CN113631193A - 用于治疗癌症的金属螯合剂组合疗法 - Google Patents

用于治疗癌症的金属螯合剂组合疗法 Download PDF

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Abstract

提供了用于利用组合疗法治疗包括白血病的癌症的方法。在一些实施例中，金属螯合剂与癌症疗法、锌、硒、镁和维生素C组合施用给患者以治疗癌症。在一些实施例中，由于组合疗法，可以观察到癌症疗法的疗效增加，和/或可以向受试者施用更低剂量的化疗剂。

Description

用于治疗癌症的金属螯合剂组合疗法
本申请要求于2019年1月28日提交的美国临时申请号62/797,752的权益，其内容以其全文通过引用特此并入(就像写在本文中一样)。
背景技术
1.发明领域
本发明总体上涉及分子生物学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗癌症的组合物和方法。
2.相关技术说明
目前还没有针对癌症、癌症维持疗法、癌症预防或急性和慢性疾病的治疗或预防的广谱金属解毒或金属再平衡的标准治疗方案。癌症仍然是一个重要的临床问题。需要新的和改善的方法以用于癌症治疗和风险评估。
发明内容
本发明部分地基于以下观察：包括金属螯合剂的各种组合疗法可以对各种癌症(包括，例如白血病)的治疗尤其有益。在一些实施例中，将一种、两种或更多种螯合剂施用给患有癌症的哺乳动物受试者(例如，人类患者)以选择性地结合该受试者体内的一种或多种金属，如铜(Cu)、砷(As)、铯(Cs)和/或铅(Pb)。
在一个实施例中，提供了治疗哺乳动物受试者的疾病(优选地癌症)的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的(i)金属螯合剂；(ii)癌症疗法，其中该癌症疗法为化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法；以及(iii)锌、硒、镁、和/或维生素C中的至少一种、更优选地至少两种、更优选地至少三种、并且甚至更优选地所有。预期的是，在一些实施例中，维生素C可以用另一种抗氧化剂或还原剂(如，氨磷汀)代替。在一些实施例中，可以使用多种螯合剂。如果该螯合剂是右雷佐生或另一种螯合剂，那么该方法可以包括向该受试者施用第二金属螯合剂。在一些实施例中，将一种或多种金属螯合剂施用给该受试者，其中该一种或金属螯合剂不是右雷佐生。在特定方面，该受试者是人类。
在一些方面，该癌症是白血病或恶性血液肿瘤。在某些方面，该白血病是急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性髓系白血病(CML)。在具体方面，该受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些方面，该癌症已经复发或对先前治疗是难治性的。
在某些方面，该金属螯合剂是二硫酚螯合剂。在一些方面，该二硫酚螯合剂是二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、或二巯基丙醇(BAL)。在一些实施例中，该螯合剂是二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(phthalamidic acid)(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)、或二巯基丙醇(BAL)。在一些实施例中，该方法包括向该受试者施用二巯基丁二酸(DMSA)和2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)两者。在一些实施例中，该螯合剂是钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。在特定方面，该金属螯合剂是钙-EDTA(Ca-EDTA)或EDTA二钠钙。在一些方面，该金属螯合剂是铁螯合剂。在某些方面，该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。在一些方面，该金属螯合剂是N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在一些方面，该金属螯合剂是铜螯合剂。在某些方面，该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。在特定方面，该金属螯合剂是右雷佐生。在一些实施例中，该螯合剂是金属-螯合剂复合体。
在另外的方面，该方法进一步包括向该受试者施用治疗有效剂量的右雷佐生。在一些方面，该方法进一步包括向该受试者施用治疗有效剂量的氨磷汀。在一些实施例中，该方法包括向该受试者施用锌、硒、镁和维生素C中的一种、两种、三种或所有。在一些实施例中，该方法包括向该受试者施用锌、硒、镁和维生素C。
在一些方面，该癌症疗法是化学疗法。在具体方面，该化学疗法选自吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷和CPX-351中的一种或多种。在具体方面，该化学疗法是吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、或阿糖胞苷。在特定方面，该化学疗法是吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、和阿糖胞苷(CLIA-M)。在特定方面，该化学疗法是吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷(CLIA-M)、和CPX-351。
在另外的方面，该方法进一步包括向该受试者施用氨磷汀。
在一些实施例中，该癌症是白血病、优选地AML；其中该癌症疗法是化学疗法；并且其中将所有的锌、硒、镁和维生素C施用给该受试者。预期的是，在一些实施例中，维生素C可以用另一种抗氧化剂或还原剂(如，氨磷汀)代替。
在具体方面，该化学疗法是蒽环类、柏林-法兰克福-蒙斯特(Berlin-Frankfurt-Munster)(BFM)化学疗法、包含(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松)的超CVAD化学疗法、去甲基化疗法(例如，地西他滨或氮杂胞苷)、阿糖胞苷、氯法拉滨、或克拉屈滨。
在一些方面，该癌症疗法是免疫疗法。在某些方面，该免疫疗法是单克隆抗体或免疫检查点抑制剂、利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、纳武单抗、伊匹单抗、或靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。在某些方面，该癌症疗法是靶向疗法。在一些方面，该靶向疗法是FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、或吉妥珠单抗奥唑米星。在一些方面，该靶向疗法选自FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、吉妥珠单抗奥唑米星、BCL2-抑制剂或BCL-2靶向疗法、RAS/MEK抑制剂、CDK抑制剂、格拉吉布(glasdegib)和/或另一种抑制剂——音猬因子。在一些优选实施例中，该受试者是人类。在一些实施例中，该方法促使该癌症中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的减少或清除。在一些实施例中，该癌症疗法是表观遗传疗法或靶向疗法。
本发明的其他目的、特征和优点将从以下详细说明中变得清楚。然而，应当理解，详细说明和特定实例，在指示本发明的优选实施例的同时，仅以说明的方式给出，因为根据本详细说明，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将变得清楚。
附图说明
以下附图形成了本说明书的一部分并且被包括以进一步证实本发明的某些方面。本发明可以通过结合本文所呈现的特定实施例的详细描述，参考这些附图中的一个或多个而被更好的理解。
图1：水平低于33049.03ppb的更低的镁与患有AML的患者生存期较差相关联。
图2：水平≥1130.69ppb的过量铜与患有AML的患者生存期较差相关联。
图3：不足546.02ppb的更低的锌(Zn)与AML的生存期较差相关联。
图4：水平≥1.06ppb的更高的砷(As)与AML的生存期较差相关联。
图5：水平≥0.57ppb的更高的锑(Sb)与AML的生存期较差相关联。
图6：水平≥0.71ppb的更高的铯(Cs)与AML的生存期较差相关联。
图7：水平≥0.91ppb的更高的铅(Pb)与AML的生存期较差相关联。
图8：将高血清钙值(≥2.43mmol/L)和低血清钙值(<2.43mmol/L)的AML患者的总生存期进行比较的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier curves)。
图9：将高血清镉值(≥0.750nmol/L)和低血清镉值(<0.750nmol/L)的AML患者的总生存期进行比较的卡普兰-迈耶曲线。
图10：将高血清硒值(≥0.692μmol/L)和低血清硒值(<0.692μmol/L)的AML患者的总生存期进行比较的卡普兰-迈耶曲线。
图11：针对在实例2的研究中治疗的患者示出的按金属分数分组的总生存期。具有更高金属分数的患者的生存期显著更差。
图12：针对在不同医院进行的实例2的第二研究中治疗的患者示出的按金属分数分组的总生存期。具有更高金属分数的患者的生存期显著更差。
具体实施方式
通过在一些方面提供用于治疗癌症的方法和组合物，本申请克服了现有技术中的限制。在一些方面，用于与以下一起治疗和/或维持癌症、白血病、或其他血液系统恶性肿瘤的组合物和方法方案：(i)一种或多种金属螯合剂与(ii)一种或多种抗氧化剂、维生素或矿物质，以及(iii)化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法或靶向疗法的组合。
在某些实施例中，本披露内容提供了新型治疗，该新型治疗包括在癌症治疗和预防期间对有毒和/或必需金属进行广谱解毒，同时取代必需矿物质和抗氧化剂。在AML/MDS治疗期间接受了金属螯合剂和抗氧化剂/矿物质的AML/MDS患者中，示出了显著升高水平的有毒金属、以及必需金属失衡和缺乏的临床实验室数据，连同临床结果良好证明了该新型方法的合理性。本文进一步提供了可以根据特定的金属紊乱而针对患者的特定金属异常进行单独调整的组合。
本发明的另外的实施例描述如下。
实施例1.本文提供了：
一种治疗哺乳动物受试者的疾病的方法；或者
一种将患有癌症的受试者的血清和/或骨髓中的一种或多种有毒金属的水平降低至不可检测水平的方法；
该方法包括向该受试者施用：
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)至少一种抗氧化剂、维生素、或矿物质(优选地必需矿物质)；以及
(iii)任选地，至少一种抗癌疗法，
以治疗有效量施用。
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用抗癌疗法。
实施例3.本文还提供了：
一种治疗哺乳动物受试者的癌症的方法；或者
一种将患有癌症的受试者的血清和/或骨髓中的一种或多种有毒金属的水平降低至不可检测水平的方法；
该方法包括向该受试者施用：
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)至少一种抗癌疗法；以及
(iii)任选地，至少一种抗氧化剂、维生素、或矿物质(优选地必需矿物质)；
以治疗有效量施用。
实施例4.如实施例3所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用至少一种抗氧化剂、维生素、和/或矿物质(优选地必需矿物质)。
实施例5.如实施例1-4中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂是广谱金属螯合剂；例如其中该一种或多种金属螯合剂中的至少一种能够螯合至少两种金属，和/或其中该一种或多种金属螯合剂能够螯合一种或多种潜在有毒/非必需金属。
实施例6.如实施例5所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂以有效减少该至少两种金属的水平的量施用和/或以有效减少一种或多种潜在有毒/非必需金属的水平的量施用。
实施例7.如实施例5和6中任一项所述的方法，其中施用至少两种螯合剂，并且将这些螯合剂同时或按顺序施用。
实施例8.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂选自EDTA、二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、BAL、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、喷替酸钙三钠(Ca-DPTA)、喷替酸锌三钠(Zn-DTPA)、曲恩汀、四硫钼酸盐和右雷佐生。
实施例9.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂选自EDTA、二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、BAL、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、喷替酸钙三钠(Ca-DPTA)、曲恩汀、四硫钼酸盐和右雷佐生。
实施例10.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)和二巯基丙醇(BAL)。
实施例11.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是二硫酚螯合剂。
实施例12.如实施例11所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、和N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)；或者如实施例11所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、和右雷佐生。
实施例13.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是铁螯合剂。
实施例14.如实施例13所述的方法，其中该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。
实施例15.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂选自N-乙酰半胱氨酸(NAC)和钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。
实施例16.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是铜螯合剂。
实施例17.如实施例16所述的方法，其中该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。
实施例18.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是右雷佐生。
实施例19.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、硒(Se)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
实施例20.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自砷(As)、锑(Sb)、硼(B)、镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)、钒(V)。
实施例21.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自镉(Cd)、铅(Pb)、锑(Sb)和砷(As)。
实施例22.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自锑(Sb)、镉(Cd)、汞(Hg)、砷(As)和铀(U)。
实施例23.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自汞(Hg)、锑(Sb)和铅(Pb)。
实施例24.如实施例19-23中任一项所述的方法，其中两种或更多种金属被螯合。
实施例25.如实施例1-24中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷和维生素C；或者如实施例1-24中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷、抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚(维生素E)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、番茄红素)、类黄酮(例如槲皮素)、视黄醇、泛醇(辅酶Q)、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、和氨磷汀。
实施例26.如实施例25所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少一种。
实施例27.如实施例25所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少两种。
实施例28.如实施例25所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少三种。
实施例29.如实施例25所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C中的至少三种。
实施例30.如实施例25所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷、铷和维生素C。
实施例31.如实施例25所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C。
实施例32.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中该疾病是增殖性疾病。
实施例33.如实施例32所述的方法，其中该疾病选自癌症、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓疾病；骨髓衰竭；和血细胞减少。
实施例34.如实施例33所述的方法，其中该疾病是癌症。
实施例35.如实施例34所述的方法，其中该癌症已经复发或对先前治疗是难治性的。
实施例36.如实施例35所述的方法，其中该癌症是血液系统恶性肿瘤。
实施例37.如实施例36所述的方法，其中该癌症是白血病。
实施例38.如实施例37所述的方法，其中该白血病选自急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)。
实施例39.如实施例38所述的方法，其中该白血病是AML。
实施例40.如实施例33所述的方法，其中该疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施例41.如实施例33所述的方法，其中该疾病是骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
实施例42.如实施例33所述的方法，其中该疾病是骨髓疾病或骨髓衰竭。
实施例43.如实施例33所述的方法，其中该疾病是血细胞减少。
实施例44.如实施例43所述的方法，其中该血细胞减少是特发性血细胞减少。
实施例45.如实施例1、2和5-44中任一项所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用治疗有效量的抗癌疗法。
实施例46.如实施例1-45中任一项所述的方法，其中该抗癌疗法选自化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法。
实施例47.如实施例45所述的方法，其中该抗癌疗法是抗癌药理学疗法。
实施例48.如实施例47所述的方法，其中该抗癌药理学疗法包括选自吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷的一种或多种药剂。
实施例49.如实施例47所述的方法，其中该抗癌药理学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
实施例50.如实施例46所述的方法，其中该抗癌疗法是免疫疗法。
实施例51.如实施例50所述的方法，其中该免疫疗法选自单克隆抗体和免疫检查点抑制剂。
实施例52.如实施例50所述的方法，其中该免疫疗法选自利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、伊匹单抗、和靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
实施例53.如实施例52所述的方法，其中该靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。
实施例54.如实施例46所述的方法，其中该抗癌疗法是靶向疗法。
实施例55.如实施例54所述的方法，其中该靶向疗法选自FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂和吉妥珠单抗奥唑米星。
实施例56.如实施例1所述的方法，其中该疾病是白血病；其中该癌症疗法是化学疗法；并且其中将所有的锌、硒、镁和维生素C施用给该受试者。
实施例57.如实施例56所述的方法，其中该白血病是AML。
实施例58.如实施例57所述的方法，其中该化学疗法包括克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA”)。
实施例59.如实施例58所述的方法，其中该化学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
实施例60.如实施例47-59中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用氨磷汀。
实施例61.如实施例1-60中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
实施例62.如实施例61中任一项所述的方法，其中该人类受试者：
a)患有癌症；并且
b)相比于健康受试者具有升高水平的一种或多种金属。
实施例63.如实施例62所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓或血清中测量到。
实施例64.如实施例62所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓和血清中测量到。
实施例65.如实施例62所述的方法，其中该人类受试者具有升高水平的这些金属中的两种或更多种。
实施例66.如实施例62-65中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
实施例67.如实施例62所述的方法，其中该人类受试者具有降低水平的钙(Ca)、镁(Mg)、硒(Se)、锌(Zn)和铷(Rb)中的至少一种。
实施例68.如实施例64-66中任一项所述的方法，其中该升高水平和/或减少水平是相对于非患病群体的中值而言的。
实施例69.如实施例1-68中任一项所述的方法，其中该方法促使该癌症中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的减少或清除。
实施例70.一种减少或清除患有癌症的受试者的癌细胞中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的方法，该方法包括向该受试者施用：
(i)一种或多种金属螯合剂；以及
(ii)至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质，
以治疗有效量施用。
实施例71.如实施例70所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用抗癌疗法。
实施例72.一种减少或清除患有癌症的受试者的癌细胞中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的方法，该方法包括向该受试者施用：
(i)一种或多种金属螯合剂；以及
(ii)至少一种抗癌疗法，
以治疗有效量施用。
实施例73.如实施例72所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用至少一种抗氧化剂、维生素、和/或必需矿物质。
实施例74.如实施例70-73中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂是广谱金属螯合剂；例如其中该一种或多种金属螯合剂中的至少一种能够螯合至少两种金属，和/或其中该一种或多种金属螯合剂能够螯合一种或多种潜在有毒/非必需金属。
实施例75.如实施例5所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂以有效减少该至少两种金属的水平的量施用和/或以有效减少一种或多种潜在有毒/非必需金属的水平的量施用。
实施例76.如实施例6所述的方法，其中施用至少两种螯合剂，并且将这些螯合剂同时或按顺序施用。
实施例77.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂选自EDTA、二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、BAL、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、喷替酸钙三钠(Ca-DPTA)、曲恩汀、四硫钼酸盐和右雷佐生。
实施例78.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)和二巯基丙醇(BAL)。
实施例79.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是二硫酚螯合剂。
实施例80.如实施例79所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)。
实施例81.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是铁螯合剂。
实施例82.如实施例81所述的方法，其中该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。
实施例83.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂选自N-乙酰半胱氨酸(NAC)和钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。
实施例84.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是铜螯合剂。
实施例85.如实施例84所述的方法，其中该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。
实施例86.如实施例70-76中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是右雷佐生。
实施例87.如实施例70-86中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、硒(Se)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
实施例88.如实施例70-86中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自砷(As)、锑(Sb)、硼(B)、镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)、钒(V)。
实施例89.如实施例70-86中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自镉(Cd)、铅(Pb)、锑(Sb)和砷(As)。
实施例90.如实施例70-86中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自锑(Sb)、镉(Cd)、汞(Hg)、砷(As)和铀(U)。
实施例91.如实施例70-86中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自汞(Hg)、锑(Sb)和铅(Pb)。
实施例92.如实施例87-91中任一项所述的方法，其中两种或更多种金属被螯合。
实施例93.如实施例70-92中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷和维生素C；或者如实施例70-92中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷、抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚(维生素E)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、番茄红素)、类黄酮(例如槲皮素)、视黄醇、泛醇(辅酶Q)、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、和氨磷汀。
实施例94.如实施例93所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少一种。
实施例95.如实施例93所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少两种。
实施例96.如实施例93所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少三种。
实施例97.如实施例93所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C中的至少三种。
实施例98.如实施例93所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷、铷和维生素C。
实施例99.如实施例93所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C。
实施例100.如实施例70-99中任一项所述的方法，其中该疾病是增殖性疾病。
实施例101.如实施例100所述的方法，其中该疾病选自癌症、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓疾病；骨髓衰竭；和血细胞减少。
实施例102.如实施例101所述的方法，其中该疾病是癌症。
实施例103.如实施例102所述的方法，其中该癌症已经复发或对先前治疗是难治性的。
实施例104.如实施例103所述的方法，其中该癌症是血液系统恶性肿瘤。
实施例105.如实施例104所述的方法，其中该癌症是白血病。
实施例106.如实施例105所述的方法，其中该白血病选自急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)。
实施例107.如实施例106所述的方法，其中该白血病是AML。
实施例108.如实施例100所述的方法，其中该疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施例109.如实施例100所述的方法，其中该疾病是骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
实施例110.如实施例100所述的方法，其中该疾病是骨髓疾病或骨髓衰竭。
实施例111.如实施例100所述的方法，其中该疾病是血细胞减少。
实施例112.如实施例111所述的方法，其中该血细胞减少是特发性血细胞减少。
实施例113.如实施例70、71和74-112中任一项所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用治疗有效量的抗癌疗法。
实施例114.如实施例70-113中任一项所述的方法，其中该抗癌疗法选自化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法。
实施例115.如实施例113所述的方法，其中该抗癌疗法是抗癌药理学疗法。
实施例116.如实施例115所述的方法，其中该抗癌药理学疗法包括选自吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷的一种或多种药剂。
实施例117.如实施例115所述的方法，其中该抗癌药理学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
实施例118.如实施例114所述的方法，其中该抗癌疗法是免疫疗法。
实施例119.如实施例118所述的方法，其中该免疫疗法选自单克隆抗体和免疫检查点抑制剂。
实施例120.如实施例118所述的方法，其中该免疫疗法选自利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、伊匹单抗、和靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
实施例121.如实施例120所述的方法，其中该靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。
实施例122.如实施例114所述的方法，其中该抗癌疗法是靶向疗法。
实施例123.如实施例122所述的方法，其中该靶向疗法选自FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂和吉妥珠单抗奥唑米星。
实施例124.如实施例70所述的方法，其中该疾病是白血病；其中该癌症疗法是化学疗法；并且其中将所有的锌、硒、镁和维生素C施用给该受试者。
实施例125.如实施例124所述的方法，其中该白血病是AML。
实施例126.如实施例125所述的方法，其中该化学疗法包括克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA”)。
实施例127.如实施例126所述的方法，其中该化学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
实施例128.如实施例114-127中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用氨磷汀。
实施例129.如实施例70-128中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
实施例130.如实施例129中任一项所述的方法，其中该人类受试者：
a)患有癌症；并且
b)相比于健康受试者具有升高水平的一种或多种金属。
实施例131.如实施例130所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓或血清中测量到。
实施例132.如实施例130所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓和血清中测量到。
实施例133.如实施例130所述的方法，其中该人类受试者具有升高水平的这些金属中的两种或更多种。
实施例134.如实施例130-65中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
实施例135.如实施例62所述的方法，其中该人类受试者具有降低水平的钙(Ca)、镁(Mg)、硒(Se)、锌(Zn)和铷(Rb)中的至少一种。
实施例136.如实施例64-66中任一项所述的方法，其中该升高水平和/或减少水平是相对于非患病群体的中值而言的。
实施例137.一种诊断受试者患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括：
i)测量该受试者的血清或骨髓的一个或多个样品中两种或更多种金属的水平；
ii)将该一个或多个样品中的该两种或更多种金属中的每一种的水平与获得自健康患者的相同金属的两个或更多个对应的中值参考值中的每一个进行比较；以及
iii)如果该一个或多个样品中的该两种或更多种金属的水平高于该参考值的中值，则将该受试者归类为患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病。
实施例138.一种诊断受试者患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病并对其进行治疗的方法，该方法包括：
i)测量该受试者的血清或骨髓的一个或多个样品中两种或更多种金属的水平；
ii)将该一个或多个样品中的该两种或更多种金属中的每一种的水平与获得自健康患者的相同金属的两个或更多个对应的中值参考值中的每一个进行比较；
iii)如果该一个或多个样品中的该两种或更多种金属的水平高于该参考值的中值，则将该受试者归类为患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病；以及
iv)向该受试者施用：
(a)一种或多种金属螯合剂；
(b)至少一种抗癌疗法；以及
(b)任选地，至少一种抗氧化剂和/或必需矿物质，
以治疗有效量施用。
实施例139.如实施例137-138中任一项所述的方法，该方法另外包括：
v)测量该受试者的血清或骨髓的一个或多个样品中一种或多种必需矿物质的水平；
vi)将该一个或多个样品中的该一种或多种必需矿物质中的每一种的水平与获得自健康患者的相同必需矿物质的两个或更多个对应的中值参考值中的每一个进行比较；以及
vii)如果该一个或多个样品中的该一种或多种必需矿物质的水平高于该参考值，则将该受试者归类为患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病。
实施例140.如实施例137-139中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、硒(Se)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
实施例141.如实施例137-139中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属选自砷(As)、锑(Sb)、硼(B)、镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)、钒(V)。
实施例142.如实施例137-139中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自镉(Cd)、铅(Pb)、锑(Sb)和砷(As)。
实施例143.如实施例137-139中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属选自锑(Sb)、镉(Cd)、汞(Hg)、砷(As)和铀(U)。
实施例144.如实施例137-139中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属选自汞(Hg)、锑(Sb)和铅(Pb)。
实施例145.如实施例137-144中任一项所述的方法，其中所测量和比较的该一种或多种必需矿物质选自钙(Ca)、镁(Mg)、硒(Se)、锌(Zn)和铷(Rb)。
实施例146.如实施例137-145中任一项所述的方法，其中在该受试者的血清或骨髓的一个或多个样品中测量三种、四种、五种、六种、七种或更多种金属。
实施例147.如实施例146所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓和血清中测量到。
实施例148.如实施例138-147中任一项所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用至少一种抗氧化剂、维生素、和/或必需矿物质。
实施例149.如实施例138-148中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂是广谱金属螯合剂；例如其中该一种或多种金属螯合剂中的至少一种能够螯合至少两种金属，和/或其中该一种或多种金属螯合剂能够螯合一种或多种潜在有毒/非必需金属。
实施例150.如实施例149所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂以有效减少该至少两种金属的水平的量施用和/或以有效减少一种或多种潜在有毒/非必需金属的水平的量施用。
实施例151.如实施例150所述的方法，其中施用至少两种螯合剂，并且将这些螯合剂同时或按顺序施用。
实施例152.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂选自EDTA、二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、BAL、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、喷替酸钙三钠(Ca-DPTA)、曲恩汀、四硫钼酸盐和右雷佐生。
实施例152.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)和二巯基丙醇(BAL)。
实施例153.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是二硫酚螯合剂。
实施例154.如实施例153所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)。
实施例155.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是铁螯合剂。
实施例156.如实施例155所述的方法，其中该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。
实施例157.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂选自N-乙酰半胱氨酸(NAC)和钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。
实施例158.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是铜螯合剂。
实施例159.如实施例16所述的方法，其中该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。
实施例160.如实施例138-151中任一项所述的方法，其中该金属螯合剂是右雷佐生。
实施例161.如实施例138-160中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、硒(Se)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
实施例162.如实施例138-160中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自砷(As)、锑(Sb)、硼(B)、镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)、钒(V)。
实施例163.如实施例138-160中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自镉(Cd)、铅(Pb)、锑(Sb)和砷(As)。
实施例164.如实施例138-160中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自锑(Sb)、镉(Cd)、汞(Hg)、砷(As)和铀(U)。
实施例165.如实施例138-160中任一项所述的方法，其中一种或多种螯合的金属选自汞(Hg)、锑(Sb)和铅(Pb)。
实施例166.如实施例138-165中任一项所述的方法，其中两种或更多种金属被螯合。
实施例167.如实施例138-166中任一项所述的方法，其中所施用的该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷和维生素C；或者如实施例138-166中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷、抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚(维生素E)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、番茄红素)、类黄酮(例如槲皮素)、视黄醇、泛醇(辅酶Q)、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、和氨磷汀。
实施例168.如实施例167所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少一种。
实施例169.如实施例167所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少两种。
实施例170.如实施例167所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷和维生素C中的至少三种。
实施例171.如实施例167所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C中的至少三种。
实施例172.如实施例167所述的方法，其中施用锌、硒、镁、铷、铷和维生素C。
实施例173.如实施例167所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C。
实施例174.如实施例138-173中任一项所述的方法，其中该疾病是增殖性疾病。
实施例175.如实施例174所述的方法，其中该疾病选自癌症、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓疾病；骨髓衰竭；和血细胞减少。
实施例176.如实施例175所述的方法，其中该疾病是癌症。
实施例177.如实施例176所述的方法，其中该癌症已经复发或对先前治疗是难治性的。
实施例178.如实施例177所述的方法，其中该癌症是血液系统恶性肿瘤。
实施例179.如实施例178所述的方法，其中该癌症是白血病。
实施例180.如实施例179所述的方法，其中该白血病选自急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)。
实施例181.如实施例180所述的方法，其中该白血病是AML。
实施例182.如实施例175所述的方法，其中该疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施例183.如实施例175所述的方法，其中该疾病是骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
实施例184.如实施例175所述的方法，其中该疾病是骨髓疾病或骨髓衰竭。
实施例185.如实施例175所述的方法，其中该疾病是血细胞减少。
实施例186.如实施例185所述的方法，其中该血细胞减少是特发性血细胞减少。
实施例187.如实施例138-186中任一项所述的方法，其中该抗癌疗法选自化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法。
实施例188.如实施例187所述的方法，其中该抗癌疗法是抗癌药理学疗法。
实施例189.如实施例188所述的方法，其中该抗癌药理学疗法包括选自吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷的一种或多种药剂。
实施例190.如实施例188所述的方法，其中该抗癌药理学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
实施例191.如实施例187所述的方法，其中该抗癌疗法是免疫疗法。
实施例192.如实施例191所述的方法，其中该免疫疗法选自单克隆抗体和免疫检查点抑制剂。
实施例193.如实施例191所述的方法，其中该免疫疗法选自利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、伊匹单抗、和靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
实施例194.如实施例193所述的方法，其中该靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。
实施例195.如实施例187所述的方法，其中该抗癌疗法是靶向疗法。
实施例196.如实施例195所述的方法，其中该靶向疗法选自FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂和吉妥珠单抗奥唑米星。
实施例197.如实施例138所述的方法，其中该疾病是白血病；其中该癌症疗法是化学疗法；并且其中将所有的锌、硒、镁和维生素C施用给该受试者。
实施例198.如实施例197所述的方法，其中该白血病是AML。
实施例199.如实施例198所述的方法，其中该化学疗法包括克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA”)。
实施例200.如实施例199所述的方法，其中该化学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
实施例201.如实施例197-200中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用氨磷汀。
实施例202.如实施例138-201中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
实施例203.如实施例138-202中任一项所述的方法，其中该方法促使该癌症中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的减少或清除。
实施例204.一种药物组合物或药物组合，其包含
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质；以及
(iii)药学上可接受的赋形剂。
实施例205.如实施例204所述的药物组合物或药物组合，其另外包含至少一种抗癌药理学疗法。
实施例206.一种药物组合物或药物组合，其包含
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)至少一种抗癌药理学疗法；以及
(iii)药学上可接受的赋形剂。
实施例207.如实施例206所述的药物组合物或药物组合，其另外包含至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质。
实施例208.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的金属螯合剂，其中所述方法包括向所述受试者施用癌症疗法。
实施例209.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的癌症疗法，其中所述方法包括向所述受试者施用金属螯合剂。
实施例210.一种用于在治疗癌症的方法中使用的选自锌、硒、镁、铷和维生素C的抗氧化剂和/或矿物质、优选地必需矿物质，其中所述方法包括施用金属螯合剂和/或癌症疗法。
实施例211.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的金属螯合剂，其中所述金属螯合剂用于与癌症疗法组合施用。
实施例212.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的癌症疗法，其中所述癌症疗法用于与金属螯合剂组合施用。
实施例213.一种用于在治疗癌症的方法中使用的选自锌、硒、镁、铷和维生素C的抗氧化剂和/或矿物质、优选地必需矿物质，其中所述抗氧化剂和/或矿物质用于与金属螯合剂和/或癌症疗法组合施用。
实施例214.如实施例204-213中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素、或一种或多种矿物质选自锌、硒、镁、铷和维生素C；或者如实施例204-213中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种必需矿物质选自锌、硒、镁、铷、抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚(维生素E)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、番茄红素)、类黄酮(例如槲皮素)、视黄醇、泛醇(辅酶Q)、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、和氨磷汀。
实施例215.如实施例204-214中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该抗癌疗法选自化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法。
实施例216.如实施例215所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该抗癌疗法是抗癌药理学疗法。
实施例217.如实施例216所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该抗癌药理学疗法包括选自吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷的一种或多种药剂。
实施例218.如实施例216所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该抗癌药理学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)或克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA”)。
实施例219.如实施例215所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该抗癌疗法是免疫疗法。
实施例220.如实施例219所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该免疫疗法选自单克隆抗体和免疫检查点抑制剂。
实施例221.如实施例219所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该免疫疗法选自利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、伊匹单抗、和靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
实施例222.如实施例220所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。
实施例223.如实施例215所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该抗癌疗法是靶向疗法。
实施例224.如实施例223所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该靶向疗法选自FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂和吉妥珠单抗奥唑米星。
实施例225.如实施例204-224所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该一种或多种金属螯合剂是广谱金属螯合剂；例如其中该一种或多种金属螯合剂中的至少一种能够螯合至少两种金属，和/或其中该一种或多种金属螯合剂能够螯合一种或多种潜在有毒/非必需金属。
实施例226.如实施例225所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该一种或多种金属螯合剂以有效减少该至少两种金属的水平的量施用和/或以有效减少一种或多种潜在有毒/非必需金属的水平的量施用。
实施例227.如实施例226所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中施用至少两种螯合剂，并且将这些螯合剂同时或按顺序施用。
实施例228.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该一种或多种金属螯合剂选自EDTA、二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、BAL、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、喷替酸钙三钠(Ca-DPTA)、曲恩汀、四硫钼酸盐和右雷佐生。
实施例229.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)和二巯基丙醇(BAL)。
实施例230.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂是二硫酚螯合剂。
实施例231.如实施例230所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)。
实施例232.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂是铁螯合剂。
实施例233.如实施例232所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。
实施例234.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂选自N-乙酰半胱氨酸(NAC)和钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。
实施例235.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂是铜螯合剂。
实施例236.如实施例235所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。
实施例237.如实施例204-227中任一项所述的药物组合物、药物组合、用于使用的金属螯合剂、用于使用的癌症疗法、或用于使用的抗氧化剂和/或矿物质，其中该金属螯合剂是右雷佐生。
实施例238.如实施例204-207和214-237中任一项所述的药物组合物、药物组合，其中将该药物组合物或药物组合配制为用于口服、皮下、或静脉内施用。
实施例239.如实施例238所述的药物组合物或药物组合，其中将该药物组合物或药物组合配制为用于口服施用。
实施例240.如实施例238所述的药物组合物或药物组合，其中将该药物组合物或药物组合配制为用于皮下施用。
实施例241.如实施例238所述的药物组合物或药物组合，其中将该药物组合物或药物组合配制为用于静脉内施用。
还提供了以下实施例。
实施例P1.一种治疗哺乳动物受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的：
(i)金属螯合剂；
(ii)癌症疗法，其中该癌症疗法为化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法；以及
(iii)锌、硒、镁、和/或维生素C中的至少一种、更优选地至少两种、更优选地至少三种、并且甚至更优选地所有；
其中该疾病优选地是癌症。
实施例P2.如实施例P1所述的方法，其中如果该螯合剂是右雷佐生，那么方法包括向该受试者施用第二金属螯合剂。
实施例P3.如实施例P1所述的方法，其中该癌症是白血病或恶性血液肿瘤。
实施例P3.如实施例P3所述的方法，其中该白血病是急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性髓系白血病(CML)。
实施例P4.如实施例P4所述的方法，其中该受试者患有骨髓增生异常综合征(MDS)。
实施例P5.如实施例P4所述的方法，其中该癌症已经复发或对先前治疗是难治性的。
实施例P6.如实施例P1所述的方法，其中该金属螯合剂是二硫酚螯合剂，优选地二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)。
实施例P7.如实施例P1所述的方法，其中该螯合剂是二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)、或二巯基丙醇(BAL)。
实施例P8.如实施例P8所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用二巯基丁二酸(DMSA)和2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)两者。
实施例P9.如实施例P1所述的方法，其中该金属螯合剂是钙-EDTA(Ca-EDTA)或EDTA二钠钙。
实施例P10.如实施例P10所述的方法，其中该金属螯合剂是铁螯合剂。
实施例P11.如实施例P11所述的方法，其中该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。
实施例P12.如实施例P1所述的方法，其中该金属螯合剂是N-乙酰半胱氨酸(NAC)或钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。
实施例P13.如实施例P1所述的方法，其中该金属螯合剂是铜螯合剂。
实施例P14.如实施例P14所述的方法，其中该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。
实施例P15.如实施例P1所述的方法，其中该金属螯合剂是右雷佐生。
实施例P16.如实施例P1-P15中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用治疗有效剂量的右雷佐生。
实施例P17.如实施例P1-P15中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用治疗有效剂量的氨磷汀。
实施例P18.如实施例P17所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用锌、硒、镁和维生素C。
实施例P19.如实施例P1-P16中任一项所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用锌、硒、镁和维生素C。
实施例P20.如实施例P1-P16中任一项所述的方法，其中该癌症疗法是化学疗法。
实施例P21.如实施例P21所述的方法，其中该化学疗法是吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星或阿糖胞苷。
实施例P22.如实施例P22所述的方法，其中该化学疗法是吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(CLIA-M)。
实施例P23.如实施例P21所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用氨磷汀。
实施例P24.如实施例P1所述的方法，其中该癌症是白血病，优选地AML；其中该癌症疗法是化学疗法；并且其中将所有的锌、硒、镁和维生素C施用给该受试者。
实施例P25.如实施例P25所述的方法，其中该化学疗法是蒽环类、柏林-法兰克福-蒙斯特(Berlin-Frankfurt-Munster)(BFM)化学疗法、包含(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松)的超CVAD化学疗法、去甲基化疗法(例如，地西他滨或氮杂胞苷)、阿糖胞苷、氯法拉滨、或克拉屈滨。
实施例P26.如实施例P1所述的方法，其中该癌症疗法是免疫疗法。
实施例P27.如实施例P27所述的方法，其中该免疫疗法是单克隆抗体或免疫检查点抑制剂。
实施例P28.如实施例P27所述的方法，其中该免疫疗法是利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、纳武单抗、伊匹单抗、或靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
实施例P29.如实施例P1所述的方法，其中该癌症疗法是靶向疗法。
实施例P30.如实施例P30所述的方法，其中该靶向疗法是FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、吉妥珠单抗奥唑米星。
实施例P31.如实施例P1-P16中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
实施例P32.如实施例P1-P32中任一项所述的方法，其中该方法促使该癌症中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的减少或清除。
实施例P33.一种药物组合物，其包含：(i)金属螯合剂；和(ii)锌、硒、镁、和/或维生素C中的至少两种、更优选地至少三种、并且甚至更优选地所有；以及药学上可接受的赋形剂。
实施例P34.如实施例P34所述的药物组合物，其中该金属螯合剂是二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、二巯基丙醇(BAL)、钙-EDTA(Ca-EDTA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、或EDTA二钠钙。
实施例P35.如实施例P34-P35中任一项所述的药物组合物，其中将该药物组合物配制为用于口服或静脉内施用。
I.组合疗法和方法
A.金属螯合剂
本发明方法和组合物可以包括一种或多种金属螯合剂，如广谱金属螯合剂或特殊金属螯合剂。可以使用本领域中已知的金属螯合剂，包括但不限于：乙二胺四乙酸钙(EDTA)、二硫酚螯合剂、铁螯合剂、和铜螯合剂。当向受试者施用多于一种金属螯合剂时，可以将金属螯合剂同时共施用(例如，以单一配制品或以单独的配制品)或按顺序施用(例如，以单一配制品或以单独的配制品)。
可以施用金属螯合剂来治疗本文所披露的疾病，如增殖性疾病，包括癌症，这些疾病选自：白血病，如急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)；骨髓增生异常综合征(MDS)；骨髓增殖性肿瘤(MPN)；骨髓疾病；骨髓衰竭；以及血细胞减少(包括特发性血细胞减少)。可以施用金属螯合剂来治疗癌症，例如，白血病，如急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性髓系白血病(CML)。疗法可以在白血病诱导或巩固疗法和/或维持疗法期间施用。疗法可以在骨髓增殖性肿瘤的疗法或再生障碍性贫血疗法过程中施用。
EDTA(如优选地EDTA钙或EDTA二钠钙)是可以从血液中去除重金属和矿物质的广谱螯合剂。EDTA(例如，EDTA钙)可以静脉内施用。Ca-EDTA能以生理盐水中的1g/m2或以如前所述的多种其他剂量给予(依地酸二钠钙(Calcium disodium versenate)，2013)。EDTA钙的剂量可以为约0.5g/m2至约5g/m2，如约1g/m2、2g/m2、3g/m2、4g/m2、或5g/m2，优选地约1g/m2。EDTA钙可以在生理盐水中施用。
一种或多种金属螯合剂可以是二硫酚螯合剂，如二巯基丁二酸(DMSA；也称为琥巯酸(Succimer))和/或2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)。以约30mg/kg/天施用口服DMSA可以为铅中毒提供有效的解毒剂；然而，可以使用个体间和个体内的广泛变异(Bradberry等人,2009；Package Insert[包装插入物],2007)。取决于临床环境，DMPS-DMSA能以约每日200-400mg的剂量与DMPS交替或由其代替(Bose-O’Reilly等人,2003)。DMSA可以如以5-50mg/kg/天，如约10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天、40mg/kg/天、或50mg/kg/天、优选地约30mg/kg/天的剂量口服施用。DMPS可以如以200-400mg/天，如约200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、或400mg/天的剂量口服施用。二巯基丙醇(也称为英制抗路易氏剂(British Anti-Lewisite)或BAL)是另一种有机二硫酚化合物(Flora和Pachauri,2010)。
BAL典型地通过深部肌肉内注射施用。BAL可以如下施用：2.5mg/kg体重，每日四次，持续两天；第三天两次；并且此后每日一次，持续十天(FDA，二巯基丙醇注射液(Dimercaprol Injection))。替代性地，BAL可以按每四小时3mg/kg给予，持续两天；在第三天给予四次；然后此后每日给予两次，持续十天。替代性地，BAL最初可以按5mg/kg施用，接着持续十天每天一次至两次按2.5mg/kg施用。BAL还可以如下施用：在第一剂量中按4mg/kg体重单独地给予，并且此后以四小时时间间隔与乙二胺四乙酸二钠钙注射液USP(EdetateCalcium Disodium Injection USP)(将在单独位点处施用)组合给予。在第一剂量之后，可以将剂量减少至3mg/kg。在一个实施例中，取决于临床反应，治疗维持两到七天。
铁螯合剂可以在本发明方法和组合物中使用。示例性铁螯合剂包括但不限于：地拉罗司(Exjade；Jadenu)、去铁酮(Ferriprox)和去铁胺(Desferal)。地拉罗司或右雷佐生能以10-50mg/kg/天，如约10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天、40mg/kg/天、或50mg/kg/天、优选地约20-40mg/kg/天的示例性剂量施用。去铁酮能以20-100mg/kg，如40-90mg/kg的示例性剂量(例如，口服)施用。去铁胺可以在多达5-7天内以示例性的1至2g给药来施用或可以(例如，皮下)过夜输注。铁螯合剂可以皮下、静脉内、或肌肉内施用，并且针对一些螯合剂，可以口服施用。
可以在本发明方法和组合物中使用的另一种示例性金属螯合剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC可以静脉内或口服施用。示例性的静脉内剂量可以为约100-300mg/mL，特别地200mg/mL。NAC的示例性口服剂量可以包括250-1000mg片剂，如500mg、600mg、或700mg片剂。例如，片剂可以每天施用一次、两次、或三次；在某些实施例中，片剂可以每天施用一次或两次。NAC可以通过静脉内和口服两者施用。
钆螯合剂可以在本发明方法中使用。例如，在一些实施例中，可以将双官能钆(III)螯合剂施用给受试者(例如，Frullano,2011)。
喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)和喷替酸锌三钠(Zn-DTPA)是可以在本发明方法中使用的螯合剂。Ca-DTPA含有二乙烯三胺五乙酸钙的钠盐，并且又被称为二乙烯三胺五乙酸三钠钙。Ca-DTPA和Zn-DPTA可以静脉内施用(缓慢推注或输注)或经由吸入施用。通常，针对Zn-DTPA和Ca-DTPA使用相同的剂量和剂量方案。针对螯合疗法，它们能以于100-250cc D5W或NS中的1g在30分钟内通过输注施用、或以于5cc 5％右旋糖水溶液(D5W)或0.9％氯化钠(生理盐水，NS)中的1g在3-4分钟内通过缓慢IV推注施用、或经由雾化器以与无菌水或NS的1:1稀释液中的1g在15-20分钟内吸入。
铜螯合剂可以在本发明方法中使用，包括但不限于：曲恩汀(Syprine)、四硫钼酸盐和右雷佐生。曲恩汀能以750-1250mg/天的示例性剂量施用，每日将剂量分为两次、三次或四次分开给予。例如，曲恩汀可以口服施用，如250mg或500mg片剂。可以根据维持血清血浆铜蓝蛋白水平在5-15mg/dL的需要作出剂量调整。四硫钼酸盐可以按分开的剂量(如4次分开的剂量)以100-200mg(如180mg)的示例性剂量施用，并且可以对其进行调整以维持5-15mg/dL的铜水平。右雷佐生可以与蒽环类组合施用。针对1000-2000mg的最大日剂量，右雷佐生(Totect；Savene)能以500-1000mg/m2的示例性静脉内剂量给予。
B.抗氧化剂、矿物质和维生素
本文中许多实施例包括与抗癌疗法和/或螯合剂组合施用的抗氧化剂、维生素、和/或必需矿物质。生物活性抗氧化剂包括同样被归类为维生素的某些化合物。抗氧化剂维生素包括抗坏血酸(维生素C)和α-生育酚(维生素E)。其他抗氧化剂化合物包括谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、番茄红素)、类黄酮(例如槲皮素)、视黄醇、泛醇(辅酶Q)、牛磺酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)和氨磷汀。抗氧化剂通常可以是亲水的或通常可以是亲脂的；在某些实施例中，一种或另外一种将是合适的。
必需矿物质是身体正常发挥功能所必需的那些矿物质。它们有时被归类为i)常量矿物质，如钠、氯、钾、钙、磷、镁和硫；和微量矿物质(痕量矿物质)，如铁、锌、碘、硒、铜、锰、氟和钼。在某些实施例中，必需矿物质可以包括锌、硒、镁、钙、铷、和铜。此类矿物质的一个子集是锌、硒、镁、钙和铷；另外一个子集是锌、硒、镁和钙。
在一些实施例中，向受试者施用以下维生素和矿物质中的至少一种、更优选地两种、更优选地三种、并且甚至更优选地所有：锌、硒、镁、和/或维生素C；优选地，将这些化合物与如本文所述的另外的抗癌疗法组合施用给受试者。可以施用给受试者或患者的锌、硒、镁和维生素C的剂量和形式的范围实例可以包括但不限于以下：锌(例如，元素锌、硫酸锌、柠檬酸锌、或甘氨酸锌，25-75mg，如50mg)、维生素C(例如，1000mg至50克，如口服或静脉内)、柠檬酸镁(例如，100mg至3g，如口服或静脉内，如3g硫酸镁IV)、和硒(例如，L-硒代蛋氨酸或等效物，如每日100-200mcg口服)。
在一些实施例中，将所有以下维生素和矿物质施用给受试者：锌、硒、镁、铷、和/或维生素C；优选地，将这些化合物与如本文所述的另外的抗癌疗法组合施用给受试者。
C.治疗方法
本披露内容的某些实施例提供了用金属螯合药物治疗和/或预防癌症(如白血病)和其他疾病的方法。金属螯合药物可以单独地或与抗氧化剂、矿物质、维生素、和/或自由基清除剂组合施用。另外的组合疗法包括化学疗法、免疫疗法和靶向疗法。
治疗癌症的方法可以包括在疗程中作为维持疗法或作为癌症预防施用金属螯合药物、抗氧化剂、矿物质、维生素、自由基清除剂、和/或化学疗法。在一些方面，痕量矿物质补充剂(如镁、硒、锌、和维生素C)可以在癌症治疗、癌症维持疗法期间施用或针对疾病预防而施用。
金属螯合疗法可以用于在健康受试者中解毒以进行健康维持。金属螯合疗法可以与抗氧化剂、矿物质、维生素、和/或自由基清除剂组合以实现再平衡。
本文所披露的螯合剂是可以单独地或与如本文所披露的抗氧化剂、维生素、和/或矿物质组合施用给受试者的螯合剂的实例。它们可以同时或按顺序给予。在一些实施例中，以下螯合剂中的一种或多种。在一些实施例中，一种或多种螯合剂优选地与抗氧化剂/矿物质维生素组合并且与另外的癌症疗法(例如，癌症治疗期间的化学疗法/表观遗传疗法/免疫疗法/靶向疗法、癌症维持疗法或癌症预防疗法)一起给予。螯合剂+抗氧化剂/矿物质/维生素组合可以由一种或多种螯合剂组成，并且可以在有或没有癌症治疗期间的化学疗法/表观遗传疗法/免疫疗法/靶向疗法、癌症维持疗法或癌症预防的情况下利用。这些螯合剂能以多种剂量给予，包括但不限于以下范围或方案。
钙-EDTA(Ca-EDTA)：可以用于广谱螯合。例如，Ca-EDTA能以生理盐水中的1g/m2或以如前所述的多种其他剂量给予(依地酸二钠钙(Calcium disodium versenate)，2013)。
DMSA和/或DMPS：例如，以约30mg/kg/天施用的口服DMSA可以为铅中毒提供有效的解毒剂；然而，可以使用个体间和个体内的广泛变异(Bradberry等人,2009；PackageInsert[包装插入物],2007)。取决于临床环境，DMPS-DMSA能以约每日200-400mg的示例性剂量与DMPS交替或由其代替(Bose-O’Reilly等人,2003)。
在一些实施例中，将铁螯合剂施用给患者，例如，如下。
地拉罗司：地拉罗司能以20至40mg/kg/天的剂量施用(List,2010)。去铁酮能以约40-90mg/kg的剂量每日口服施用(Cermak等人,2011；Cermak等人,2013)。去铁胺能以约1-2g的剂量皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、或肌肉内(i.m.)施用，给药多达约5-7天，或者在皮下给予的情况下，去铁胺可以过夜皮下输注(皮下输注可以进行多达5-7天/周)。在疗法的诱导、巩固期期间，右雷佐生可以与蒽环类(例如伊达比星)组合以预防心脏中毒。对于儿童或成人白血病，右雷佐生可以与伊达比星组合以进行心脏保护(Vachhani等人,2017；Schloemer等人,2017；Walker等人,2013；Woodlock等人,1998)。右雷佐生还可以与抗氧化剂/矿物质/维生素和低剂量的蒽环类(例如伊达比星)维持期疗法一起给予。右雷佐生按照以下或根据包装插入物(右雷佐生，2014)与伊达比星一起给予。当与伊达比星一起给予时，右雷佐生可以如下每日与伊达比星一起施用：右雷佐生能以右雷佐生:伊达比星50:1(例如针对10mg/m2伊达比星剂量时，右雷佐生为500mg/m2)的比率、在每剂伊达比星之前30分钟静脉内给药。
N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸(NAC)可以例如以约200mg/mL乙酰半胱氨酸(Acetadote)的剂量静脉内施用。N-乙酰半胱氨酸可以在患者未接受静脉内NAC的数天例如以约600mg NAC片剂2x/天的剂量口服施用。
在一些实施例中，将铜螯合剂施用给患者，例如，如下。
曲恩汀：曲恩汀的日剂量优选地基于临床反应或毒性进行调整(Fu等人,2012)。如果游离血清铜持续高于15微克/毫升，则可能需要增加剂量(Prod Info Syprine(R),1998)。维持剂量最初应每周监测，然后以1-3个月间隔监测或由医生酌情决定监测。例如，口服曲恩汀最初能以约500mg的剂量、每天4次(2次随餐，2次不随餐)来施用，根据维持血清血浆铜蓝蛋白水平在5-15mg/dL的需要进行剂量调整。
曲恩汀可以空腹、在餐前至少一小时或餐后2小时、以及在所有药物之前或之后一小时给予(Prod Info Syprine(R),1998)。胶囊应用水整个吞咽并且正常情况下不应打开或咀嚼。
四硫钼酸盐(TM)：最初的TM给药可以为分4次分开的剂量的每日约180mg的TM，直至铜水平下降至5-15mg/dL的目标范围(Chan等人,2012)。当铜水平在5-15mg/dL的目标内时，将患者转至每日100mg TM的较低剂量，以分开的剂量服用。
氨磷汀：氨磷汀是可以在癌症疗法中施用的细胞保护性佐剂。在低强度或高强度方案期间以及在维持期期间，如果需要预防毒性，可以在针对以下疾病的化学疗法之前给予氨磷汀以预防毒性(例如，粘膜炎、器官毒性)：骨髓疾病、骨髓衰竭、骨髓增殖性肿瘤、MDA和/或MPN、AML、或ALL，在某些实施例中为AML或ALL。
再利用氨磷汀可以包括但不限于以下：利用氨磷汀的自由基清除疗法作为癌症和白血病预防；利用氨磷汀的自由基清除疗法作为癌症/白血病的维持疗法；或利用氨磷汀的自由基清除疗法用于治疗和预防慢性疾病。多达1300mg/m2的剂量可以在化学疗法之前约15-30分钟或无化学疗法的情况下施用。
可以单独用本发明金属螯合药物或将其与抗氧化剂、矿物质、和/或维生素组合治疗的其他疾病包括但不限于：神经系统疾病(例如，帕金森病和阿尔茨海默病)、血液系统疾病(例如，再生障碍性贫血和骨髓增殖性肿瘤)、自身免疫病/风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(SLE))、感染性疾病(例如，真菌感染)、肾疾病(例如，肾损害、急性肾小管坏死、和急性肾衰竭)、免疫性疾病(免疫缺陷)、精神病、ADHD、孤独症、肌肉骨骼系统疾病、皮肤病、眼病(例如，黄斑变性)、肝疾病(例如，肝性脂肪变性)和胃肠疾病。
在另一个实施例中，用于治疗或预防骨质疏松症的方法通过施用金属螯合剂、抗氧化剂、矿物质、维生素、和/或自由基清除剂来提供。
另外的实施例涉及用于将金属组谱与分子、基因组、蛋白质组和/或免疫组谱相关联的方法。可以在寻求医疗护理的任何患者(包括健康患者、癌症和白血病患者、以及患有急性和慢性疾病的患者)的医学评估期间对受试者的金属含量和金属转运体状态进行测试。可以在癌症治疗期间或针对疾病预防由专家组对受试者的营养状态、微生物群状态、痕量矿物质状态和/或氧化应激状态/抗氧化状态进行评估。可以在癌症治疗的过程或综合医学随访(用于，例如，风险评估)期间对受试者的环境暴露(包括金属值)进行监测，并且可对有毒暴露的存在给予干预，如建议去除含有有毒化学物质的床垫。
本文所述的方法在治疗癌症中有用。通常，术语“癌症”和“癌”是指或描述在哺乳动物中典型地以不受控制的细胞生长为特征的生理状况。更具体地，与本文所提供的方法有关的所治疗的癌症包括但不限于实体瘤、血液系统恶性肿瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在某些实施例中，癌症可以起源于肺、肾、膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑、乳腺、结肠、食管、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙龈、头、肝、鼻咽、颈、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌、或子宫。
癌症或相关的病症可特定地是以下组织学类型，但其不限于这类类型：恶性赘瘤；癌；非小细胞肺癌；肾癌；肾细胞癌；透明细胞肾细胞癌；淋巴瘤；母细胞瘤；肉瘤；未分化癌；脑膜瘤；脑癌；口咽癌；鼻咽癌；胆道癌；嗜铬细胞瘤；胰岛细胞癌；利-弗劳梅尼肿瘤；甲状腺癌；甲状旁腺癌；垂体瘤；肾上腺肿瘤；成骨肉瘤肿瘤；神经内分泌肿瘤；乳腺癌；肺癌；头颈癌；前列腺癌；食管癌；气管癌；肝癌；膀胱癌；胃癌；胰腺癌；卵巢癌；子宫癌；宫颈癌；睾丸癌；结肠癌；直肠癌；皮肤癌；巨梭形细胞癌；小细胞癌；小细胞肺癌；乳头状癌；口腔癌；口咽癌；鼻咽癌；呼吸道癌；泌尿生殖癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；胃肠癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；组合的肝细胞癌和胆管癌；小梁性腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中的腺癌；家族性结肠息肉病腺癌；实体癌；恶性类癌瘤；细支气管肺泡癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞腺癌；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；非包裹性硬化性癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附属器癌；大汗腺癌；皮脂腺癌；耵聍腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺佩吉特病；腺泡细胞癌；腺鳞状癌；腺癌伴鳞状上皮化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性卵泡膜细胞瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性男性母细胞瘤；支持细胞癌；恶性间质细胞瘤；恶性脂细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤；恶性黑色素瘤；无黑素性黑色素瘤；浅表扩散性黑色素瘤；巨大色素痣恶性黑色素瘤；恶性雀斑样痣黑色素瘤；肢端雀斑样痣黑色素瘤；结节性黑色素瘤；上皮样细胞黑色素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒氏(Mullerian)混合瘤；肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间质瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺肿；绒毛膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西氏肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；内分泌癌或神经内分泌癌或造血癌；恶性松果体瘤；脊索瘤；中枢或周围神经系统组织癌；恶性胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆型星形细胞瘤；纤维型星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突胶质细胞瘤；成少突胶质细胞瘤；原始神经外胚层；小脑肉瘤；神经节神经母细胞瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞瘤；B细胞淋巴瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金氏病；霍奇金氏；低级别/滤泡性非霍奇金淋巴瘤；副肉芽肿；小淋巴细胞恶性淋巴瘤；大细胞弥漫性恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样霉菌病；套细胞淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；其他指定的非霍奇金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增生症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增生性小肠疾病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴瘤细胞白血病；髓系白血病；嗜碱性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓系肉瘤；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴母细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性成髓细胞白血病；遗传性(等同于家族或遗传的)癌症综合征，包括遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、利-弗劳梅尼综合征、考登综合征、塞扎里综合征和其他皮肤淋巴瘤，以及林奇综合征；骨髓疾病；骨髓衰竭；骨髓增生异常综合征；和/或骨髓增殖性肿瘤。
可以治疗的另外的血液系统恶性肿瘤包括但不限于：多发性骨髓瘤；急性和慢性白血病，包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓系白血病(CML)、慢性髓系白血病(CML)、和大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)；骨髓增殖性肿瘤(MPN)，如骨髓纤维化(MF，包括原发性和继发性)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板减少症(ET)；骨髓增生异常综合征(MDS)；MDS/MPN；以及淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(低级、中级和高级)。
关于赘瘤病症(例如，癌症)治疗，取决于赘瘤病症的阶段，赘瘤病症治疗涉及以下疗法之一或其组合：去除赘瘤组织的手术、放射疗法、和化学疗法。其他治疗方案可以与抗癌药剂(例如，治疗组合物和化疗剂)的施用组合。例如，将用此类抗癌药剂治疗的患者还可以接受放射疗法和/或可以经历手术。
在非小细胞肺癌的情况下，患者可以经历手术来去除癌组织。此类手术可以是全肺切除术、叶切除术、节段切除术、楔形切除术或袖状切除术。
患者可以经历放射治疗，如外部束放射疗法或近距离放射疗法。患者可以经历射频消融术，其使用高能无线电波加热肿瘤并摧毁癌细胞。
患者可以经历用药理学或生物学抗癌药物疗法治疗。抗癌疗法包括细胞毒性疗法、激素疗法和靶向疗法。
抗癌治疗剂的非限制性实例包括：
1)涉及一种或多种DNA损伤修复(DDR)途径的蛋白质的抑制剂或调节剂，如：
a.PARP1/2，包括但不限于：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼；
b.检查点激酶1(CHK1)，包括但不限于：UCN-01、AZD7762、PF477736、SCH900776、MK-8776、LY2603618、V158411和EXEL-9844；
c.检查点激酶2(CHK2)，包括但不限于：PV1019、NSC109555和VRX0466617；
d.双重CHK1/CHK2，包括但不限于：XL-844、AZD7762和PF-473336；
e.WEE1，包括但不限于：MK-1775和PD0166285；
f.ATM，包括但不限于KU-55933，
g.DNA依赖性蛋白激酶，包括但不限于NU7441和M3814；以及
h.DDR中涉及的另外的蛋白质；
2)一个或多个免疫检查点的抑制剂或调节剂，包括但不限于：
a.PD-1抑制剂，如纳武单抗(OPDIVO)、派姆单抗(KEYTRUDA)、皮地利珠单抗(CT-011)、西普利单抗(cemiplimab)(LIBTAYO)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR1210)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001)、和AMP-224(安普利公司(AMPLIMMUNE))；
b.PD-L1抑制剂，如阿特朱单抗(TECENTRIQ)、阿维鲁单抗(Bavencio)、度伐鲁单抗(Imfinzi)、MPDL3280A(Tecentriq)、BMS-936559、和MEDI4736；
c.抗CTLA-4抗体，如伊匹单抗(YERVOY)和CP-675,206(曲美木单抗)；
d.T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim-3)的抑制剂；
e.T细胞活化的V结构域Ig抑制基因的抑制剂(Vista)；
f.B/T淋巴细胞弱化因子(BTLA)的抑制剂；
g.淋巴细胞活化基因3(LAG3)的抑制剂；以及
h.T细胞免疫球蛋白和基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序结构域(TIGIT)的抑制剂；
3)端粒酶抑制剂或端粒DNA结合化合物；
4)烷化剂，包括但不限于：苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲菌素(ZANOSAR)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、甲苄肼(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)和噻替哌；
5)DNA交联剂，包括但不限于：卡莫司汀、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、卡铂(PARAPLATIN)、顺铂(PLATIN)、白消安(MYLERAN)、美法仑(ALKERAN)、丝裂霉素(MITOSOL)和环磷酰胺(ENDOXAN)；
6)抗代谢物，包括但不限于：克拉屈滨(LEUSTATIN)、阿糖胞苷(ARA-C)、巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他汀(NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷、ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU、CARAC)、卡培他滨(XELODA)、亚叶酸(FUSILEV)、氨甲蝶呤(RHEUMATREX)和雷替曲塞；
7)抗有丝分裂剂，通常是植物生物碱和萜类化合物或其衍生物，包括但不限于：紫杉烷类(如多西他赛(TAXITERE)、紫杉醇(ABRAXANE、TAXOL))、长春花生物碱(如长春新碱(ONCOVIN)、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(NAVELBINE))；
8)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于：安吖啶、喜树碱(CTP)、金雀异黄素(genisten)、伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)、阿霉素(ADRIAMYCIN)、柔红霉素(CERUBIDINE)和其组合，如柔红霉素-阿糖胞苷(VYXEOS)、表柔比星(ELLENCE)、ICRF-193、替尼泊苷(VUMON)、米托蒽醌(NOVANTRONE)和依托泊苷(EPOSIN)；
9)DNA复制抑制剂，包括但不限于：氟达拉滨(FLUDARA)、阿非迪霉素、更昔洛韦和西多福韦；
10)核糖核苷二磷酸还原酶抑制剂，包括但不限于：羟基脲；
11)转录抑制剂，包括但不限于：放线菌素D(更生霉素、COSMEGEN)和普卡霉素(光神霉素)；
12)DNA裂解剂，包括但不限于：博来霉素(BLENOXANE)、伊达比星，
13)细胞毒性抗生素，包括但不限于：放线菌素D(更生霉素、COSMEGEN)，
14)芳香酶抑制剂，包括但不限于：氨鲁米特、阿那曲唑(ARIMIDEX)、来曲唑(FEMARA)、伏氯唑(RIVIZOR)和依西美坦(AROMASIN)；
15)血管生成抑制剂，包括但不限于：染料木黄酮、舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；
16)抗类固醇和抗雄激素，包括但不限于：氨鲁米特(CYTADREN)、比卡鲁胺(CASODEX)、环丙孕酮、氟他米特(EULEXIN)、尼鲁米特(NILANDRON)；
17)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于：伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)和阿昔替尼(INLYTA)；
18)mTOR抑制剂，包括但不限于：依维莫司、替西罗莫司(TORISEL)和西罗莫司；
19)单克隆抗体，包括但不限于：曲妥珠单抗(HERCEPTIN)和利妥昔单抗(RITUXAN)；
20)凋亡诱导剂，如虫草素；
21)蛋白合成抑制剂，包括但不限于：克林霉素、氯霉素、链霉素、茴香霉素和环己酰亚胺；
22)抗糖尿病药，包括但不限于：二甲双胍和苯乙双胍；
23)抗生素，包括但不限于：
a.四环素，包括但不限于：强力霉素；
b.红霉素，包括但不限于：阿奇霉素；
c.双甘氨肽，包括但不限于：替加环素；
d.抗寄生虫药，包括但不限于：恩波吡维铵；
e.β-内酰胺类，包括但不限于青霉素和头孢菌素；
f.蒽环类抗生素，包括但不限于：柔红霉素和阿霉素；
g.其他抗生素，包括但不限于：氯霉素、丝裂霉素C和放线菌素；
24)抗体治疗剂，包括但不限于：莫罗单抗-CD3、英夫利昔单抗(REMICADE)、阿达木单抗(HUMIRA)、奥马珠单抗(XOLAIR)、达克珠单抗(ZENAPAX)、利妥昔单抗(RITUXAN)、替伊莫单抗(ZEVALIN)、托西莫单抗(BEXXAR)、西妥昔单抗(ERBITUX)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、本妥昔单抗(ADCETRIS)、阿仑单抗(CAMPATH-1H)、Lym-1(ONCOLYM)、伊匹单抗(YERVOY)、维他辛(vitaxin)、贝伐单抗(AVASTIN)和阿昔单抗(REOPRO)；
25)缀合抗体治疗剂，如吉妥珠单抗奥唑米星(MYLOTARG)和伊珠单抗奥唑米星(BESPONSA)；
26)除上述以其他方式归类的那些以外的靶向疗法，包括BCL-2靶向疗法(例如，奥利莫森(oblimersen)、维奈托克(venetoclax)和纳威托克斯(navitoclax))、FLT3抑制剂(例如米哚妥林(midostaurin)和吉列替尼(gilteritinib))、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasartinib)、博舒替尼(bosutinib)、普纳替尼(posatinib)、和巴氟替尼(bafetinib))、JAK-2抑制剂(例如，菲卓替尼(fedratinib)、甘多替尼(gandotinib)、和帕瑞替尼(pacritinib))、IDH1抑制剂(例如，依维替尼(ivosidenib))、或IDH2抑制剂(例如，恩西地平(enasidenib))；以及
27)其他药剂，如卡介苗(B-C-G)疫苗；布舍瑞林(ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯膦酸盐、帕米膦酸盐和其他双膦酸盐；秋水仙碱；去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)；二氯乙酸盐；雌莫司汀；非格司亭(NEUPOGEN)；氟氢可的松(FLORINEF)；戈舍瑞林(ZOLADEX)；干扰素；亚叶酸；亮丙瑞林(LUPRON)；左旋咪唑；氯尼达明；美司钠；二甲双胍；米托坦(o,p'-DDD，LYSODREN)；诺考达唑；奥曲肽(SANDOSTATIN)；哌立福辛；卟吩姆钠(特别是与光疗和放射疗法组合使用)；苏拉明；他莫昔芬；二氯二茂钛；维甲酸；合成代谢类固醇，诸如氟甲睾酮(HALOTESTIN)；雌激素，诸如雌二醇、己烯雌酚(DES)和己二烯雌酚；孕激素，诸如醋酸甲羟孕酮(MPA)和甲地孕酮；以及睾酮。
患者可以经历用顺铂、卡铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱和培美曲塞中的一种或多种的化学疗法。另外，贝伐单抗、雷莫芦单抗(ramucirumab)、或耐昔妥珠单抗也可以使用。如果患者的癌症表达了增高水平的EGFR，那么患者也可以用埃罗替尼、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、奥希替尼(osimertinib)或达克替尼(dacomitinib)治疗。如果患者的癌症具有ALK基因重排，那么患者也可以用克里唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)或劳拉替尼(lorlatinib)治疗。如果患者的癌症表达了改变的BRAF蛋白质，那么患者也可以用达拉菲尼(dabrafenib)或曲美替尼(trametinib)治疗。在某些实施例中，患者可以用吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、和阿糖胞苷中的一种或多种治疗，所有这些药剂的组合被称为“CLIA-M”。在某些实施例中，患者可以用克拉屈滨、伊达比星、和阿糖胞苷中的一种或多种治疗，所有这些药剂的组合被称为“CLIA”。
对于疾病的治疗，治疗组合物的恰当剂量将取决于待治疗疾病的类型，如上文所定义的，疾病的严重程度和病程、既往疗法、患者的临床史和对药剂的反应，以及医生的判断。药剂可以合适地一次或经一系列治疗施用给患者。
D.组合疗法
包括组合疗法的方法和组合物增强了治疗或保护作用，和/或增加了另一种抗癌或抗过度增殖疗法的治疗效果。可以按有效实现期望效果(如杀灭癌细胞和/或抑制细胞过度增殖)的组合量提供治疗性和预防性方法和组合物。组织、肿瘤或细胞可以与包含一种或多种药剂的一种或多种组合物或一种或多种药理学配制品接触，或通过使该组织、肿瘤和/或细胞与两种或更多种不同的组合物或配制品接触。此外，考虑可将这种组合疗法与放射疗法、外科疗法或免疫疗法结合使用；或者与靶向疗法结合使用。
组合施用可以包括呈相同剂型的两种或更多种药剂的同时施用、呈单独剂型的同时施用、和单独施用。即，主题治疗组合物和另一种治疗剂能以相同剂型一起配制并同时施用。替代性地，主题治疗组合物和另一种治疗剂可以同时施用，其中两种药剂以单独的配制品存在。在另一种替代方案中，治疗剂施用后可以紧接着施用其他治疗剂，或反之亦然。在单独的施用方案中，主题治疗组合物和另一种治疗剂的施用可以间隔几分钟、或几小时、或几天。
抗癌第一治疗可以在相对于第二抗癌治疗之前、期间、之后或以各种组合施用。施用的时间间隔范围可以是从同时到几分钟到几天到几周。在将第一治疗与第二治疗分开提供给患者的实施例中，通常可以保证每次递送之间不会期满显著长的时间，这样使得两种化合物仍然能够对患者发挥有利的组合作用。在这样的情况下，考虑了人们可以彼此在约12到24或72小时内，特别是彼此在约6-12小时内，为患者提供第一疗法和第二疗法。当在各次施用之间消逝若干天(2、3、4、5、6、或7)或若干周(1、2、3、4、5、6、7或8)时，在一些情况下，可能希望显著地延长用于治疗的时间段。
在某些实施例中，一个疗程将持续1-90天或更长(此范围包括中间天数)。考虑了在第1天至第90天(此范围包括中间日)的任何一天或其任何组合给予一种药剂，并且在第1天至第90天(此范围包括中间日)的任何一天或其任何组合给予另一种药剂。在一天内(24小时内)，可以将一种或多种药剂给予患者一次或多次。此外，经过一个疗程后，考虑有一段没有施用抗癌治疗的时间。这段时间可持续1-7天，和/或1-5周，和/或1-12个月或更长(此范围包括中间日)，这取决于患者的情况，如他们的预后、力量、健康等。期望治疗周期将在必要时重复。
在一些实施例中，金属螯合剂可以与抗癌疗法同时施用。在一些实施例中，金属螯合剂可以与抗癌疗法组合按顺序施用。可以使用不同组合。例如下文，金属螯合剂的组合是“A”并且另一种抗癌疗法是“B”：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
考虑到药剂的毒性(如果有的话)，向患者施用本发明的任何化合物或疗法将遵从用于施用此类化合物的一般方案。因此，在一些实施例中，具有监测归因于组合疗法的毒性的步骤。
组合疗法可以包括化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法和靶向疗法中的一种或多种。
化学疗法可以是诱导化学疗法和/或已经得到缓解后的巩固化学疗法。例如，金属螯合可以与抗氧化剂、矿物质、和/或维生素连同化学疗法，如诱导或巩固疗法期间的蒽环类(如针对AML)一起组合。化学疗法可以是高强度化学疗法，如伊达比星、阿糖胞苷、或核苷类似物，如氟达拉滨、克罗拉滨(clorfarabine)、或克拉屈滨。靶向疗法可以包括FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、或JAK-2抑制剂。
如针对ALL的另一种组合可以包括金属螯合和抗氧化剂、矿物质、和/或维生素与化学疗法(如蒽环类)的组合。另外的疗法可以是包括环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、和地塞米松的超CVAD化学疗法。组合疗法可以包括免疫疗法，如利妥昔单抗、奥法木单抗、博纳吐单抗、或其他单克隆抗体。组合疗法可以包括增强型柏林-法兰克福-蒙斯特(BFM)化学疗法。
如针对AML治疗的化学疗法可以是低强度化学疗法(如低剂量的蒽环类)组合低强度AML疗法，如去甲基化疗法(例如，地西他滨或氮杂胞苷)、低剂量阿糖胞苷、低剂量氯法拉滨、或低剂量克拉屈滨。靶向疗法可以包括FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、或JAK-2抑制剂。
如针对ALL治疗的组合疗法可以包括金属螯合和抗氧化剂、矿物质、或维生素组合低强度化学疗法，如超CVAD化学疗法、或免疫疗法。免疫疗法可以是利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗。
针对如为了防止AML或MDS复发的维持疗法，金属螯合可以单独地或与抗氧化剂、矿物质或维生素和/或低剂量化学疗法组合施用。其他组合药剂可以包括去甲基化药物、免疫疗法、低剂量阿糖胞苷、或靶向疗法。POMP组合疗法化学疗法可以在组合疗法中使用。
本发明组合疗法的另一种组分可以是氨磷汀。可以施用氨磷汀以防止毒性。多达1300mg/m2的氨磷汀剂量可以在化学疗法之前的15分钟、30分钟内给予或在无化学疗法的情况下给予。
II.药物组合物
本发明的药物组合物包含有效量的本发明的一种或多种化合物，例如，金属螯合剂、维生素、矿物质、和/或化疗剂、或溶解于或分散于药学上可接受的载体中的另外的药剂。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当施用给动物如人类时，不产生不利的、过敏的或者其他不良反应的分子实体和组合物。鉴于本披露内容，含有至少一种治疗化合物或另外的活性成分的药物组合物的制备将是本领域的技术人员已知的，如以下所例示：Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学技术与实践],第21版,Lippincott Williams and Wilkins[利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司],2005，其通过引用并入本文。此外，对于动物(例如，人类)给药，应当理解，制剂应该典型地满足FDA生物标准办公室所要求的无菌性、致热原性、一般安全性以及纯度标准。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、类似材料及其组合，如本领域的普通技术人员应已知的(参见，例如，Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第18版Mack Printing Company[马克出版公司],1990,第1289-1329页，其通过引用并入本文)。除了与活性成分不相容的常规载体外，还考虑其在药物组合物中的使用。
本文所述的治疗化合物可以包括不同类型的载体，这取决于其是否以固体、液体或气雾剂形式施用，以及其对于如注射的此类施用途径是否需要是无菌的。本发明能以以下方式施用：静脉内、皮内、经皮、鞘内、动脉内、关节内、腹腔内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、肌肉内、皮下、经粘膜、口服、局部(topically/locally)、吸入(例如，雾化吸入)、注射、输注、持续输注、直接冲洗靶细胞的局部灌注、经由导管、经由灌洗、于乳霜中、于脂质组合物(例如，脂质体)中、或通过如本领域普通技术人员已知的其他方法或前述内容的任何组合(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第18版MackPrinting Company[马克出版公司],1990，其通过引用并入本文)。
可以将治疗组合物配制成呈游离碱、中性形式或盐形式，或呈复合体形式(例如，金属-配体复合体，如Ca-EDTA或Zn-右雷佐生)的组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，与蛋白质组合物的游离氨基基团形成的那些、或者与无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸或扁桃酸等)形成的酸加成盐。与游离羧基基团形成的盐也可以衍生自无机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁；或有机碱，如异丙胺、三甲胺、组氨酸或普鲁卡因。配制完成后，可以将溶液以与剂量配制品相容的方式并且以同样在治疗上有效的这种量施用。配制品以多种剂型容易地施用，如针对肠胃外施用而配制的剂型(如可注射的溶液)、或用于递送至肺部的气雾剂、或针对消化施用而配制的剂型(如药物释放胶囊等)。
进一步根据本发明，适合于施用的本发明的组合物在含或不含惰性稀释剂的药学上可接受的载体中提供。在一些实施例中，组合物作为纳米配制品提供。载体应该是可吸收的并且包括液体、半固体(即，糊状)或固体载体。除非任何常规介质、药剂、稀释剂或载体对接受者或其内含有的组合物的治疗效果有害，否则其在用于在实施本发明方法中使用的可施用组合物中的使用是适当的。载体或稀释剂的实例包括脂肪、油、水、盐溶液、脂质、脂质体、树脂、粘合剂、填充剂等、或其组合。组合物还可以包括用于防止一种或多种组分氧化的各种抗氧化剂。另外，可以通过防腐剂，如各种抗细菌剂和抗真菌剂，包括但不限于对羟苯甲酸酯(例如，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合来防止微生物的作用。
根据本发明，组合物与载体以任何方便且可行的方式组合，即，通过溶液、悬浮液、乳化、掺合剂、包封、吸收等。此类程序对于本领域技术人员是常规程序。
在本发明的特定实施例中，组合物与半固体或固体载体充分组合或混合。混合能以任何方便的方式(如研磨)来进行。还可以在混合过程中添加稳定剂，以便保护组合物的治疗活性(即，在胃内变性)不受损失。用于在组合物中使用的稳定剂的实例包括缓冲剂、氨基酸(如甘氨酸和赖氨酸)、碳水化合物(如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇等)。
在另外的实施例中，本发明可以涉及包括如本文所述治疗化合物的药用脂质运载体组合物、一种或多种脂质、以及水性溶剂的用途。如本文所用，术语“脂质”将被定义为包括特征性地不溶于水并且可用有机溶剂提取的范围广泛的物质中的任何物质。这种种类广泛的化合物为本领域技术人员所熟知，并且如术语“脂质”在本文中的使用一样，其不限于任何特定的结构。实例包括含有长链脂肪族烃和其衍生物的化合物。脂质可以是天然存在的或合成的(即，人为设计或生产的)。然而，脂质通常是生物物质。生物脂质是本领域熟知的，并且包括例如，中性脂肪、磷脂、磷酸甘油酯、类固醇、萜烯、溶血脂类、鞘糖脂、糖脂、硫脂、与醚和酯连接的脂肪酸的脂质和可聚合脂质、以及其组合。当然，除本文特别描述的那些以外的、被本领域技术人员理解为脂质的化合物也被本发明的组合物和方法所涵盖。
本领域中普通技术人员将熟悉可以用于将组合物分散于脂质运载体中的技术的范围。例如，治疗化合物可以被分散于含脂质的溶液中、可以用脂质溶解、用脂质乳化、与脂质混合、与脂质组合、与脂质共价结合、作为悬浮液包含在脂质中、含有胶束或脂质体或与其复合、或者通过本领域中普通技术人员已知的任何手段以其他方式与脂质或脂质结构关联。组合物可以包括一种或多种两亲分子和/或乳化剂(例如，卵磷脂)。分散体可以促使或可以不促使脂质体的形成。
向动物患者施用的本发明的组合物的实际剂量可以通过物理及生理因素，如体重、病症的严重程度、正在治疗的疾病的类型、先前或并发的治疗性干预、患者的自发病以及施用途径来确定。取决于施用的剂量和途径，优选的剂量和/或有效量的施用数量可以根据受试者的反应而变化。在任何情况下，负责施用的执业医师都将确定组合物中一种或多种活性成分的浓度以及对于个体受试者的一种或多种合适剂量。如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品保质期等因素、以及其他药理学考虑将由制备此类药物配制品的领域中的技术人员考虑，并且照此，不同的剂量和治疗方案可能是期望的。
A.消化组合物和配制品
在一些实施例中，治疗化合物(例如，维生素、矿物质、和/或螯合剂)经由消化途径施用。消化途径包括组合物与消化道直接接触的所有可能的施用途径。具体地，本文所披露的药物组合物可以口服、经颊、直肠或舌下施用。照此，这些组合物可以与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起配制，或者可以封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，或可以压缩成片剂，或可以直接掺入饮食的食物中。
B.肠胃外组合物和配制品
在另外的实施例中，化合物或本发明的化合物可以经由肠胃外途径施用。例如，在一些实施例中，可期望的是向患者施用同一药物配制品中的2、3或4种治疗化合物以治疗癌症。如本文所用，术语“肠胃外”包括绕过消化道的途径。具体地，本文所披露的药物组合物可以例如但不限于静脉内、皮内、肌肉内、动脉内、关节内、鞘内、皮下、或腹腔内施用(美国专利号6,7537,514、6,613,308、5,466,468、5,543,158；5,641,515；以及5,399,363，各自通过引用以其全文特别地并入本文)。
作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液可在混合有表面活性剂(例如羟基丙基纤维素)的水中制备。分散体也可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物、以及油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。适合于可注射使用的药物形式包括无菌水性溶液或分散体和无菌粉剂，用于无菌可注射溶液或分散体的临时制备(美国专利5,466,468，特别地通过引用以其全文并入本文)。通常，溶液优选地是无菌的并且是达到易注射性存在的程度的流体。它在制造和储存条件下优选地稳定并且应抗如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(即，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、和/或植物油。例如，通过使用如卵磷脂的包衣、在分散体的情况下通过维持所需的粒度、并且通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选地包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可通过使用延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)的组合物来实现可注射组合物的延长的吸收。
对于在水性溶液中的肠胃外施用，例如，必要时应该适当地对溶液进行缓冲并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等渗。这些特定的水性溶液尤其适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内施用。在这方面，鉴于本披露内容，可以采用的无菌水性介质将为本领域技术人员所知。例如，一个剂量可以在等渗NaCl溶液中溶解，并添加皮下灌洗液或在建议的输注部位注射(参见例如，“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]”第15版,第1035-1038和第1570-1580页)。根据所治疗的受试者的情况，剂量的一些变化将必然发生。虽然，在一些实施例中，固定比率组合的螯合剂、维生素、和矿物质可以被施用给受试者，但负责施用的人仍然可以针对个体受试者作出适当剂量的最终决定。此外，对于人类施用，制剂应该满足FDA生物标准办公室所要求的无菌性、致热原性、一般安全性以及纯度标准。
通过以下方式制备无菌可注射溶液：将活性化合物以所需的量根据需要与以上枚举的各种其他成分掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。总体上，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌运载体中来制备分散体，该无菌运载体含有基础分散介质以及来自以上枚举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术从其先前的无菌过滤溶液中产生活性成分和任何其他所希望的成分的粉剂。粉状组合物在有或没有稳定剂的情况下与液体载体(例如，水或盐溶液)组合。
C.混杂药物组合物和配制品
在一些实施例中，可以将活性化合物或组合疗法配制为用于经由各种混杂途径(例如，局部或经皮施用、粘膜施用(鼻内、阴道等)和/或吸入)来施用。在一些实施例中，抗氧化剂和/或矿物质(例如，锌、硒、镁和维生素C)可以口服施用，并且铁螯合剂可以口服或静脉内施用。
III.药物组合
本文还披露了药物组合，即，试剂盒。在单一包装中，试剂盒可以包括至少一种药物活性成分和使用说明、以及任选地一种或多种其他活性剂。例如，在本文所披露的一些实施例中，药物组合包括至少一种抗癌药理学疗法和一种或多种金属螯合剂、以及任选地至少一种抗氧化剂、维生素或必需矿物质。在本文所披露的其他实施例中，药物组合包括一种或多种金属螯合剂和至少一种抗氧化剂、维生素或必需矿物质、以及任选地至少一种抗癌药理学疗法。试剂盒可以说明药剂同时或按顺序施用；试剂盒的目的是使它们一起使用。
IV.定义
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
如本文贯穿本说明书所用，“一个/一种(“a”或“an”)”可以意指一个/一种或多个/多种。如在本文一项或多项权利要求中所用，当与词“包括(comprising)”结合使用时，这些词“一种/一个(“a”或“an”)”可以意指一个/一种或多个/多种。
在权利要求中，术语“或”的使用被用于指“和/或”，除非明确指明是指仅替代方案或替代方案是互相排斥的，虽然本披露内容支持是指仅替代方案以及“和/或”的定义。如本文所用，“另一个”可以意指至少第二个或更多个。
贯穿本申请，术语“约(about)”用于指示数值包括对于装置、被用于确定数值的方法、或在研究受试者中存在的变化而言固有的误差变化。
短语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或对如临床终点等可测量参数产生效果使用的活性成分或活性成分组合的量。活性成分组合(例如金属螯合剂和抗癌疗法或抗氧化剂、或两者)的量可以是治疗有效的，其中个别活性成分不以治疗有效量存在。
如本文所用，术语“金属”例如在螯合的语境中包括金属离子和任何可能在哺乳动物体内发现的金属形式，如金属盐、螯合的金属离子、结合的金属离子等。
如本文所用，术语“癌症疗法”和“抗癌疗法”是同义词。
如本文所用，术语“抗癌药理学疗法”和“化学疗法”是同义词。
如本文所用，术语“受试者”或等效的“患者”是指被执行主题方法的任何个体。一般来说，患者是人类，但如将被本领域人员所了解的，患者可以是动物。因此，其他动物，包括哺乳动物(如啮齿动物(包括小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠)、猫、狗、兔子)、农场动物(包括牛、马、山羊、绵羊、猪等)、以及灵长类动物(包括猴子、黑猩猩、猩猩和大猩猩)都被包括在患者的定义之内。
“治疗(Treatment和treating)”是指向受试者施用或应用治疗剂或在受试者上执行程序或形式，目的在于获得疾病或健康相关病症的治疗益处。例如，治疗可以包括施用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、进行手术、或其任何组合。
如贯穿本申请使用的，术语“治疗益处(therapeutic benefit)”或“治疗有效的(therapeutically effective)”是指关于这种病症的医学治疗而言，促进或增强受试者健康的任何事项。这包括但不限于疾病信号或症状的频率或严重程度的降低。例如，癌症的治疗可以涉及，例如，肿瘤侵袭性的降低、癌症生长率的降低、或转移的防止。癌症的治疗还可以指代延长患有癌症的受试者的生存期。癌症的治疗还可以指代肿瘤负荷的降低。本文给出了与癌症治疗相关的其他指标，如总生存期、缓解期、疾病进展时间等。
同样地，患者的有效反应或患者对治疗的“反应性”是指赋予处于疾病或障碍风险或遭受疾病或障碍痛苦的患者的临床或治疗益处。此类益处可以包括细胞或生物反应、完全反应、部分反应、稳定的疾病(无进展或复发)或随后复发的反应。例如，有效的反应可以是减小的肿瘤大小或诊断患有癌症患者的无进展生存期。
如本文所用，“广谱”金属螯合剂是螯合多于一种金属、并且优选地螯合潜在有毒、非必需金属(例如，选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)的那些)的金属螯合剂。然而，在一些实施例中，这些广谱螯合剂还将螯合铁(Fe)、铜(Cu)等。
如本文所用，“靶向疗法”可指i)靶向在肿瘤发展或致癌信号传导中涉及的特定种类的分子(例如抗体)的疗法、或ii)将治疗分子(如抗体或药物)选择性地或优先地送到靶细胞或组织的递送方法。
V.实例
包括以下实例来说明本发明的优选实施例。本领域的技术人员应理解，以下实例中所披露的技术代表本发明人所发现的技术以在本发明的实践中良好地发挥功能，并且因此可以被认为构成本发明实践的优选模式。然而，本领域技术人员根据本披露内容应理解，可以对披露的特定实施例做出许多改变并且仍然获得相同或相似的结果而不背离本发明的精神和范围。
实例1-用于治疗疾病的金属螯合疗法
一些金属可以诱导剂量依赖性的染色体断裂、裂开和破碎。锌发现于超过300种金属酶中，并且通过多种方式(包括多种转录因子以及肿瘤抑制基因的结构稳定性和功能性)影响基因表达(VanLandingham等人,2002；Ostrakhovitch和Cherian,2005)。在本研究中，评价了广谱金属解毒和矿物质、维生素、和/或抗氧化剂对遗传稳定性的作用。
方法.从白血病患者和正在接受骨髓活检和血液抽取或针对其他目的的生物样品采集的对照中获得大约两毫升的血清、大约两毫升的BM抽吸液、和大约1-2毫米的每个核心BM活检组织。在约90℃下将血清样品用HNO3和H2O2消化并矿化于全氟烷氧基容器中，并且然后在层流净化罩下以约130℃在浓HCl中蒸发。
使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对稳定干燥试样的痕量金属含量进行分析。在1mL 10％H3NO2中采集干燥试样，然后将其稀释至10mL的体积。使用自动取样器将一微升的这种溶液注入分析仪，在分析仪中分析物在热氩等离子体中电离。然后使用磁扇形质量分析仪(四极分析仪)将离子分离并对离子强度进行监测。砷(As)受到分子干扰(氯化氩二聚体)，并且需要在更高的质量分辨率模式下操作仪器。由于因孔隙度和主要组织类型导致的不同骨密度的影响，分析以相对于Ca和/或P(例如Hg/Ca)的金属浓度来报告。可以获得高相对精度(<3％的1SD)和准确度(<10％的1SD)的归一化为Ca含量的金属浓度。
使用包括下一代测序在内的护理标准对p53突变状态进行了评估。
受试者.受试者特征在下表1中给出。
Figure BDA0003279512100000571
结果.观察到金属水平在AML的细胞遗传学风险组间的变化显著。发现患有新诊断AML的患者中的细胞遗传学风险组与铜(Cu)和锌水平的差异显著相关联(表2)。研究还表明，p53突变状态与铜、锌和砷水平的差异显著相关联(表3)。因此，金属解毒的程序加抗氧化剂、矿物质、和/或维生素的施用将有望使异常恢复正常，并且从而恢复遗传稳定性。这些观察还表明，金属可以用于治疗期间的风险评估，就像细胞遗传学和分子突变已经用于预测一样。
观察到，与患有急性髓系白血病(AML)的患者相比较，正常个体的骨髓和血清中有毒金属和必需金属的水平存在显著差异。例如，患有AML的患者骨髓中含有的镉、铅、锑、砷水平明显更高(表4)。血清中含有水平显著地升高的如锑、镉、汞、砷和铀等有毒金属，以及水平显著下降的如碘和硒等某些必需金属，而与正常对照组相比较，AML中的必需元素铜和铁显著升高。患有AML的患者的总生存期在具有更高水平的某些有毒金属(例如汞、锑和铅)的患者中显著地更差。如图1-6所示，某些必需金属(例如镁和锌)水平较低与生存期较差相关联，并且必需元素铜水平过高与生存期较差相关联。因此，在癌症和白血病治疗期间，金属值对风险分层是有用的，而在癌症患者中，不利的金属谱可能被修改以改善结果。这些观察为金属解毒和矿物质和抗氧化剂的再平衡提供了理论依据，以消除某些有毒金属的过量水平，同时取代矿物质/抗氧化剂缺陷。结果示于图1-6中。
测定来自患有AML患者的生物样品和对照样品的金属水平。
结果在以下表2-5中提供。观察到统计学上的显著差异。如表3中所示，p53突变状态与铜、锌、和砷的水平显著关联。值在下文以中值和(范围)给出。
Figure BDA0003279512100000581
Figure BDA0003279512100000582
Figure BDA0003279512100000591
Figure BDA0003279512100000592
Figure BDA0003279512100000601
实例2-AML中的多金属评分系统
对总共67名患有新诊断AML的患者和94名健康志愿者进行了血清采集以用于痕量金属分析。AML患者的中值年龄为67岁(28-87岁范围)，并且对照组的中值年龄为58岁(20-89岁范围)。这两组的男性和女性的分布相似。患有AML的大多数患者缺乏FLT3内部串联重复(ITD)突变(75.6％)或NPM1突变(68.1％)，并被认为具有中度风险的细胞遗传学谱(63.1％)。
针对该病例对照研究，在开始一线化学疗法之前从未患血液系统恶性肿瘤的对照参与者和患有新诊断AML的患者中采集了血清样品。经由骨髓形态学分析证实了AML的诊断，并从所有AML患者中获得了骨髓抽吸液和活检组织。使用世界卫生组织2016年AML分类标准对所有AML病例进行细分。为了确定样品的免疫表型特征，如前所述进行了多色流式细胞术。使用标准技术对来自无丝裂原刺激培养的骨髓抽吸液的G带状中期进行了常规细胞遗传学分析，并使用国际人类细胞遗传学命名系统进行了报告。使用基于聚合酶链反应的测定进行了分子分析，并使用如前所述的双色分离探针对骨髓培养物进行了荧光原位杂交分析。根据核型、基因突变和ELN分类对患者进行风险分层。
在130℃下将血清样品用HNO3和H2O2消化并矿化于全氟烷氧基容器中，并且然后在层流净化罩下以120℃在浓HCl中蒸发。使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对稳定干燥试样的痕量金属含量进行分析。
结果.获得自患者和对照的金属的中值水平在下表6中给出。
Figure BDA0003279512100000611
金属评分.采用新金属评分系统对患者进行风险分层。评分系统是基于患者的十种有毒和必需金属值是高于还是低于指定的临界值。这些临界值是基于临床判断和对照组的血清金属值分布的组合而确定的。每种金属超出“目标值范围”(即高于或低于预定限值的金属值)，患者就被分配一分。总分数是这些分的总和。构建这个分数的基本原理很简单。由于钙、镁、硒、锌和铷的相对缺乏与恶性肿瘤有关，针对低于表7中指定值的任何值，患者得一分。铜和铁的相对升高也各得一分，因为它们与恶性肿瘤有关。镉、铅和砷是公认的致癌物，因此也被纳入评分系统，当超过表6中所列限值时，各自得一分。对于七名患者，ICPMS的钙水平不可用于评分，使用的是获得自临床实验室的护理标准钙值。
Figure BDA0003279512100000621
然后，可以将分数分成风险组。风险组可以通过多种方式进行分层，例如可以根据表示低金属评分(1-3)、中金属评分(4-6)和高金属评分(7-10)的三组将患者分开。
本领域技术人员应该理解，上面给出的临界值是实例，并且这些组的精确临界值取决于他们所来自的患者组的大小和其他特征。类似地，风险组的分配也能以不同的方式进行。
结果.具有较高金属评分的患者确实具有显著差于具有较低金属评分的患者的生存期。图11显示，在该研究的患者中，金属评分为1-3的患者的6个月生存率估计值为81％，而评分为4-6的患者该估计值为60％，并且评分为7-9的患者的该估计值为36％(p＝0.01)。图12显示，在来自另一家医院的类似研究的患者中，金属评分为1-3的患者的6个月生存率估计值为91％，而评分为4-6的患者该估计值为87％，并且评分为7-9的患者的该估计值为60％(p＝0.02)。
这两项分析证实，根据必需金属和有毒金属水平失衡而按照风险对患者进行分层，可以预测给定日期的生存可能性等结果。这些数据也支持这样一种观点，即再平衡患者体内的必需矿物质和有毒金属(本质上是将他们重新分层到低风险组)将改善他们对抗癌疗法的反应。
实例3-在AML和MDS疗法期间用金属解毒治疗后的阳性反应
利用与针对骨髓增生异常综合征和AML的标准疗法组合的金属螯合剂和抗氧化剂以及矿物质进行临床试验并继续进行。在其中一项临床试验中使用了铁螯合剂右雷佐生，并且在另一项临床试验中使用了钙-EDTA(Ca-EDTA)和/或DMSA。当金属螯合和抗氧化剂/矿物质与标准AML或MDS疗法组合时，在AML/MDS治疗期间观察到明显有利的早期反应。
AML中的右雷佐生、高风险MDS、CML的髓系母细胞期、Ph+AML和MPN的髓系母细胞期
这项进行中的研究对以下进行监测：1)AML、MPN、CML(髓系母细胞期)期间有毒金属的去除和疗法对临床结果改善的影响，2)MDS疗法期间有毒金属的去除对从MDS到AML的转化率减少的影响，使用的是右雷佐生和抗氧化剂/矿物质(锌、硒、镁、维生素C)与标准化学疗法(吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、和/或阿糖胞苷(araC)，(统称为“CLIA-M”))的组合。根据标准临床实践，当临床指征为常见的靶向突变时，方案还允许标准FDA批准的靶向疗法。由于该研究仍在进行当中，所以以下可以使用过去式或现在时。
研究终点包括：
·总生存期；
·总反应；
·无事件生存期；
·缓解时间；
·完全缓解(CR)率/伴不完全血细胞计数恢复的完全缓解(CRi)。其他关注的疗效终点包括总反应、总生存期、无事件生存期和缓解时间；
·6个月无复发生存率(6个月无复发生存率是二元终点，其中包括6个月的治疗内发生的死亡的复发被视为“复发事件”)；
·通过在治疗前和治疗期间对血液和骨髓中有毒和必需金属浓度的定量对右雷佐生与化学疗法(吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星、和阿糖胞苷)组合的金属螯合作用的评估；以及
·预处理患者/疾病特征(包括细胞遗传学和分子异常)与临床结果之间关系的描述。
患者.包括具有以下情况的年龄12+、能走动且能够自我照顾的受试者：
·诊断患有AML、高风险MDS(>/＝10％母细胞或IPSS>/＝中间-2)、高风险骨髓增殖性肿瘤；符合条件的患有未治疗或以前治疗过的髓系母细胞期CML或(费城染色体阳性(Ph+))AML、孤立的髓外髓系赘瘤和活动性CNS疾病的患者；
·如下所定义的充足的器官功能：
ο肝功能(胆红素<2mg/dL、AST和/或ALT<3x ULN-或者<5x ULN，在与白血病的参与有关的情况下)
ο肾功能(肌酐<1.5x ULN)，除非是由于白血病/血液系统恶性肿瘤
ο如果考虑是由于吉尔伯特氏高胆红素血症，则高胆红素血症是允许的
·基线左心室射血分数(LVEF)大于或等于50％(通过超声心动图(Echo)或MUGA扫描)；
该研究排除了具有以下的患者：活动性心脏病(定义为不稳定冠状动脉综合征、不稳定或严重心绞痛、和/或6个月内的近期心肌梗死(MI))、失代偿性心力衰竭(HF)、临床显著心律失常、严重瓣膜病、冠状动脉疾病(CAD)史、会限制对研究要求记录的对化学疗法计划的任何组成部分的超敏性的服从性的精神疾病、以及任何其他病症，包括由研究者判断的、将患者置于不可接受的风险下的实验室异常的存在，以及怀孕、和/或哺乳期、和/或具有生育可能性的女性，除非这些女性在7天内的尿妊娠测试呈阴性，并确保继续不进行异性性交或采用至少一种高效的避孕方法。
治疗.在从诱导期到缓解巩固期，再到维持期内，如下文所阐述的施用化学疗法。
诱导.患者接受1或2个诱导周期的吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷与右雷佐生疗法(根据标准指南的任选的剂量减少)。将右雷佐生每日与伊达比星以右雷佐生:伊达比星50:1(例如针对10mg/m2伊达比星剂量时，右雷佐生为500mg/m2)的比率、在每剂伊达比星之前30分钟IV施用。吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星(与右雷佐生)和阿糖胞苷诱导：在第1天，将3mg/m2吉妥单抗(最大剂量4.5mg)在2小时内以最多两份单独的剂量进行IV给予，并且在第4天时再次给予(如果符合患者的最大利益，例如针对难治性/复发性或增殖性疾病)；在第1-5天，每日将5mg/m2/天剂量的克拉屈滨在大约1到2小时内IV给予；在第1-3天，在伊达比星之前30分钟将500mg/m2/天剂量的右雷佐生在15-30分钟内IV施用；在第1-3天，将10mg/m2/天剂量的伊达比星在30分钟内IV给予，在克拉屈滨输注开始后大约1-2小时开始；在第1-5天，每日将1g/m2/天剂量的阿糖胞苷在2小时内IV给予，在克拉屈滨输注开始后大约3-6小时开始(年龄在60岁或以下的健康患者可在第1-5天每日在2小时内IV施用2g/m2/天)。在PS≥2或年龄>60岁的患者中，克拉屈滨和阿糖胞苷的天数可以任选地减少至4天(在第1-4天，克拉屈滨5mg/m2/天；在第1-4天，每日2小时内IV阿糖胞苷1g/m2/天)或3天(在第1-3天，克拉屈滨5mg/m2/天；在第1-3天，每日2小时内IV阿糖胞苷1g/m2/天)。与此同时，伊达比星(与右雷佐生)的天数减少到2天(在第1-2天，在30分钟内IV伊达比星10mg/m2/天)。
在一个诱导疗程后未达到CR/CRi的患者可以接受第二诱导疗程以优化反应(如果可能的话)。第二诱导疗程给予的剂量与前一疗程相同，或者如有指示，可减少剂量。
缓解巩固.达到CR或CRi的患者可接受如下长达6个额外周期的巩固疗法。吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷巩固：在每个周期的第1天，在2小时内IV给予3mg/m2(最大剂量4.5mg)吉妥单抗；在第1-3天，每日将5mg/m2/天剂量的克拉屈滨在大约1到2小时内IV给予；在第1-2天，在伊达比星之前大约30分钟将400mg/m2/天剂量的右雷佐生在15-30分钟内IV施用；在第1-2天，将8mg/m2/天剂量的伊达比星在30分钟内IV给予，在克拉屈滨输注开始后大约1-2小时开始；在第1-3天，每日将0.75g/m2/天剂量的阿糖胞苷在2小时内IV给予，在克拉屈滨输注开始后大约3-6小时开始(年龄在60岁或以下的健康患者在第1-3天每日在2小时内任选地IV施用1.5g/m2/天)。在PS≥2或年龄>60岁的患者中，所有药剂的巩固期任选地减少至2天。在计数和毒性恢复后，大约每3-7周给予周期。一个周期的疗法被视为4周。后续的周期可在前一周期开始后3-7周内开始，这取决于治疗医师对造血恢复和毒性消退的判断。在与主要研究者讨论并对讨论进行记录后，可以允许后续周期延迟超过7周。
维持疗法.月周期持续以完成共计24个疗法周期：在第1天，在第一维持周期的2小时内IV给予吉妥单抗3mg/m2(最大剂量4.5mg)，然后每2-3个月于第1天任选地重复；在第1天，在30分钟内IV给予伊达比星4mg/m2；在第1-7天连续7天，皮下BID给予10mg/m2的低剂量阿糖胞苷(可以在家里自行施用)；在第1天，将右雷佐生以右雷佐生:伊达比星50:1(例如针对4mg/m2伊达比星时，右雷佐生为200mg/m2)的比率、在15分钟内、在每剂伊达比星之前大约30分钟IV施用。
在计数和毒性恢复后，维持周期大约每3-7周(例如，每28-42天)重复一次。在与主要研究者讨论并对讨论进行记录后，可以允许后续周期延迟超过7周。
由治疗医师视为不符合条件而不能继续标准诱导/巩固疗法或经历了来自巩固的显著毒性的患者可以直接进行到持续多达24个维持周期的维持疗法，并且甚至可以持续多达32个总研究周期(如果持续具有临床益处并且如果对疗法耐受良好的话)。适合移植的患者可以根据治疗医师的判断接受同种异体移植。可根据临床指示并且在与主要研究者讨论后，减少剂量。如果考虑到符合患者的最大利益，则可以在疗法的维持周期期间省略阿糖胞苷。
可以任选地施用其他治疗剂，如靶向疗法、鲁索替尼(ruxolitinib)、维奈托克、用于具有FLT3突变的患者的药物(例如，索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林、吉列替尼)、针对费城染色体阴性疾病的药物(例如，酪氨酸激酶抑制剂)、针对骨髓纤维化和其他骨髓增殖性肿瘤的药物(例如，JAK2抑制剂)、用于具有IDH2突变的患者的药物(例如，恩西地平)、用于具有IDH1突变的患者的药物(例如，依维替尼)、用于具有RAS突变的患者的药物(例如，曲美替尼)、用针对处于CNS疾病风险患者的阿糖胞苷的囊内预防、包括氨磷汀的支持性疗法、如非格司亭(filgrastim)/非格司亭-sndz或培非格司亭(pegfilgrastim)(GCSF)等的造血生长因子。
也可以使用针对诱导、巩固和维持化学疗法的术前用药/支持性护理，包括在化学疗法之前的昂丹司琼(ondansetron)8-16mg IV(不包括皮下阿糖胞苷)、在诱导和巩固期间每日在每个阿糖胞苷剂量前的甲泼尼松40mg IV、醋酸泼尼松龙1％眼用溶液(在诱导和巩固期间，每日4次，每只眼睛2滴，与阿糖胞苷输注同时进行，并且在最后一剂阿糖胞苷后持续至少2天)。
抗氧化剂、矿物质、和维生素.由于金属螯合可以消耗抗氧化剂和矿物质锌、硒、维生素C和镁，这些抗氧化剂和矿物质会在治疗期间被替换，以实现金属的再平衡。给予每日剂量的以下抗氧化剂、维生素和矿物质：锌50mg单蛋氨酸或柠檬酸锌、任选地伴随二氢槲皮素(10mg)的维生素C 1000mg、硒200mcg、伴随维生素E(作为D-α生育酚琥珀酸酯20.1mg)的L-硒代蛋氨酸亚硒酸钠200mcg、以及镁(作为柠檬酸镁)160mg。
评估.在治疗前(28天内)和在针对血液系统恶性肿瘤的疗法加螯合治疗期间的多达三个随访时间点(大约1个月+/-1周、3个月+/-2周、以及6个月+/-2周)对所有患者的骨髓和血清中的有毒和必需金属和铜同位素丰度比进行测量。在每个时间点采集大约5ml血液用于血清金属分析。采集大约1mm骨髓活检组织和/或大约400微升的骨髓抽吸液。
所评估的金属包括但不限于铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)、镍(Ni)、钴(Co)、铬(Cr)、铝(Al)、砷(As)、钙(Ca)、硒(Se)、镁(Mg)、铜(Cu)、和锌(Zn)。将全血清(大约1mL)和骨髓(大约1mm活检组织和/或大约400微升抽吸液)在-20至-80摄氏度下冷冻，并且将样品分批用干冰送到里昂地球科学实验室公司(Geosciences Lab)。在130℃下用HNO3和H2O2将每个样品的等分试样消化并矿化于PFA容器中，并且在层流净化罩中以120℃在浓HCl中蒸发。稳定的干燥样本可随时用于分析。使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对痕量金属含量进行确定。
反应标准(例如，针对AML和MPN的髓系母细胞期的反应标准)与以下所使用的那些相同。
结果.结果在以下表8中给出。
Figure BDA0003279512100000681
另外，在接受右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C的临床试验和克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷和吉妥单抗的标准AML疗法(CLIA-M)治疗的患有AML的六名一线、继发性或复发性/难治性患者中，4/6的患者在1个疗法周期内经历了明显有利的反应，包括完全缓解(n＝2)、伴不完全血小板恢复的完全缓解(n＝1)和形态学无白血病状态(n＝1)。在一个周期后没有反应的2/6患者中，一名患者患有并发复发性/难治性转移性卵巢癌，并且在发展为AML之前，其疗法相关MDS治疗已经失败。患者对一线AML疗法以及右雷佐生、抗氧化剂/矿物质方案和标准化学疗法(CLIA-M)也是难治性的。另一名患者是在开始右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M的试验之前已经有6条AML疗法线失败并且经过大量预先治疗的难治性AML患者。这六种用右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M治疗的病例的临床病程描述如下。
在1个治疗周期后在4/6患者中观察到阳性反应，如下。患者用右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C以及克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷和吉妥单抗的标准AML疗法(CLIA-M)进行了治疗。
患者1：55-60岁女性，诊断为低细胞性骨髓纤维化(MF)，在MF治疗期间发展为继发性AML。细胞遗传学显示单体性7。通过NGS的分子研究揭示了以下突变：ASXL1、CEBPA、ETV6和RUNX1。在用右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M的1个周期后，该患者达到了形态学无白血病状态(MLFS)，其中检测不到所有突变。
患者2：患有原发性难治性AML且细胞遗传学不良的40-45岁女性，包括染色体易位t(3；3)(q21；q26.2)、和通过FISH(荧光原位杂交)的不良基因重排、用柔红霉素和阿糖胞苷的标准化学疗法(又称“7+3”)失败后呈现的MECOM(EVI1)。该患者用方案右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M进行了治疗。在用右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M的1个周期后，该患者达到了CR，其中中性粒细胞正常且血小板部分恢复(CRi)。T(3；3)异常的细胞遗传学负担从6个参与中期减少到3个中期。类似地，随访FISH结果显示MECOM(EVI1)基因重排负担由75/200下降到15/200。该患者随后达到了CR。
患者3：患有具有正常核型和多个分子突变(DNMT3A、FLT3-D835、IDH2、NMP1、和PTPN11)的AML的55-60岁女性用方案右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M、连同针对FLT3-D835(米哚妥林)和IDH2(恩西地平，IDHIFA)突变的标准靶向药剂进行了治疗。在1个治疗周期后，患者处于CR。
患者4：患有AML的55-60岁男性被诊断具有正常核型AML和这些突变：NOTCH1、IDH2、DNMT3A、和BRINP3突变。在用右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M的1个周期后，患者处于CR。
患者5：患有转移性IV期卵巢癌的50-55岁女性发展为高风险疗法相关MDS。其MDS疗法失败并进展为继发性、疗法相关AML。该患者具有多种不良特征，包括复杂的核型和P53突变。在一线AML疗法失败后，该患者用方案右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C和CLIA-M进行了治疗。在1个周期内，她经历了多种感染并发症(包括皮肤的播散性镰刀菌)并最终转入舒适护理。其白血病对治疗无反应。
患者6：患有进展性难治性AML的70-75岁男性在6条先前的AML疗法线失败后开始疗法。在开始右雷佐生、锌、硒、镁、维生素C、CLIA-M方案和针对其IDH2突变的护理标准恩西地平时，其外周血母细胞率为94％。在周期1期间，其外周血母细胞率下跌至低至50％。该患者还展示出了齿龈的广泛口腔白血病浸润(又称“牙龈增生”)的显著改善。由于决定转入临终关怀，该患者没有接受骨髓评估。
AML中的Ca-EDTA和DMSA、高风险MDS、CML的髓系母细胞期、Ph+AML和MPN的髓系母细胞期(NCT03630991)
一项进行中的研究对以下进行监测：1)AML疗法期间有毒金属的去除对临床结果改善的影响，2)MDS疗法期间有毒金属的去除对从MDS到AML的转化率减少的影响，两者使用的都是乙二胺四乙酸二钠钙(EDTA)(Ca-EDTA)和二巯基丁二酸(DMSA)。以类似于所描述的方法接受Ca-EDTA治疗的患者的额外数据如下所示。由于该研究仍在进行当中，所以以下可以使用过去式或现在时。
研究终点包括：
·接受与DMSA和/或Ca-EDTA组合的疗法的AML患者的完全缓解(CR)率和1年总生存(OS)率；
·接受与DMSA和/或Ca-EDTA组合的疗法的MDS患者的CR率、部分缓解(PR)率和6个月细胞遗传学反应；
·接受与DMSA和/或Ca-EDTA组合的AML和MDS疗法的AML和MDS患者的总生存期；
·接受与DMSA和Ca-EDTA组合的AML和MDS疗法的AML和MDS患者的缓解时间；
·与DMSA和/或Ca-EDTA组合的AML和MDS疗法期间的有毒和必需金属水平；
·接受与标准AML/MDS疗法组合的金属解毒的新诊断AML和MDS患者骨髓和血液中的金属减少；
·接受与DMSA和/或Ca-EDTA组合的AML和MDS疗法的AML和MDS患者的安全谱；
·金属螯合程度与治疗反应程度和微小残留病(MRD)的相关性；以及
·MDS患者的进展率。
患者.包括具有以下情况的年龄18+、能走动且能够自我照顾的成人：
·新诊断(或未治疗)的细胞遗传学风险低、分子风险低的AML或继发性AML(即疗法相关的或由既往血液系统恶性肿瘤演化而来)；
·新诊断(或未治疗)的MPN的髓系母细胞期(包括CML的髓系母细胞期)；
·新诊断(或未治疗)的高风险、极高风险或继发性MDS；
·新诊断(或未治疗)的MDS/MPN(无论细胞遗传学/分子状态如何)；
·复发性和/或难治性AML、MDS、MDS/MPN、MPN的髓系母细胞期(包括CML的髓系母细胞期)，为抢救1或抢救2；
如果已经接受治疗，则处于前3个一线疗法周期内，并从疗法中获益或正在接受抢救疗法。
本研究排除了患有未受控制的并发疾病的患者，以及怀孕、和/或哺乳期和/或具有生育可能性的女性，除非这些女性在7天内的尿妊娠测试呈阴性，并确保继续不进行异性性交或采用至少一种高效的避孕方法。
治疗.广谱金属解毒和再平衡包括Ca-EDTA、DMSA、和每日口服抗氧化剂、维生素、和矿物质(包括维生素C、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、维生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、胆碱、镁、锌、硒、肌醇和/或铷)。解毒/再平衡与计划的化学疗法或其他计划的输注一起给予，每个周期4次。允许任何促进患者每周期接受4剂量的方案。针对该研究，一个周期预计发生在大约但不限于1个月(+/-1周)内，这是AML或MDS疗法通常持续的时间，但可能更长，这取决于化学疗法治疗延迟或其他情况。Ca-EDTA和DMSA的组合已被广泛用于提供最佳的广谱金属解毒。
Ca-EDTA每周期给予4天，与计划的白血病/MDS治疗或其他计划的输注持续六个周期。例如，可以从计划的化学疗法的第1天开始给予Ca-EDTA，并在第2-4天每天继续给予。漏服的剂量可由治疗医师酌情决定补足。一个周期由4剂量的Ca-EDTA组成。Ca-EDTA的靶剂量为1g/m2。预期的起始剂量处于-1剂量水平(0.75g/m2)。Ca-EDTA是根据标准实践制备的，并在大约30分钟内于约250cc的生理盐水中IV输注给予。Ca-EDTA不与化学疗法共施用；其在化学疗法之前或之后(优选地之前)施用。
从MDS或AML的第1+/-3天开始，每日给予DMSA，持续8天。在治疗周期内允许其他方案，只要在MDS/AML疗法周期内给予8剂DMSA即可。靶剂量为500mg(大约350mg/m2)。预期的起始剂量处于剂量水平-1(最高可达375mg的最大值，大约262.5mg/m2)。DMSA在口服白血病疗法/化学疗法之前或之后最小1小时给予。
在没有剂量限制性毒性(例如，低钙血症、低镁血症、缺锌、缺铜、低铁蛋白等)的情况下，剂量递增可如下进行：
Figure BDA0003279512100000721
还在每个周期连续28天+/-1周每天施用复合维生素和矿物质，以在螯合方案期间补充预期的损失。合适的复合维生素/矿物质补充剂的实例在下表10中给出。
表10.
Figure BDA0003279512100000731
评估.在治疗前(28天内)和在针对血液系统恶性肿瘤的疗法加螯合治疗期间的多达三个随访时间点(大约1个月+/-1周、3个月+/-2周、以及6个月+/-2周)对所有患者的骨髓和血清中的有毒和必需金属进行测量。在每个时间点采集大约5ml血液用于血清金属分析。采集大约骨骼1mm骨髓活检组织和/或大约400微升的骨髓抽吸液。
所评估的金属包括但不限于铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)、镍(Ni)、钴(Co)、铬(Cr)、铝(Al)、砷(As)、钙(Ca)、硒(Se)、镁(Mg)、锰(Mn)、铜(Cu)、和锌(Zn)。将全血清(大约1mL)和骨髓(大约1mm活检组织和/或大约400微升抽吸液)在-20至-80摄氏度下冷冻，并且将样品分批用干冰送到里昂地球科学实验室公司(Geosciences Lab)。在130℃下用HNO3和H2O2将每个样品的等分试样消化并矿化于PFA容器中，并且在层流净化罩中以120℃在浓HCl中蒸发。稳定的干燥样本可随时用于分析。使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对痕量金属含量进行确定。
NGS 300基因小组测试也用于入组患者的BM抽吸液(优选的)或血液(大约3-5mL骨髓或大约5-10ml血液)。
比较有反应者和无反应者之间从基线起的金属减少。如果数据为Normal，则在进行金属水平测量的每个时间点使用两个样品t检验以比较对AML/MDS方案+螯合剂DMSA和Ca-EDTA有反应者和无反应者之间的金属螯合程度，否则使用威尔科克森(Wilcoxon)秩和检验。通过t检验评估金属水平、基因突变与MRD状态之间的相关性。应用逻辑回归来检验细胞因子反应与必需金属水平变化之间的联系以及其他临床预测因素。另外，通过使用所有随时间变化的测量，拟合线性混合模型来评价有反应者和无反应者之间金属含量的差异。
AML和MPN的髓系母细胞期的反应标准。AML和MPN的髓系母细胞期的反应标准是根据AML国际工作组(JCO 2003；21:4642-9)修改的。有反应者是获得CR、CRi或PR的、有或没有细胞遗传学反应、血液学改善和形态学无白血病状态的患者。
总生存期(针对AML、MPN、MDS等)定义为从治疗开始至死亡或最后一次随访的时间。使用Kaplan和Meier的方法估计如总生存期等时间到事件终点的分布。使用对数秩检验对按照重要子组(例如治疗时间差异)的时间到事件终点进行了比较。
完全缓解(CR)被定义为：检测不到疾病的临床和/或放射学证据，包括髓外白血病；中性粒细胞计数≥1.0×109/L，血小板计数≥100×109/L，并且骨髓差异显示≤5％母细胞；外周血计数显示没有循环母细胞，中性粒细胞计数≥1.0×109/L，血小板计数≥100×109/L；并且骨髓抽吸液和活检组织≤5％母细胞，无奥氏小体，并且无髓外白血病。
伴不完全血细胞计数恢复的完全缓解(CRi)被定义为：已经满足CR的所有标准，除了残留中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/L)或血小板减少(血小板计数<100×109/L)；外周血计数显示没有循环母细胞，中性粒细胞计数<1.0×109/L，并且血小板计数<100×109/L；并且骨髓抽吸液和活检组织<5％母细胞，无奥氏小体，并且无髓外白血病。
部分缓解定义为，如果治疗前异常，除骨髓母细胞减少≥50％但仍>5％外的所有CR标准。
形态学无白血病状态被定义为骨髓中有≤5％的成髓细胞。
血液学改善(HI)描述为积极影响的细胞系的数量：
·红系反应(E)(治疗前Hgb<11g/dL):Hgb增加了≥1.5g/dL
·血小板反应(P)(治疗前血小板<100×109/L)：
-对于起始于>20×109/L血小板的患者，绝对增加≥30×109/L
-从<20×109/L增加到>20×109/L并至少增加了100％
·中性粒细胞反应(N)(治疗前ANC<1.0×109/L)：
-至少增加100％，并且绝对增加>0.5×109/L
-母细胞反应(Bl)：骨髓中母细胞百分数减少≥50％和/或外周血总母细胞计数减少≥50％。
MDS的反应标准.反应标准根据国际工作组(Blood[血液]2006；108:419-425)。有反应者是获得CR、CRi或PR的、有或没有细胞遗传学反应、血液学改善和形态学无白血病状态的患者。
形态学完全反应(CR)被定义为外周血计数显示没有循环母细胞，中性粒细胞计数≥1.0×109/L，并且血小板计数≥100×109/L；并且骨髓抽吸液和活检组织≤5％母细胞，并且无髓外白血病。
部分缓解(PR)定义为，如果治疗前异常，具有除骨髓母细胞减少≥50％但仍>5％外的所有CR标准。
骨髓CR被定义为：在骨髓中，具有≤5％成髓细胞并比治疗前降低了50％；并且在外周血中，如果有HI反应，除了骨髓CR外其也会提示。
其他标准如上定义。
结果.结果于下面给出。
在两名用Ca-EDTA螯合、抗氧化剂、矿物质和标准AML或MDS疗法治疗的患者中，有两名患者在1个治疗周期后观察到阳性反应，如下。
患者1：患有经大量预先治疗的转移性IV期卵巢癌的75-80岁女性发展为低风险疗法相关MDS。MDS具有不良的临床特征，包括p53突变和具有单体性7(-7)的单染色体核型。该患者开始了由地西他滨组成的标准MDS疗法。另外，她接受了Ca-EDTA 0.75g/m2组合每日矿物质和抗氧化剂补充剂，包括锌、硒、镁和维生素C。在1个周期的疗法之后，检测不到其p53突变。另外，其CA-125水平从832.9降到了803.3。
(在MDS的临床实践中，以及在已发表的单独地西他滨在AML/MDS中的文献中)出乎意料的观察到，在MDS疗法期间，检测不到p53突变。例如，在New England Journal ofMedicine[新英格兰医学杂志]中，Welch等人报告了达到缓解的MDS/AML病例，但没有显示p53突变减少到不可检测的水平。在对地西他滨有反应的患者中，即使在那些完全临床缓解的患者中，P53蛋白质突变清除也从未完成(Welch等人,2016)。
患者2：对患有具有正常核型和许多分子突变(FLT3-ITD、IDH1、NRAS、U2AF1、DNMT3A、和BCOR)的AML的65-70岁女性进行了治疗。该患者接受了标准AML疗法，该疗法由地西他滨×10天、维奈托克(以及根据护理标准)针对FLT3-ITD突变的FLT3抑制剂(米哚妥林)组成。另外，她接受了Ca-EDTA 0.75g/m2组合每日矿物质和抗氧化剂补充剂，包括锌、硒、镁和维生素C。在1个周期的治疗后，其骨髓母细胞从85％显著降至4％，并且FLT3-ITD比率从0.35降至0.02。患者表现出完全的骨髓反应，但血细胞计数没有完全恢复。
另外，上述研究的结果产生的反应示于表11中。
Figure BDA0003279512100000761
Figure BDA0003279512100000771
表的说明：*(5/6)一线AML患者在可商购的地西他滨10天+可商购的维奈托克的方案上同时接受相同的以去甲基化药物为基础的疗法。
大多数(5/6)一线AML患者在可商购的地西他滨10天+可商购的维奈托克的方案上接受相同的以去甲基化药物为基础的疗法。考虑到所有5名患者均患有高风险/不良风险AML或继发性AML，该CR/CRi率为100％是有利的。
金属解毒与针对MDS和AML的标准疗法组合的前述临床试验表明，这种组合产生有利的总反应以及细胞遗传学反应和分子反应。在患有AML和MDS的患者中的这些金属解毒+抗氧化剂/矿物质+标准疗法的试验展示了有利的临床反应。例如，如表10中所示，患有新发一线AML(5/5)或第一抢救中的复发性/难治性AML(4/4)的100％的患者(这些患者用金属螯合剂右雷佐生+抗氧化剂/矿物质(NCT 03589729)+标准化学疗法进行了治疗)达到完全缓解(CR)或伴不完全中性粒细胞恢复的CR(CRi)(表10)。
针对高风险和疗法相关MDS的金属解毒.
根据表11，对于接受以护理标准去甲基化药物为基础的疗法、同时接受方案2017-0752(NCT 03630991)的金属解毒/再平衡与DMSA或Ca-EDTA加矿物质/抗氧化剂(抗氧化剂/矿物质示于表10中)的5名高风险或疗法相关MDS患者，其CR率为4/5(80％)；一名患者患有稳定疾病(母细胞从4％下降到2％)，并且在1个周期后，有了意外的积极发现，即之前检测到的TP53突变无法再检测到。在这些5名高风险或疗法相关MDS患者中，有四名接受了护理标准地西他滨×3-5天(n＝4)；1名患者接受了护理标准氮杂胞苷×7天+商业idhifa)。在以去甲基化药物为基础的疗法用于高风险MDS的文献中，总反应率为38％-49％。Sekeres MA等人Randomized Phase II Study of Azacitidine Alone or in Combination WithLenalidomide or With Vorinostat in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes andChronic Myelomonocytic Leukemia:North American Intergroup Study SWOG S1117[单独阿扎胞苷或其与来那度胺或与伏立诺他组合在高风险骨髓增生异常综合征和慢性髓单核细胞性白血病中的随机II期研究：北美群体间研究SWOG S1117]。
疗法期间细胞遗传学和分子谱的改善.在8/10接受标准一线或抢救疗法+金属螯合剂右雷佐生+抗氧化剂/矿物质的AML或高风险MDS患者中，检测不到不良细胞遗传学或分子异常(例如FLT3-ITD，t(3；3)，RUNX1)。在方案2017-0752(NCT 03630991)中，对于患有高风险MDS/AML、疗法相关MDS/AML、或复发性/难治性MDS/AML并且接受了金属解毒(Ca-EDTA或DMSA)+抗氧化剂/矿物质+标准疗法(表1B)的患者，也观察到有利反应。例如，所有接受一线AML疗法的高风险AML患者，包括新发高风险AML(n＝1)或继发性AML[n＝5，(疗法相关AML，n＝2；由既往血液学障碍演化而来，n＝3)]均达到CR(n＝5)或伴部分血小板恢复的CR(CRi)(n＝1)。此外，4/5高风险MDS/疗法相关MDS患者达到CR并且1名患有难治性MDS/MPN的患者达到CR。在4/5患有高风险MDS/AML、接受了用Ca-EDTA或DMSA的金属解毒+抗氧化剂/矿物质与标准疗法的可评价患者中，在治疗后检测不到不良细胞遗传学或分子异常。
突变TP53负担的减少.在用Ca-EDTA或DMSA与标准MDS/AML疗法组合的疗法期间，观察到了TP53突变负担的减少。在患有MDS/AML、在基线处拥有TP53突变的5名患者中，100％展示出突变TP53负担减少。在3/5患者中，在周期1后采集的下一代测序骨髓样品中检测不到TP53突变；然而，在那些病例中的两个病例中，TP53突变后来被再次检测到，但水平非常低(变异等位基因频率<2％)。
与护理标准的比较
相比之下，基于一线AML的当前文献，仅大约60％-70％的患有AML的成人在单独标准诱导疗法后达到CR。参见，例如Lambert J等人,Haematologica[血液学],2019年1月；104(1):113-119。抢救1患者中的患者的完全缓解率更低，估计最高达50％。参见，例如，Megías-Vericat JE等人,Ann Hematol[血液学纪事].2018年7月；97(7):1115-1153)和Chevallier P等人,J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志],2008年11月10日；26(32):5192-7。
此外，未公开的数据显示，对于同时接受了方案(2017-0752)(NCT 03630991)(在下表11中用星号表示)的护理标准/商业地西他滨10天+维奈托克和金属解毒/再平衡的5名患者，其CR/CRi率相较于接受了相同方案的护理标准/可商购的地西他滨10天+维奈托克而未接受金属解毒的患者(90％)而言更高(100％)[CR(n＝5)/CRi(n＝1)]。在可商购的地西他滨10天+维奈托克的临床试验中的患者被允许同时加入(如果他们满足合格性标准)用Ca-EDTA或DMSA的金属解毒和再平衡+抗氧化剂/矿物质的支持性护理临床试验(NCT03630991)。在未同时纳入金属解毒和再平衡方案的所有风险类型的48名一线AML患者中，43名(90％)达到CR/CRi。在表11中描述的确实同时接受了金属解毒和再平衡与地西他滨10天+维奈托克方案的5名单独患者(所有患者均患有高风险/继发性AML)中，所有5/5(100％)达到CR/CRi。考虑到同时接受金属解毒和再平衡方案的这5名患者均无有利风险，该结果值得注意；相比之下，更多接受标准护理、未同时接受金属解毒和再平衡方案的患者具有明显更有利的风险：在这些新诊断的患者中，这48名患者中有11名为有利风险，其余为中度风险或不利风险AML。
护理标准去甲基化药物疗法+维奈托克的一份公开也显示，当增加了金属再平衡疗法时CR/CRi率低于上述的100％[CR(n＝5)/CRi(n＝1)]。DiNardo CD等人(“Venetoclaxcombined with decitabine or azacitidine in treatment-naive,elderly patientswith acute myeloid leukemia[维奈托克与地西他滨或阿扎胞苷组合用于患有急性髓系白血病的未经治疗的老年患者]”Blood[血液],2019年1月3日；133(1):7-17)报告了在患有未经治疗的AML的至少65岁的患者(N＝145)中，67％达到了CR+CRi。
据此，螯合疗法与抗氧化剂、矿物质、维生素、和/或自由基清除剂组合可以用于接受抗癌药理学疗法的白血病患者中金属的解毒和再平衡。
本文所披露和要求保护的所有方法都可根据本披露内容在无过度实验的情况下制成和进行。虽然在优选实施例方面已经描述了本发明的组合物和方法，但本领域技术人员将清楚的是可以将变体应用到本文描述的方法和方法中的步骤或步骤的顺序中，而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地，将清楚的是与化学和生理学均相关的某些药剂可以用本文描述的药剂取代，同时实现相同或相似的结果。所有此类对本领域技术人员而言清楚的相似取代和修改被认为处于如所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念之内。
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Claims (69)

1.一种治疗哺乳动物受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用：
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)抗癌疗法；以及
(iii)任选地，至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质，
以治疗有效量施用。
2.如权利要求1所述的方法，其中该抗氧化剂、一种或多种维生素或一种或多种矿物质选自锌、硒、镁、铷和维生素C。
3.如权利要求2所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C中的至少一种。
4.如权利要求3所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C中的至少两种。
5.如权利要求4所述的方法，其中施用锌、硒、镁和维生素C。
6.如权利要求5所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂是广谱金属螯合剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂中的至少一种能够螯合至少两种金属。
8.如权利要求7所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂以有效减少该至少两种金属的水平的量施用。
9.如权利要求5所述的方法，其中该一种或多种金属螯合剂选自EDTA、二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、BAL、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、喷替酸钙三钠(Ca-DPTA)、喷替酸锌三钠(Zn-DPTA)、曲恩汀、四硫钼酸盐和右雷佐生。
10.如权利要求5所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)、喷替酸钙三钠(Ca-DTPA)和二巯基丙醇(BAL)。
11.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂是二硫酚螯合剂。
12.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂选自二巯基丁二酸(DMSA)、2,3-二巯基-1-丙磺酸(DMPS)、N-(2,3-二巯基丙基)-邻羧基苯甲酰胺(DMPA)。
13.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂是铁螯合剂。
14.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂是地拉罗司、去铁酮、或去铁胺。
15.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂是N-乙酰半胱氨酸(NAC)或钆螯合剂，如双官能钆(III)螯合剂。
16.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂是铜螯合剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中该铜螯合剂是曲恩汀或四硫钼酸盐。
18.如权利要求4所述的方法，其中该金属螯合剂是右雷佐生。
19.如权利要求1所述的方法，其中该疾病是增殖性疾病。
20.如权利要求19所述的方法，其中该疾病选自癌症、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓疾病；骨髓衰竭；和血细胞减少。
21.如权利要求20所述的方法，其中该疾病是癌症。
22.如权利要求21所述的方法，其中该癌症已经复发或对先前治疗是难治性的。
23.如权利要求21所述的方法，其中该癌症是血液系统恶性肿瘤。
24.如权利要求23所述的方法，其中该癌症是白血病。
25.如权利要求24所述的方法，其中该白血病选自急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)。
26.如权利要求25所述的方法，其中该白血病是AML。
27.如权利要求20所述的方法，其中该疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。
28.如权利要求20所述的方法，其中该疾病是骨髓增殖性肿瘤(MPN)。
29.如权利要求20所述的方法，其中该疾病是骨髓疾病或骨髓衰竭。
30.如权利要求20所述的方法，其中该疾病是血细胞减少。
31.如权利要求30所述的方法，其中该血细胞减少是特发性血细胞减少。
32.如权利要求1所述的方法，其中该方法另外包括向该受试者施用治疗有效量的抗癌疗法。
33.如权利要求32所述的方法，其中该抗癌疗法选自化学疗法、表观遗传疗法、免疫疗法、或靶向癌症疗法。
34.如权利要求33所述的方法，其中该抗癌疗法是化学疗法。
35.如权利要求34所述的方法，其中该化学疗法包括一种或多种选自吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷的药剂。
36.如权利要求34所述的方法，其中该化学疗法包括克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA”)。
37.如权利要求34所述的方法，其中该化学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
38.如权利要求34所述的方法，其中该抗癌疗法是免疫疗法。
39.如权利要求38所述的方法，其中该免疫疗法选自单克隆抗体和免疫检查点抑制剂。
40.如权利要求38所述的方法，其中该免疫疗法选自利妥昔单抗、奥法木单抗、或博纳吐单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、伊匹单抗、和靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
41.如权利要求39所述的方法，其中该靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。
42.如权利要求34所述的方法，其中该抗癌疗法是靶向疗法。
43.如权利要求42所述的方法，其中该靶向疗法选自FLT3抑制剂、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、JAK-2抑制剂、IDH1或IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂和吉妥珠单抗奥唑米星。
44.如权利要求1所述的方法，其中该疾病是白血病；其中该抗癌疗法是化学疗法；并且其中将所有的锌、硒、镁和维生素C施用给该受试者。
45.如权利要求44所述的方法，其中该白血病是AML。
46.如权利要求45所述的方法，其中该化学疗法包括克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA”)。
47.如权利要求45所述的方法，其中该化学疗法包括吉妥单抗、克拉屈滨、伊达比星和阿糖胞苷(“CLIA-M”)。
48.如权利要求1所述的方法，其中该受试者是人类。
49.如权利要求48所述的方法，其中该人类受试者：
a)患有癌症；并且
b)相比于健康受试者具有升高水平的一种或多种金属。
50.如权利要求48所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓或血清中测量到。
51.如权利要求48所述的方法，其中升高水平的一种或多种金属在骨髓和血清中测量到。
52.如权利要求49所述的方法，其中该人类受试者具有升高水平的这些金属中的两种或更多种。
53.如权利要求50所述的方法，其中该一种或多种金属选自砷(As)、铝(Al)、锑(Sb)、钡(Ba)、硼(B)、镉(Cd)、铈(Ce)、铬(Cr)、铅(Pb)、汞(Hg)、钕(Nd)、镍(Ni)、锡(Sn)、钛(Ti)、铀(U)和钒(V)。
54.如权利要求50所述的方法，其中该人类受试者具有降低水平的钙(Ca)、镁(Mg)、硒(Se)、锌(Zn)和铷(Rb)中的至少一种。
55.如权利要求54所述的方法，其中该升高水平和/或减少水平是相对于非患病群体的中值而言的。
56.如权利要求1-44所述的方法，其中该方法促使该癌症中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的减少或清除。
57.一种减少或清除患有癌症的受试者的癌细胞中的一个或多个突变或细胞遗传学异常的方法，该方法包括向该受试者施用：
(i)一种或多种金属螯合剂；以及
(ii)至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质，
以治疗有效量施用。
58.一种诊断受试者患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括：
i)测量该受试者的血清或骨髓的一个或多个样品中两种或更多种金属的水平；
ii)将该一个或多个样品中的该两种或更多种金属中的每一种的水平与获得自健康患者的相同金属的两个或更多个对应的中值参考值中的每一个进行比较；以及
iii)如果该一个或多个样品中的该两种或更多种金属的水平高于该中值参考值，则将该受试者归类为患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病。
59.一种诊断受试者患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病并对其进行治疗的方法，该方法包括：
i)测量该受试者的血清或骨髓的一个或多个样品中两种或更多种金属的水平；
ii)将该一个或多个样品中的该两种或更多种金属中的每一种的水平与获得自健康患者的相同金属的两个或更多个对应的中值参考值中的每一个进行比较；
iii)如果该一个或多个样品中的该两种或更多种金属的水平高于该中值参考值，则将该受试者归类为患有对螯合疗法有响应的增殖性疾病；
iv)向该受试者施用：
(a)一种或多种金属螯合剂；以及
(b)锌、硒、镁、铷和/或维生素C中的至少一种，
以治疗有效量施用。
60.一种药物组合物或药物组合，其包含
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质；以及
(iii)药学上可接受的赋形剂。
61.如权利要求60所述的药物组合物或药物组合，其另外包含至少一种抗癌药理学疗法。
62.一种药物组合物或药物组合，其包含
(i)一种或多种金属螯合剂；
(ii)至少一种抗癌药理学疗法；以及
(iii)药学上可接受的赋形剂。
63.如权利要求62所述的药物组合物或药物组合，其另外包含至少一种抗氧化剂、维生素、或必需矿物质。
64.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的金属螯合剂，其中所述方法包括向所述受试者施用癌症疗法。
65.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的抗癌疗法，其中所述方法包括向所述受试者施用金属螯合剂。
66.一种用于在治疗癌症的方法中使用的选自锌、硒、镁、铷和维生素C的抗氧化剂和/或矿物质、优选地必需矿物质，其中所述方法包括施用金属螯合剂和/或癌症疗法。
67.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的金属螯合剂，其中所述金属螯合剂用于与癌症疗法组合施用。
68.一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中使用的癌症疗法，其中所述癌症疗法用于与金属螯合剂组合施用。
69.一种用于在治疗癌症的方法中使用的选自锌、硒、镁、铷和维生素C的抗氧化剂和/或矿物质、优选地必需矿物质，其中所述抗氧化剂和/或矿物质用于与金属螯合剂和/或癌症疗法组合施用。
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