CN117959451A - Mcl-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物 - Google Patents
Mcl-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及MCL‑1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物。包含Mcl‑1抑制剂和第二抗癌剂的组合，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，以及其组合物和用途。
Description
本申请为2018年6月21日提交的、发明名称为“MCL-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物”的PCT申请PCT/EP2018/066551的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2020年2月18日，申请号为201880053619.5。
发明领域
本发明涉及Mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物(例如伊达比星、柔红霉素…)、阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或ara-C)和低甲基化剂(例如地西他滨、阿扎胞苷…)。本发明涉及Mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合，其中第二抗癌剂选自伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨(guadecitabine)，更特别是伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。本发明还涉及所述组合在治疗癌症，特别是血液癌症，并且更特别是急性髓样白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴瘤中的用途。还提供了适于施用此类组合的药物制剂。
在每种AML情况下多个克隆中存在多个获得性突变使得成功的选择性靶向的概念特别困难。本发明提出了这样的概念，即具有不同和多克隆分子组成的癌症可以用Mcl-1抑制剂和能够以混杂方式有效激活细胞凋亡的细胞毒性药物的组合成功地治疗，从而导致超出单独使用Mcl-1抑制剂或标准治疗(SOC)化疗所实现的广泛基础的癌细胞死亡。该方法可以导致在诱导化疗环境中加速缓解速度和增加最小残留疾病的清除率，并且这可以导致例如AML的疾病复发率降低和总治愈率更高。由于能够连续地使用数字PCR和RT-qPCR定量测量处理后克隆组成的变化，因此AML被提议作为模型实例。
当与低剂量SOC化疗组合时，Mcl-1抑制剂可以通过降低凋亡阈值来增强对白血病干细胞和祖细胞的靶向。该途径可用于在缓解后环境中作为维持治疗法，以消除残留的AML干细胞和由多种分子和细胞遗传异常组成的白血病前干细胞克隆。证实白血病和白血病前祖细胞被根除的原理将通过降低克隆最小残留病或白血病前克隆的水平来证实，如在缓解后环境中在暴露于Mcl-1抑制剂与SOC化疗的组合后在分化的单核细胞中所测量的。
发明背景
凋亡是一种高度调节的细胞死亡途径，其由多种细胞毒性刺激引发，包括致癌应激和化疗剂。已经表明，凋亡的逃避是癌症的标志，并且许多化疗剂的功效取决于内在线粒体途径的激活。Bcl-2家族蛋白的三个不同亚组控制内在凋亡途径：
(i)促凋亡BH3(Bcl-2同源3)-仅有蛋白质；(ii)促存活成员例如Bcl-2本身、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1和Bcl-2a1；和(iii)促凋亡效应蛋白BAX和BAK(Czabotar等人,NatureReviews Molecular Cell Biology 2014,15,49-63)。Bcl-2家族的抗凋亡成员的过表达在许多癌症中观察到，特别是在血液恶性肿瘤例如套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤/弥漫性大B细胞淋巴瘤(FL/DLCL)和多发性骨髓瘤(Adams和Cory,Oncogene 2007,26,1324-1337)中观察到。最近开发的BH3模拟药物例如ABT-199(venetoclax)、ABT-263(navitoclax)和S63845对于抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和mcl-1的药理学抑制已成为诱导凋亡并导致癌症中肿瘤消退的治疗策略(Zhang等人,Drug Resist.Updat.2007,10,207-217；Kotschy等人,Nature 2016,538,477-482)。然而，已经观察到了对BH3模拟物的抗性机制(Choudhary等人,Cell Death and Disease 2015,6,e1593)，并且组合治疗的使用可以提高效力并延迟或甚至消除抗性发展。
急性髓样白血病(AML)是一种快速致命的血癌，其由造血干细胞的克隆转化引起，导致正常骨髓功能瘫痪，并由于严重的全血细胞减少症的并发症而死亡。AML占所有成人白血病的25％，在美国、澳大利亚和欧洲发生的发病率最高(WHO.GLOBOCAN 2012.2012年世界范围内估计癌症发病率、死亡率和流行率。International Agency for Research onCancer)。全球每年诊断出大约88,000新病例。AML在所有白血病中存活率一直最低，预期5年存活率仅为24％。
目前治疗AML的疗法包括单独施用阿糖胞苷或与蒽环化合物例如柔红霉素或伊达比星组合施用。还推荐低剂量阿糖胞苷治疗和去甲基化剂例如阿扎胞苷和地西他滨作为不适合强化化疗的患者的低强度选择(等人,DOI 10.1182/blood-2016-08-733196)。尽管在过去的4个十年里构想了AML(阿糖胞苷与蒽环化合物组合)的标准疗法，但是引入针对该疾病的成功靶向疗法仍然是难以捉摸的目标。这种疾病发展为多克隆层次的认识阻碍了AML中靶向治疗的概念，其中白血病亚克隆的快速生长是耐药性和疾病复发的主要原因(Ding等人,Nature 2012,481,506-510)。最近的临床研究已经证明Bcl-2抑制剂在治疗AML中的功效(Konopleva等人,American Society of Hematology 2014,118)。
仍然需要新的治疗和疗法来治疗血液癌症，特别是AML、骨髓增生异常综合征、ALL和淋巴瘤，并且更特别是AML的治疗。本发明提供了Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂的新组合，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，更特别是伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨，并且更优选伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。结果显示，Mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合在AML细胞系中协同相互作用，其中所述第二抗癌剂选自伊达比星、阿糖胞苷和地西他滨(图1；表3、4和5)。我们还显示了Mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合在原代人AML样品中展现协同促凋亡活性，其中所述第二抗癌剂选自伊达比星或地西他滨(图2和6；表6)。我们还显示原代AML样品的亚群对Mcl-1抑制剂与阿糖胞苷的组合敏感，而正常人CD34+祖细胞对相同剂量有抗性(图3)。我们还显示Mcl-1抑制剂与地西他滨的组合在治疗期间耐受良好而不减轻体重，并且还导致患者来源的异种移植物模型体内针对人AML的活性增强(图4、5和6)。最后，我们显示Mcl-1抑制剂与阿糖胞苷的组合可为ALL患者的治疗提供益处(表7)。
发明概述
本发明涉及组合，其包含:
(a)式(I)的Mcl-1抑制剂:
其中:
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5彼此独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示环视芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被1至2个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或当接枝到两个相邻碳原子时，(R6、R7)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-链烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或当接枝到两个相邻碳原子时，(R9、R10)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或(R11、R11’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮可以被1-2个代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
所定义的铵可以以两性离子形式存在或具有一价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，
或(Rc、Rc’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其被选自以下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用一价阳离子，
◆U表示键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基，
◆R20表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R21和R21’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
或者(R21、R21’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’基团或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
或者(R22、R23)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至5个选自的氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
或者(R24、R24’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或氰基，
◆R27表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链氨基(C1-C6)烷基，
◆R30和R30’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
应当理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分，并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3至10个环成员并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧基(或者适合时为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
所述式(I)化合物、它们的合成、它们在治疗癌症中的用途以及其药物组合物记载在WO 2015/097123、WO 2016/207216、WO 2016/207217、WO 2016/207225、WO 2016/207226和WO 2017/125224中，它们的内容通过引用并入本文。
根据本发明的第一方面，提供了包含如下的组合：
(a)式(II)的Mcl-1抑制剂，式(I)的Mcl-1抑制剂的特例：
其中:
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、氰基、-NR11R11’、-Cy8或卤素原子，
◆R2、R3和R4彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者(R2、R3)、(R3、R4)对之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R6、R7)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-链烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者(R11、R11’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，
◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R25表示氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7和Cy8彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆n是等于0或1的整数，
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”是指含有3至10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者适合时为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
在第一个实施方案中，本发明提供了组合，其包含：
(a)化合物1：(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
可选择的是，本发明提供了组合，其包含：
(a)化合物2：(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
在特别的实施方案中，第二抗癌剂是蒽环化合物，其选自伊达比星、柔红霉素和米托蒽醌，更特别的是伊达比星和柔红霉素，甚至更特别的是伊达比星。
在特别的实施方案中，第二抗癌剂是低甲基化剂，其选自地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨，更特别的是地西他滨和阿扎胞苷，甚至更特别的是地西他滨。
在特别的实施方案中，第二抗癌剂是伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷，更优选伊达比星、阿糖胞苷和地西他滨。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合，其用于治疗癌症，更特别的是，治疗血液癌症。特别优选治疗AML、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤。更特别的是，优选治疗AML。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症，更特别的是治疗血液癌症，甚至更特别的是治疗AML、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物，其包含单独或一起的：
(a)式(I)的Mcl-1抑制剂和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
或
(a)如本文所述的式(II)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别施用，并且其中提供用于治疗癌症的有效量的Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用联合治疗有效量的：
(a)式(I)的Mcl-1抑制剂和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
或
(a)如本文所述的式(II)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂。
在另一个实施方案中，Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物1)。
在另一个实施方案中，Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物2)。
附图简述
图1说明在两个独立试验中，化合物2(Mcl-1抑制剂)与伊达比星的组合在AML细胞系OCI-AML3中提供的关于细胞生长抑制(左)和Loewe过度抑制(右)的示例性细胞生长抑制作用和协同组合矩阵。效应矩阵中的值的范围为0(无抑制)到100(完全抑制)。协同矩阵中的值表示超过理论叠加的生长抑制的程度，所述理论叠加是基于化合物2和伊达比星在测试浓度下的单一活性剂活性而计算的。
图2说明Mcl-1抑制剂与伊达比星的组合在AML中具有协同活性。将一系列来自具有不同细胞遗传学和分子特征的患者的原代AML样品与单独的化合物2或伊达比星或其组合一起温育48小时，并且测定LC50杀伤作用。这表明该组合在大部分原代AML样品中具有显著的协同作用。
图3显示了相对于健康CD34+供体细胞，阿糖胞苷、化合物2(Mcl-1抑制剂)以及化合物2与阿糖胞苷的组合对原代AML样品的比较活性。显示了暴露于阿糖胞苷、化合物2以及化合物2与阿糖胞苷的组合(以nM计)后，相对于载体对照标准化的原代AML细胞和正常CD34+细胞(灰色线)的活力。
图4说明在治疗期间维持正常体重。将NSG小鼠用0.4mg/kg或0.8mg/kg IP注射的地西他滨或0.4mg/kg或0.8mg/kg地西他滨与25mg/kg化合物2(Mcl-1抑制剂)的组合(IV)治疗1周。
图5说明治疗期间NSG小鼠的血液学毒性。NSG小鼠用0.4mg/kg或0.8mg/kg IP注射的地西他滨或0.4mg/kg或0.8mg/kg地西他滨与25mg/kg化合物2(Mcl-1抑制剂)的组合(IV)治疗1周，并使用Hemavet血液分析仪测定白细胞(WBC)、血小板、血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)计数。
图6说明与单独的任一活性剂相比，地西他滨与化合物2(Mcl-1抑制剂)的组合的优越功效。给NRG-SG3小鼠移植106个原代AML细胞(AML54)。6周后通过检测外周血中的hCD45证实了移植。然后用a)载体，b)化合物2(Mcl-1抑制剂)25mg/kg IV(x 2天)，c)地西他滨0.4mg/kg/天IP(x 5天)或d)化合物2+地西他滨的组合治疗小鼠群。在治疗后第8天对小鼠实施安乐死，并在指定治疗后通过冲洗的股骨的流式细胞术染色评估白血病负荷，显示人CD45+细胞的百分比。
发明详述
因此，本发明在实施方案E1中提供了组合，其包含：
(a)式(I)的Mcl-1抑制剂:
其中:
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5彼此独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示环是芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被1至2个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R6、R7)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-链烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R9、R10)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者(R11、R11’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被1-2个代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
所定义的铵可以以两性离子形式存在或具有一价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，
或者(Rc、Rc’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其被选自以下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用一价阳离子，
◆U表示键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基，
◆R20表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R21和R21’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
或者(R21、R21’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’基团或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
或者(R22、R23)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至5个选自的氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
或者(R24、R24’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或氰基，
◆R27表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链氨基(C1-C6)烷基，
◆R30和R30’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”是指含有3至10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者适合时为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
本发明另外描述的实施方案(E)如本文所述。可以认识到，每个实施方案中指定的特征可以与另外指定的特征组合，得到本发明另外的实施方案。
E2.根据E1的组合，其包含:
(a)式(II)的Mcl-1抑制剂，其为式(I)的Mcl-1抑制剂的特例:
其中:
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、氰基、-NR11R11’、-Cy8或卤素原子，
◆R2、R3和R4彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者(R2、R3)、(R3、R4)对之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R6、R7)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-链烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者(R11、R11’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，
◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R25表示氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7和Cy8彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆n是等于0或1的整数，
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”是指含有3至10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者适合时为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
E3.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂是蒽环化合物，其选自伊达比星、柔红霉素和米托蒽醌，更特别的是伊达比星和柔红霉素，甚至更特别的是伊达比星。
E4.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂是低甲基化剂，其选自地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨，更特别的是地西他滨和阿扎胞苷，甚至更特别的是地西他滨。
E5.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂选自伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。
E6.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂是伊达比星。
E7.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂是阿糖胞苷。
E8.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂是地西他滨。
E9.根据E1或E2的组合，其中第二抗癌剂是阿扎胞苷。
E10.根据E1至E9中任一项的组合，其中所述Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
E11.根据E1至E9中任一项的组合，其中所述Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
E12.根据E1或E2的组合，其包含:
(a)Mcl-1抑制剂，其选自(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自伊达比星、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷，
用于同时、依次或分别使用。
E13.根据E11或E12的组合，其中在组合治疗期间(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的剂量为25mg至1500mg。
E14.根据E11、E12或E13的组合，其中在组合治疗期间(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸每周施用一次。
E15.根据E1至E14中任一项的组合，其中Mcl-1抑制剂口服施用。
E16.根据E1至E14中任一项的组合，其中Mcl-1抑制剂静脉内施用。
E17.根据E1至E16中任一项所述的组合，其用于治疗癌症。
E18.根据E17的组合，其中癌症是急性髓样白血病。
E19.根据E17的组合，其中癌症是急性淋巴细胞白血病。
E20.根据E17至E19中任一项的使用的组合，其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以对治疗癌症联合治疗有效的量提供。
E21.根据E20使用的组合，其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以对治疗癌症协同有效的量提供。
E22.根据E21使用的组合，其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以协同有效量提供，所述协同有效量能够减少癌症治疗中每种化合物所需的剂量，同时提供有效的癌症治疗，最终减少副作用。
E23.根据E1至E16中任一项的组合，其用于在实现缓解的患者中治疗急性髓样白血病。
E24.根据E1至E23中任一项的组合，其还包含一种或多种赋形剂。
E25.根据E1的组合，其还包含第三抗癌剂。
E26.根据E25的组合，其中第二抗癌剂是阿糖胞苷，并且第三抗癌剂是柔红霉素或伊达比星。
E27.根据E1至E26中任一项的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
E28.根据E27的用途，其中癌症是急性髓样白血病。
E29.根据E27的用途，其中癌症是急性淋巴细胞白血病。
E30.药物，其单独或一起含有：
(a)如E1中定义的式(I)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别施用，并且其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以于治疗癌症的有效量提供。
E31.药物，其单独或一起含有：
(a)如E2中定义的式(II)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别施用，并且其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以用于治疗癌症的有效量提供。
E32.根据E30或E31的药物，其中第二抗癌剂选自伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。
E33.治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用联合治疗有效量的:
(a)如E1中定义的式(I)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂。
E34.治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用联合治疗有效量的:
(a)如E2中定义的式(II)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂。
E35.根据E33或E34的方法，其中第二抗癌剂选自伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。
E36.根据E33或E34的方法，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
E37.敏化(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(II)在化疗治疗后复发的或(i)和(II)两者的患者的方法，其中所述方法包括向所述患者施用联合治疗有效量的如E1中所定义的式(I)的Mcl-1抑制剂与如本文所述的第二抗癌剂组合。
