JP2006508119A - 急性白血病および骨髄異形成症候群の治療のための組み合わせ療法 - Google Patents

Abstract

急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病、および骨髄異形成症候群の治療のための治療法および医薬の組み合わせが提供される。該治療法および医薬の組み合わせは、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを用いる。好ましい治療法および医薬の組み合わせは、ゲムツズマブ・オゾガミシン、ダウノルビシンおよびシタラビンを用いる。

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
急性白血病、特に、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群の治療のための治療法および医薬の組み合わせが提供される。該治療法および医薬の組み合わせは、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート、特に、ゲムツズマブ・オゾガミシン、ダウノルビシンおよびシタラビンを用いる。

発明の背景
急性白血病は、典型的には、正常な骨髄が造血幹細胞の悪性転換から生じるクローンの芽細胞によって置き換わっていることを特徴とする急速に進行する白血病である。急性白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）と急性骨髄性白血病（ＡＭＬ（acute myelogenous leukemia））の２つの型がある。ＡＬＬは、小児に最も一般的な悪性腫瘍であるが、青年期にも起こり、成人において２番目の低いピークがある。急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）および急性骨髄球性白血病としても知られるＡＭＬは、成人によく起こる白血病であり、その発病率は年齢と共に増加するが、ＡＭＬは小児にも起こる。どちらの型の急性白血病も、治療の第１の目標は、異常臨床的所見の解消、正常血球数回復および骨髄造血正常（＜５％芽球、＞１，０００−１，５００好中球数、＞１００，０００血小板数、および白血病性クローンの消失）を伴う完全寛解に達することである。しかしながら、ＡＬＬおよびＡＭＬを治療するための薬物投与方針は異なっている（The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997); Estey, E., Cancer (2001) 92(5):1059-1073）。初期の治療は、寛解を導入することを目指している。ＡＭＬ患者は少数の薬物にしか応答せず、再発率が高いので、ＡＭＬの治療はＡＬＬと大きく異なる。

完全寛解に達したＡＭＬ患者は、完全寛解に達しない患者よりも長く生き、完全寛解に達した患者だけが、その完全寛解が少なくとも３年間存続する場合、病気が治る可能性がある（Estey, E., Cancer (2001) 92(5):1059, 1060）。ＡＭＬ患者における寛解導入率は５０〜８５％であり、５０歳以上の患者、特に６５歳以上の患者では、寛解に達する可能性が少ない。長期の無病生存は、２０−４０％という低い割合の患者でみられ、骨髄移植治療を受けた若い患者では４０−５０％と高くなる。続発性ＡＭＬ患者は予後が悪い（The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997)）。

ＡＭＬの治療には、正常幹細胞前駆体が使用される薬剤に対して感受性であるという問題があり、骨髄性白血病性クローンに狙いを定めた治療は、正常幹細胞プールの一部の破壊をもたらす。寛解導入は、通常、集中化学療法で実現する。完全寛解は、最大で、若い患者の８０％および高齢患者（ＡＭＬ患者の大部分を構成する）の約５０％において達成可能であると言われているが、導入の間に、患者は重篤な好中球減少症に罹患し、寛解率は、支持療法の基準によって決まるある程度までである。寛解率は、一般状態（performance status）不良、骨髄異形成または抗新生物薬に続発するＡＭＬ、高白血球数、多剤耐性の特徴、および不利な細胞遺伝学などの予後不良因子のある患者において、より低い（Loewenberg, B., et al., N. Engl. .J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484）。最も大きい、まだ対処されていない医学的必要性は、７０歳以上のＡＭＬ患者にある。これらの年輩のＡＭＬ患者の場合、完全寛解を得るのは困難であるかもしれないが、生活の質における利益の向上が達成されるべき治療目標となる。

確立された投薬計画は、シタラビン（cytarabine）、ピリミジンヌクレオシド類似体と、アントラサイクリン・ダウノルビシン（daunorubicin）に基づく（Loewenberg, B., et al., N. Engl. J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484; Burnett, A.K. & Eden O.B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddemann, W., et al., J. Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76）。最初の成功した投薬計画はチオグアニンも含み、それは今だ、いくつかの医療センターで使用されているが、大多数の意見は、それは付加的な利益がないということであり、チオグアニンはほとんどの導入プロトコールから外されている。ダウノルビシンの別法として、イダルビシン（idarubicin）およびミトキサントロン（mitoxantrone）がある（Loewenberg, B., et al., N. Engl. .J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484）。エトポシド（etoposide）をシタラビンおよびダウノルビシンの導入プロトコールに加えると、より若い患者において改善された結果をもたらした。

ＡＭＬのための基本的な導入治療計画は、連続静脈内（ＩＶ）注入による７日間のシタラビン投与を包含し、該期間内の３日間、通常、最初の３日間、ダウノルビシンまたはイダルビシンなどのアントラサイクリンがＩＶ投与される（The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997)）。この幅広く使用されるＡＭＬの治療計画は、３＋７投薬計画として知られ、６０−８０％の完全寛解率をもたらす（De Nully Brown, P., et al., Leukemia (1997) 11:37-41）。治療は、通常、しばしば骨髄回復前に長期間、重大な骨髄抑制をもたらす。これらの２つの薬剤由来の他の不利な事象は、化学物質による蜘蛛膜炎、心筋毒性、および神経毒性を包含する。寛解を達成するために、導入計画を通常、全３回まで繰り返してもよい。導入計画を繰り返す前に、最後の導入計画完了から１４日後に、骨髄分析を行う。もし、骨髄が一掃されていたら、すなわち、完全な応答があれば、内科医は、患者の末梢血球数が回復するまで待った後、別の導入計画を行う。骨髄分析が、病気がまだ存在することを示す場合、すなわち、部分的または最小限の応答しかなかった場合、患者の末梢血球数が回復するのを待つことなしに、導入計画を繰り返す。したがって、導入計画間の待ち時間は、完全な応答者の場合、２８〜３５日、部分的および最小限の応答者の場合、１４〜２１日である。再発性ＡＭＬ患者の場合、シタラビンおよびダウノルビシンの標準的な導入療法は、良好な応答率をもたらさず（典型的には＜４０％）、これらの患者の予後は悪い。

寛解達成後、疾患をノックアウトするために、同じ薬剤または他の薬剤を用いる第２の治療計画（地固め療法として知られる）を行ってもよい。しかしながら、患者は、集中的な寛解後地固め化学療法と連続している場合でさえも、高い割合で再発する（De Nully Brown, P., et al., Leukemia (1997) 11:37-41）。

現在の傾向は、より集中的な導入計画の使用に向けられている。１日につき１２時間毎に３ｇ／ｍ^２までの投与量を最長で６日間投与するという高用量のシタラビンの使用（ダウノルビシンおよびエトポシドと共に）は、標準的な投与量のシタラビンと比べて、最初の寛解持続期間および無病生存率を改善することが報告された（Bishop, J.F., et al., Blood (1996) 87:1710-1717）。同様に、導入サイクルのタイミングが重要であるかもしれない。集中的なタイミング（ここに、第２サイクルが第１サイクル後１０日で与えられた）は、より多くの毒性関連死にもかかわらず、１４日以上の標準的な間隔と比べて、無病生存率を改善した（Woods, W.G., et al., Blood (1996) 87:4979-4989）。

いったん寛解が導入されると、さらなる治療（寛解後療法）が再発防止に必須となる（Loewenberg, B., et al., N. Engl. .J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484; Burnett, A.K. & Eden O.B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddemann, W., et al., J. Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76）。選択肢には、さらなる化学療法、または同種もしくは自己骨髄移植がある。最初の寛解における患者に用いる場合、これらの選択肢を用いて、約５０％の長期生存率が可能となりうる。しかしながら、どの選択肢を用いるかには議論がある。最も成功した化学療法計画は、高用量のシタラビンを最大で４コースに用いるものであり、生存の点から見ると、骨髄移植に匹敵するようである（Mayer, R.J. et al., N. Engl. J. Med. (1994) 331:896-903; Cassileth, P.A., et al., N. Engl. J. Med. (1998) 339:1649-1656）。したがって、寛解後集中化学療法という手段を擁護する人もあり、それは、特に有利な細胞遺伝学を有する患者の場合、その後の再発に対して移植という手段を残している（Edenfield, W.J. & Gore, S.D., Semin. Oncol. (1999) 26:21-34）。

