратами для лікування гематологічного злоякісного новоутворення може бути корисною для лікування пацієнтів з АМІ..
Зо
Claims (26)
1. Комбінація, яка містить: а) інгібітор Мсі-ї, яким є /(2К)-2-Ц(55а)-5-(З-хлоро-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(11-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметоксиу)феніл)пропанова кислота або (2К)-2-1(55а)-5-(3-хлоро-2- метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)- 3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)феніл)пропанова кислота, і б) другий протираковий агент, який вибирають з антрациклінів, що вибирають із ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, цитарабіну та гіпометилюючого агента, що вибирають із децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
2. Комбінація за п. 1, де другий протираковий агент являє собою ідарубіцин.
3. Комбінація за п. 1, де другий протираковий агент являє собою цитарабін.
4. Комбінація за п. 1, де другий протираковий агент являє собою децитабін.
5. Комбінація за п. 1, де другий протираковий агент являє собою азацитидин.
6. Комбінація за п. 1, де інгібітор МсІ-1 являє собою (2К)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-111- (2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|Іметокси)феніл)пропанову кислоту.
7. Комбінація за п. 1, де інгібітор Мсі-1 являє собою (2К)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїіметоксижфеніл)пропанову кислоту.
8. Комбінація за п. 7, де доза (2К)-2-((55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїіметокси)феніл)упропанової кислоти протягом комбінованого лікування становить від 25 до 1500 мг.
9. Комбінація за п. 7 або 8, де (2К)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїметокси)феніл)пропанову кислоту вводять протягом комбінованого лікування один раз на тиждень.
10. Комбінація за п. 1, де інгібітор МсІ-1 вводять перорально.
11. Комбінація за п. 1, де інгібітор МесІ-1 вводять внутрішньовенно.
12. Комбінація за п. 1 для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення.
13. Комбінація за п. 12, де злоякісним новоутворенням є гостра мієлоїдна лейкемія або гостра лімфоцитарна лейкемія.
14. Комбінація за п. 12 або 13, де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в кількостях, які разом є терапевтично ефективними для лікування злоякісного новоутворення.
15. Комбінація за п. 12 або 13, де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в кількостях, які є синергетично ефективними для лікування злоякісного новоутворення.
16. Комбінація за п. 12 або 13, де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в синергетично ефективних кількостях, які дозволяють зменшити дозу, необхідну для кожної сполуки в лікуванні злоякісних новоутворень, забезпечуючи ефективне лікування злоякісного новоутворення з подальшим зменшенням побічних ефектів.
17. Комбінація за п. 13 для застосування в лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які досягають ремісії.
18. Комбінація за п. 1, яка додатково містить один або декілька наповнювачів.
19. Комбінація за п. 1, яка додатково містить третій протираковий агент.
20. Комбінація за п. 19, де другий протираковий агент являє собою цитарабін, а третій протираковий агент являє собою даунорубіцин або ідарубіцин.
21. Застосування комбінації за п. 1 для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення. Зо
22. Застосування за п. 21, де злоякісним новоутворенням є гостра мієлоїдна лейкемія або гостра лімфоцитарна лейкемія.
23. Лікарський засіб, який містить, окремо або разом: (а) інгібітор МсеіІ-1, як визначено в п. 1, та (б) другий протираковий агент, який вибирають із антрациклінів, що вибирають із ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, цитарабіну та гіпометилюючого агента, що вибирають із децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор МсіІ-1 та другий протираковий агент забезпечуються в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
24. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору Мсі-1, як визначено в п. 1, та (б) другого протиракового агента, який вибирають з антрациклінів, що вибирають із ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, цитарабіну та гіпометилюючого агента, що вибирають із децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, суб'єкту, що цього потребує.
25. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) не піддається лікуванню щонайменше однією хіміотерапією або (Ії) у якого рецидив після лікування хіміотерапією, або в тому і в іншому випадках (1) і (І), де спосіб включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсіІ-1, як визначено в п. 1, та (б) другого протиракового агента, який вибирають з антрациклінів, що вибирають із ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, цитарабіну та гіпометилюючого агента, що вибирають із децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, зазначеному пацієнту.
26. Спосіб за п. 24 або 25, де інгібітор МсіІ-1 являє собою (2К)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2- (4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїіметоксижфеніл)пропанову кислоту.