E38.敏化(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(II)在化疗治疗后复发的或(i)和(II)两者的患者的方法，其中所述方法包括向所述患者施用联合治疗有效量的如E2中所定义的式(II)的Mcl-1抑制剂与如本文所述的第二抗癌剂组合。
“组合”指在一个单位剂型(例如胶囊剂、片剂或小药囊)中的固定剂量组合，非固定剂量组合，或用于组合施用的成套药盒，其中本发明化合物和一种或多种组合伙伴(例如如下所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共同活性剂”)可以独立地同时施用或在时间间隔内分开施用，特别是其中这些时间间隔允许组合伙伴显示出合作、例如协同的作用。
如本文使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲包括将所选择的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中活性剂不一定通过相同的施用途径或同时施用的治疗方案。
术语“固定剂量组合”指活性成分、例如式(I)化合物和一种或多种组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。
术语“非固定剂量组合”指活性成分、例如本发明化合物和一种或多种组合伙伴作为单独实体同时或没有特定时间限制地依次施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
“癌症”指其中一组细胞表现出不受控制的生长的疾病类别。癌症类型包括血液癌症，包括急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤。癌症类型还包括实体瘤，包括癌、肉瘤或母细胞瘤。
术语“联合治疗有效”指治疗剂可以以它们偏好的时间间隔分开地(以时间上交错的方式，特别是顺序特定方式)给予待治疗的温血动物、特别是人，但是仍然显示出(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。是否如此可以尤其通过跟踪血液水平来确定，其显示两种化合物至少在某些时间间隔内存在于待治疗的人的血液中。
“标准治疗药物”或“标准治疗化疗”是指伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、阿糖胞苷、地西他滨、瓜德希他滨或阿扎胞苷。特别地，“标准治疗药物”或“标准治疗化疗”是指伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨或阿扎胞苷。
“协同有效”或“协同”指在施用两种或更多种活性剂后观察到的治疗效果大于施用每种单一活性剂后观察到的治疗效果的总和。
如本文所用的术语“治疗”任意疾病或障碍在一个实施方案中指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或它们两方面来调节疾病或障碍。
如本文所用，如果该个体在生物学、医学或生活质量方面可以得益于该治疗，则个体是“需要”治疗的。
术语“缓解”是指癌症的体征和症状的减少或消失。
另一方面，提供了使(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(ii)在用化疗治疗后复发的或(i)和(ii)两者的人敏化的方法，其中所述方法包括向患者施用如本文所述的式(I)的Mcl-1抑制剂与第二抗癌剂组合。被敏化的患者是对涉及施用如本文所述的式(I)的Mcl-1抑制剂与第二抗癌剂组合的治疗有响应的患者，或者对这类治疗没有产生抗性的患者。
“药物”指药物组合物或多个药物组合物的组合，其含有在一种或多种赋形剂存在下的一种或多种活性成分。
“AML”是指急性髓样白血病。
“ALL”是指急性淋巴细胞白血病。
在本发明的药物组合物中，按重量计的活性成分比例(基于组合物总重量的活性成分重量)为5-50％。
在本发明的药物组合物中，更特别使用适于口服、非肠道并且特别是静脉内、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或经呼吸系统途径施用的那些，更特别是片剂、糖锭剂、舌下片剂、硬明胶胶囊剂、glossettes、胶囊剂、锭剂、可注射制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等。
本发明的药物组合物包含一种或多种赋形剂或载体，其选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。
可以以非限制性举例的方式提及的有：
◆作为稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，
◆作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙酰吡咯烷酮，
◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
组合的化合物可以同时或依次施用。施用途径优选是静脉内输注或注射，并且相应的药物组合物可以允许活性成分的瞬时或延迟释放。此外，组合的化合物可以以两个分开的药物组合物的形式施用，每个药物组合物含有活性成分之一，或以单一药物组合物的形式施用，其中活性成分是混合物形式。
有用的剂量方案根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、癌症和任意相关治疗的性质而不同，并且范围为每周25mg至1500mg Mcl-1抑制剂，更优选每周50mg至1400mg。如本文所述的第二抗癌剂的剂量将与其自身施用时所用的剂量相同。
药理学数据
实施例1：MCL-1抑制剂与伊达比星、阿糖胞苷和地西他滨组合在急性髓样白血病
(AML)细胞系中对增殖的体外作用
材料和方法
获得细胞系并且维持在如表1所示的补充有FBS的基础培养基中。另外，所有培养基含有青霉素(100IU/mL)、链霉素(100μg/mL)和L-谷氨酰胺(2mM)。
将细胞系于37℃在含5％CO2的潮湿气氛中培养，并且在T-150烧瓶中扩展。在所有情况下，细胞从冷冻储备中解冻，采用适当的稀释度经≥1次传代扩展，使用CASY细胞计数器计数并评估活力，然后以表1中所示的密度以150μL/孔铺板至96-孔板中。在内部确定所有细胞系没有支原体污染。在DMSO中以5mM浓度制备化合物的储备溶液，并且于-20℃储存。
为了分析化合物作为单一活性剂的活性，将细胞接种，并且用九种2倍系列稀释的单独直接分配到细胞测定板中的各化合物处理。在37℃/5％CO2温育3天后，通过使用CellTiterGlo以75μL试剂/孔定量细胞ATP水平来评估化合物对细胞活力的作用。所有实验一式三份进行。在多用途平板读数器上定量发光。使用标准四参数曲线拟合计算单一活性剂IC50。IC50定义为化合物浓度，在该浓度下CTG信号降低至对媒介物(DMSO)对照所测量信号的50％(表2)。
为了分析化合物与阿糖胞苷(表3)、伊达比星(表4)和地西他滨(表5)组合的活性，将细胞接种，并且用单独地或在棋盘模式中以所有可能的排列方式分布在细胞分析板中的7或8个3.16倍系列稀释的各化合物进行处理，如图1所示。于37℃/5％CO2温育3天后，通过采用CellTiterGlo以75μL试剂/孔对细胞ATP水平进行定量，评估了单一活性剂以及它们的棋盘组合对细胞活力的作用。两个独立试验中，一式两份进行了每一个试验。在多用途读板器上对发光进行了定量。
根据Loewe相加模型、使用Excess Inhibition 2D矩阵评估了化合物组合之间的潜在协同相互作用，并且报告为协同评分(Lehar等人,Nature Biotechnology 2009,27(7),659-66)。所有计算均使用在Horizon网站可获得的ChaliceTM Bioinformatics软件进行。
表1中所示的增倍时间是从细胞融解到将它们接种在96-孔板中进行的在不同通道中获得的增倍时间的平均值(在T-150烧瓶中)。
协同评分：
SS～0→相加
SS≥1→弱协同
SS≥2→协同
表1.组合试验中所用的13种AML细胞系的鉴定和分析条件
表2.显示了化合物1、化合物2、阿糖胞苷、伊达比星和地西他滨在13种AML细胞系中的单一活性剂IC50值。
表3.在指定的AML细胞系中，Mcl-1抑制剂与阿糖胞苷组合的协同作用评分。当观察到得分≥2.0时，认为相互作用是协同的。显示了化合物的起始浓度、平均最大抑制和协同评分的标准差(sd)
/>
表4.在指定的AML细胞系中，Mcl-1抑制剂与伊达比星组合的协同评分。当观察到得分≥2.0时，认为相互作用是协同的。显示了化合物的起始浓度、平均最大抑制和协同评分的标准差(sd)。
表5.在指定的AML细胞系中，Mcl-1抑制剂与地西他滨组合的协同评分。当观察到得分≥2.0时，认为相互作用是协同的。显示了化合物的起始浓度、平均最大抑制和协同评分的标准差(sd)。
/>
结果
在13种AML细胞系的组中评估本发明的Mcl-1抑制剂与阿糖胞苷、伊达比星和地西他滨组合对增殖的作用。Mcl-1抑制剂作为单一活性剂强烈抑制了所测试的13种AML系中的大多数的生长(IC50值从1nM至2.2μM-表2)。在与标准治疗药物阿糖胞苷、伊达比星和地西他滨的组合中，观察到大部分测试细胞系的协同生长抑制(即协同评分高于2(Lehar等人，2009))(表3、4和5)。这些数据表明，Mcl-1抑制剂与用于治疗血液癌症的标准治疗药物的组合可以为AML患者的治疗提供益处。
实施例2：在原代人AML样品中MCL-1抑制剂与伊达比星组合的协同促凋亡活性
材料和方法：患者AML细胞
根据阿尔福特医院人类研究伦理委员会批准的指南，在知情同意后收集AML患者的骨髓样品。
通过密度梯度离心Ficoll-Hypaque(GE Healthcare，澳大利亚)密度梯度离心分离单核细胞，并且如前所述(Rijal等人，Blood 2015,125,2815-2824)使用0.156M NH4Cl、0.017MTris-HCl pH7.2进行红细胞裂解。然后将细胞重悬于含有2％胎牛血清(FBS；Sigma，澳大利亚)的磷酸盐缓冲盐水中。然后将单核细胞混悬在含有青霉素和链霉素(GIBCO)和热灭活胎牛血清15％(Sigma)的RPMI-1640(GIBCO，澳大利亚)培养基中。使用前，将细胞在含有2％ FBS的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤。
细胞活力测定
将来自AML患者样品的新鲜纯化的单核细胞调整至2.5x 105个/mL的浓度，并且将每孔100μL细胞等分至96孔板(Sigma)中。然后用伊达比星和化合物2以1nM至10μM的5log浓度范围处理细胞48小时。对于组合测定，以1:1的比例从1nM至10μM加入药物，并且在37℃、5％CO2温育细胞。然后用Sytox蓝核酸染色剂(Invitrogen，澳大利亚)对细胞染色，并且使用LSR-II Fortessa(Becton Dickinson，澳大利亚)通过流式细胞分析测量荧光。数据收集使用FACSdiva软件，并且分析使用FlowJo软件。使用前向和侧向散射特性门控母细胞。对于每种药物，测定6个浓度的除Sytox蓝以外的活细胞，并且测定50％致死浓度(LC50，以μM计)。
表6.原代人AML样品中的协同促凋亡活性。
结果
在若干原代人AML样品中评估本发明的Mcl-1抑制剂与伊达比星组合对存活的作用(图2；表6)。即使若干样品对作为单一疗法的Mcl-1抑制剂和用于治疗AML的标准治疗药物敏感，但其中单一疗法无效或效果差的大量样品对Mcl-1抑制剂与用于治疗血液癌症的标准治疗药物的组合协同敏感，也表明该组合可以提供对AML患者的治疗益处。
实施例3：白血病母细胞比CD34+造血前体显示出对Mcl-1抑制剂与阿糖胞苷组合
的更高敏感性
材料和方法：集落测定
对来自AML患者的新鲜纯化和冷冻的单核级分进行集落形成测定。
将原代细胞在35mm培养皿(Griener-bio，德国)中以1x 104个至1x 105个一式两份培养。将细胞铺板于比例为2:1:1的0.6％琼脂(Difco，澳大利亚)：AIMDM 2x(IMDM Powder-Invitrogen，补充有NaHCO3、葡聚糖、Pen/Strep、B巯基乙醇和天冬酰胺)：胎牛血清(Sigma)中。对于最佳生长条件，所有板都含有GM-CSF(100ng/板)、IL-3(100ng/板R&DSystems、USA)、SCF(100ng/板R&D Systems)和EPO(4U/板)。在37℃、5％ CO2、高湿度培养箱中，在有和没有药物存在的条件下生长2-3周。温育后，将板用2.5％戊二醛在盐水中固定，并使用来自Oxford Optronix(Abingdon，英国)的GelCount评分。
结果
在集落形成试验中，原代AML样品和正常人CD34+祖细胞的亚组对100nM化合物2有抗性。相反，标准治疗药物例如阿糖胞苷10nM，对白血病和正常祖细胞的集落形成生长都有毒性。最后，原代AML样品的亚组对10nM化合物2+阿糖胞苷敏感，而正常人CD34+祖细胞受该剂量的影响较小(图3)。
实施例4：MCL-1抑制剂与地西他滨组合在体内耐受良好
为了确定化合物2与地西他滨组合的耐受性，用下列物质处理NSG小鼠：
a)地西他滨0.4mg/kg或0.8mg/kg IP注射液，或
b)地西他滨0.4mg/kg或0.8mg/kg与化合物2 25mg/kg组合(IV)，
历经1周，并且使用Hemavet血液分析仪测定白细胞(WBC)、血小板、血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)计数。
化合物2与地西他滨组合的耐受良好(图5)，并且小鼠在治疗期间不减轻体重(图4)。
总之，实施例2、3和4表明，Mcl-1抑制剂和用于治疗血液癌症的标准治疗药物的组合是治疗特别是AML的新方法，其不需要额外的化疗并且具有可接受的治疗安全窗。
实施例5：Mcl-1抑制剂与地西他滨组合在体内协同抑制PDX AML
材料和方法
将AML患者样品AML54的骨髓白血病母细胞静脉内注射到NOD-IL2Rγcnull(NRG)小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，USA)中进行扩增。通过对人CD45阳性(hCD45+)细胞的外周血进行流式细胞分析，监测NRG-SG3小鼠的白血病发展。为了建立患者原发性AML的小鼠模型，通过尾静脉注射将1x 106个白血病母细胞注射到NRG-SG3小鼠中，并且使用hCD45+细胞的外周血进行流式细胞术分析监测动物的白血病进展。将来自安乐死动物股骨的骨髓中hCD45+细胞计数用于测定白血病浸润的程度。通过在补充有2％胎牛血清的PBS中冲洗股骨来提取骨髓细胞。为了确定对AML的效力，用载体对照、地西他滨(0.4mg/kg)每日IP治疗小鼠群5天，用化合物2(Mcl-1抑制剂，25mg/kg)或地西他滨与化合物2的组合每周两次IV注射。通过对从载体中的小鼠股骨分离的骨髓中的hCD45+细胞进行流式细胞术分析来测定药效。
结果
如图6所示，在用地西他滨与化合物2组合治疗的小鼠中，人AML细胞数目显著减少，hCD45+细胞占骨髓白细胞的9％以下。这些结果表明，在AML54的PDX模型中，Mcl-1抑制剂和用于治疗血液癌症的标准治疗药物的组合有效地杀死了大量人AML母细胞。
实施例6：在原代人ALL样品中MCL-1抑制剂与标准治疗药物组合的协同促凋亡活
性材料和方法：原发性ALL患者样品
根据阿尔福特医院人类研究伦理委员会批准的指南，在知情同意后收集来自ALL患者的骨髓或外周血样品。通过Ficoll-Paque(GE Healthcare，澳大利亚)密度梯度离心分离单核细胞，随后在37℃在氯化铵(NH4Cl)裂解缓冲液中消耗红细胞10分钟。然后将细胞重悬于含有2％胎牛血清(Sigma，澳大利亚)的磷酸盐缓冲盐水中。然后将单核细胞悬浮于含有青霉素和链霉素(GIBCO)和热灭活胎牛血清15％(Sigma)的RPMI-1640(GIBCO，澳大利亚)培养基中。
细胞活力
将来自ALL患者样品的新鲜纯化的单核细胞调节至2.5x 105个/mL的浓度，并且将每孔100μL细胞等分至96孔板(Sigma)中。然后用指定药物以1nM至10μM的6log浓度范围处理细胞48小时。对于组合测定，以1:1的比例从1nM到10μM加入药物，并且在37℃5％CO2温育。然后用Sytox蓝核酸染色剂(Invitrogen，澳大利亚)对细胞染色，并且使用LSR-IIFortessa(Becton Dickinson，澳大利亚)通过流式细胞分析测量荧光。数据收集使用FACSdiva软件，并且分析使用FlowJo软件。使用前向和侧向散射特性门控母细胞。对于每种药物，在6个浓度下测定除Sytox蓝以外的活细胞，并且测定50％致死浓度(LC50，以μM计)。
表7.原代人ALL样品中的协同促凋亡活性。
结果
在若干原代人ALL样品中评价了本发明Mcl-1抑制剂与阿糖胞苷组合对存活的作用(表7)。即使若干样品对作为单一疗法的Mcl-1抑制剂和用于治疗ALL的标准治疗药物敏感，但其中单一疗法无效或效果差的大量样品对Mcl-1抑制剂与用于治疗血液癌症的标准治疗药物的组合协同敏感，也表明该组合可以为ALL患者的治疗提供益处。
实施例7：Mcl-1抑制剂与地西他滨组合在体内协同抑制PDX AML
材料和方法
为了建立原代患者AML的小鼠模型，将1x 106个白血病母细胞通过尾静脉注射到NOD-IL2Rcγnull(NRG-SG3)小鼠(The Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME，USA)中，并且使用hCD45+细胞外周血的流式细胞分析监测动物的白血病进展。来自安乐死动物股骨的骨髓中hCD45+细胞计数用于测定白血病浸润的程度。通过在补充有2％胎牛血清的PBS中冲洗股骨来提取骨髓细胞。为了测定化合物1加地西他滨的功效，小鼠每周两次IV 25mg/kg化合物1，每日(D1-D5)0.4mg/kg地西他滨IP。通过对从冲洗的股骨分离的骨髓中的hCD45+细胞进行流式细胞分析来确定药效。将胸骨固定在福尔马林中，切片，并用苏木精和伊红或抗hCD45染色以评估白血病负荷和细胞构成。
结果
所获得的结果显示，Mcl-1抑制剂与用于治疗血液癌症的标准治疗药物的组合可为AML患者的治疗提供益处。
项目1.组合，其包含：
(a)式(I)的Mcl-1抑制剂:
其中：
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5彼此独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示环是芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被1至2个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R6、R7)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-链烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R9、R10)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者(R11、R11’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被1-2个代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
所定义的铵可以以两性离子形式存在或具有一价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，
或者(Rc、Rc’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其被选自以下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用一价阳离子，
◆U表示键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基，
◆R20表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R21和R21’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
或者(R21、R21’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’基团或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
或者(R22、R23)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至5个选自的氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
或者(R24、R24’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或氰基，
◆R27表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链氨基(C1-C6)烷基，
◆R30和R30’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”是指含有3至10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者适合时为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
项目2.根据项目1的组合，其中第二抗癌剂是蒽环化合物，其选自伊达比星、柔红霉素和米托蒽醌。
项目3.根据项目1的组合，其中第二抗癌剂是低甲基化剂，其选自地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨。
项目4.根据项目1的组合，其中第二抗癌剂是伊达比星。
项目5.根据项目1的组合，其中第二抗癌剂是阿糖胞苷。
项目6.根据项目1的组合，其中第二抗癌剂是地西他滨。
项目7.根据项目1的组合，其中第二抗癌剂是阿扎胞苷。
项目8.根据项目1的组合，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
项目9.根据项目1的组合，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
项目10.根据项目9的组合，其中在组合治疗期间，(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的剂量为25mg至1500mg。
项目11.根据项目9或项目10的组合，其中在组合治疗期间，(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸每天施用一次。
项目12.根据项目1的组合，其中Mcl-1抑制剂口服施用。
项目13.根据项目1的组合，其中Mcl-1抑制剂静脉内施用。
项目14.根据项目1的组合，其用于治疗癌症。
项目15.根据项目14使用的组合，其中癌症是急性髓样白血病或急性淋巴细胞白血病。
项目16.根据项目14或项目15使用的组合，其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以对治疗癌症联合治疗有效的量提供。
项目17.根据项目14或项目15使用的组合，其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以对治疗癌症协同有效的量提供。
