TERAPIA COMBINADA PARA EL TRATAMIENTO DE LEUCEMIA AGUDA Y SINDROME MIELODISPLASICO Campo de la invención Se proporcionan métodos de tratamiento y combinaciones farmacéuticas para el tratamiento de leucemia aguda, en particular, leucemia mielogenosa aguda y síndrome displásico. Los métodos de tratamiento y las combinaciones farmacéuticas emplean un conjugado citotóxico de anti-CD33 en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina y una análogo del nucleósido de pirimidina o purina, en particular, gemtuzumab oxogamicina, daunorrubicina, y citarabina. Antecedentes de la Invención La leucemia aguda típicamente es una leucemia que progresa rápidamente caracterizada por el reemplazo de la médula ósea normal por hemocitoblastos de un clon que surgen de la transformación maligna de una célula madre hematopoyética . Existen dos tipos de leucemias agudas, la leucemia linfoblástica aguda (ALL) (por sus siglas en inglés) y la leucemia meliogenosa aguda (AML) (por sus siglas en inglés) . La ALL es la malignidad más común en niños, pero también se presenta en adolescentes y tiene un pico inferior, secundario, en los adultos. La AML, también conocida como leucemia mieloide aguda y leucemia mielocítica aguda, es la leucemia aguda más común en los adultos y su incidencia se Riif.163506 incrementa con la edad, pero la AML también se presenta en los niños. Para ambos tipos de leucemias agudas, la meta principal de tratamiento es lograr la remisión completa, con resolución de las características clínicas anormales, el regreso a los conteos sanguíneos normales y a la hematopoyesis normal en la médula ósea con <5% de hemocitoblastos , un conteo de neutrófilos > 1,000-1,500, un conteo de plaquetas de >100,000, y la desaparición del clon leucémico; sin embargo, los regímenes de fármacos para el tratamiento de ALI. y AML han sido diferentes. The Merck Manual. Sec. 11, Cap. 138 (17/a. ed. 1997); Estey, E., Cáncer (2001) 92 (5) : 1059-1073. La terapia inicial tiene como objetivo inducir la remisión. El tratamiento de AML difiere mucho de ALL porque los pacientes con AML responden a un número pequeño de fármacos y tiene una tasa elevada de recaída . Los pacientes con AML que logran una remisión completa viven más que los que no lo logran, y solamente los pacientes que logran una remisión completa son curados potencialmente si su remisión completa dura al menos tres años. Estey, E., Cáncer (2001) 92(5): 1059, 1060. Las tasas de inducción de la remisión en pacientes con AML varían desde 50 hasta 85?, con los pacientes más ancianos que 50 años, y especialmente aquellos más ancianos que 65 años, que es menos probable que logren la remisión. La supervivencia libre de la enfermedad a largo plazo ocurre en un porcentaje bajo de pacientes, 20-40%, y se incrementa hasta 40-50¾. en pacientes más jóvenes tratados con trasplantes de médula ósea. Los pacientes con AML secundaria tienen un pronóstico pobre. The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17/a. ed. .1997) . El. tratamiento de AML es problemático a causa de que los precursores de las células madre normales son sensibles a los agentes utilizados, y la terapia dirigida en los clones leucémicos mieloides conduce a la destrucción de una parte del grupo de células madre normales. La inducción de la remisión es posible usualmente con quimioterapia intensiva. La remisión completa se ha establecido que va a ser lograda hasta 80¾ de los pacientes más jóvenes y aproximadamente 50¾ de los pacientes más ancianos (quienes forman la mayoría de aquellos con AML) , pero los pacientes sufren neutropenia severa durante la inducción y la tasa de remisión depende a algún grado del estándar de cuidado de apoyo. Las tasas de remisión son inferiores en aquellos con factores adversos de pronóstico tales como los de estado de funcionamiento pobre, AML secundaria con respecto a míelodi splas.i a o enfermedades antineoplásicas, conteo elevado de células blancas, características de resistencia a muí ti fármacos, y características citogenéticas desfavorables. Lowenberg, R . , et al., N. Engl. J. Med . (1999) 341:1051-62;
Correction. ibid.; 1484. La necesidad médica no satisfecha más grande está en los pacientes con AML de arriba de 70 años de edad. Para estos pacientes de AML ancianos, una remisión completa puede ser difícil de obtener, pero un beneficio incrementado en su calidad de vida es una meta de tratamiento que tienen que ser lograda. Los regímenes establecidos están basados en la citarabina, un análogo de nucleósido de pirimidina, con la antraciclina daunorrubicina . Lowenberg, B., et al., N. Erigí . J. Med . (1999) 341:1051-62; Correction. ibid.; 1484, Burnett, A.K. & Edén O.B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddemann, W., et al, J. Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76. Los primeros regímenes exitosos también incluyeron tioguanina, la cual todavía es utilizada por algunos centros médicos aunque la opinión mayoritar.ia es que no tiene ninguna ventaja adicional y la tio fuanina ha sido excluida de la mayoría de protocolos de inducción. Las alternativas a la daunorrubicina incluyen idarrubicina y mi toxantrona . Lowenberg, B., et al., N. Engl . J. Med. (1999) 34.1 : 1051-62; Correction. ibid.; 1484. La etoposida ha sido agregada a los protocolos de inducción de la citarabina y la daunorrubicina con resultados mejorados en pacientes más jóvenes. El régimen d inducción básico para el tratamiento de AML incluye la administración de citarabina por infusión intravenosa continua (IV) durante 7 días, con una antraciclina tal como la daunorrubi ciña o idarrubicina suministrada IV durante 3 días durante este periodo de tiempo, usua Imente en los primeros tres días. The Merck Manual. Sec. 1 1 , Cap. 138 (17/a. ed. 1997) . Este régimen utilizado ampliamente para el tratamiento de AML ya es conocido como un régimen de 3 4- 7 y produce tasas de remisión completa de 60-80% . De Nully Brown, P., et al., Leukemia (1997) 11:37-41. El tratamiento usualmente conduce a mielosupresión significativa, frecuentemente durante periodos prolongados antes de ] a recuperación de la médula ósea. Otros eventos adversos de estos dos fármacos incluyen aracnoi di ti s química, toxicidad del miocardio, y neurotoxicidad . El régimen de inducción puede ser repetido, usualmente hasta un total de tres veces, para lograr la remisión. Antes de repetir el régimen de inducción, se hace un análisis de la. médula ósea después de 14 días desde el complemento del último régimen de inducción. Si la médula ósea ha sido limpiada completamente, es decir, existe una respuesta completa, entonces el médico esperará hasta que los conteos de sangre periférica del paciente se recuperen antes de la administración de otro régimen de inducción. Si el análisis de la médula ósea muestra que la enfermedad todavía está presente, es decir, existe una respuesta parcial o mínima, entonces el régimen de inducción será repetido sin esperar que los conteos de sangre periférica del paciente se recuperen. EL período de espera entre los regímenes de inducción por lo tanto es de veinte días a treinta días para una respuesta completa, y de catorce días a veinte días para respuestas parciales y mínimas. Para pacientes con AML reincidente, la terapia de inducción estándar de citarabina y daunorrubicina no produce una buena tasa de respuesta, típicamente <4Ü?. , y el pronóstico es pobre para estos pacientes. E'espués que se logra la remisión, un segundo régimen de tratamiento utilizando los mismos fármacos u otros fármacos para retirar por completo la enfermedad, conocida como terapia de consolidación, puede ser empleado. Sin embargo, un porcentaje elevado de pacientes sufren de recaídas, aún en serie con la quimioterapia de consolidación post-remisión intensiva. De Nully Brown, P. et al., Leukemia (1997) 11:37-41. La tendencia común es hacia el uso de regímenes de inducción más intensos. El uso de citarabina en dosis elevadas, en dosis de hasta 3 g/m" cada doce horas durante hasta seis días por día (con daunorrubicina y etoposida) ha sido reportado que mejora la duración de la primera remisión y la supervivencia libre de la enfermedad comparado con las dosis estándares de citarabina. Bishop, J.F., et al, Blood (1996) 87:1710-1717. Igualmente, la sincronización de los ciclos de inducción puede ser importante: sincronización intensiva (en donde el segundo ciclo fue dado 10 días después del primero) tiene una supervivencia mejorada libre de la enfermedad, a pesar de más muertes relacionadas con la toxicidad, comparado con el intervalo estándar de 14 dias o más. Woods, W.G., et al, Blood (1996) 87:4979-4989. Una vez que se induce la remisión, el tratamiento adicional (terapia post-remisión) es esencial en la prevención de recaídas. Lówenberg, B. , et al., N. Engl . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction. ibid. ; 1484, Burnett, A.K. & Edén O.B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddemann, W., et al, J. Clin. Oncol . (1999) 17:3569-76. Las opciones incluyen quimioterapia adicional, o trasplante de la médula ósea alogenéica o autóloga. La supervivencia a largo plazo de aproximadamente 50% puede ser posible con estas opciones cuando son utilizadas en pacientes en la primera remisión. Sin embargo, tal opción de uso es controversial . Los regímenes de quimioterapia más exitosos utilizan citarabina a dosis elevadas de hasta 4 procedimientos, y parece que va a ser comparable con el trasplante de la médula ósea en términos de la supervivencia. Mayer, R.J. et al., N. Engl. J. Med. (1994) 331:896-903; Cassileth, P.A., et al, N. Engl. J. Med. (1998) 339:1649-1656. En consecuencia, existe alguna defensa de la política de quimioterapia post-remisión intensiva, reservando el trasplante para la recaída subsiguiente, particularmente para pacientes con características citogenéticas favorables. Edenfield, W.J. & Gore, S.D., Semin. Oncol. (1999) 26:21-34. Otro fármaco utilizado en el tratamiento de AML es gemtuzumab ozogamicina (Mylotar®) . La gemtuzumab ozogamicina fue aprobada en mayo del 2000 en los Estados Unidos de América para el tratamiento de AML en paciente en la primera recaída quienes son de 60 años de edad o más ancianos y no son considerados candidatos para otra quimioterapia citotóxica. La gemtuzumab ozogamicina es administrada como una infusión IV de dos horas a una dosis de 9 mg/m2. Una segunda dosis puede ser administrada catorce días más tarde. Aunque muchos de los pacientes que reciben gemtuzumab ozogamicina han logrado la remisión completa, un número significativo de pacientes han tenido un retardo en la recuperación de plaquetas o una recuperación incompleta de las plaquetas. Physician's Desk Reference (56/a. ed. 2002) . La enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD) , la cual es potencialmente fatal, ha ocurrido en pacientes quienes han padecido trasplante de células madre después de la terapia de gemtuzumab ozogamicina. Tack, D.K. et al., Bone Marrow Transplantation (2001) 28 ( 9 ) : 895-897. También se reportó en julio del 2001 que los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina que no padecieron trasplante de células madre desarrollaron tanto como un riesgo incrementado del 10% de desarrollar hepatotoxicidad significativa y posible morbididad y mortalidad, aunque la mayoría de estos pacientes recibieron gemtuzumab ozogamicina en combinaciones no probadas previamente o fuera del uso etiquetado aprobado. Giles, F.J., et al, Cáncer (2001) 92 (2) : 406-413. De manera semejante a la terapia de inducción con citarabina-daunorrubicina estándar, la tasa de respuesta de los pacientes con AML con recaída a la terapia con gemtuzumab ozogamicina puede ser 4 '.) . Las terapias combinadas con gemtuzumab ozogamicina han sido intentadas con un éxito limitado. En un estudio, la gemtuzumab ozogamicina fue administrada a pacientes ancianos no tratados previamente para la enfermedad de AML por infusión IV 2 horas a una dosis de 9 mg/nr el día 1 y el día 15, con MICE (mitoxantrona, citarabina y etoposida) (por sus siglas en inglés) que es provisto durante uno o dos transcursos dentro de siete días desde la evaluación de la respuesta a gemtuzumab ozogamicina (entre el día 28 y el día 35 a continuación de la última infusión) . Los eventos adversos no hematológicos incluyeron, entre otros, VOD (6%), arritmia (6 =. ) e infección (24%) . Al final del programa de inducción completo, treinta pacientes estuvieron en remisión completa (38.2 ?;) y 3 lograron una remisión completa con recuperación incompleta de plaquetas (8.8%) durante una tasa de respuesta completa del 47%, ninguna mejora sobre las terapias existentes para AML. Amadori, S., et al., "Sequential Admi nistration of Gemtuzumab Ozogamicin (GO) and Intensive Cheitiotherapy for Remission Induction in Previously Untreated Patientes with over the Age of 60: Interim Results of the EORTC Leukemia Group AML-15A Phase II Tríal", Blood (2001) 98:587a. En otro estudio, los pacientes con AML de pronóstico pobre ( >70 años de edad, mielodisplasia, leucemia en desarrollo después de la exposición tóxica) fueron ya sea tratados bajo un protocolo designado "AML 9503" en el cual el paciente recibió dos "impulsos" de quimioterapia cada uno consistente de 2 mg/m' de citarabina (una dosis elevada de citarabina) administrados en el tiempo = 0 y el tiempo = 12 horas y mitoxantrona en una cantidad de 35 mg/m¿ inmediatamente después de la segunda dosis de citarabina, con el segundo "impulso" que es provisto 96 horas después, o fueron tratados bajo un protocolo designado "AML 9798" en el cual el paciente recibió dos "impulsos" de quimioterapia cada uno consistente de 2 gm/m' de citarabina administrada en el tiempo = 0 y el tiempo = 12 horas y mitoxantrona en una cantidad de 35 mg/irr inmediatamente después de la segunda dosis de citarabina, con el segundo "impulso" que es provisto 96 horas más tarde, seguido por la administración de amifostina. La tasa de remisión completa para AML 9503 fue del 30¾ y para el AML 9798 fue del 401. Cuando la Quimioterapia fue cambiada para agregar una dosis única de gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de 9 mg/m' tres días previo al primer impulso de la quimioterapia, dos de cuatro de tales pacientes tratados con AML refractaria entraron en remisión completa. Preisler, H., D., "Synergistic Ant.i leukemia Effects of ylotarg and Chemotherapy in AML", Blood (2001) 98:193b. En un estudio de factibilidad, los pacientes <60 años . de edad recibieron el régimen de H-DAT 3+10 (daunorrubicina 45 mg/m" los días 1, 3, 5; citarabina 400 mg/m" por día los días 1-10; tioguanina 100 mg/m" por día los días 1-10) con gemtuzumab ozogamicina (3 6 6 mg/m" dados como una infusión de 2 horas el día 1) . El segundo procedimiento proporcionado fue H-DAT 3+8 con la misma dosis de gemtuzumab ozogamicina como en el procedimiento 1. Aunque las dosis tanto de 3 mg/m" como de 6 mg/m' de gemtuzumab ozogamicina fueron toleradas en estos dos regímenes, una toxicidad incrementada en el hígado fue observada cuando la gemtuzumab ozogamicina fue provista a 6 mg/m" en el primer procedimiento y se decidió después de esto utilizar 3 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicina en los procedimientos 1 y 2. Kell, J. W. , et al, "Effects of Mylotarg '1 (Gemtuzumab Ozogamicin, GO) in Combination with Standard Induction Chemotherapy in the Treatrnent of Acute Myeloid Leukaemia (AML) : A Feasibility Study", Blood (2001) 98 : 123a-124a .
En un estudio adiciona], a los pacientes <60 años de edad se les dio H-DAT 3+10 (daunorrubicina 50 mg/m diariamente por empuje IV lento los días 1, 3, 5; citarabina 200 mg/m por empuje IV por día los días 1-10; tioguanina 100 mg/m por día, oral, los días 1-10) o S -DAT 3+ 10 (daunorrubicina 50 mg/irr diariamente por empuje IV lento los días 1, 3, 5; citarabina 100 mg/m" por empuje IV por día, los días 1-10; Lioguanina 100 mg/m"1 por día, oral, los días 1-10) con 3 ó 6 mg/m de gemtuzumab ozogamicina como terapia de inducción. Un segundo procedimiento de H-DAT 3+8 (daunorrubicina 50 mg/m" diariamente por empuje IV lento los días 1, 3, 5; citarabina 200 mg/m" por empuje IV por día, los días 1-8; tioguanina 100 mg/nr por dia, oral, los días 1-10) o S-DAT 3+8 (daunorrubicina 50 mg/nv: diariamente por empuje IV lento los días 1, 3, 5; citarabina 100 mg/nr' por empuje IV por día los días 1-8; tioguanina 100 mg/m" por día, oral, los días 1-10) fue provista con o sin gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de 3 mg/nr. La terapia de consolidación consistió de MACE (MACE: Amsacarina 100 mg/m diariamente por una hora de infusión (en 5¾ de dextrosa los días 1-5) ; citarabina 200 mg/m por infusión IV continua diariamente los días 1-5, toposida 100 mg/m" diariamente por una hora de infusión JV los dias 1-5), quimioterapia con o sin gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de 3 mg/m". Los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina en los procedimientos 1 y 2 tuvieron una recuperación hematológica y VOD retardados, uno de los cuales murió. La dosis de 6 mg/nr de gemtuzumab ozogamicina también fue asociada con una toxicidad incrementada del hígado. Se concluyó que 3 mg/nr de gemtuzumab ozogamicina pueden ser provistos con N-DAT 3+10 en el procedimiento 1 y en el procedimiento 3 con MACE, pero que dos procedimientos de gemtuzumab ozogamicina en la inducción o un incremento de la dosis de gemtuzumab ozogamicina hasta 6 mg/m'; está asociada con la toxicidad incrementada y no recomendada. Burnett, A. K. y Kell, J., "The Feasibility of Combining Immunocon ugate and Chemotherapy in A L", Hematology J. (junio del 2002) vol . 