ＡＭＬの治療に使用される別の薬剤は、ゲムツズマブ・オゾガミシン（gemtuzumab ozogamicin）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ^Ｒ（登録商標））である。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、２０００年５月にアメリカ合衆国において、６０歳以上で、他の細胞毒性化学療法の候補が考えられない最初の再発患者におけるＡＭＬ治療のために認可された。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、２時間ＩＶ注入として、９ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与される。第２の投与は、１４日後に行われる。ゲムツズマブ・オゾガミシンを投与している多くの患者は完全寛解を達成したが、かなりの数の患者が血小板回復の遅延または不完全な血小板回復を示した（Physician's Desk Reference (56^th ed. 2002）。潜在的に致死性である肝静脈閉塞性疾患（ＶＯＤ）が、ゲムツズマブ・オゾガミシン治療後に幹細胞移植を経験した患者において生じた（Tack, D.K. et al., Bone Marrow Transplantation (2001) 28(9):895-897）。また、２００１年７月に、ゲムツズマブ・オゾガミシン投与を受け、幹細胞移植を受けていない患者が、有意な肝細胞毒性を発現するリスクならびに起こりうる罹患率および死亡率のリスクの１０％もの大きな増加を示したことが報告されたが、これらの患者の多くは、以前に試験されていない組み合わせで、または認可されたラベル表示された使用法以外でゲムツズマブ・オゾガミシンを投与されていた（Giles, F.J., et al., Cancer (2001) 92(2):406-413）。標準的なシタラビン−ダウノルビシン導入療法と同様に、再発性ＡＭＬ患者のゲムツズマブ・オゾガミシン療法に対する応答率は、＜４０％になる。

ゲムツズマブ・オゾガミシンとの組み合わせ療法は、大した成果もなく、試みられてきた。１の研究において、ＡＭＬに対して予め治療されていない年輩患者に、ゲムツズマブ・オゾガミシンを１および１５日目に９ｍｇ／ｍ^２の投与量で２時間ＩＶ注入し、ＭＩＣＥ（ミトキサントロン、シタラビンおよびエトポシド）を、ゲムツズマブ・オゾガミシンに対する応答評価から７日以内（最後の注入後２８日目〜３５日目）に、１または２コースで投与した。有意な非造血有害事象には、とりわけ、ＶＯＤ（６％）、不整脈（６％）および感染（２４％）があった。全導入計画の最後に、１３人の患者が完全寛解にあり（３８．２％）、３人が不完全な血小板回復（８．８％）を伴う完全寛解を達成し、全体の応答率４７％であり、ＡＭＬに対する現存の治療法を越える改善はなかった（Amadori, S., et al., "Sequential Administration of Gemtuzumab Ozogamicin (GO) and Intensive Chemotherapy for Remission Induction in Previously Untreated Patients with AML over the Age of 60: Interim Results of the EORTC Leukemia Group AML-15A Phase II Trial," Blood (2001) 98:587a）。

別の研究において、予後不良ＡＭＬ患者（＞７０歳、骨髄異形成、毒への曝露後に発症する白血病）が、各々、０時間目および１２時間目に投与される２ｇｍ／ｍ^２のシタラビン（高用量のシタラビン）および２回目のシタラビン投与直後の３５ｍｇ／ｍ^２のミトキサントロンからなる２「パルス」の化学療法であって、２回目の「パルス」が９６時間後に行われる「ＡＭＬ９５０３」と称するプロトコール下で治療されるか、または０時間目および１２時間目に投与される２ｇｍ／ｍ^２のシタラビンおよび２回目のシタラビン投与直後の３５ｍｇ／ｍ^２量のミトキサントロンからなる２「パルス」の化学療法であって、２回目の「パルス」が９６時間後に行われ、次いでアミフォスチン（amifostine）を投与する「ＡＭＬ９７９８」と称するプロトコール下で治療された。ＡＭＬ９５０３に関する完全寛解率は３０％であり、ＡＭＬ９７９８については４０％であった。該化学療法の１回目のパルスの３日間前に、９ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシンの単回投与を加えるように該化学療法を変更した場合、このように治療された不応性ＡＭＬ患者４人のうち２人が完全寛解に入った（Preisler, H,.D., et al., "Synergistic Antileukemia Effects of Mylotarg and Chemotherapy in AML," Blood (2001) 98:193b）。

実行可能性研究において、＜６０歳の患者は、ゲムツズマブ・オゾガミシン（１日目に２時間注入として投与される３または６ｍｇ／ｍ^２）を用いるＨ−ＤＡＴ ３＋１０投薬計画（ダウノルビシン４５ｍｇ／ｍ^２ １日目、３日目、５日目；シタラビン４００ｍｇ／ｍ^２ １日２回、１−１０日；チオグアニン１００ｍｇ／ｍ^２ １日２回、１−１０日）を受けた。実行された第２コースは、コース１におけるのと同じゲムツズマブ・オゾガミシン投与量を用いるＨ−ＤＡＴ ３＋８であった。３ｍｇ／ｍ^２および６ｍｇ／ｍ^２投与量のどちらのゲムツズマブ・オゾガミシンも、これら２つの投薬計画において許容されたが、第１のコースにおいてゲムツズマブ・オゾガミシンを６ｍｇ／ｍ^２で投与した場合、肝臓毒の増加が見られ、その後、コース１および２において、３ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシンを使用することが決定された（Kell, J.W., et al., "Effects of Mylotarg^TM (Gemtuzumab Ozogamicin, GO) in Combination with Standard Induction Chemotherapy in the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Feasibility Study," Blood (2001) 98:123a-124a）。

さらなる研究において、＜６０歳の患者は、導入療法として、３または６ｍｇ／ｍ^２ゲムツズマブ・オゾガミシンを用いるＨ−ＤＡＴ ３＋１０（１日目、３日目、５日目にゆっくりとしたＩＶ注射によるダウノルビシン、１日量５０ｍｇ／ｍ^２；シタラビン２００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ注射、１日２回、１−１０日；チオグアニン１００ｍｇ／ｍ^２ １日２回、経口、１−１０日）またはＳ−ＤＡＴ ３＋１０（１日目、３日目、５日目にゆっくりとしたＩＶ注射によるダウノルビシン、１日量５０ｍｇ／ｍ^２；シタラビン１００ｍｇ／ｍ^２、ＩＶ注射、１日２回、１−１０日；チオグアニン１００ｍｇ／ｍ^２、１日２回、経口、１−１０日）を受けた。Ｈ−ＤＡＴ ３＋８（１日目、３日目、５日目にゆっくりとしたＩＶ注射によるダウノルビシン、１日量５０ｍｇ／ｍ^２；シタラビン２００ｍｇ／ｍ^２、ＩＶ注射、１日２回、１−８日；チオグアニン１００ｍｇ／ｍ^２、１日２回、経口、１−１０日）またはＳ−ＤＡＴ ３＋８（１日目、３日目、５日目にゆっくりとしたＩＶ注射によるダウノルビシン、１日量５０ｍｇ／ｍ^２；シタラビン１００ｍｇ／ｍ^２、ＩＶ注射、１日２回、１−８日；チオグアニン１００ｍｇ／ｍ^２、１日２回、経口、１−１０日）からなる第２コースを３ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンと共に、またはゲムツズマブ・オゾガミシンを用いないで行った。地固め療法は、３ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを用いるか、または用いないＭＡＣＥ（ＭＡＣＥ：アムサカリン（Amsacarine）１日量１００ｍｇ／ｍ^２、１時間注入による（５％デキストロース中、１−５日）；シタラビン１日量２００ｍｇ／ｍ^２、連続ＩＶ注入、１−５日、エトポシド１日量１００ｍｇ／ｍ^２、１時間ＩＶ注入、１−５日）化学療法で構成された。コース１および２においてゲムツズマブ・オゾガミシンを投与された患者は、血液学的回復が遅れ、ＶＯＤを有し、そのうち１人は死亡した。６ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンもまた、肝臓毒の増加に関係した。３ｍｇ／ｍ^２ゲムツズマブ・オゾガミシンは、コース１においてＨ−ＤＡＴ ３＋１０と共に、およびコース３においてＭＡＣＥと共に投与することができるが、導入におけるゲムツズマブ・オゾガミシンのその２つのコースまたはゲムツズマブ・オゾガミシン投与量の６ｍｇ／ｍ^２への増加は、毒性増加に関係し、推奨できないと結論づけられた（Burnett, A.K. and Kell, J., "The Feasibility of Combining Immunoconjugate and Chemotherapy in AML," Hematology J. (June 2002) Vol. 3, supp. 1, p. 156）。

安全性および効力を評価するための別の予備的研究において、＞６０歳の新たなＡＭＬ患者および再発性／不応性ＡＭＬ患者に、ゲムツズマブ・オゾガミシンをシタラビンとの組み合わせ療法において与えた。６人の患者を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ^２／日のシタラビン連続注入、および１および１５日目に６ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシンで治療した。該組み合わせはよく許容されたが、４人の患者が死亡した。導入療法後の骨髄抑制持続期間を減少させるために、ゲムツズマブ・オゾガミシンを１日目に６ｍｇ／ｍ^２で、８日目に４ｍｇ／ｍ^２で投与した。治療した７人の患者のうち３人が完全寛解に達した（Durrant, S., et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. (2002) 21:271a）。

ＡＭＬに対する組み合わせ療法の一部としてのゲムツズマブ・オゾガミシンの安全性および効力を評価するために、ゲムツズマブ・オゾガミシンとシタラビンおよびダウノルビシンとを組み合わせるＩ／ＩＩ相研究が、アメリカ合衆国において開発された。該研究のＩ相部分は、２０００年１０月に開始し、予備的報告が２００１年１１月６日に電子的に、２００１年１１月７日に印刷で、the 43^rd American Society of Hematology Annual Meetingにて公表された（DeAngelo, D., et al., "Preliminary Report of the Safety and Efficacy of Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg^Ｒ（登録商標）) Given in Combination with Cytarabine and Daunorubicin in Patients with Acute Myeloid Leukemia", Blood (2001) 98:199(b)）。該報告は、１人は新たなＡＭＬ患者であり、２人は再発性／不応性ＡＭＬ患者である３人の患者を１〜７日目に連続注入により１００ｍｇ／ｍ^２／日のシタラビン、１〜３日目に４５ｍｇ／ｍ^２のダウノルビシン、および４日目に６ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシン（投与量群１）で治療したことを記載した。該組み合わせはよく許容され、用量規定毒性（ＤＬＴ）は観察されず、２人の患者が寛解に達した。次いで、３人の再発性／不応性ＡＭＬ患者を、ゲムツズマブ・オゾガミシンの投与量を９ｍｇ／ｍ^２に上げる次の投与量群（投与量群２）に入れた。該組み合わせはよく許容されたが、３人の患者全員が応答しなかった。６人の付加的な患者（３人は新たなＡＭＬであり、３人は再発性／不応性ＡＭＬである）を９ｍｇ／ｍ^２の投与量レベル群に入れた。治療は再びよく許容され、ＤＬＴは観察されなかった。しかしながら、グレード３の薬物非関連性ＡＬＴ／ＡＳＴ上昇の２つの症状発現およびグレード４の薬物非関連性呼吸困難の２つの症状発現が存在した。３人の新たなＡＭＬ患者の全員が寛解に達し、ＡＮＣ＞１５００／μＬおよび血小板＞１００，０００／μＬの両方を各々、２６、２８および３６日目に回復した。次いで、シタラビン投与量を２００ｍｇ／ｍ^２／日に上げる次の投与量群（投与量群３）に患者を入れた。該組み合わせ療法の注入はよく許容されたが、該群に入れられた６人の患者のうち４人においてＤＬＴが観察され、１人の不応性ＡＭＬ患者は、導入療法完了後すぐに肝臓性ＶＯＤを発症し、２８日目に死亡した。別の新たなＡＭＬ患者は、２４日目に心停止で死亡し、また、可逆的なグレード３のＡＬＴ上昇を示した。上記の結果をふまえて、６人の付加的な患者を投与量群１に入れて安全性データを拡大し、シタラビン１００ｍｇ／ｍ^２／日、ダウノルビシン４５ｍｇ／ｍ^２およびゲムツズマブ・オゾガミシン６ｍｇ／ｍ^２の組み合わせが該拡大群においてよく許容されることが分かったら、次いで、該研究のＩＩ相部分を開始し、約４５人の新たなＡＭＬ患者を該研究に登録するという結論に達した（D., et al., supra）。シタラビン１００ｍｇ／ｍ^２／日、ダウノルビシン４５ｍｇ／ｍ^２およびゲムツズマブ・オゾガミシン６ｍｇ／ｍ^２の組み合わせの効力は、該研究のＩ相部分に登録された限られた数の患者、またはＡＭＬに対する標準的な化学療法の効力と比較した該組み合わせの効力に基づいて決定できなかった。

骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、＞５０歳の患者によく見られる一群の症候群（前白血病、不応性貧血症、Ｐｈ陰性慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、原因不明性骨髄様化生）である。その発病率は不明であるが増加しており、おそらく、高齢人口の増加および治療関連性白血病の増加にいくぶん原因がある。ベンゼンおよび放射線への曝露がその発症に関係する場合もある。一部の続発性白血病の前白血病期（例えば、薬物または毒への曝露後）において、骨髄異形成の診断上の特徴と共に、変化した欠陥のある細胞産生が見られることがある（The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997））。

ＭＤＳは、赤血球、骨髄および巨核球形態を包含する造血細胞のクローン性増殖によって特徴付けられる。骨髄は正常または過形成であり、無効造血が様々な血球減少、最も頻繁には貧血を引き起こす。また、障害をうけた細胞産生は、骨髄および血液において形態学的細胞異常を伴う。髄外造血が生じて肝腫および脾腫をもたらす場合もある。骨髄線維症は、時折、診断時に存在し、またはＭＤＳの経過中に発症することがある。ＭＤＳクローンは不安定であり、ＡＭＬに進行する傾向がある。ＭＤＳ患者の予後は、ＦＡＢ分類およびいずれか関連する疾患に大いに依存する。不応性貧血または鉄芽球を伴う不応性貧血患者が、より侵襲性の形態に進行するのはまれであり、無関係の原因で死亡することもある（The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997)）。

ＭＤＳに対する確立された治療はない。治療は、支持療法であり、ＲＢＣ輸血、出血に対する血小板輸血および感染に対する抗生物質療法を行う。幾人かの患者において、サイトカイン療法（赤血球の需要を補助するためのエリトロポイエチン、重症の症候性顆粒球減少を制御するための顆粒球コロニー刺激因子、および入手可能であれば、重症の血小板減少のためのトロンボポイエチン）は、造血を援助するための重要な働きをすることができる。＞５０歳の患者には、同種骨髄移植は推奨できない。コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）は好中球数を増加し、２０〜２５％のケースにおいて、エリトロポイエチンはＲＢＣ産生を増加するが、延命効果は見られなかった。年齢および核型を考慮しても、ＡＭＬ化学療法に対するＭＤＳの応答は、ＡＭＬのそれと類似する（The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17^th ed. 1997)）。

かくして、急性白血病または骨髄異形成症候群患者のための、より高い比率で完全寛解をもたらし、それにより、かかる患者の生存の可能性を上げる改善された治療に対する要望がある。驚くべきことに、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体と組み合わせた抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート、特に、各々、ゲムツズマブ・オゾガミシン、ダウノルビシンおよびシタラビンを用いる組み合わせ療法は、ダウノルビシンおよびシタラビンの組み合わせ療法またはゲムツズマブ・オゾガミシン単独療法と比べて、効力において有意な改善があることが見出された。

発明の概要
本発明は、治療の必要な患者に、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の症状を改善するのに有効な量で投与することを特徴とする、急性白血病またはＭＤＳの治療法を提供する。治療される急性白血病は、好ましくは、ＡＭＬである。

好ましい具体例において、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒は、カリケアマイシン（calicheamicin）およびエスペラマイシン（esperamicin）からなる群から選択される。
別の好ましい具体例において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、アクラルビシン（aclarubicin）、ゾルビシン（zorubicin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、エピルビシン（epirubicin）、カルビシン（carubicin）、ノガラマイシン（nogalamycin）、メノガリル（menogaril）、ピタルビシン（pitarubicin）およびバルルビシン（valrubicin）からなる群から選択される。

別の好ましい具体例において、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体は、シタラビン（cytarabine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、トリフルリジン（trifluridine）、アンシタビン（ancitabine）、エノシタビン（enocitabine）、アザシチジン（azacitidine）、ドキシフルリジン（doxifluridine）、ペントスタチン（pentostatin）、ブロクスウリジン（broxuridine）、カペシタビン（capecitabine）、クラドリビン（cladribine）、デシタビン（decitabine）、フロクスウリジン（floxuridine）、フルダラビン（fludarabine）、ゴウゲロチン（gougerotin）、ピューロマイシン（puromycin）、テガフール（tegafur）、チアゾフリン（tiazofurin）、およびツベルシジン（tubercidin）からなる群から選択される。

本発明は、さらに、患者に、（ａ）１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２の量でゲムツズマブ・オゾガミシン；（ｂ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２の量でダウノルビシン、好ましくは、塩酸ダウノルビシン；および（ｃ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２の量でシタラビンを投与することを特徴とする急性白血病またはＭＤＳ患者の治療法を提供する。

好ましい具体例において、ゲムツズマブ・オゾガミシンは１日につき約６ｍｇ／ｍ^２の量である。
別の好ましい具体例において、ダウノルビシン、好ましくは、塩酸ダウノルビシンは、１日につき４５ｍｇ／ｍ^２の量である。
別の好ましい具体例において、シタラビンは、１日につき１００ｍｇ／ｍ^２の量である。

本発明は、さらに、治療の必要な患者に、（ａ）約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２の量でゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；（ｂ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２の量でダウノルビシンを３日間；および（ｃ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２の量でシタラビンを少なくとも７日間投与することを特徴とする、急性白血病またはＭＤＳの治療法を提供する。

好ましい具体例において、ダウノルビシンは、シタラビンを投与する期間の最初の３日間に、好ましくは１日につき４５ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。
別の好ましい具体例において、シタラビンは１０日間、より好ましくは７日間、好ましくは１日につき１００ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。
別の好ましい具体例において、ゲムツズマブ・オゾガミシンは、シタラビンを投与する期間の４日目に、好ましくは６ｍｇ／ｍ^２の量で患者に投与される。
別の好ましい具体例において、シタラビンは連続注入によって投与され、ダウノルビシン、好ましくは塩酸ダウノルビシンは静脈内ボーラスによって投与され、ゲムツズマブ・オゾガミシンは２時間注入によって投与される。

本発明は、さらに、（ａ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート；（ｂ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリン；および（ｃ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を含んでなる、急性白血病またはＭＤＳ患者における寛解導入増強のための医薬の組み合わせを提供する。

本発明は、さらに、ゲムツズマブ・オゾガミシンを１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１日につき６ｍｇ／ｍ^２、ダウノルビシン、好ましくは塩酸ダウノルビシンを１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１日につき４５ｍｇ／ｍ^２、およびシタラビンを１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１日につき１００ｍｇ／ｍ^２含んでなる、急性白血病またはＭＤＳ患者における寛解導入増強のための医薬の組み合わせを提供する。

本発明は、さらに、
（ａ）（ｉ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日投与し；（ｉｉ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与し；および（ｉｉｉ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする第１の治療コースを治療の必要な患者に施し；
（ｂ）（ｉ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日投与し；（ｉｉ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与し；および（ｉｉｉ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする第２の治療コースを治療の必要な患者に施し；次いで
（ｃ）（ｉ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与すること；および（ｉｉ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする第３の治療コースを治療の必要な患者に施すことを特徴とする、急性白血病またはＭＤＳの治療法を提供する。

本発明は、さらに、（ａ）（ｉ）１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、好ましくは６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；（ｉｉ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および（ｉｉｉ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第１の治療コースを治療の必要な患者に施し；
（ｂ）（ｉ）１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、好ましくは６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；（ｉｉ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および（ｉｉｉ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第２の治療コースを治療の必要な患者に施し；次いで
（ｃ）（ｉ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および（ｉｉ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第３の治療コースを治療の必要な患者に施すことを特徴とする、急性白血病またはＭＤＳの治療法を提供する。

発明の詳細な記載
本発明は、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を用いる、急性白血病、例えば、ＡＭＬのための、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）のための有利な医薬の組み合わせおよび治療法を提供する。本明細書に記載の治療法および医薬の組み合わせは、かかる患者において、標準的なダウノルビシンおよびシタラビンの３＋７投薬計画よりも良好な完全寛解率および改善された生活の質を提供する。驚くべきことに、ゲムツズマブ・オゾガミシン、ダウノルビシンおよびシタラビンを用いる好ましい具体例は、標準的なダウノルビシンおよびシタラビンの３＋７投薬計画よりも高い完全寛解率を提供する。

本明細書中に提供される治療法および医薬の組み合わせで治療されるべき患者は、ＡＭＬなどの急性白血病に対して治療したことがなく、新たに治療されている患者、導入療法で治療されている患者、地固め療法で治療されている患者、１以上の再発後に治療されている患者、およびＭＤＳ患者である。

本発明で使用される１の組成物は、抗−ＣＤ３３抗体が細胞毒性抗腫瘍または抗生物質、例えば、Micromonospora echinospora ssp. calichensis細菌の発酵から単離されたカリケアマイシン、またはエスペラマイシンと結合した抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートである。カリケアマイシンは、米国特許第４，９７０，１９８号、第５，０３７，６５１号および第５，０７９，２３３号に記載されている。エスペラマイシンは、米国特許第４，６７５，１８７号、第４，５３９，２０３号、第４，５５４，１６２号および第４，８３７，２０６号に記載されている。該コンジュゲートの抗体部分は、ＣＤ３３抗原、骨髄単球系統の白血病芽球および未成熟正常細胞の表面に見出されるシアル酸依存性接着蛋白質に特異的に結合するが、正常な造血幹細胞には結合せず、細胞毒性薬剤をこれらの標的細胞に送達するための標的単位として作用する。該抗体をカリケアマイシンまたはエスペラマイシンに連結する。Ｎ−アセチル−ガンマカリケアマイシンを用いる場合、二官能性リンカーによって該抗体を連結することが好ましい。かかるコンジュゲートおよびそれらの作成方法は、米国特許第５，７３３，００１号、第５，７３９，１１６号、第５，７６７，２８５号、第５，８７７，２９６号、第５，６０６，０４０号、第５，７１２，３７４号および第５，７１４，５８６号（出典明示により全体として本明細書の一部とされる）に記載されている。

本発明で有用な抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートの好ましい形態は、カリケアマイシンと結合した組み換え型ヒト化ＩｇＧ４、カッパ抗体からなる化学療法剤ゲムツズマブ・オゾガミシンである。ゲムツズマブ・オゾガミシンはマイロターグ（Mylotarg）^Ｒ（登録商標）（Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA）として市販されている。ゲムツズマブ・オゾガミシンの抗体部分は、ＣＤ３３抗原に特異的に結合する。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、その約９８．３％がヒト起源であるアミノ酸配列を含有する。定常領域およびフレームワーク領域はヒト配列を含有し、一方、相補性決定領域は、ＣＤ３３に結合するネズミ抗体（ｐ６７．６）から由来する。該抗体は、二官能性リンカーを介してＮ−アセチル−ガンマカリケアマイシンに連結される。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、抗体１モルあたり４−６モルのカリケアマイシンを担持した約５０％の抗体を有する。残りの５０％の抗体は、カリケアマイシン誘導体と結合していない。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、１５１〜１５３ｋＤａの分子量を有する。ゲムツズマブ・オゾガミシンおよびその製造法は、米国特許第５，７３３，００１号、第５，７３９，１１６号、第５，７６７，２８５号、第５，８７７，２９６号、第５，６０６，０４０号、第５，７１２，３７４号および第５，７１４，５８６号（出典明示により全体として本明細書の一部とされる）に記載されている。ＡＭＬの治療のための単一薬剤療法として与える場合、ゲムツズマブ・オゾガミシンの推奨される投与量は、９ｍｇ／ｍ^２であり、２時間静脈内注入として投与される。ゲムツズマブ・オゾガミシンを単独で用いる推奨される治療コースは、１４日の投与間隔をおく全２回の投与であった。本発明の組み合わせ療法において、ゲムツズマブ・オゾガミシンは、１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜９ｍｇ／ｍ^２の量で与えられる。

米国特許第５，７７３，００１号には、カラム６２、３７−４６行および実施例１１２において、ｍｇ／ｍ^２体表面に基づく臨床上の投与量の記載と比較して、ゲムツズマブ・オゾガミシンを包含するカリケアマイシンコンジュゲートの投与量がカリケアマイシン等価量に基づいて、すなわち、１０μｇカリケアマイシン／ｍ^２蛋白質と記載される。カリケアマイシンが抗体上に担持されている場合、約２７μｇカリケアマイシン／ｍｇ蛋白質が存在する。９ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンは、２４３μｇカリケアマイシン／ｍ^２蛋白質と同等である。６ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンは、１６２μｇカリケアマイシン／ｍ^２蛋白質と同等である。３ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンは、８１μｇカリケアマイシン／ｍ^２蛋白質と同等である。

本発明で使用される別の組成物は、３部分：色素性アグリコン、アミノ糖および側鎖からなる抗癌剤アントラサイクリンである。アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンを包含する（Merck Index (13^th ed. 2001)参照）。

本発明において有用な好ましいアントラサイクリンは、ダウノルビシンである。ダウノルビシンは、ダウノマイシン（daunomycin）としても知られ、Streptomyces peucetiusから得られるロドマイシン（rhodomycin）群のアントラサイクリン系細胞毒性抗生物質であり、急性白血病の治療に使用される（Stedman's Medical Dictionary (27^th ed. 2002））。ダウノルビシンは、グリコシド結合によってアミノ糖、ダウノサミンに連結した４環のアントラサイクリン部分を有する。ダウノルビシンは、また、Streptomyces coeruleorubidusから単離されることもあり、化学名：（８Ｓ−シス）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−（アルファ）−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩を有する。ダウノルビシンは、通常、塩酸塩として与えられるが、投与量は塩基換算量で表される。

本発明で使用されるダウノルビシンの好ましい形態は、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンの塩酸塩である。塩酸ダウノルビシンは、セルビジン（Cerubidine）^Ｒ（Bedford Laboratories, Bedford Ohio）として市販されている。それは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−１０−メトキシ−６，１１−ジオキソ−１−ナフタセニル ３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−（アルファ）−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド塩酸塩という化学名と共に記載されることもある。その分子式は、Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＯ_１０・ＨＣｌであり、分子量５６３．９９である。成人の急性非リンパ球性白血病、例えば、ＡＭＬおよびＡＬＬの治療において、塩酸ダウノルビシンは、単一薬剤として使用した場合、４０〜５０％の完全寛解率をもたらし、シタラビンとの組み合わせにおいて、５３〜６５％の完全寛解率をもたらした（Physician's Desk Reference (56^th ed. 2002)）。典型的には、ダウノルビシンは、３０〜４５ｍｇ／ｍ^２量で３日間毎日、静脈内注入によって２〜３日間投与される。高用量投薬計画において、ダウノルビシンは、５０ｍｇ／ｍ^２量で３日間毎日与えられる。

ダウノルビシンは、また、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤において、ダウノキソーム（DaunoXome）^Ｒ（Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA）として市販されている。ダウノキソーム^Ｒは、ジステアロイルホスファチジルコリンとコレステロール（２：１モル比）の脂質二重層からなる平均直径約４５ｎｍの脂質小胞（リポソーム）内に入れられたダウノルビシンのクエン酸塩の水性溶液を含有する。脂質対薬物の重量比は、１８．７：１（全脂質：ダウノルビシン塩基）であり、ジステアロイルホスファチジルコリン：コレステロール：ダウノルビシンのモル比１０：５：１に相当する。ダウノキソーム^Ｒの各バイアルは、７０４ｍｇのジステアロイルホスファチジルコリンおよび１６８ｍｇのコレステロールからなるリポソーム中に入れられた５０ｍｇのダウノルビシン塩基に相当するクエン酸ダウノルビシンを含有する。ダウノルビシンを包んでいるリポソームは、２，１２５ｍｇのシュークロース、９４ｍｇのグリシンおよび７ｍｇの塩化カルシウム二水和物を含有する水性媒体中に、全容量２５ｍｌ／バイアルで分散している。分散液のｐＨは、４．９〜６．０である。ダウノキソーム^Ｒは、６０分にわたって、４０ｍｇ／ｍ^２の投与量で静脈内投与され、２週毎に繰り返し投与される。

本発明において使用される第３の組成物は、ピリミジンヌクレオシド類似体またはプリンヌクレオシド類似体である。かかるヌクレオシド類似体の代表例は、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンである（Merck Index (13^th ed. 2001)参照）。

本発明で使用される好ましいピリミジンヌクレオシド類似体は、シタラビンであり、それは、アラビノシルシトシン（ａＣ，ａｒａＣ）、アラビノシチジンまたはアラビノフラノシルシトシンとしても知られている。化学的に、シタラビンは、４−アミノ−１−（ベータ）−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、シトシンアラビノシドとしても知られている（Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_５、分子量２４３．２２）。シタラビンは、細胞周期特異性抗新生物剤であり、細胞分裂のＳ期にだけ、細胞に影響を及ぼす。それは、ＤＮＡの生合成を阻害するアラビノースとシトシンからなる化合物であり、その抗ウイルス性および腫瘍成長阻害特性のため、化学療法剤として使用される。典型的には、シタラビンは、１００−２００ｍｇ／ｍ^２量で毎日、５〜１０日間、通常は７日間、持続静脈内注入によって与えられる。シタラビンは、１００ｍｇ／ｍ^２体表面の量で、１日２回、急速静脈内注射によって与えることができる。しかしながら、シタラビンは、最大３ｇ／ｍ^２の量で毎日与えることができる。高用量投薬計画において、シタラビンは、最大３ｇ／ｍ^２量で、最長で６日間１２時間毎に静脈内注入により与えられる。

シタラビンは、また、シタラビンリポソーム注射剤において、デポサイト（DEPOCYT）^Ｒ（Chiron Corporation, Emeryville, CA）として市販されている。デポサイト^Ｒは、多小胞性脂質ベース粒子中に入れられた滅菌性の注射可能な代謝拮抗剤シタラビンの懸濁液である。各バイアルは、５０ｍｇのシタラビンを含有する。活性成分であるシタラビンは、１０ｍｇ／ｍｌ濃度で存在し、粒子中に入れられている。不活性成分の各々のおよその濃度は、コレステロール４．１ｍｇ／ｍｌ、トリオレイン１．２ｍｇ／ｍｌ、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）５．７ｍｇ／ｍｌおよびジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）１．０ｍｇ／ｍｌである。生成物のｐＨは、５．５〜８．５の範囲である。デポサイト^Ｒは、髄腔内投与される。

本発明は、急性白血病またはＭＤＳを治療するためのいくつかの方法を提供する。１の方法において、患者に、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを急性白血病、例えば、ＡＭＬ、またはＭＤＳの症状を改善するのに有効な量で与える。好ましくは、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒はカリケアマイシンまたはエスペラマイシンである。アントラサイクリンは、好ましくは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される。ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体は、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択される。最も好ましくは、抗−ＣＤ３３コンジュゲート中の細胞毒はカリケアマイシンであり、アントラサイクリンはダウノルビシンまたは塩酸ダウノルビシンであり、ピリミジンヌクレオシド類似体はシタラビンである。

別の治療法において、急性白血病またはＭＤＳ患者に、１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシン；１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシン、好ましくは塩酸ダウノルビシン；および１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを与える。好ましくは、ゲムツズマブ・オゾガミシンは、１日につき約６ｍｇ／ｍ^２量で与えられる。ダウノルビシン、好ましくは塩酸ダウノルビシンは、好ましくは、１日につき４５ｍｇ／ｍ^２量で与えられる。シタラビンは、好ましくは、１日につき１００ｍｇ／ｍ^２量で与えられる。

別の治療法において、急性白血病またはＭＤＳ患者に、約３ｍｇ／ｍ^２〜９ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜６０ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを３日間；および１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜２００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを少なくとも７日間与える。好ましくは、ダウノルビシンは、シタラビンを投与する期間の最初の３日間に投与され、好ましくは、１日につき４５ｍｇ／ｍ^２量で与えられる。シタラビンは、好ましくは１０日間、より好ましくは７日間投与され、好ましくは、１日につき１００ｍｇ／ｍ^２量で与えられる。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、好ましくは、シタラビンを患者に投与する期間の４日目に患者に投与され、好ましくは、６ｍｇ／ｍ^２量で与えられる。好ましい具体例において、シタラビンは連続注入によって投与され、ダウノルビシン、好ましくは塩酸ダウノルビシンは、静脈内ボーラスによって投与され、ゲムツズマブ・オゾガミシンは２時間注入によって投与される。

急性白血病またはＭＤＳ患者において寛解導入を増強するための医薬の組み合わせもまた、本発明によって提供される。このような急性白血病またはＭＤＳ患者において寛解導入を増強するための医薬の組み合わせは、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート、アントラサイクリン、およびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体からなる。抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒は、カリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択されうる。アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されうる。ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体は、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されうる。

別の医薬の組み合わせは、１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、好ましくは６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシン、１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシン、好ましくは塩酸ダウノルビシン、および１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンからなる。

急性白血病および骨髄異形成症候群の性質は、これらの疾患の患者に寛解を導入するために、集中的な化学療法を施すことを要求する。本発明の１の具体例において、単一コースの組み合わせ療法は、治療上有効量の抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１以上の化学療法剤、例えば、アントラサイクリン、およびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体と一緒に患者に投与することを特徴とする。本発明は、また、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートおよび他の化学療法剤を包含する複数コースの組み合わせ療法を施す治療計画も提供する。かかる治療計画は、投与される薬物、疾患の重篤度および患者の状態にもよるが、少なくとも２〜５コースの治療から管理されうる。

本発明の別の治療法において、急性白血病またはＭＤＳ患者に３コースの治療を施す。第１の治療コースにおいて、患者に、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日；アントラサイクリンを最長で３日間；およびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間与える。抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒は、カリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択されうる。アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されうる。ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体は、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されうる。第１の治療コースは、患者に、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日、アントラサイクリンを最長で３日間、およびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間与える第２の治療コースとして繰り返される。ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンの最長で３日間の投与、およびシタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体の最長で１０日間の投与からなる第３の治療コースを患者に与えてもよい。

別のこのような急性白血病またはＭＤＳの治療法において、患者に、１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、好ましくは６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第１の治療コースを施す。１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、好ましくは６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第２の治療コースを患者に施す。１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、好ましくは４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第３の治療コースを患者に施してもよい。

本明細書中に開示される驚くべき、且つ、予想外の結果は、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート、アントラサイクリン、およびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が急性白血病またはＭＤＳに関連する種々の症状の治療において相乗的に作用することができることである。「相乗的」なる語は、本明細書中で使用される場合、これらの抗新生物組成物の組み合わせた投与によって伝えられる利益が、その組み合わせ成分を別々に投与することから得られる効果の代数和よりも大きい状態をいう。下記の実施例に示すように、抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート、アントラサイクリン、およびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体の組み合わせ治療は、急性白血病を治療し、完全寛解によって測定される効力を増加することに関して、相乗的である。該組み合わせ治療は、低投与量の抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを用いて同じ結果を達成し、それにより、該コンジュゲート由来のいずれの毒性効果も減らし、改善された生活の質を提供し、患者の生存の機会を増やすという利点を有する。

他の化学療法薬の使用と同様に、個々の患者は、治療している内科医がふさわしいと思う方法でモニターされるであろう。本明細書に記載の組み合わせ療法剤は、治療している内科医が必要と思う場合、免疫抑制剤、薬効増強剤および副作用軽減剤と共に投与してもよい。

治療的応用において、本発明にしたがって使用される薬剤の投与量は、選択される投与量に影響を与える数ある要因のなかでも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を管理している臨床医または開業医の経験および判断に依存して変化しうる。一般に、投与量は、予め定められたような完全寛解をもたらすのに十分な量であるべきである。医薬剤の有効量は、臨床医または他の権限を与えられた観察者によって注目されるような、客観的に確認できる改善を提供する量である。特に、これらの抗新生物化合物の組成物を投与単位形態において処方することが、投与の容易性および投与量の均一性にとって有利である。「投与単位形態」なる語は、本明細書中で使用される場合、治療されるべき患者のための単位投与量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の抗新生物化合物を必要な医薬担体と共に含有する。本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される担体」なる語は、活性成分と適合性であり、投与様式および処方の他の成分に適合し、レシピエントに有害ではない、いずれかの、および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。

組み合わせにおいて見出される本発明の医薬組成物は、また、所望の処方にもよるが、医薬上許容される非毒性担体または希釈剤を含んでいてもよく、それらは、動物またはヒト投与用医薬組成物を処方するのに一般に使用されるビヒクルとして定義付けられる。希釈剤は、該組み合わせの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。かかる希釈剤の例は、蒸留水、生理的セーライン、リンゲル溶液、デキストロース溶液およびハンク（Hank's）溶液である。さらに、医薬組成物または処方は、また、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療性、非免疫原性の安定化剤などを含んでいてもよい。かかる希釈剤または担体の有効量は、成分の溶解性、または生物学的活性などに関して、医薬上許容される処方を得るのに有効な量である。

非経口治療剤投与の場合、各抗新生物化合物を滅菌注射溶液と混合すればよい。滅菌注射溶液は、所望の量の抗新生物化合物を適当な医薬上許容される担体中に、種々の他の成分と共に混合し、次いで、フィルター滅菌することによって調製されうる。分散液の場合、各々、付加的な抗新生物化合物を、基礎分散媒および本明細書中に挙げられる成分から必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に混合することによって調製されうる。滅菌注射溶液の場合、各々、付加的な抗新生物化合物の粉末および、所望により、予めフィルター滅菌したその溶液由来のいずれかの付加的な所望の成分を混合することによって調製してもよく、ここに、該粉末はいずれかの適当な技術（例えば、真空乾燥および凍結乾燥）によって調製される。かかる媒体および薬剤の使用は当該分野でよく知られている（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 18042, pages 1435 1712参照（その開示は、出典明示により本明細書の一部とされる））。補助活性成分もまた、該組成物中に組み込むことができる。抗新生物化合物の特定の投与量は、患者のおよその体重または表面積にしたがって計算される。適当な投与量を決定する他の要因は、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群（新規または再発性）の段階、疾患の重篤度、投与経路、ならびに患者の年齢、性別および医学的状態を包含することができる。本明細書中に記載の処方の各々を含む治療に適当な投与量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、当業者によって日常的に行われる。投与量は、また、適当な用量応答データと共に、使用される投与量を決定するための既知のアッセイを用いて決定することもできる。かくして、例えば、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群を治療するために本発明において使用される抗新生物化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するように変更することができることは、本発明の範囲内である。

経口治療剤投与が選択肢である場合、抗新生物化合物を賦形剤と共に配合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファーなどの形態で用いるか、または食事において食物と直接混合すればよい。錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、また、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；シュークロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、冬緑油またはチェリーもしくはオレンジフレーバーなどのフレーバー剤を含有していてもよい。投与単位形態がカプセルである場合、それは、本明細書中に記載の型の材料のほかに、液体担体を含有していてもよい。種々の他の材料がコーティングとして、または別法では、投与単位の物理的形態を修飾するために、配合されていてもよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、セラック、糖またはその両方でコーティングされていてもよい。もちろん、いずれかの投与単位形態の調製に使用されるいずれの材料も、医薬上純粋であり、使用される量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、抗新生物化合物は、徐放性製剤および処方中に配合されてもよい。かかる治療上有用な組成物中における抗新生物化合物の量は、適当な投薬量が得られるような量である。

上記の詳述した記載および下記実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲の限定として捉えるべきではないと理解される。当業者に明らかな、開示した具体例に対する種々の変更および修飾は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行ってもよい。さらに、本明細書中に引用される全ての特許、特許出願および出版物は、出典明示により本明細書の一部とされる。

ＡＭＬに対する組み合わせ療法の一部としてゲムツズマブ・オゾガミシンの安全性および効力を評価するために、ゲムツズマブ・オゾガミシンとシタラビンおよびダウノルビシンを組み合わせるための１／２相研究がアメリカ合衆国において開発された。再発性、不応性または新規のＡＭＬ患者が、２０００年１０月から２００１年１１月まで１相に登録された。最大許容投与量は、シタラビンが１〜７日目まで連続注入により１００ｍｇ／ｍ^２／日、ダウノルビシンが１〜３日目まで静脈内ボーラスにより４５ｍｇ／ｍ^２、およびゲムツズマブ・オゾガミシンが４日目に２時間注入により６ｍｇ／ｍ^２であることが決定された。該研究の２相部分は、２００１年１１月に登録を受け入れ、計画した４５人の患者のうち４２人が今までのところ登録されている。

詳細な安全性および効力評価は、該組み合わせ導入計画で治療された最初の１９人の患者において行い、次いで、少なくとも２８日間追跡した。中央年齢４６歳（範囲、２０〜６０）の登録した１６人の男性および３人の女性がいた。１、１０および３人の患者が各々、好ましい、中間および乏しいリスクの細胞遺伝群に類別された。細胞遺伝学的解析は、５人の患者で利用できなかった。１７人の患者において、ベースラインの骨髄白血病芽細胞が決定され、中央芽球パーセンテージ６０％であった。組み合わせ療法はよく許容され、全１９人の患者が計画された導入療法を完了した。

３人の患者（１６％）は、ゲムツズマブ・オゾガミシン注入の日に、ＮＣＩグレード３の発熱／悪寒を報告した。グレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の発生率は１６％であり；グレード３または４の高ビリルビン血症は報告されなかった。肝静脈閉塞疾患／類洞閉塞症候群のケースはなかった。グレード３または４の感染の発生率は３２％であった。初期の治療死亡率は０％であった。４人の患者が、約１５日目に、シタラビンおよびダウノルビシンを用いる残存するＡＭＬのための再導入を必要とした。これらの患者のうち１人は、研究から外され、研究１５日目に、高用量シタラビン（ＨＤＡＣ）−含有計画を用いて再導入を施され、効力を評価することができなかった。

１８人の患者のうち１５人（８３％）は、末梢血由来のＡＭＬ芽球の不在、髄外ＡＭＬがないこと、＞２０％細胞質を有する骨髄中における＜５％骨髄芽球、および末梢血数の絶対好中球数（ＡＮＣ）＞１５００／μＬおよび血小板＞１００，０００／μＬへの回復によって特徴付けられる完全寛解（ＣＲ）に達した。不完全な血小板回復を伴う完全寛解（ＣＲｐ）を有する患者は報告されなかった。３人の非寛解患者のうち２人は、進行性の疾患を有し、１人は、骨髄寛解に達したが、残存するクロローマ（chloroma）のための放射線療法を必要とした。ＣＲ患者のなかでも、ＡＮＣを＞１５００／μＬに回復するための中央時間は３８日であり、血小板を＞１００，０００／μＬに回復する場合は３０日であった。寛解の持続期間を決定するには、患者の追跡時間が短すぎた（中央追跡期間１９３日）。

シタラビン１００ｍｇ／ｍ^２／日、ダウノルビシン４５ｍｇ／ｍ^２、およびゲムツズマブ・オゾガミシン６ｍｇ／ｍ^２の組み合わせは、低い肝細胞毒性を有し、よく許容され、ＣＲ率を８３％への増加をもたらした。サウスウェスト・オンコロジー・グループ（Southwest Oncology Group（ＳＷＯＧ））由来の歴史的対照データは、１００ｍｇ／ｍ^２／日のシタラビンを７日間、および４５ｍｇ／ｍ^２のダウノルビシンを３日間という標準的な療法で、６０％ＣＲを示す。シタラビン１００ｍｇ／ｍ^２／日、ダウノルビシン４５ｍｇ／ｍ^２、およびゲムツズマブ・オゾガミシン６ｍｇ／ｍ^２の組み合わせは、標準的な療法と比べて、著しく改善されたＣＲ率をもたらした。

ゲムツズマブ・オゾガミシンと、導入および／または地固めのための集中化学療法とを組み合わせることの実行可能性は、メディカル・リサーチ・センター（the Medical Research Center）ＡＭＬ１５試験の開始前に、英国における安全性研究において、６７人の患者において評価された。目的は、コース１として、ゲムツズマブ・オゾガミシンと、該試験において計画された化学療法（ＤＡＴ：ダウノルビシン、ＡｒａＣ、チオグアニン；またはＤＡ：ダウノルビシン、ＡｒａＣ；またはＦＬＡＧ−ＩＤＡ：フルダラビン、ＡｒａＣ、Ｇ−ＣＳＦ、イダルビシン）とを組み合わせることであった。コース１は、５５人の患者において、３ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを化学療法の１日目に用いて行われた。３３人の患者がＤＡＴと共にゲムツズマブ・オゾガミシンを投与された。８人の患者がＤＡと共にゲムツズマブ・オゾガミシンを投与された。１４人の患者がＦＬＡＧ−Ｉｄａと共にゲムツズマブ・オゾガミシンを投与された。治療された５５人の患者のうち４１人（８５％）が、コース１で完全寛解に入り、次のように分類された：（１）ＤＡＴ＝２６／３２；（２）ＤＡ＝７／８；および（３）ＦＬＡＧ−Ｉｄａ＝８／８。７２０人の患者がコース１において単独のＨ−ＤＡＴで治療されたＭＲＣ ＡＭＬ１２と称する別の試験における以前の経験において、その患者の６４％が完全寛解に達した。本研究において、ＡＮＣ回復（１ｘ１０^９／ｌ）までの中央時間は、２７日（範囲９−５４）であり、血小板＞１００ｘ１０^９／ｌの場合は３０（範囲２１−４８）であり、それは、ＭＲＣ ＡＭＬ１２試験において単独のＨ−ＤＡＴで治療された７２０人の患者の平均＋ＩＳＤ内である。非造血毒性は、肝臓に限られていた。全体的にみて、最大毒性はグレード１＝患者５人、グレード２＝患者２２人、グレード３＝患者１３人およびグレード４＝患者１０人であった。グレード３および４の毒性のうち７人は、ゲムツズマブ・オゾガミシン療法と明確に関連していると感じられた。可能性のある寄与因子は、チオグアニンの包含であった。非チオグアニン計画の１６人のレシピエントでは１人だったのと比べて、チオグアニンが計画に含まれていた３９人のレシピエントのうち２２人がグレード３または４の肝臓毒性を発現した。

９人の付加的な患者に、６ｍｇ／ｍ^２ゲムツズマブ・オゾガミシンと共にＨ−ＤＡＴを投与し、８人の患者がコース１で完全寛解に達した。血液学的回復は延長されなかったが、３人の患者がグレード３または４の肝臓毒性を発現し、そのうち２人がＶＯＤ−様症候群を発症し、２人とも回復した。６ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンは、実行可能であるとは考えられなかった。

１５人の患者に、コース１および２（ＤＡＴ３＋１０およびＤＡＴ３＋８）で、３ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシンを投与した。ＡＮＣ回復は、５人の患者で遅延し、血小板回復は１１人の患者で遅延し、５人の患者において両方が遅延した。グレード３または４の肝臓毒性は、３ケースにおいて見られ、そのうち２ケースがＶＯＤ−様症候群を発症した。

１７人の患者に、ＭＡＣＥ（ＭＡＣＥ：アムサカリン、ＡｒａＣ、エトポシドまたは高用量ＡｒａＣ）を用いるコース３における化学療法と共に、３ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシンを投与した。たった１人の患者がグレード２より大きい肝臓毒性を発現した。１２人の患者が３ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンを用いるコース１、および３ｍｇ／ｍ^２投与量のゲムツズマブ・オゾガミシンを用いるコース３において導入を受けた。これは、実行可能であるようであるが、該治療計画のさらなる研究が進行中である。

コース１でゲムツズマブ・オゾガミシンを３ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与されている全患者の全体的な生存率は、６ヶ月で７３％であり、１２ヶ月で６８％である。３ｍｇ／ｍ^２のゲムツズマブ・オゾガミシンを用いる非チオグアニン導入を受けている患者の場合、６ヶ月の生存率は９１％である。

Claims (29)

1. 急性白血病または骨髄異形成症候群の治療が必要な患者に、アントラサイクリンおよびピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを急性白血病または骨髄異形成症候群の症状を改善するのに有効な量で投与することを特徴とする、急性白血病または骨髄異形成症候群の治療法。
2. 抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒が、カリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される請求項１記載の方法。
3. アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される請求項１記載の方法。
4. ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体が、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択される請求項１記載の方法。
5. 治療の必要な患者に、
   （ａ）１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２の量でゲムツズマブ・オゾガミシン；
   （ｂ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２の量でダウノルビシン；および
   （ｃ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２の量でシタラビンを投与することを特徴とする、急性白血病または骨髄異形成症候群の治療法。
6. ゲムツズマブ・オゾガミシンの量が１日に６ｍｇ／ｍ^２である請求項５記載の方法。
7. ダウノルビシンが塩酸ダウノルビシンである請求項５記載の方法。
8. ダウノルビシンの量が１日につき４５ｍｇ／ｍ^２である請求項５または７記載の方法。
9. シタラビンの量が１日につき１００ｍｇ／ｍ^２である請求項５記載の方法。
10. 治療の必要な患者に、
    （ａ）約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２の量でゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；
    （ｂ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２の量でダウノルビシンを３日間；および
    （ｃ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２の量でシタラビンを少なくとも７日間投与することを特徴とする、急性白血病または骨髄異形成症候群の治療法。
11. シタラビンを患者に投与する期間の最初の３日間に、ダウノルビシンを患者に投与する請求項１０記載の方法。
12. シタラビンを患者に投与する期間の４日目に、ゲムツズマブ・オゾガミシンを患者に投与する請求項１０または１１記載の方法。
13. シタラビンを１０日間投与する請求項１０記載の方法。
14. シタラビンを連続注入によって投与し、ダウノルビシンを静脈内ボーラスによって投与し、ゲムツズマブ・オゾガミシンを２時間注入によって投与する請求項１２記載の方法。
15. シタラビンを１００ｍｇ／ｍ^２／日の量で投与し、ダウノルビシンを４５ｍｇ／ｍ^２の量で投与し、ゲムツズマブ・オゾガミシンを６ｍｇ／ｍ^２の量で投与する請求項１２記載の方法。
16. ダウノルビシンが塩酸ダウノルビシンである請求項１０記載の方法。
17. （ａ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート；
    （ｂ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリン；および
    （ｃ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を含んでなる、急性白血病または骨髄異形成症候群患者における寛解導入増強のための医薬の組み合わせ。
18. ゲムツズマブ・オゾガミシンを約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２、ダウノルビシンを約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２およびシタラビンを約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２含んでなる、急性白血病または骨髄異形成症候群患者における寛解導入増強のための医薬の組み合わせ。
19. ダウノルビシンが塩酸ダウノルビシンである請求項１８記載の医薬の組み合わせ。
20. ゲムツズマブ・オゾガミシンが約６ｍｇ／ｍ^２の量である請求項１８記載の医薬の組み合わせ。
21. ダウノルビシンが約４５ｍｇ／ｍ^２の量である請求項１８または１９記載の医薬の組み合わせ。
22. シタラビンが１００ｍｇ／ｍ^２の量である請求項１８記載の医薬の組み合わせ。
23. ゲムツズマブ・オゾガミシンを６ｍｇ／ｍ^２、ダウノルビシンを４５ｍｇ／ｍ^２およびシタラビンを１００ｍｇ／ｍ^２含んでなる、急性白血病または骨髄異形成症候群患者における寛解導入増強のための医薬の組み合わせ。
24. （ａ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日投与し；
    （ｂ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与し；および
    （ｃ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする、治療の必要な患者に少なくとも１つの治療コースを施すことを特徴とする急性白血病またはＭＤＳの治療法。
25. 少なくとも２つの治療コースを患者に施す請求項２４記載の方法。
26. 患者に施される最終治療コースが、
    （ａ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与すること；および
    （ｂ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを含む請求項２４または２５記載の方法。
27. （ａ）（ｉ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日投与し；（ｉｉ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与し；および（ｉｉｉ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする第１の治療コースを治療の必要な患者に施し；
    （ｂ）（ｉ）抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲート中の細胞毒がカリケアマイシンおよびエスペラマイシンからなる群から選択される抗−ＣＤ３３細胞毒コンジュゲートを１日投与し；（ｉｉ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与し；および（ｉｉｉ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする第２の治療コースを治療の必要な患者に施し；次いで
    （ｃ）（ｉ）ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択されるアントラサイクリンを最長で３日間投与し；および（ｉｉ）シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスウリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、およびツベルシジンからなる群から選択されるピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を最長で１０日間投与することを特徴とする第３の治療コースを治療の必要な患者に施すことを特徴とする、急性白血病またはＭＤＳの治療法。
28. （ａ）（ｉ）１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；
    （ｉｉ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および
    （ｉｉｉ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第１の治療コースを治療の必要な患者に施し；
    （ｂ）（ｉ）１日につき約３ｍｇ／ｍ^２〜約９ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；
    （ｉｉ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および
    （ｉｉｉ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第２の治療コースを治療の必要な患者に施し；
    （ｃ）（ｉ）１日につき約４５ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および
    （ｉｉ）１日につき約１００ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第３の治療コースを治療の必要な患者に施すことを特徴とする、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の治療法。
29. （ａ）（ｉ）１日につき６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；
    （ｉｉ）１日につき４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および
    （ｉｉｉ）１日につき１００ｍｇ／ｍ^２２００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第１の治療コースを治療の必要な患者に施し；
    （ｂ）（ｉ）１日につき６ｍｇ／ｍ^２量のゲムツズマブ・オゾガミシンを１日；
    （ｉｉ）１日につき４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および
    （ｉｉｉ）１日につき１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第２の治療コースを治療の必要な患者に施し；
    （ｃ）（ｉ）１日につき４５ｍｇ／ｍ^２量のダウノルビシンを最長で３日間；および
    （ｉｉ）１日につき１００ｍｇ／ｍ^２量のシタラビンを最長で１０日間投与することを特徴とする第３の治療コースを治療の必要な患者に施すことを特徴とする、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の治療法。