项目18.根据项目14或项目15使用的组合，其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以协同有效量提供，所述协同有效量能够减少癌症治疗中每种化合物所需的剂量，同时提供有效的癌症治疗，最终减少副作用。
项目19.根据项目15的组合，其用于在实现缓解的患者中治疗急性髓样白血病。
项目20.根据项目1的组合，其还包含一种或多种赋形剂。
项目21.根据项目1的组合，其还包含第三抗癌剂。
项目22.根据项目21的组合，其中第二抗癌剂是阿糖胞苷，并且第三抗癌剂是柔红霉素或伊达比星。
项目23.根据项目1的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
项目24.根据项目23的用途，其中癌症是急性髓样白血病或急性淋巴细胞白血病。
项目25.药物，其单独或一起含有：
(a)如项目1中所定义的式(I)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别施用，并且其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以用于治疗癌症有效量提供。
项目26.治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用联合治疗有效量的:
(a)如项目1中所定义的式(I)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂。
项目27.敏化(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(ii)在化疗治疗后复发的或(i)和(II)两者的患者的方法，其中所述方法包括向所述患者施用联合治疗有效量的:
(a)如项目1中定义的式(I)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂。
项目28.根据项目26或项目27的方法，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
Claims (10)
1.组合，其包含：
(a)式(I)的Mcl-1抑制剂:
其中：
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5彼此独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示环是芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被1至2个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，
◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R6、R7)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-链烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或者当接枝到两个相邻碳原子时，(R9、R10)对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者(R11、R11’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被1-2个代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
所定义的铵可以以两性离子形式存在或具有一价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Ra表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，
或者(Rc、Rc’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其被选自以下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用一价阳离子，
◆U表示键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基，
◆R20表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R21和R21’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，
或者(R21、R21’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’基团或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
或者(R22、R23)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至5个选自的氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’彼此独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
或者(R24、R24’)对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或氰基，
◆R27表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链氨基(C1-C6)烷基，
◆R30和R30’彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，
-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”是指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”是指含有3至10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者适合时为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别使用。
2.根据权利要求1的组合，其中第二抗癌剂是低甲基化剂，其选自地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨。
3.根据权利要求1的组合，其中第二抗癌剂是阿扎胞苷。
4.根据权利要求1的组合，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
5.根据权利要求1的组合，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
6.根据权利要求1的组合，其中Mcl-1抑制剂口服施用。
7.根据权利要求1的组合，其中Mcl-1抑制剂静脉内施用。
8.根据权利要求1的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
9.药物，其单独或一起含有：
(a)如权利要求1中所定义的式(I)的Mcl-1抑制剂，和
(b)第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，
用于同时、依次或分别施用，并且其中Mcl-1抑制剂和第二抗癌剂以用于治疗癌症有效量提供。
10.根据权利要求1的组合在制备用于敏化(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(ii)在化疗治疗后复发的或(i)和(II)两者的患者的药物中的用途。
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