3, supp. 1, p. 156. En otro estudio preliminar para evaluar la seguridad y la eficacia, la gemtuzumab ozogamicina fue provista a pacientes con AML refractaria/con recaída y de novo de >60 años de edad en una terapia combinada con citarabina. Seis pacientes fueron tratados con citarabina por infusión continua en una cantidad de 100 mg/nr/día los días 1 a 7 y gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de 6 mg/nr los días 1 y 15. Aunque la combinación fue bien tolerada, cuatro pacientes murieron. Para reducir la duración de la mielosupresión a continuación de la terapia por inducción, la gemtuzumab ozogamicina fue administrada los días 1 y 8 en una cantidad de 6 mg/p?''· el día 1 y 4 mg/m': el día 8. De siete pacientes que fueron tratados, tres lograron la remisión completa. Durrant, S., et al, Proc . Amer. Soc . Clin. Oncol. (2002) 21:271a. Para evaluar la seguridad y eficacia de la gemtuzumab ozogamicina como parte de la terapia combinada para AML, un estudio de las fases I/II fue desarrollado en los Estados Unidos de América combinando gemtuzumab ozogamicina con citarabina y daunorrubicina . La porción de la fase I del estudio empezó en octubre del 2000 y un reporte preliminar fue publicado electrónicamente en el 43rd American Society of Hematology Annual Meeting el 6 de noviembre del 2001 e impreso el 7 de noviembre del 2001. DeAngelo, D . , et al., "Preliminary Report of the Safety and Efficacy of Gentuzumab Ozogamicin (Mylotarg®) Given in Combination with Cytarabine and Daunorubicin in Patients with Acute yeloid Leukemia", Blood (2001) 98:199(b) . Este reporte describió el tratamiento para tres pacientes, uno con AML de novo y dos con AML refractaria/con recaída, con citarabina en una cantidad de 100 mg/rrf/día por infusión continua los días 1 a 7, daunorrubicina en una cantidad de 45 mg/m" los días 1 a 3, y gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de 6 mg/m2 el día 4 (grupo de dosificación 1) . La combinación fue bien tolerada, ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) fue observada, y dos pacientes lograron una remisión. Tres pacientes con AML refractaria/con recaída fueron enrolados entonces en el siguiente grupo de dosificación en el cual la dosis de gemtuzumab ozogamicina fue escalonada a 9 mq/nr (grupo G: de dosificación] , con la combinación bien tolerada, pero en la totalidad de los tres pacientes no existió respuesta. Seis pacientes adicionales, tres con AML de novo y tres con A L refractaria/con recaída fueron enrolados al nivel de dosificación de 9 mg/n . La terapia nuevamente fue bien tolerada, y no se observó nada de DLT . Existieron, sin embargo, 2 episodios de elevaciones no relacionados con el fármaco, de cjrado 3, de ALT/AST y 2 episodios de disnea no relacionados con el fármaco, de grado 4. Todos los 3 pacientes con AML de novo lograron la remisión y recuperaron tanto un ANC > 1500/µ1 y plaquetas > 100,000/µ? los días 26, 28, y 36, respectivamente. Los pacientes fueron enrolados entonces en el siguiente grupo de dosificación en el cual la dosis de citarabina fue incrementada a 20U mg/m /día (grupo 3 de dosificación) . La infusión de la terapia combinada fue bien tolerada, pero DLT fue observada en cuatro de seis pacientes enrolados en este grupo con un paciente con AML refractaria que desarrolla VOD hepática rnuy pronto después de complementarse la terapia de inducción y teñido el día 28. Otro paciente con AML de novo murió de paro cardiaco el día 24 y también tuvo una elevación de ALT de grado 3, reversible. En vista de los resultados precedentes, se concluyó que seis pacientes adicionales podrían ser enrolados en el grupo de dosificación 1 para expandir los datos de seguridad, y si la combinación de citarabina 100 mg/m'/dia, daunorrubi ci na 45 mg/irr, y gemtuzumab ozogamicina 6 mg/m" se puede encontrar que es bien tolerada en este grupo expandido, entonces la porción de la fase II del estudio podría empezar y apro imadamente 45 pacientes con AML de novo podrían ser enrolados. De/Angelo, D., et al, supra. La eficacia de la combinación de citarabina 100 mg/mVdía, daunorrubicina 45 mg/m , y gemtuzumab ozogamicina 6 mg/m" podría no ser determinada con base en el número limitado de pacientes enrolados en la porción de la fase I de este estudio o en la eficacia de esta combinación comparado con la eficacia de la quimioterap a estándar para AML. El síndrome mielodisplásico (MDS) (por sus siglas en inglés) es un grupo de síndromes (pre-1 eucemia , anemias refractarias, leucemia mielocítica crónica de pH negativo, leucemia mielomonocí tica crónica, metaplasia mieloide agnogénica) observada comúnmente en pacientes > 50 años de edad. Su incidencia es desconocida, pero se está incrementando, probablemente debido en parte a la proporción creciente de ancianos en la población y a un incremento en las .leucemias asociadas con el tratamiento. La exposición al benceno y la radiación pueden estar relacionadas con su desarrollo. En la fase pre-leucémica de algunas de las leucemias secundarias (por ejemplo, después de la exposición a los fármacos o a alguna toxicidad) , se puede observar una producción celular alterada y defectuosa con las características de diagnóstico de la mielodisplasia . The Merck Manual. Sec. 11, Cap. 138 (17/a. ed. 1997) . El MDS está caracterizado por la proliferación clonal de células hematopoyéticas, incluyendo las formas eritroide, mieloide, y megacariocítica . La médula ósea es normal o hipercelular , y la hematopoyesis no efectiva produce ci tópenlas variables, la más frecuente es la anemia. La producción desordenada de células también está asociada con anormalidades celulares morfológicas en la médula ósea y la sangre. La hematoyesis extramedular puede ocurrir, conduciendo a hepatomegalia y esplenomegalia . La mielofibrosis está presente ocasionalmente en el diagnóstico o puede desarrollarse durante el transcurso del MDS. El clon de MDS es inestable y tiende a progresar hasta AML. El pronóstico de un paciente con MDS es altamente dependiente de la clasificación de FAB y de cualquier enfermedad asociada. Los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con sideroblas os es menos probable que progresen hasta las formas más agresivas y pueden morir de causas no relacionadas. The Merck Manual. Sec. 11, Cap. 138 (17/a. ed. 1997) . No existe tratamiento establecido para MDS. La terapia es suscentable con transfusiones de RBC, transfusiones de plaquetas para hemorragia, y terapia de antibióticos para infección. En algunos pacientes, la terapia de citosina ( e i. t opoyetina para soportar las necesidades de células rojas de la sangre, el factor estimulante de las colonias de granulocitos para manejar la gr anuloci openia sintomática severa, y, cuando está disponible, la trombopoyetina para tromboci openia severa) puede servir como soporte hematopoyético importante. El trasplante de médula ósea alogenéica no es recomendado para pacientes > 50 años de edad. Los factores estimulantes de las colonias (por ejemplo, el factor estimulante de la colonia de granulocitos, el factor estimulante de la colonia de macrófagos-granuloci tos ) incrementa los conteos de neutrófilos, y la eritropoyetina incrementa la producción de RBC en 20 a 25% de los casos, pero la ventaja de la supervivencia no ha sido mostrada. La respuesta de MDS a la quimioterapia para AML es semejante a aquella de AML, después que se consideran la edad y el cariotipo. The Merck Manual. Sec. 11, Cap. 138 (17/a. ed. 1997) . Por consiguiente, existe una necesidad de un tratamiento m j orado para pacientes con leucemia aguda o síndrome mielodisplásico que producirá una tasa más elevada de remisión completa, por lo cual se incrementan las expectativas de supervi encia de tales pacientes. Se ha encontrado sorprendentemente que una terapia combinada que emplea un conjugado citotóxico de anti-CD33 en combinación con una antracicllna y un análogo de nucleósido de pirimidina o purina, en particular, gemtuzuitiab ozogamicina, daunorrubicina, y citarabina, respectivamente, logra una mejora significativa en la eficacia comparado con la terapia combinada de daunorrubicina y citarabina o con la gemtuzumab ozogamicina sola. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un método de tratamiento de la leucemia aguda o MDS que comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento, un conjugado citotóxico de anti-CD33 en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina y un análogo del nucleósido de pirimidina o de purina en una cantidad efectiva para mejorar los síntomas de la leucemia mielogenosa aguda o el síndrome mieJ odisplásico . La leucemia aguda que es tratada es preferentemente AML. En una modalidad preferida, la citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-CD33 es seleccionada del grupo que consiste de una calicheamicina y una esperamicina . En otra modalidad preferida, la antraciclina es seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona , epirrubicina, carrubicina, nogalamicina, menogarilo, pitarrubicina , y valrrubicina . En otra modalidad preferida, el análogo del nucleósido de pi rimidina o purina es seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, onocitabina, azacitidina, doxifluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina , fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un paciente que tiene leucemia aguda o MDS, que comprende administrar al paciente: (a) gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamen e 3 mg/nr hasta aproximadamente 9 mg/nr por día; (b) daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m' hasta aproximadamente 60 mg/nv: por día; y (c) citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/irr hasta aproximadamente 200 mg/m- por dí . En una modalidad preferida, la gemtuzumab ozogamicina está en una cantidad de aproximadamente 6 mg/m7 por día. En otra modalidad preferida, la daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, está en una cantidad de 45 mg/nr por día. En otra modalidad preferida, la citarabina está en una cantidad de 100 mq/m por día. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de la leucemia aguda o del síndrome de MDS que comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tratamiento del mismo: (a) gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/m''' hasta aproximadamente 9 mg/rtr durante un día; (b) daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m" hasta aproximadamen e 60 ing/irr por día durante tres días, y (c) citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/nr hasta 200' mg/m' por día durante al menos siete días. En una modalidad preferida, la daunorrubicina es administrada durante los primeros tres días de modo que la citarabina sea administrada, preferentemente en una cantidad En otra modalidad preferida, la citarabina es administrada durante diez días, más preferentemente durante siete días, y preferentemente en una cantidad de 100 mg/irr por día. En otra modalidad preferida, la gemtuzumab ozogamicina es administrada al paciente durante el cuarto día que la citarabina es administrada al paciente, preferentemente en una cantidad de 6 mg/m'. En otra modalidad preferida, la citarabina es administrada por infusión continua, la daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, es administrada por bolo intravenoso y la gemtuzumab ozogamicina es administrada por infusión de 2 horas. La presente invención proporciona además una combinación farmacéutica para la inducción mejorada de la remisión en un paciente que tiene leucemia aguda o MDS, que comprende: (a) un conjugado citotóxico de anti-CD33, en donde la citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-CD33 es seleccionado del grupo que consiste de una calicheamicina y una esperamicina ; (b) una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclar ubicina , zorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, carrubicina, nogalamicina, menogarilo, pitarrubicina, y valrrubicina ; y (c) un análogo del nucleosido de pirimidina o purina seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxifluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina. La presente invención proporciona además una combinación farmacéutica para la inducción mejorada de la remisión en un paciente que tiene leucemia aguda o MDS, que comprende gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/nr hasta aproximadamente 9 mg/m' por día, preferentemente 6 mg/rrr por día; daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m hasta aproximadamente 60 mg/m , preferentemente 45 mg/m"' por día, y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m': hasta aproximadamente 200 mg/m", preferentemente 100 mg/m" por día. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de la leucemia aguda o MDS, que comprende: (a) administrar un primer procedimiento de terapia a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento que comprende: (i) administrar un conjugado citotóxico de anti-CD33 durante un día, en donde la citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-CD33 es seleccionado del grupo que consiste de una calicheamicina y una esperamicina; (ii) administrar una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, carrubicina, nogalairu ciña, menogarilo, pitarrubicina, y valrrubicina durante hasta tres días; y (iii) administrar un análogo del nucleósido de pirimidina o purina seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxi fluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina,^ tegafur, tiazofurina, y tubercidina durante hasta diez días. (b) administrar un segundo procedimiento de terapia a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento, que comprende: (i) administrar un conjugado citotóxico de anti-CD33 durante un día, en donde la citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-CD33 es seleccionado del grupo que consiste de una calicheamicina y una esperamicina ; (ii) administrar una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina , daunorrubicina , idarrubicina , aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona , epirrubicina , carrubicina, nogalamicin , menogarilo, pitarrubicina , y valrrubicina durante hasta tres días; y (iii) administrar un análogo del nucleósido de pirimidina o purina seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxifluridina , pentostatin , broxuridina, capecitabina , cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina durante hasta diez días; y (c) administrar un tercer procedimiento de terapia a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento, que comprende: (i) administrar una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, carrubicina, nogalamicina, menogarilo, pitarrubicina , y valr rubici na durante hasta tres días; y (ii) adminis rar un análogo del nucleósido de pirimidina o purina seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, tri fluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxi fluridina, pentostatina , broxuridina, capecitabina , cladribina, decitabma, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina durante hasta diez días. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de la leucemia aguda o MDS que comprende: (a) administrar un primer procedimiento de terapia a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento, que comprende: (i) gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/m" hasta aproximadamente 9 mg/m" por día, pref rentemente 6 mcr/nr por día durante un día; (ii) daunorrubi ciña , en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m" hasta aproximadamente 60 mg/m':', preferentemente 45 mg/m", por día durante hasta tres días; y (iii) citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m" hasta aproximadamente 200 mg/m", preferentemente 100 mg/m'' por día durante hasta diez días; (b) administrar un segundo procedimiento de terapia a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento, que comprende: (i) gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/m hasta aproximadamente 9 mg/m1' por día, preferentemente 6 mg/nr por día durante un día; (i i) daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/nr hasta aproximadamente 60 mg/m', preferentemente 45 mg/irr por día durante hasta tres días; y (iii) citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m'' hasta aproximadamente 200 mg/m", preferentemente 100 mg/m- por día durante hasta diez días; y (c) administrar un tercer procedimiento de terapia a un paciente que tenga la necesidad del tratamiento, que comprende: (i) daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m' hasta aproximadamente 60 mg/nr, preferentemente 45 mg/m'; por día durante hasta tres días; y (ii) citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m" hasta aproximadamente 200 mg/m", preferentemente 100 mg/m" por día durante hasta diez días. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona combinaciones farmacéuticas ventajosas y métodos de tratamiento para la leucemia aguda, tal como AML, y para el síndrome mielodisplás.i co (MDS ) , las cuales emplean un conjugado citotóxico de anti-CD33, una antraciclina, y un análogo del nucleósido de pirimidina o purina . Los métodos de tratamiento y las combinaciones farmacéuticas descritas aquí proporcionan una mejor tasa de remisión completa y de calidad de vida en tales pacientes que el régimen 3 + 7 de daunorrubicina y citarabina estándar. Sorprendentemente, una modalidad preferida que emplea gemtuzumab ozogamicina, daunorrubicina, y citarabina proporciona una tasa más elevada de remisión completa que el régimen estándar de 3 + 7 de daunorrubicina y citarabina . Los pacientes que van a ser tratados con los métodos de tratamiento y las combinaciones farmacéuticas provistas aquí son aquellas que no han sido tratadas para la leucemia aguda tales como AML y que están siendo tratadas de novo, aquellas que están siendo tratadas con la terapia de inducción, aquellas que están siendo tratadas con terapia de consolidación, aquellas que están siendo tratadas después de una o más recaídas, y aquellas que tienen MDS . Una composición utilizada en la presente invención es un conjugado citotóxico de anti-CD33 en el cual un anticuerpo de anti-CD33 es conjugado con un antibiótico o antitumorí geno citotóxico, tal como calicheamicina aislada de la fermentación de una bacteria, Micromonospora echinospora spp. chalichensis, o una esperamicina . Las calicheamicinas son descritas en las Patentes U.S. Nos. 4,970,198; 5,037,651; y 5,079,233. Las esperamicinas son descritas en las Patentes U.S. Nos. 4,675,187; 4,539,203; 4,554,162; y 4,837,206. La porción de anticuerpo del conjugado se aglutina específicamente al antigeno de CD33, una proteína de adhesión dependiente del ácido siálico encontrada sobre la superficie de los blastos .leucémicos y las células normales inmaduras de linaje mielomonccitico, pero no sobre las células madre hematopopyéticas , y actúa como una unidad objetivo para suministrar el agente citotóxico a estas células objetivo. Este anticuerpo est enlazado a la calicheamicina o esperamicina . Cuando la N-acetil-gamma cal cheamicina es utilizada, se prefiere enlazar el anticuerpo por un eniazador bifuncional. Tales conjugados y métodos para fabricarlos son descritos en las Patentes U.S. Nos. 5,733,001; 5,739,116; 5,767,285, 5,877,296; 5,606,040; 5,712,374, y 5,714,586, las cuales son incorporadas para referencia aquí, en su totalidad . Una forma preferida del conjugado citotóxico de ant.i.-CD33 para su uso en la presente invención es gemtuzumab ozogamicina, un agente de quimioterapia comp>uesto de un anticuerpo kappa, de TgG4 humanizado, recombinante, conjugado con calicheamicina. La gemtuzumab ozogamicina está disponible comercialmente como Mylotargw (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelp>hia, PA) . La porción del anticuerpo de gemtuzumab ozogamicina se aglutina específicamente al antigeno de CD33. La gemtuzumab ozogamicina contiene secuencias de aminoácidos de las cuales aprox madamente 98.3% son de origen humano . La región constante y las regiones de armazón contienen secuencias humanas mientras que las regiones de determinación de la complementariedad son derivadas de un anticuerpo de murino fp67.6) que se aglutina a CD33. Este anticuerpo está enlazado a N-ace til -gamma calicheamicina por medio de un enlazador bifuncional. La gemtuzumab ozoqamicina tiene aproximadamente 50% del anticuerpo cargado con 4-6 moles de calicheamicina por mol del anticuerpo. El 50% restante del anticuerpo no está enlazado al derivado de calicheamicina. lia gemtuzumab ozoqamicina tiene un peso molecular de 151 hasta 153 kD . La gemtuzumab ozogamicina y los métodos para fabricarla se describen en las Patentes U.S. Nos. 5,733,001; 5,739,116; 5,767,285; 5,877,296; 5, 606,040; 5,712,374, y 5,714,586, las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. Cuando son proporcionadas como una terapia de un solo agente para el tratamiento de AML, la dosis recomendada de gemtuzumab ozogamicina es de 9 mg/m', administrada como una infusión intravenosa de dos horas. El procedimiento de tratamiento recomendado con la gemtuzumab ozoqamicina sola ha sido un total de dos dosis con catorce días entre las dosis. En la terapia combinada de la presente invención, la gemtuzumab ozogamicina es suministrada en una cantidad que varia desde aproximadamente 3 mg/m' hasta 9 mg/nr por di a. La Patente U.S. No. 5, 773,001, en la col. 62, lineas 37-46, y el Ejemplo 112 describen cantidades de dosificación de conjugados de calicheamicina, que incluyen gemtuzumab o ogamicina, basado en los equivalentes de calicheamicina, es decir, 10 ^ig de calicheamicina /irr' proteína, cuando se compara con la descripción de la dosis clínica basada en los mg/nr del cuerpo-superficie. Cuando la calicheamicina es cargada sobre el anticuerpo, existen aproximadamente 27 µg de calicheamicina/mg de proteina. Una dosis de 9 mg/m" de gemtuzumab ozogamicina es equivalente a 243 ng de calicheamiciiia/irr de proteína. Una dosis de 6 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicina es equivalente a 162 µ-g de calicheamicina/pt de proteína. Una dosis de 3 mg/m" de gemtuzumab ozogamicina es equivalente a 81 ^ig de calicheamicina/m" de proteína. Otra composición utilizada en la presente invención es una antraciclina, un agente anticáncer que consiste de 3 porciones: una aglicona pigmentada, un azúcar de amino, y una cadena lateral. Las antraciclinas incluyen doxor rubicina, daunorrubicina , idarrubicina , aclarrubicina , zorrubicina, mitoxantrona, ep.irrubic.ina, carrubicina, nogalamicina, enogarilo, pitarrubi ciña , y valrrubicina . The Merck Manual. (13/a. ed. 2001) . Una antraciclina preferida para su uso en la presente invención es una daunorrubicina. La daunorrubicina, también conocida como daunomicina, es un antibiótico citotóxico de antraciclina del grupo de rodomicina obtenido de Streptomyc.es peucetius, el cual es utilizado en el tratamiento de la leucemia aguda. Stedman's Medical Dictionary (27/a. ed. 2002) . La daunorrubicina tiene una porción de antraciclina del anillo 4 enlazada por un enlace glicosidico a daunosamina, un azúcar de amino. La daunorrubicina también puede ser aislada de Streptomyces coeruleotubídus y tiene el siguiente nombre químico: clorhida o de ( 8S-cis ) -8-acetil- 10- [ ( 3 -amino-2 , 3, 6-tridesoxi-( alfa ) -L-lixo-hexapi ranosil ) oxi ] -7 , 8 , 9, 10- tetrahidro- 6,8,11-trihidroxi-l-metoxi-5, ] 2-naftacenodiona . La daunorrubicina es sumini s trada usualmente como el clorhidrato, pero las dosis están expresadas en términos de la base. Una forma preferida de daunorrubicina utilizada en la presente invención es clorhidrato de daunorrubicina, la sal de clorhidrato de daunorrubicina. El clorhidrato de daunorrubicina está disponible comercialmente como Cerubidine© (Bedford Laboratories, Bedford Ohio) . El mismo puede ser descrito con el nombre químico de clorhidrato de (1S, 3S) -3-acetil-l, ,3,4, 6, 1 l-hexahidro-3, 5, 12-trihidroxi-10-metoxi-6, 11-dioxo-l-naf tacenilo 3-amino-2, 3, 6-tridesoxi-(alfa ) -L-lixo-hexopiranosida . Su fórmula molecular es C r -iHSgNOi o · HC1 con un peso molecular de 563.99. En el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda del adulto, tal como AML y ALL, el clorhidrato de daunorrubicina, utilizado como un agente único, ha producido tasas de remisión completa de 40 a 50%, y en combinación con citarabina, ha producido tasas de remisión completa de 53 a 65%. Physician's Desk Reference (56/a. ed. 2002) . Típicamente, la daunorrubicina es suministrada oralmente durante tres días en una cantidad de 30 a 45 mg/rtr por infusión intravenosa durante dos a tres días. En los regímenes de dosis elevadas, la daunorrubicina es provista diariamente en una cantidad de 50 mg/n durante tres días . La daunorrubicina también está disponible comerci alimente en una inyección de liposomas de citrato de daunorrubicina como DaunoXome® (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA) . DaunoXome© contiene una solución acuosa de la sal de citrato de daunorrubicina encapsulada dentro de vesículas de iípido (liposomas) compuestas de una bicapa de lípidos de distearo:.1. fosfatidilcolina y colesterol (proporción molar 2:1), con un diámetro promedio de aproximadamente 45 nm. La relación en peso del iípido con respecto al fármaco es de 18.7:1 (base de Iípido : daunorrubicina total), equivalente a una proporción molar 10:5.1 de distea roil fos fatidilcolina : colesterol : daunorrubicina . Cada vial de BaunoXome® contiene citrato de daunorrubicina equivalente a 50 mq de la base de daunorrubicina, encapsulada en liposomas que consisten de 704 mg de distearoilfosfatidilcolina y 168 mg de colesterol. Los liposomas que enoapsulan la daunorrubicina están dispersados en un medio acuoso que contiene 2,125 mg de sucrosa, 94 mg de qlicina, y 7 mg del cloruro de calcio en la forma del dihidrato en un volumen total de 25 ml/vial. El pH de la dispersión está entre 4.9 y 6.0. Daunoxomef es administrada intravenosamente durante un periodo de 60 minutos a una dosis de 40 mg/??G, con las dosis repetidas cada dos semanas. Una tercera composición utilizada en la presente invención es un análogo del nucleósido de pirimidina o un análogo de nucleósido de purina. Son representativos de tales análogos de nucleósido la citarabina, gemcitabina, trl f luridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxif luridina , pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitab.ina, floxuridina, fludarabina, gougerotina , puromicina, tegafur, tiazófurina, y tuberc.i.dina . Véase The Merck Manual. (13/a. ed. 2001) . Un análogo de nucleósido de pirimidina preferido utilizado en la presente invención es citarabina, la cual también es conocida como arabinosilcitosina (aC, araC), arabinocitidina , o. arabinofuranosilcitosina. Químicamente, la citarabina es la 4-amino- 1- (beta) -D-arabinofuranosil-2 ( 1H) -pirimidinona, también conocida como citosina arabinosida (CdTL;>Ní( , peso molecular 243.22) . La citarabina es un agente antineoplá sico específico para la fase del ciclo celular, que afecta l s células solamente durante la fase S de la división celular. La misma es un compuesto de arabinosina y citosina que inhibe la biosintesis del AUN y es utilizada como un agente qui ioterapéutico a causa de sus propiedades antivira.Les y de inhibición del crecimiento del tumor. Típicamente, la citarabina es provista en una cantidad de 100-200 mg/ttG diariamente durante cinco a diez días por infusión intravenosa constante, usualmente durante siete días. La citarabina puede ser suministrada en una cantidad de 100 mg/m'; de la superficie del cuerpo dos veces diariamente por inyeccic>n intravenosa rápida. Sin embargo, la citarabina puede ser suministrada en cantidades de hasta 3 g/irr diariamente. En regímenes de dosis elevada, la citarabina es provista en dosis de hasta 3 g/rrT por infusión intravenosa cada 12 horas durante hasta seis dias. La citarabina también está disponible comercialmente en una inyección de liposomas de citarabina como DEPOCYT..¾ (Chiron Corporation, Emeryville, CA) . DepoCyt® es una suspensión inyectable, estéril, de la citarabina del antimetabolito, encapsulada en las partículas a base de lípidos muí ti es.i cu lares . Cada vial contiene 50 mg de citarabina. La citarabina, el ingrediente activo, está presente a una concentración de 10 mg/ml y es encapsulada en las partículas. Los ingredientes inactivos en sus concentraciones aproximadas respectivas son colesterol, 4.1 mg/ml; trioleina, 1.2 mg/ml; diolei 1 fos fatidilcolina (DOPC) , 5.7 mg/ml; y dipalmitoil fos fatidilglicerol (DPPG) , 1.0 mg/ml. , El H del producto está considerado dentro del intervalo desde 5.5 hasta 8.5. DepoCyt® es administrado intratecal mente . La presente invención proporciona varios métodos para el tratamiento de leucemia aguda o MDS . En un método, un paciente es suministrado con un conjugado citotóxico de anti-CD33 en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una antraciclina y un análogo de nucleósido de pirimidina o purina en una cantidad efectiva para mejorar los síntomas de la leucemia aguda, tales como AML, o MDS. Preferentemente, la citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-DC33 es una cali cheamicina o una esperamicina . La antraciclina es seleccionada preferentemente del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, carrubicina, nogalamicina, menogarilo, pitarrubicina , y val rrubicina . El análogo del nucleósido de pirimidina o purina es seleccionado preferentemente del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, tri fluridina , ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxifluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, clad ibina, decitabina, f loxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiasofurina , y tubercidina. Se prefiere más que la citotoxina en el conjugado de anti-DC33 es una calicheamicina, la antraciclina es daunorrubicina o clorhidrato de daunorrubicina, y el análogo de nucleósido de pirimidina es citarabina. En otro método de tratamiento, un paciente que tiene leucemia anuda o MDS es provisto con gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/m" hasta aproximadamente 9 mg/rrr por día; daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/nr hasta aproximadamente 60 mg/m" por día; y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m' hasta aproximadamente 200 mg/m". Preferentemente, la gemtuzumab ozogamicina es provista en una cantidad de 6 mg/m" por dia. La daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, es suministrada preferentemente en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m''" por dia. La citarabina es suministrada preferentemente en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m': por dia. En otro método de tratamiento, un paciente que tiene leucemia aguda o MDS es suministrado con gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/m'' hasta aproximadamente 9 mg/m' durante un dia; daunorrubicina en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m' hasta aproximadamente 60 mg/m" por día durante tres días; y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m hasta 200 mg/m,: durante al menos siete días. Preferentemente, la daunorrubicina es administrada los primeros tres días que la citarabina es administrada, y es suministrada preferentemente en una cantidad de 45 mg ni" por día. La citarabina es administrada preferentemente durante diez días, más preferentemente durante siete días, y es suministrada preferentemente en una cantidad de 100 mg/nr' por día. La gemtuzumab ozogamicina es administrada preferen teniente al paciente el cuarto día de modo que la citarabina es administrada al paciente, y es preferentemente suministrada en una cantidad de 6 ing/rrr . En una modalidad preferida, la citarabina es administrada por infusión continua, la daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, es administrada por el bolo intravenoso, y la gemtuzumab ozogamicina es administrada por infusión 2 horas. Las combinaciones farmacéuticas para la inducción mejorada de la remisión en un paciente que tiene leucemia aguda o MDS también son provistas por la presente invención. Una de tales combinaciones farmacéuticas para la inducción mejorada de remisión en un paciente que tiene leucemia aguda o MDS comprende un conjugado citotóxico de anti-CD33, una antraciclina, y un análogo del nucleósido de pirimidina o purina . La citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-CD33 puede ser seleccionada del grupo que consiste de una calicheam ciña y una esperamicina . La antraciclina puede ser seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina , idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, carrubicina, nogalamicina , menogarilo, pitarrubicina, y valrrubicina . El análogo del nucleósido de pirimidina o purina puede ser seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxifluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina. Otra combinación farmacéutica comprende gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/pG hasta aproximadamente 9 mg/m' por día, preferentemente 6 mg/itr por día, daunorrubicina, preferentemente clorhidrato de daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m"' hasta aproximadamente 60 mg/m' por día, preferentemente 45 mg/m" por día, y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m' hasta aproximadamente 200 mg/m' por día, preferentemente 100 g/ " por día. La naturaleza de las leucemias agudas y el síndrome mielodisplásico requiere la administración de quimioterapia intensiva para inducir la remisión en los pacientes que tienen estas enfermedades. En una modalidad de la presente invención, un procedimiento único de la terapia combinada comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado citotóxico de anti-CD33, i unto con uno o más agentes quimioterapéuticos, tales como antracicl ina , y un análogo del nucleósido de pirimidina o purina . La presente invención también proporciona regímenes de tratamiento en los cuales son administrados procedimientos múltiples de terapia combinada, los cuales incluyen un conjugado c.i totóxico de anti-CD33 y otros agentes quimioterapéuticos. Tales regímenes de tratamiento pueden ser administrados desde al menos dos hasta cinco procedimientos de tratamiento, dependiendo de los fármacos que son administrados, la severidad de la enfermedad, y la condición del paciente. En otro método de tratamiento de la presente invención, a un paciente que tiene leucemia aguda o MDS se le proporcionan tres procedimientos de terapia. En el primer procedimiento de la terapia, al paciente se le suministra un conjugado citotóxico de anti-CD33 durante un día; una antraciclina durante hasta tres días; y un análogo de nucleósido de pirimidina o purina durante hasta diez días. La citotoxina en el conjugado citotóxico de anti-CD33 puede ser seleccionado del grupo que consiste de una calicheamicina y una esperamicina . La antraciclina puede ser seleccionada del grupo que consiste de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, ca rrubicina, nogalami ciña, menogarilo, pitarrubicina, y valrrubicina . El análogo del nucleósido de pirimidina o purina puede ser seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, tri fluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxifluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina. El primer procedimiento de terapia es repetido como un segundo procedimiento de terapia en el cual el paciente es suministrado con un conjugado citotóxico de anti-CD33 durante un día, una antraciclina durante hasta tres días, y un análogo de nucleósido de pirimidina o purina durante hasta diez dí s. Un tercer procedimiento de terapia puede ser suministrado al paciente el cual comprende la administración al paciente de una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorrubi ciña, daunorrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona , epirrubicina, carrubicina , nogalamicina, menogarilo, pitarrubicina, y valrrubicina durante hasta tres días, y un análogo del nucleósido de pirimidina o purina puede ser seleccionado del grupo que consiste de citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, e?iocit.abina, azacitidina, doxi fluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, y tubercidina durante hasta diez días.
En otro de tales métodos de tratamiento de la leucemia aguda o MDS, un paciente es provisto con un primer procedimiento de terapia que comprende gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/rrr hasta aproximadamente 9 mg/m' por día, preferentemente 6 mg/rrr por día durante un día; daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/rrr hasta aproximadamente 60 mg/rr , preferentemente 45 mg/rr por día durante hasta tres días; y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/irr hasta aproximadamente 200 mg/m", preferentemente 100 g/m" por día durante hasta diez días. Un segundo procedimiento de terapia es provisto al paciente que comprende gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de aproximadamente 3 mg/m" hasta aproximadamente 9 mcí/rrr por día, preferentemente 6 mg/rrr por día durante un día; daunorrubicina, en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m' hasta aproximadamente 60 rriq/rrr, preferentemente 45 mg/m- por día durante hasta tres días; y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m': hasta aproximadamente 200 mg/m, preferentemente 100 mg/rrr' por día durante hasta diez días. Un tercer procedimiento de terapia puede ser administrado al paciente . que comprende daunorrubicina en una cantidad de aproximadamente 45 mg/m'' hasta aproximadamente 60 mg/m', preferentemente 45 mg/rrr por día durante hasta tres días, y citarabina en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m' hasta aproximadamente 200 mg/ur, preferentemente 100 mg/m' por día durante hasta diez di as . El resultado sorprendente e inesperado descrito aqui es la capacidad del conjugado citotóxico de anti-CD33, la antraciclina, y el análogo del nucleósido de pirimidina o purina para actuar sinergisticamente en el tratamiento de varios síntomas asociados con leucemia aguda o MDS . "Sinergisticamente" es utilizado aquí para referirse a una situación en donde el beneficio impartido por la administración de estas composiciones antineoplásicas en combinación es mayor que la suma algebraica de los efectos que resultan de la administración separada de los componentes de la combinación. Como se muestra en los Ejemplos posteriores, el tratamiento combinado de un conjugado citotóxico de anti-C 33, una antraciclina, y un análogo del nucleósido de pirimidina o purina es sinergí st.ico con respecto al tratamiento de la leucemia aguda y el incremento de la eficacia co o es medida por la remisión completa. Este tratamiento combinado tiene la ventaja de lograr el mismo resultado con una dosis inferior del conjugado citotóxico de anti-CD33, por lo cual se reduce cualquier efecto tóxico desde el conjugado, proporcionando un calidad mejorada de vida, y incrementando las probabilidades de supervivencia del paciente . Como con el uso de otros fármacos quimioterapéuticos, el paciente individual será verificado de una manera considerada apropiada por el médico que proporciona el tratamiento. Los agentes de la terapia combinada descritos aquí pueden ser administrados con agentes inmunosupres vo , potenciadores y agentes para el alivio de los efectos secundarios cuando se considera necesario por el médico que proporciona el tratamiento. En las aplicaciones terapéuticas, las dosificaciones de los agentes utilizados de acuerdo con la invención pueden variar dependiendo del agente, la edad, el peso, y la condición clínica del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del médico clínico o el médico que administra la terapia, entre _ otros factores que afectan la dosificación seleccionada. En general, la dosis debe ser suficiente para conducir a la remisión completa como se definió previamente. Una cantidad efectiva de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora identificable objetivamente como se señaló por el médico clínico u otro observador calificado. Es especialmente ventajoso formular composiciones de estos compuestos antineoplásicos en la forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La "forma unitaria de dosificación" como se utiliza aquí, se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para los pacientes que van a ser tratados, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuestos anti-neoplásicos calculados para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Cuando se utilice aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y la totalidad de los solventes, el medio de dispersión, el recubrimiento, los agentes antibacterianos y anti fungosos , los agentes isotónicos y de retardo de la absorción y semejantes, los cuales son compatibles con el ingrediente activo y con el modo de administración y otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el recepto . Las composiciones farmacéuticas de esta invención que son encontradas en la combinación también pueden incluir, dependiendo de la formulación deseada, diluyentes o portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, los cuales son definidos como vehículos utilizados comúnmente para formular composiciones farmacéuticas para administración a los animales y los seres humanos. El diluyente es seleccionado para no afectar la actividad biológica de la combinación. Los ejemplos de tales diluyentes son agua destilada, solución salada fisiológica, solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hank. Además, la composición o formulación farmacéutica también puede incluir otros portadores, adyuvantes, o estabilizadores no tóxicos, no terapéuticos, no inmunogénicos y semejantes. Las cantidades efectivas de tal diluyente o portador serán aquellas cantidades las cuales son efectivas para obtener una formulación aceptable farmacéuticamente en términos de la solubilidad de los componentes, o la actividad biológica, y semej antes . Para administración terapéutica parenteral, cada compuesto antineoplásico puede ser incorporado con una solución inyectable estéril. La solución inyectable estéril puede ser preparada incorporando el compuesto antineoplásico en la cantidad requerida en un portador farmacéuticamente aceptable, apropiado, con varios otros ingredientes, seguido por la esterilización filtrada. En el caso de dispersiones, cada uno puede ser preparado incorporando el compuesto antineoplásico adicional en un vehículo estéril el cual contiene el medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados aquí. En el caso de las soluciones inyectables estériles, cada una puede ser preparada incorporando un polvo del compuesto antineoplásico adicional y, opcionalmente, cualquier ingrediente deseado adicional desde una solución de la misma filtrada de manera estéril previamente, en donde el polvo es preparado por cualquier técnica adecuada (por ejemplo, el secado al vacío y el secado por congelamiento) . El uso de tales medios y agentes es bien conocido en el arte (véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. (1990), Mack Publ ishing Ce, Easton PA 18042, páginas 1435-1712, la descripción de la cual es incorporada aquí para referencia) . Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones. La dosis específica del compuesto antineoplásico es calculada de acuerdo con el peso corporal aproximado del área superficial del paciente. Otros factores en la determinación de la dosificación apropiada pueden incluir la etapa de la leucemia mielogenosa aguda o el síndrome mielodisplásico (de novo o con recaída) , la severidad de la enfermedad, la ruta de administración y la edad, el sexo y la condición médica del paciente. El refinamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosificación apropiada para el tratamiento que involucra cada una de las formulaciones mencionadas aquí se hace rutinariamente por aquellos expertos en el arte. Las dosificaciones también pueden ser determinadas por medio del uso de los ensayos conocidos para determinar las dosificaciones utilizadas en conjunción con los datos de la dosis-respuesta apropiados. Así, por ejemplo, está dentro del alcance de la invención que las dosis de los compuestos an ineoplási eos utilizados en la presente invención para el tratamiento de la leucemia mielogenosa aguda o el síndrome mielodisplásico se puedan hacer variar para lograr un efecto terapéutico deseado.
Si la administración terapéutica oral es una opción, el compuesto antineop.lásico puede ser incorporado con los excipientes y utilizado en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y semejantes, o pueden ser incorporados directamente con los alimentos en la dieta. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y semejantes también pueden contener los siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio, un agente desin egrante tal como almidón de maíz, ácido alginico y semejantes; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente endulzante tal como sucrosa, lactosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza o naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, la misma puede contener, además del material del tipo descrito aquí, un portador de liquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como un recubrimiento o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden ser recubiertas con laca, azúcar o ambas. Por supuesto, COalquier material utilizado en la preparación de cualquier forma unitaria de dosificación debe ser f rmacéu ticamente pura y subs tancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto antineoplásico puede ser incorporado en una preparación y formulación de liberación sostenida. La cantidad del compuesto antineoplásico en tal composición terapéuticamente útil es tal que una dosi ficació'n adecuada será obtenida. Se entiende que la descripción detallada precedente y los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no van a ser considerados como limitaciones sobre el alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas, los cuales serán evidentes para aquellos expertos en el arte, se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Además, todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones ci adas aquí son incorporadas para referencia aquí . Ej emplos E emplo 1 Para evaluar la sequridad y eficacia de la gemtuzumab ozogamicina como parte de una terapia combinada para AML, un estudio de fases 1/2 fue desarrollado en los Estados Unidos de América para combinar gemtuzumab ozogamicina con citarabina y daunorrubicina . Los pacientes con AML refractaria, con recaída, o de novo, fueron enrolados en la fase 1 desde octubre del 2000 hasta noviembre del 2001. La dosis tolerada máxima se determinó que va a ser de 100 m/m''/g de citarabina por infusión continua durante los días 1 a 7, 45 mg/rrr de daunorrubicina por bolo intravenoso los días 1 a 3, y gemtuzumab ozogainic.i na 6 mg/rn" por infusión de 2 horas el día 4. La porción de la fase 2 del estudio estuvo abierta al enrolamiento en noviembre del 2001 y 42 de los 45 pacientes planeados han sido enrolados hasta la fecha. Una evaluación detallada de la eficacia y seguridad fue efectuado en los primeros 19 pacientes tratados con este régimen de inducción combinado y seguido subsiguientemente durante al menos 28 dias. Existieron dieciséis hombres y tres mujeres enrolados con una edad promedio de 46 años (intervalo, de 20 a 60) . Uno, diez, y tres pacientes fueron categorizados en grupos citogenéticos de riesgo favorable, intermedio y pobre, respectivamente. El análisis citogenético no estuvo disponible para cinco pacientes. Diecisiete pacientes tuvieron determinaciones de hemocitoblastos leucémicos de la médula ósea de la linea base con un porcentaje de blastos promedio del 60%. La terapia combinada fue bien tolerada y todos los diecinueve pacientes complementaron la terapia de inducción planeada. Tres pacientes (16%) reportaron fiebre/escalofríos de grado 3 de NCI el día de la infusión con gemtuzumab ozogamicina. La incidencia de la elevación de AST/'ALT de grado 3 fue del 16 i; no se reportó ninguna hiperbilirrubinemia de grado 3 ó 4. No existieron casos de síndrome de obstrucción sinusoidal/enfermedad veno-oclusi a hepática. La incidencia de las infecciones de grado 3 ó 4 fue del 32%. La tasa de mortalidad del tratamiento previo fue del Ü% . Cuatro pacientes requirieron la re-inducción para el AML residual con citarab na y daunorrubi ciña aproximadamente el día 15. Uno de estos pacientes fue retirado del estudro y se proporcionó re-inducción' con un régimen que contiene citabarina en dosis elevadas (HDAC) (por sus siglas en inglés) el dia 15 del estudio y no estuvo disponible para eficacia. Quince de los 18 pacientes (83 ) lograron una remisión completa (CP.) (por sus siglas en inglés) caracterizada por la ausencia de blastos de AML desde la sangre periférica, nada de AML extrameduJ ar, 5% de blastos de la médula ósea en una médula ósea con > 20¾ de celularidad, y la recuperación de los conteos periféricos hasta un conteo absoluto de neutrofilos (ANC) > 1500/µ? y plaquetas hasta 100,0?0/µ1. Ningún paciente se reportó que tenga remisión completa con una recuperación incompleta de las plaquetas (CRp) (por sus siglas en inglés) . De los tres pacientes sin remisión, 2 tuvieron una enfermedad progresiva y 1 logró - una remisión en la médula ósea pero requirió terapia de radiación para un cloroma residual. Entre los pacientes con CR, el tiempo promedio para recuperar ANC hasta > 1500/µ1 fue de 38 dias y de las plaquetas hasta 100, 000/µ1 fue de 30 días. Los pacientes han sido vigilados durante un periodo breve de tiempo para determinar la duración de la remisión (seguimiento promedio de 193 días) . La combinación de citarabina 100 mg/rrr/dia, daunorrubicina 45 mg/rrr, y gemtuzumab ozogamicina 6 mg/rrr fue bien tolerada con baja hepatotcxicidad y condujo a un incremento en la tasa de CR hasta B3 - . Los datos de control histórico del Southwest Oncology Group (SWOG) muestran una tasa de CR del 60% con terapia estándar de 100 mg/rrr/dia de citarabina durante siete dias y 45 rug/rcr de daunorrubicina durante tres dias. La combinación de 100 mg/nv /día de citarabina, 45 mg/irr de daunorruh.i ciña, y 6 mg/rrr de gemtuzumab ozogamicina condujo a una tasa marcadamente mejorada de CR comparado con la terapia estándar. Ejemplo 2 La factibilidad de combinar cremtu zumab ozogamicina con quimioterapia intensiva para inducción y/o consolidación fue evaluada en 67 pacientes en un estudio de seguridad en el Reino Unido previo al inicio del ensayo 15 de A L del Medical Research Center. El objeto fue combinar la gemtuzumab ozogamicina con la quimioterapia planeada en el ensayo, (DAT; Daunorrubicina, AraC, Tiocjuanina, o DA; Daunorrubicina AraC; o FLAG-IE>A; Fludarabina , AraC, G-CSF, Tdarrubicina ) como el procedimien o 1. El -procedimiento 1 fue proporcionado utilizando gemtuzumab ozogamicina en una cantidad de 3 mg/rrr'': el día 1 de la quimioterapia en 55 pacientes. Treinta y tres pacientes recibieron gemtuzumab ozogamicina con DAT. Ocho pacientes recibieron gemtuzumab ozogamicina con DA. Catorce pacientes recibieron gemtuzumab ozogamicina con FLAG-Ida. De los 55 pacientes tratados, 41 (85*) entraron en remisión completa con el procedimiento 1 dividido como sigue: ( 1) DAT=26/32; (2) DA=7/8; y (3) FLAG- Ida=3 / S . Previo a la experiencia en un ensayo separado designado como MRC AML 12 en donde 720 pacientes fueron tratados con H-DAT solo en el procedimiento 1, 64% de estos pacientes lograron la remisión completa. En el presente estudio, el tiempo promedio para una recuperación de ANC (1 x 10'/1) fue de 27 dias (intervalo 9-54) y plaquetas > 100 x lO l fue de 30 (intervalo 21-48) el cual está dentro del promedio + ISD de los 720 pacientes tratados con H-DAT solo en el ensayo de MRC AML 12. La toxicidad no hematopoyética estuvo confinada al hígado. En conjunto la toxicidad máxima fue Grado .1 = 5 pacientes, Grado 2 = 22 pacientes, Grado 3 = 13 pacientes y Grado 4 = 10 pacientes. De las toxicidades del Grado 3 y 4, 7 se percibió que van a estar asociados definitivamente con la terapia de gemtuzumab ozogamicina. Un factor contribuyente posible fue la inclusión de Tioguanina. De los 39 receptores en donde la Tioguanina fue incluida en los programas, 22 desarrollaron una toxicidad en el hígado de Grado 3 ó 4 comparado con 1 de 16 receptores de programas sin Tioguanina. Nueve pacientes adicionales recibieron H-DAT con 6 mg/m*' de gemtuzumab ozogamicina y 8 pacientes lograron la remisión completa con el procedimiento 1. La recuperación hematológica no fue prolongada, pero 3 pacientes desarrollaron toxicidad en el hígado de Grado 3 ó 4 de quienes 2 desarrollaron un síndrome semejante a VOD del cual se recuperaron ambos. Una dosis de 6 mg/m' de geratuzumab ozogamicina no fue considerada factible. Quince pacientes recibieron gemtuzumab ozogamicina en una dosis de 3 mg/rrr con los procedimientos 1 y 2 (DAT 3 + 10 y DAT 3+8) . La recuperación de ANC fue retardada en 5 pacientes y la recuperación de plaquetas en 11, y ambos en 5 pacientes. La toxicidad en el hígado de grado 3 ó 4 fue observada en 3 casos de quienes 2 desarrollaron un síndrome semejante a VOD. Diecisiete pacientes recibieron gemtuzumab ozogamicina en una dosis de 3 mg/m" con quimioterapia en el procedimiento 3 con MACE (por sus siglas en inglés) (MACE: Amsacar ina , AraC, Etoposida, o una dosis elevada de AraC) . Solamente un paciente desarrolló una toxicidad en el hígado mayor que el Grado 2. Doce pacientes recibieron inducción en el procedimiento 1 con gemtuzumab ozogamicina en una dosis de 3 mg/rtr y el procedimiento 3 con gemtuzumab ozogamicina en una dosis de 3 mg/m'". Esto parece ser factible pero un estudio adicional de este régimen se está realizando.
La supervi encia total de todos los pacientes que reciben gemtuzumab ozogamicina en una dosis de 3 mg/m" con el procedimiento 1 a los 6 meses es del 73% y a los 12 meses del 68%. Para el paciente que recibe inducción sin Tioguanina con 3 mg/m" de gemtuzumab ozogamicina, la supervi encia . a los 6 meses es del 911. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.