ХМізтввпа факту Міхтвиля свнертгізму СПК 5 ВН ОВС НН я МОМЕККВК КК но по ло Е и о. о х Е М; п ВЕ ОО Е « ВЕ о Е ск ВОМ ИсюО Ка НІ жк у ж яко ЕНо КОХ ПЗ С ЖНННЯ по ж З ВО Е 5 : НЕ Б Ж Оцінка БО ж 5 в їх кВ жи 55 5 о Ммі-те х йх нини ДИПИЦИИИ де нн о оон т: З 7 шКО З і В ІННИ КООНККИННИ, ХК що В В Пе них Е хх екв С. ЗВИК Ме х я х ен ех НК Все - ЕВ ПЕД БО х Е в Ж НН о. м з НЕ о я Е - кН М шк ря ШИК 6 КК р Ж Ж є я іллелюуках 2 мий й шелуюх І ЇМ
Фіг. 1 ХМіятвния ефекту Хіхтрнвя синаргізяу ПИШИ 01 Попов роосоковово СОВКИ мое кю " ІЕМ Оя ш ШИНИ оо ХОКУСННЙ - НК Я Ї о в Е ФЕНИ НИКИ З ЕІ МН З в КО во жо 2 - з ВО 5 ОВ 2 - Хо. ВНННВВВВВн ВВ «ЖЕ У хх ВКВННЯННННЯННЯ с ЗХХНННЕ ОВ сет У шо: 7 НВННКЯНВУННЯ ВК ШК ом Фо-х 2-5 ВЕКВДННЯНННННОЯ ОЗ ЗНУ щоЖ Ек ях й я» В 5 Ви 88 хі-а - Я КВК Вивннняни нн ШЕ 2 е ооо нн в в нн Я я Я т 0 ВВВНОВ у Я рон ПЕ Е - .ВВВВХ й Я В пов си и. ШК 5 в З Вони их Е чай жк Я Я су до ко З че ово ровввва вав ва ово ово вав я КОН о. КК 5 "Вова я Е - ен НН ш -- БОШ ТЩИЙНИХ 0ОпИШННЯО 0 - 7" ОМ т о ву ШОК о Дж! ТОЖ - Жлплююа х ія Сполука 1їМКМу
Фіг. 1 (продовження!
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762523389P | 2017-06-22 | 2017-06-22 | |
| EP17189550 | 2017-09-06 | ||
| PCT/EP2018/066551 WO2018234433A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND CARE TREATMENT STANDARD FOR HEMATOLOGICAL CANCERS, USES AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126920C2 true UA126920C2 (uk) | 2023-02-22 |
Family
ID=62631122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000317A UA126920C2 (uk) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | Комбінація інгібітору mcl-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічних злоякісних новоутворень, її застосування та фармацевтичні композиції, що її містять |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11466023B2 (uk) |
| EP (1) | EP3641775B1 (uk) |
| JP (1) | JP7186731B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200018681A (uk) |
| CN (2) | CN117959451A (uk) |
| AR (1) | AR112202A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018288520B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019026959A2 (uk) |
| CA (1) | CA3068096C (uk) |
| CL (1) | CL2019003763A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019014479A2 (uk) |
| CU (1) | CU20190105A7 (uk) |
| EA (1) | EA202090082A1 (uk) |
| ES (1) | ES2971466T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20227357B (uk) |
| IL (1) | IL271475B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20190287A1 (uk) |
| MA (1) | MA49444A (uk) |
| NI (1) | NI201900128A (uk) |
| PH (1) | PH12019502789A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201911891WA (uk) |
| TW (1) | TWI753178B (uk) |
| UA (1) | UA126920C2 (uk) |
| UY (1) | UY37777A (uk) |
| WO (1) | WO2018234433A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201908446B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240019330A (ko) | 2021-06-11 | 2024-02-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Mcl-1 저해제와 항체 약물 접합체의 조합 |
| WO2022261301A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1720044A (zh) | 2002-11-06 | 2006-01-11 | 惠氏公司 | 急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗 |
| US9079970B2 (en) | 2008-12-09 | 2015-07-14 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of MCL-1 |
| ES2602475T3 (es) * | 2010-04-15 | 2017-02-21 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER |
| CA2712747A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-11 | Universite De Montreal | Combinatory cancer treatment |
| FR3015483B1 (fr) | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP6798890B2 (ja) * | 2014-06-13 | 2020-12-09 | キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | グルタミナーゼ阻害剤との併用療法 |
| FR3037958B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20190062428A1 (en) * | 2017-06-19 | 2019-02-28 | Surface Oncology, Inc. | Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof |
-
2018
- 2018-06-21 BR BR112019026959-2A patent/BR112019026959A2/pt unknown
- 2018-06-21 SG SG11201911891WA patent/SG11201911891WA/en unknown
- 2018-06-21 GE GEAP201815242A patent/GEP20227357B/en unknown
- 2018-06-21 AU AU2018288520A patent/AU2018288520B2/en active Active
- 2018-06-21 CA CA3068096A patent/CA3068096C/en active Active
- 2018-06-21 UA UAA202000317A patent/UA126920C2/uk unknown
- 2018-06-21 IL IL271475A patent/IL271475B2/en unknown
- 2018-06-21 EA EA202090082A patent/EA202090082A1/ru unknown
- 2018-06-21 EP EP18731845.6A patent/EP3641775B1/en active Active
- 2018-06-21 KR KR1020207001915A patent/KR20200018681A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-21 CN CN202410099418.6A patent/CN117959451A/zh active Pending
- 2018-06-21 TW TW107121294A patent/TWI753178B/zh active
- 2018-06-21 UY UY0001037777A patent/UY37777A/es unknown
- 2018-06-21 CN CN201880053619.5A patent/CN111032050B/zh active Active
- 2018-06-21 MA MA049444A patent/MA49444A/fr unknown
- 2018-06-21 US US16/622,967 patent/US11466023B2/en active Active
- 2018-06-21 CU CU2019000105A patent/CU20190105A7/es unknown
- 2018-06-21 JP JP2019570386A patent/JP7186731B2/ja active Active
- 2018-06-21 AR ARP180101729 patent/AR112202A1/es unknown
- 2018-06-21 WO PCT/EP2018/066551 patent/WO2018234433A1/en unknown
- 2018-06-21 ES ES18731845T patent/ES2971466T3/es active Active
- 2018-12-22 JO JOP/2019/0287A patent/JOP20190287A1/ar unknown
-
2019
- 2019-12-10 PH PH12019502789A patent/PH12019502789A1/en unknown
- 2019-12-18 ZA ZA2019/08446A patent/ZA201908446B/en unknown
- 2019-12-19 NI NI201900128A patent/NI201900128A/es unknown
- 2019-12-19 CL CL2019003763A patent/CL2019003763A1/es unknown
- 2019-12-20 CO CONC2019/0014479A patent/CO2019014479A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI759316B (zh) | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 | |
| US20150024008A1 (en) | Methods and Compositions Involving Induced Senescent Cells for Cancer Treatment | |
| KR20180014834A (ko) | 카보플라틴을 함유하는 조성물 및 용도 | |
| UA126920C2 (uk) | Комбінація інгібітору mcl-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічних злоякісних новоутворень, її застосування та фармацевтичні композиції, що її містять | |
| RU2746705C2 (ru) | Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции | |
| TWI849001B (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| RU2792057C2 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции | |
| Bader et al. | Synergistic effects of deuterium oxide and gemcitabine in human pancreatic cancer cell lines | |
| EP3892267A1 (en) | Combinatory treatment for lymphoma | |
| Sæter et al. | Treatment of advanced, high-grade soft-tissue sarcoma with ifosfamide and continuous-infusion etoposide | |
| Erba et al. | Flow-cytometric analysis of DNA distribution after VP16-213 treatment of Lewis lung carcinoma | |
| EA044990B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, ее применение и содержащие ее фармацевтические композиции | |
| OA19591A (en) | Combination of a Mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof. | |
| RU2818453C2 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| IL300145A (en) | A combination of a BCL-2 inhibitor and a hypomethylating agent for the treatment of cancer, its uses and pharmaceutical preparations | |
| EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| Lombardo et al. | Toxicity and anti-tumor effects of cytarabine and doxorubicin on acute myeloid leukemia | |
| EA039621B1 (ru) | Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции | |
| EP2178555A1 (en) | Albumin for treating cancer and a pharmaceutical composition comprising the combination of an anti-neoplastic agent and albumin | |
| NZ789582A (en) | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |