JP2005538093A - 抗血管形成療法のための、テトラポリアンモニウムテトラチオモリブデートおよび関連化合物 - Google Patents
抗血管形成療法のための、テトラポリアンモニウムテトラチオモリブデートおよび関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、概して、血管新生疾患の領域に関連する。より具体的には、本発明は、間然された特性を有する銅結合化合物および血管新生的素因を有する疾患(癌を含む)の予防および処置においてこのような化合物を使用する方法を提供する。薬学的組成物、治療キットおよび併用療法がまた、提供される。
固体腫瘍は、最も末梢の細胞層以外に対して十分な栄養を維持するために、持続的増殖のための血管増殖(新脈管形成)を必要とする(Hayes、1994:Horakら、1993;Parangiら、1996)。一方で、正常な成体ヒト組織は、創傷治癒、外傷または外科後の再生、および月経周期の間の子宮の内部裏打ちの増殖を除き、新しい血管成長をほとんど必要としない。従って、新脈管形成は、腫瘍と正常組織の間の基本的な違いである。この違いは、細胞複製および細胞死の速度(多くの細胞減少性の化学療法はこれに依存する)における違いよりも量的に顕著である。新脈管形成への腫瘍の依存の結果として、悪性腫瘍のための抗脈管形成治療の概念が発生した(Folkman,1995a;Folkman,1995b;HanahanおよびFolkman,1996)。
本発明は、銅と結合しかつ三成分からなる、化合物−銅−タンパク質の複合体を形成するある範囲の化合物を提供することによって当該分野におけるこのような必要性を解決する。この化合物は、溶解性または治療効力の重大な損失を伴うことなく安定性の増大を提示する。したがって、本発明の、これらのような化合物、薬学的処方物、およびキットは、専門病院における抗血管新生療法および抗腫瘍療法における種々の発展を有する。この発展としては、調製および取り扱いの容易性、および貯蔵寿命の増大が挙げられ、これらの利点は、それらの化合物の治療プロファイルを限定することなく達成される。本発明は、基礎となる化合物、薬剤、医薬品、およびキット、ならびに、癌を含む血管新生性疾患における安全で効果的な介入における用途のための、予防方法および治療方法が包含される。
(a)本発明に従って製造された医薬品、すなわち、少なくとも第1のアルキルアンモニウムチオモリブデート化合物を含む医薬品;および
(b)血清セルロプラスミン(Cp)レベルを決定するための、好ましくは、ヒト被験体における血清セルロプラスミンを決定するための手段
を備える、キット。
(a)負荷用量の、本発明に従って製造された医薬品(すなわち、少なくとも第1のアルキルアンモニウムチオモリブデート化合物を含む医薬品)であって、ここで、この負荷用量によって、血清セルロプラスミンレベルが、その医薬品を投与する前のレベルの約20%未満まで低減させる、医薬品;および
(b)維持用量の、本発明に従って製造された医薬品(すなわち、少なくとも第1のアルキルアンモニウムチオモリブデート化合物を含む医薬品)であって、ここで、この維持用量によって、血清セルロプラスミンレベルが、その医薬品を投与する前のレベルの約20%未満で維持させる、医薬品;、
を含むキットである。
固形腫瘍は、男性の全ての癌の90%を超える原因となる(Shockleyら、1991)。モノクローナル抗体および免疫毒素の治療的用途は、リンパ腫および白血病の治療で研究されている(Lowderら、1987;Viettaら、1991)が、固形腫瘍に対する臨床的トライアルでは、期待はずれに無効であった(ByersおよびBaldwin,1988;AbramsおよびOldham,1985)。
(A.背景)
ウィルソン病は、銅代謝の常染色体性劣性障害である。この障害において、銅の胆汁への排出が欠損しているように見え、そして銅のセルロプラスミンへの肝臓への取り込みの減少が存在し、血漿およびほとんどの体組織中に銅の蓄積を導く。普通、ウィルソン病は、肝機能不全および/または神経性機能不全を導く。
本発明者らは、過去数年間、神経学的に発症したウィルソン病患者の初期の処置のためのTMの使用の開放標識(open label)研究を実施してきた。本発明者らは、投与される薬物の安定性を評価するため、および投与される薬物の効力を確認するために、薬物の活性について分光光度法およびバイオアッセイの両方を開発した(Brewerら、1991a;Brewerら、1994b)。この薬物は、空気に曝される場合にゆっくりと効力を失う。酸素分子は、硫黄分子を交換し、薬物を不活性にする。
(A.テトラチオモリブデート)
テトラチオモリブデート(TM)は、4つのスルフィド基に囲まれたモリブデン原子から構成された化合物である。TMの生物学的効果の発見は、ウシおよびヒツジに対する観察から始まり、ここで、これらは、高いモリブデン(Mo)含量を伴って放牧および牧畜された場合に、銅の欠乏症を発症した(Fergusonら、1943;DickおよびBull,1945;MillerおよびEngel,1960)。補充Moの投与は、反芻動物において銅代謝を障害することが確認されているが(Macilese Ammermanら、1969);しかし、Moは、ラットのような非反芻動物に対してほとんど効果を有さない(Millsら、1958;Coxら、1960)。この謎に対する答えは、Moが、瘤胃における高い硫化物代謝の結果として、瘤胃においてチオモリブデートに変換されること、およびチオモリブデートが、活性な抗銅薬剤であることを示唆する観察から得られた(Dickら、1975)。この理論は、チオモリブデート化合物がラットに与えられ、そして抗銅効果を生じた際に、確証された(Millsら、1981a,b;Bremnerら、1982)。テトラチオ置換化合物である、TMは、これらのうちで最も強力である。
テトラチオモリブデート(TM)は、本発明者らが、ウィルソン病のオーファン治療剤として開発した薬物である。この薬物は、銅毒性に対する即時性制御を与え、そしてウィルソン病に通常使用される薬物であるペニシラミンでの初期処置の間の時間の、50%が生じる神経学的な悪化を予防する、優れた役割を果たす(Brewerら、1991a;Brewerら、1994B;Brewerら、1996)。これまで、本発明者らは、通常8週間の期間で、55人のウィルソン病患者をTMで処置してきた。従って、TMは、ウィルソン病の初期処置における非常に重要なニッチを満たす。ウィルソン病研究は、ヒトにおける、TMを用いる広範な経験を提供し、そしてヒトにおける、TMの極度に低い毒性レベルを実証するのに役立ってきた。
遊離の銅の還元において類似の作用様式を有する他のチオモリブデート化合物としては、ドデカチオジモリブデート、トリチオモリブデート、ジチオモリブデートおよびモノチオモリブデートが挙げられる。これらの化合物は、テトラチオモリブデートのように、銅とタンパク質との三部分の錯体を形成し、これは、銅を利用不可能なものにし、そして最終的には銅錯体のクリアランスを導く。
本発明者らはこれまでに、チオモリブデート化合物と糖質(例えば、スクロース)との間で錯体を形成することによって、安定化された形態のチオモリブデート化合物が生成されることを発見した。これらのチオモリブデート−炭水化物複合体において、糖質分子の層は、水素結合によって安定化された配列下のチオモリブデート化合物の周辺に集合する。これらの層は、酸化および加水分解に対してチオモリブデートコアを保護するように作用する。このチオモリブデート化合物に水素結合し得る、他の分子(例えば、アミノ酸)もまた、使用について企図される。
チオモリブデート錯体は、空気に曝露されたときに酸化を受けやすい。これは、臨床におけるこのような化合物の容易な処方および使用に対する特定の実際的な障害を与える。したがって、銅錯体化を使用して血管新生疾患の臨床的処置における技術水準を発展させるために、発明者らは、安定性が増大した改善されたある範囲のチオモリブデート化合物を開発した。この得られた化合物は、薬学的に受容可能なビヒクルへとより容易に処方され、そして、そのように製造されたときに、半減期が改善される。
血清セルロプラスミン(これは、肝臓の銅状態に直接依存する)は銅状態の正確な指標である。以前の齧歯類での研究において使用したTMの用量は、平均重量のラットにおいて平均約0.5mg/日であった。マウスおよびラットでの本発明者らの研究、ならびに本発明者らのウィルソン病を有するヒトおよび癌を有するヒトでの広範な実験は、血清セルロプラスミンを、齧歯類における低銅状態の最適な基準である正常の約10%まで減少させるために、その4回の用量がラットで必要とされることを示す。Cu状態の最適なモニタリングおよびTM投薬のこれらの構想は、引き続いて、実施例2に記載のTMの動物研究において援用された。
本発明の方法は、患者が示す特定の疾患または障害の処置に一般に利用される任意の他の処置と組み合わせられ得る。例えば、固形腫瘍の処置とともに、本発明の方法は、古典的なアプローチ(例えば、手術、放射線療法など)と組み合わせて使用され得る。特定の治療アプローチが、それ自体有害であることが知られていないか、またはTM治療の有効性を妨げない限り、本発明との組合わせが企図される。1つ以上の薬剤が、TM治療と組み合わせて使用される場合、組み合わせ効果は、各処置が別々に行われる場合に観察される効果に対して相加的である必要はないが、これは、明らかに望ましく、そして組み合わせ処置が相乗効果を示す必要は特にないが、これは間違いなく可能であり、かつ有利である。
(1.亜鉛)
本発明者らは、長期間に及ぶ中程度の銅欠乏状態を維持するためにがん患者において、低銅状態を達成したあとに亜鉛を使用することを企図する。本発明者らは、長期間にわたり中程度の銅欠乏状態を維持するために、癌患者において低銅状態の達成後の亜鉛の使用を企図する。上記で議論されるように、本発明者らは、ウィルソン病の抗銅薬剤としての亜鉛を明らかにし、そしてこの目的に関して、米国食品医薬品局(FDA)により1997年1月に認可された。亜鉛は、腸粘膜細胞においてメタロチオネインを誘導することによって作用し、これによって銅吸収を遮断する(BrewerおよびYuzbasiyan−Gurkan,1992a)。亜鉛はまた、きわめて安全である。200症例のウィルソン病患者に達する現在の研究において、毎日150mgの用量での亜鉛は、全く毒性を生じなかった(BrewerおよびYuzbasiyan−Gurkan,1992a)。
ペニシラミンは、最もよく用いられ、かつ最も良好であることが公知の薬物である。しかし、神経学的患者の初期処置に対しては最後の選択であるべきである。なぜなら、これは、患者を神経学的に悪化させる危険性が非常に高いからである(Brewerら、1987a;Glassら、1990;Brewerら、1994a)。ペニシラミンに伴う別の問題は、約1/4〜1/3の患者が初期の過敏症症候群を発症させることであり、このことは、重大な介入(例えば、一時的な薬物中断、およびそれを低用量で再び開始すること(通常は、コルチコステロイド投与と同時に))を必要とする。これは、既に病気である患者にとっては、いくらか驚くような経験であり、そして本発明者らの研究においては、主治医による盲検が妨げられてしまう。最終的には、治療の最初の数週間の間にペニシラミンで生じ得る他の副作用の長いリストがある。これらとしては、骨髄低下、タンパク尿、および自己免疫疾患が挙げられる。
トリエンチンは、銅のキレート化および尿排出によって作用する(Walshe、1982)。治療的用量(1,000〜2,000mg/日)は、通常、同様な量のペニシラミンの約半分程度の銅尿(cupruresis)を生じるにすぎない。それにも拘わらず、トリエンチンは、亜鉛よりはるかに多い、数mgのネガティブ銅平衡の初期生成を生じ得る。代表的には、この4〜5mgの銅尿は治療の最初の数週間の間で、より穏やかであるがなお実質的である、2〜3mgまでに減少する。銅の摂取は、約1mg/日であり、強制的に、約0.5mgの非尿の銅が喪失する。従って、2〜3mgの銅尿は、1.5〜2.5mg/日のネガティブ銅平衡を生じる。
増強した腫瘍破壊が達成されることによる機構とは関係なく、本発明の組み合わせ処置の局面は、疾患の有効な処置において明らかな有用性を有する。化学療法剤の投与との組み合わせで本発明を用いるために、当業者は、動物内の組み合わせ抗腫瘍作用を生じるに有効な様式で、そして化学療法剤との併用して、より安定なチオモリブデート化合物(例えば、TP−TM)を、動物に対して簡単に投与する。従って、これらの薬剤は、有効な量で、そしてそれらの腫瘍血管系内の組み合わされた存在および腫瘍環境におけるそれらの組み合わせ作用を生じるに有効な期間にわたり提供される。この目的を達成するために、そのより安定でなチオモリブデート化合物(例えば、TP−TM)および化学療法剤を、単一の組成物で、または異なる投与経路を用いる2つの別個の組成物としてのいずれかで、動物に同時に投与し得る。
用語「脈管形成」とは、一般に、組織または器官中への新しい血管の生成をいう。通常の生理条件下では、ヒトまたは動物は、非常に制限された特定の状況においてのみ脈管形成を受ける。例えば、脈管形成は、通常、黄体、子宮内膜および胎盤の創傷治癒、胎児および胚の発生および形成において観察される。
アンギオスタチン
エンドスタチン
16kDa プロラクチンフラグメント
ラミニンペプチド
フィブロネクチンペプチド
組織メタロプロテインナーゼインヒビター(TIMP1,2,3,4)
プラスミノーゲンアクチベータインヒビター(PAI−1,−2)
腫瘍壊死因子α(高用量、インビトロ)
TGF−β1
インターフェロン(INF−α、INF−β、INF−γ)
ELR−CXC ケモカイン:IL−12;SDF−1;MIG;血小板因子4(PF−4);IP−10
トロンボスポンジン(TSP);
SPARC
2−メトキシオエステオラジオール
プロリフェリン関連タンパク質
スラミン
サリドマイド
コルチゾン
リノマイド(Linomide)
フマジリン(Fumagillin)(AGM−1470l;TNP−470)
タモキシフェン
韓国産ヤドリギ(Korean mistletoe)抽出物(Viscum album coloratum)
レチノイド
CM101
デキサメタゾン
白血病抑制因子(LIF)
より安定な本発明のチオモリブデート(thiomolybdate)化合物(例えば、TP−TM)と併用して血管新生を阻害することにおける用途のための特定の成分は、アンギオスタチン、エンドスタチン、バスキュロスタチン(vasculostatin)、カンスタチン(canstatin)およびマスピン(maspin)である。アンギオスタチンは、米国特許第5,776,704号;同第5,639,725号および同第5,733,876号において開示されている。これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。アンギオスタチンは、還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって決定されるように、約38kDa〜約45kDaの分子量を有するタンパク質であり、これは、プラスミノゲン分子のほぼKringle領域の1〜4を含む。アンギオスタチンは、一般に、インタクトなマウスプラスミノゲン分子のアミノ酸番号98から開始するマウスプラスミノゲンのフラグメントと実質的に類似のアミノ酸配列を有する。
本発明のより安定なチオモリブデート化合物(例えば、TP−TM)もまた、腫瘍内の任意の細胞(腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞を含む)においてアポトーシスを誘導する処置方法と組み合わされ得る。多くの抗癌剤が、それらの作用機構の一部として、アポトーシス誘導効果を有し得るが、特定の薬剤は、以下に記載されるように、主な機構としてこれで発見、設計、または選択されている。
本発明の薬学的組成物は、一般に、銅を結合し、そして薬剤−銅−タンパク質の3つからなる複合体を形成する、有効量の薬剤(例えば、テトラチオモリブデート)を含み、これは、薬学的に受容可能なキャリアまたは水性媒体中に溶解または分散される。
本発明の薬剤(例えば、TP−TM)は、しばしば、非経口投与のために処方される(例えば、腫瘍または疾患部位中への直接的な点滴注入を含む、静脈内、筋肉内、皮下、または他のこのような経路を介する注射のために処方される)。1以上のこのような薬剤を活性成分として含む水性組成物の調製は、本発明の開示を鑑みて当業者に公知である。代表的には、このような組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかのように注射用として調製され得;注射前に、液体を添加して溶液または懸濁液を調製するために使用するに適切な固体形態もまた、調製され得;そしてこの調製物もまた、乳化され得る。
(B.眼性処方物)
血管新生成分を伴う多くの疾患は、その眼と関連する。例えば、本願発明に従って処置され得る角膜新脈管形成に関連する疾患としては、以下が挙げられるが、これらの限定されない:糖尿病網膜症、未熟網膜症、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの過剰装用、アトピー性角膜炎症、上方輪部角結膜炎、翼状角膜炎乾燥症、シューグレン、酒さ性ざ瘡、フェレクテヌロシシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、ヘルペス帯状疱疹感染、原生生物感染、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、外傷、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーヴンズ−ジョンソン疾患、放射状角膜切開、および角膜移植片拒絶反応。
広範な意味で、局所投与のための処方物は、口(頬側)を介してかつ皮膚を通して送達するための処方物を含む。「局所送達システム」はまた、投与される成分を含む経皮的パッチを含む。皮膚を通す送達は、所望の場合、イオン注入または電気的運搬によってさらに達成され得る。
鼻経路および呼吸器経路を介する局所送達は、種々の状態を処置するため(特に、本発明の抗ウイルス処置方法における使用のため)に意図される。これらの送達経路はまた、薬剤を全身性循環に送達するために適切である。従って、鼻性投与のための適切なキャリアにおける活性成分の処方物は、本発明内に含まれ、例えば、鼻性溶液、スプレー、エアロゾルおよび吸入抗原が挙げられる。キャリアが個体である場合、処方物は、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗散剤が挙げられ、例えば、鼻に近接して維持される散剤のコンテナから鼻経路を通る急速な吸入によって投与される。
本発明はまた、治療キットおよび併用治療剤(組合せ治療剤)、ならびに診断キットを提供し、これらには、安定性の増加させたチオモリブデート化合物(例えば、TP−TM)を含む。このようなキットは、一般に、適切な容器用手段中に、本発明に従った少なくとも1つのこのような化合物の薬学的に受容可能な処方物を含む。このキットはまた、他の薬学的に受容可能な処方物(例えば、任意の1以上の範囲の化学療法剤)を含む。
本発明により提供される組成物および方法は、血管成分を有する任意の悪性腫瘍の処置に対して広範に適用可能である。代表的な血管新生化腫瘍は、固形腫瘍(特に、癌および肉腫)であり、これは、酸素および栄養素の供給のための血管成分を必要とする。血液学的な悪性疾患はまた、発達のために新脈管形成を必要とするように思われ、従って、即時銅低下剤を用いる処置にも潜在的に敏感である。本発明を使用して処置され得る模範的な固形腫瘍には、肺、乳房、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆道、結腸、直腸、頚部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺の主要な悪性腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫(例えば、血管肉腫および軟骨肉腫)などが挙げられるか、これらに限定されない。転移性腫瘍もまた、本発明の方法および組成物を使用して処置し得る。
癌および固形腫瘍の予防または処置に加えて、本明細書中に開示されるチオモリブデート組成物もまた、脈管形成異常に関連する他に疾患を予防または処置する際に使用され得、脈管形成異常には、関節炎、糖尿病、動脈硬化、動静脈の先天異常、角膜移植性新生血管形成、遅延した創傷治癒、糖尿病性網膜症、年齢関連黄斑変性、顆粒化、火傷、血友病関節、リウマチ様動脈炎、過形成性瘢痕、血管新生緑内症、偽関節、骨折、オースラーウェーバー症候群、乾癬、化膿性肉芽腫、水晶体後線維増殖、翼状膜、強皮症、トラコーマ、血管癒着、眼性新生血管形成、寄生虫病、手術後肥大、および体毛成長阻害が挙げられるが、それらに限定されない。
(細胞毒性に対するTMの効果)
培養中の正常細胞および腫瘍細胞は、それらの栄養分を、培地から細胞の内部への分子の移動および利用から誘導する。このプロセスは、血管増殖に依存せず、従って、TM、TP−TMおよび関連する化合物は、ほとんどの細胞にとって毒性であるレベルが達成されるまで、広範囲の濃度にわたって細胞増殖速度および細胞の生存度に対して効果を有さない。毒性の1つの機構は、基礎的な細胞機能に必要な銅のレベル未満の遊離の銅のレベルの枯渇である。この毒性レベルを超えるTM、TP−TMおよび関連する化合物の濃度について、正常細胞および腫瘍細胞の両方は、細胞毒性に起因して、生存し得ない。
(マウス前臨床抗癌研究におけるTMの使用)
本発明者らは、以前に達成されたよりも大きい程度の銅欠損が、新脈管形成を阻害し、そして腫瘍増殖を有意に阻止するために必要であることを結論付けた。このことは、減少した腫瘍塊に加えて、延長した生存または腫瘍後退もまた観察されることを意味する。以下に記載される研究(これは、げっ歯類において腫瘍増殖阻害のための抗銅アプローチを使用した)は、一般に、そして特に銅の研究において、ヒトおよび動物微量元素に由来する指針を十分に取り込まなかった(DickおよびBull、1945;MillerおよびEngel、1960;Macilese Ammermanら、1969;Millsら、1958;Coxら、1960;Dickら、1975;Mason、1990;McQuaidおよびMason、1991;Millsら、1981a;Millsら、1981b;Bremnerら、1982;Gooneratneら、1981a、b;Jacobら、1981)。
これらの指針下において、抗新脈管形成の治療研究を、マウス腫瘍モデルにおいてTMを使用して実施した。この研究は、若い成体C57B1/6Jマウスへの腫瘍細胞の皮下注射または筋内注射を含めた。2つの腫瘍(マウス肉腫(MCA205)およびマウス黒色腫(B16B16))を使用した。MCA205腫瘍細胞懸濁液を、C57B16マウスに皮下注射した。腫瘍を触知可能にした後、銅欠損を、銅の状態をモニターするためにCpレベルを使用して、動物の半数に、TMの使用によって誘導した。他方の半数は、偽処置した。腫瘍増殖を、処置していないコントロール群と、正常コントロールの約10%までCpを減少するに十分なTMを用いて処置したマウスとの間で比較した。
従って、動物プロトコルを、癌傾向性の雌性HER2−neuトランスジェニックマウスにおける臨床的に明白な腫瘍の遅延または予防におけるTMの効果の有効性を試験するために設計した(Guyら、1992;Mullerら、1988)。これらのマウスは、誕生時および乳児期において正常であるが、トランスジーンに起因して、これらのマウスの100%が、4〜8月齢の間に(中間値205日)乳腺癌を発症する(Guyら、1992)。このモデルを選択する主要なさらなる理由は、これらのマウス乳腺癌の天然の履歴が、ヒトにおける処置していない乳癌の臨床的挙動に顕著に類似することである。HER2−neuマウス腫瘍は、長い潜伏後に発症し(トランスジーンの変異誘発に起因し、そして過剰発現に起因しないようであることが現在公知である)、そしてこの腫瘍は、この腫瘍がほとんどは肺に転移する前に大きなサイズ(しばしば>2.5cm)を達成するまで、主に局所領域に残存する。処置群とコントロール群との間の、腫瘍の発症時期ならびに腫瘍血管の質および量を比較した。
この研究において、ヒト乳癌細胞の垂直性注射後のヌードマウスの乳房パッドにおける腫瘍の増殖を抑止するかまたは遅延させるテトラチオモリブデート(tetrathiomolybdate:TM)の能力を研究した。SUM149と称される高度に脈管形成性の炎症性乳癌細胞株を、この研究のために選択した。注射したヌードマウスの80〜100%の乳房への注射の2週間以内に明白な腫瘍を形成するその傾向高い場合に、この細胞株は、腫瘍の進行を損なうTMの能力のストリンジェント試験を止めた。
(A.緒言)
転移性固形腫瘍を有する患者は、しばしば、細胞減少化学療法の蓄積性毒性および薬物耐性に起因して、治療選択肢が非常に限定されている。上記の臨床前研究(これは、マウス腫瘍モデルにおける抗銅アプローチについての効率を示した)後に、フェーズI臨床試験を、転移性癌を有する18人の患者において行った。この患者を、食事とともにおよび食間に6分割用量で投与された3用量レベルの経口テトラチオモリブデート(TM;90、105、および120mg/日)にて登録した。血清セルロプラスミン(Cp)を、全身銅についての代理マーカーとして使用した。貧血が銅の欠乏の最初の臨床的徴候である場合、この研究の目的は、ベースラインの80%未満までヘマトクリットを減少させずに、ベースライン値の20%までCpを減少させることであった。Cpは、銅の状態の確実かつ感度のよい測定であり、そしてTMは、Cpをベースラインの15〜20%まで減少させた場合、非毒性であった。120mg/日のTMのレベルIII用量は、毒性を追加せずに、目標Cpを到達させるのに有効であった。TMで誘導した軽度の銅の欠乏は、少なくとも90日間の目標範囲にて銅が欠乏している6人の患者の内の5人において、安定な疾患に達成した。
TM、TP−TMおよび関連する化合物の薬理学的効果は、完全に銅に特異的である。これらが、他の無機塩に対する検出可能な効果を有さない場合、その毒性は、銅の欠乏に直接関連する。使用した用量では銅の欠乏以外には、動物において記載される毒性は存在しない。ヒトにおいて、1日あたり6回、30〜40mgの用量で治療を維持するためにTMを摂取するウィルソン病患者において、可逆性貧血の2つの報告が存在する。ウィルソン病を有する45人の患者にウィルソン病のための最初の治療としてTMを8週間用いる処置において、可逆性貧血の5症例(11.1%)が観察された。貧血は、骨髄における銅の枯渇の結果として、ヘム合成が減少することに起因する。血液がCuレベルにおける最も重篤な減少を示した患者は、この貧血を示す。
この段階の間に、血清セルロプラスミン(Cp)活性は、ベースラインの約5〜10%まで減少する。Cp(銅含有タンパク質)は肝臓において合成され、そしてCp合成は、銅の枯渇の間に減少する。銅の欠乏のこの段階は、研究室においては測定可能であるが、臨床的徴候または症状を有しない。Cpは、初期の臨床的な銅の欠乏が結果として生じる前に、正常の数%未満でなければならない。
Cpを5〜10日間0〜5%で保持した後、銅の欠乏の最初の臨床的徴候が出現し得る。これらは、軽度の好中球減少症および低色素性小球性赤血球変化である。白血球数およびヘマトクリットの両方は、ベースラインの約75〜85%まで落ちる。銅はヘム合成に必要なので、末梢スメアにおいて見られる形態学的変化は、鉄の欠乏のこれらの特徴と類似する。銅の欠乏がより重篤になる場合、赤血球不同症および変形赤血球症を悪化させる。この軽度の貧血および好中球減少症の発症は緩やかであり、そしてしばしば、全体的に無症候である。
代表的には、Hctがベースラインの70%未満の場合、不適切な造血から生じるより重篤な臨床的徴候および症状が起こる。これらは、食欲の減退、体重減少、下痢、損なわれたメラニン産生に続く毛色の損失、稀に不整脈である。
TMは、食事とともにおよび食事を伴わずに投与され、そして後者の条件で十分に吸収される。TMは、銅およびタンパク質と3成分の複合体を形成し、それにより、食事とともに投与される場合に食物中の銅を結合し、銅の吸収を妨げるか、または吸収後に血流中(TM−Cu−アルブミン)において、細胞の銅の取り込みを妨げる。正常な銅代謝を有する患者において、非セルロプラスミン血漿銅(潜在的に脈管形成に利用可能)と血漿モリブデンとの間の化学量論的な1:1の関係は、各々10〜20mgの6の毎日の用量を用いて予期される。軽度の銅の欠乏の定常状態を生じるTM、TP−TM、および関連の化合物の用量レベルは、ほとんどの個体について、毎日40〜90mgの範囲内で変化する。TM−Cu−タンパク質の複合体は、胆汁中に優先的にゆっくりと排泄され、小量もまた尿中に排泄される。MoおよびCuの24時間の尿の測定は、3成分の複合体の排除の速度の決定を助ける。
(1.患者)
転移性固形腫瘍を有する18人の成人(測定可能な疾患、3ヶ月以上の平均余命、および少なくとも60%のカルノフスキー効率状態を示す)を登録した。疾患の唯一の徴候として滲出または骨髄関与を有する患者、および集中管理が必要な重篤な介入性疾病を有するかまたは輸血依存性の患者を除外した。患者は以前の毒性からは回復していなければならず、そして研究室パラメーターについて以下の要件を有した:WBC≧3,000/mm3、ANC≧1,200/mm3、Hct≧27%、Hgb≧8.0gm/dl、血小板数≧80,000/mm3、ビリルビン<2.0mg/dl、AST/ALT<施設基準の上限の4倍、血清クレアチニン<1.8mg/dlまたは算定されたクレアチニンクリアランス≧55ml/分、カルシウム<11.0、アルブミン≧2.5gm/dl、PT<13秒、およびPTT<35秒。他の要件は、手術、化学療法、放射線療法、および/または免疫療法のような標準的な処置後の、以前3ヶ月における疾患の実証可能な進行、あるいは従来の処置様式の減退後の進行性疾患であった。
3つの用量レジメを評価した。TM20mgからなる全ての用量レベルを、食事とともに毎日3回および食間投薬で段階的増大(レベルI、IIおよびIII)を、毎日3回(1日に全部で6用量)与えた、負荷用量レベルI、IIおよびIIIは、全ての用量レベルで、食事とともに、各20mgの3用量に加えて、それぞれ、食間に3回、TMを、10mg、15mgおよび20mg与えた。
方法は、銅状態を容易かつ確実にモニターすることを必要とし、その結果、TM用量は、この試験の間、適切に調整され得る。TM投与を用いると、血清銅は、全身銅の有用な測定ではない。なぜなら、TM−銅−アルブミン複合体は、迅速に除去されず、そして全血清銅(TM−タンパク質複合体に結合した画分を含む)は、実際に、TM治療の間に増加するからである(Brewerら、1991a;1994b;1996)。毎週得た血清セルロプラスミンレベルを、全身銅状態の代理測定として使用した。血清Cpレベルは、肝臓によるCp合成によって制御され、これは次に、肝臓に対する銅のアベイラビリティによって決定される(Linderら、1979)。従って、全身銅が減少するにつれ、血清Cpレベルは比例して減少する。血清Cpレベルは、正常なコントロールおよび癌患者について、それぞれ、20〜35mg/dlおよび30〜65mg/dlの範囲にある。この試験としての目的は、7〜12mg/dlの範囲における代表的なCp値を用いて、ベースラインの20%またはそれ未満までCpを減少させることであり、そしてベースラインCpの(20±10%)程度にわたるウインドウ内にこのレベルを維持することである。この程度の銅減少のからの臨床効果は都合が悪くないようであるので、このレベルの銅の欠乏は、「化学的な銅の欠乏」と称されている。真の臨床的な銅の欠乏の最初の指標は、銅がヘム合成および細胞増殖に必要であるので、血液数における減少、原発性貧血である(Brewerら、1996)。従って、この試験の銅の欠乏の目的は、(患者のヘマトクリットまたはWBCを登録時のベースライン値の80%未満まで減少させることなく)ベースラインの20%またはそれ未満までCpを減少させることであった。
完全な血球数、肝臓および腎臓機能試験、尿検査、ならびにCpレベル(オキシダーゼ法による)を、16週間毎週1回行い、次いで2週間に1回行った。毒性の身体的試験および評価を、8週間2週間毎に行い、次いで、治療の間4週間毎に行った。毒性を、National Cancer Institute Common Toxicity Criteriaを用いて評価した。TM、TP−TM、および関連する化合物が使用した用量では細胞傷害性薬物ではなく、既に、上記の詳細に記載されたものとは異なる任意の他の毒性を伴わずにヒトに与えられているので、毒性の大部分は、起こるはずであるが、TM、TP−TM、および関連する化合物に起因して予測できない。にもかかわらず、治療を中断し、そして患者を、可能性のある病因にかかわらず、グレード3または任意の型のより高い毒性が観察された場合には、この研究から取り除いた。グレード2の毒性について、それらの病因を確立する試みを行う。慣用的な支持ケア手段が状態を緩和しない場合、この薬物を中断し、そしてこの患者を研究から除外する。
TMを、ヒト投与に適したバルクロットで購入した(Aldrich Chemical Company、Milwaukee、WI)。TMは、空気に曝露した場合にゆっくり分解され、酸素がこの分子中の硫黄を置換して、TMを不活性にする(Brewerら、1991a;1994b;1996)ので、アルゴン下で、100グラムロットで貯蔵した。処方を書いた時点で、適切な用量のTMを、ゼラチンカプセル中に配置した。以前に、本発明者らによって、このようなカプセル中に分散されたTMは、8週の間、その効力の少なくとも90%を保持したことが示された(Brewerら、1991a)。従って、TMを、この試行の間にわたって、8週分割して、各患者に分配した。
血流を、接近可能な損傷を有する選択患者中で、その患者らが銅欠乏になった時点で、そしてその後8〜16週間の種々の間隔で、超音波により測定した。3Dスキャンを、739L、7.5MHz線形アレイスキャンヘッドを備えた、GE Logiq 700超音波システム上で実施した。このスキャン技術および血管分布定量技術は、以前に記載されたのと同様である(Carsonら、1998;LeCarpentierら、1999)。
(1.患者の特徴)
他の処置選択肢を通じて進行したかまたは(1つの症例では)減少した、11の異なる型の転移性癌を有する、18人の好適な患者(10人の男性および8人の女性)を、この患者らを照会した順で、この試行に登録した。6人、5人、そして7人の患者を、プロトコル用量漸増スキームに従って、それぞれ、90mg/日、105mg/日、および120mg/日の薬物レベルで登録した。もともと105mgレベルに割り当てた1人の患者を、疾患の迅速な進行に起因して、早期に除いて、細胞傷害性化学療法を遂行した。この同じ患者を、後に、より長い期間の間120mgレベルで再処置した。従って、この同じ患者を、この分析について120mg薬物レベルでのみカウントする。平均年齢は59歳であり;平均ベースラインCpは47.8mg/dlであった。これは、その患者の疾患状態を反映して、正常と比較して高い。表4は、各用量レベルについての患者の特徴を要約する。
ベースラインの20%またはそれを超えるCpレベルが観察された、心臓毒性、肺毒性、胃腸毒性、腎臓毒性、肝臓毒性、血液学的毒性、感染毒性、皮膚毒性、粘膜毒性、または神経学的毒性は存在しなかった。軽い(ベースラインHctの80%を超える)可逆的貧血が、ベースラインの10〜20%の間のCpレベルの4人の患者で観察された。これらの患者のうちの2人は、細胞傷害性化学療法で処置されており、そして2人の患者は、この試行にエントリーした時点で、その疾患への広範な骨髄の関与の証拠を有した。これらの場合のうちの後の方の2人において、その貧血は処置以外の原因に起因した可能性が最もあるが、2単位のパックされたRBCの輸液によってHctが受容可能なレベルまで回復されるまで、TMを一時的に停止した。1人の患者において、TMにより引き起こされた銅欠乏が、貧血を生じた可能性が非常にある。この薬物の停止により、5〜7日以内に、輸液の必要なしでヘマトクリットが回復するのが可能になった;患者の要求により、TMを、より低用量で再開して、貧血のさらなる合併症を伴わなかった。幾人かの患者は、TM摂取の30分以内に、一過性の、硫黄臭のするげっぷを時折経験した。いかなる型のさらなる毒性も観察されず、8〜15月にわたり軽い臨床的銅欠乏を長期維持した。注意すべきことには、胃腸の出血または他の粘膜の出血、またはわずかな外傷の治癒の減損の証拠は、長期の治療に伴って観察されなかった。広範な転移性腎臓癌を有する1人の閉経前の患者が、TM治療の間に、正常な月経期間を経験した(ベースラインの20%未満の銅欠乏の間の2.5月の観察を含む)。
TM療法における時間の関数としてCpの応答は、が決定され、この応答は、90mg/日、105mg/日、および120mg/日の用量レベルに登録された各患者についてのベースラインCpレベルに対する時間tでのCpの割合として表現される。1日あたり10mgを3回から1日あたり15mgまたは20mgを3回までに食間用量を増加することは、Cpレベルの減少速度に対する有意な効果を有さず、平均30日(中間値=28日)でベースラインの50%のレベルに達した。TM治療に対する時間の関数としてのCpの応答は、わずかな変動しか示さず、TMを停止した場合には、48時間以内に、Cpの迅速な増加が観察された。
ベースラインの20%のCp標的を維持するため、および5mg/dl未満の絶対Cp値を防ぐために、TM用量を調整した。このCp試験のための慣用的7日の所要時間に起因して、これらの用量変更を、Cp測定のための血液を採取した約7〜10日後に、行った。標的Cpを達成した後、食間用量は、代表的に20mg減少された。さらなる15〜30mgの減少が、長期の治療の間に必要であった。長期の治療に際して、乳癌の放射線処置に従属的な転移性軟骨肉腫を有する患者が、12月の銅欠乏の後に安定した疾患を有し、安定した生活の質を伴った。生検で明らかである第3指上の転移性小節は、容易に測定可能であり、そして安定であった。興味深いことに、この患者は、この比較的に長い期間を通じて、標的Cpを維持するために、開始負荷用量レベルからこのTM用量へ、わずかな調整しか必要ではなかった。
(a.臨床的評価)
これらの患者は、異なる開始負荷用量のTMを受けたが、ベースラインの(20±10)%のCp維持範囲を、負荷用量に関わらず、すべてのグループで使用した。90日を超える間、TM用量の行き届いた調整を通じて、この程度の銅欠乏を維持した患者は、その腫瘍に対するTM、TP−TM、および関連する化合物の抗脈管形成性活性を反映するようである。90日の期間は、2つの主な理由のために選択される。第1に、TMは、癌または内皮細胞のいずれに対しても細胞傷害性ではなく、そして主に、内皮細胞機能および前脈管形成因子(pro−angiogenic factor)産生を損う。この作用機構は、腫瘍塊のサイズに対する非常に遅い効果を有することが予期される。第2に、腫瘍が銅を封鎖する(sequester)ので、その腫瘍の微小環境が、より長い時間をかけて、銅欠乏にされると予期される。表5は、この18人の患者の臨床的経過を要約する。
CAT走査またはMRIを用いる従来の画像化による腫瘍塊の連続評価は、特定の塊の放射線学外見が経時的に有意に変化することを明らかにした。特に、推定の中心壊死の領域(X線シグナルのより低い減衰に対応する)が、種々の腫瘍タイプにおいて、最も顕著には、腎臓細胞癌、血管肉腫、および乳癌において観察された。長期TM療法における銅欠乏の間の時間の関数として、腫瘍に対して血流を評価しようとして、超音波が到達可能な病変を、銅欠乏の開始時、およびその後2〜4ヶ月の間隔で、カラーフロー(color flow)三次元超音波で画像化した。
銅欠乏の長期維持の間、さらなる処置様式を、患者の最適な管理に適切であるように、TMに追加した。以前に処置していない転移性乳癌を有する患者は、処置の12ヶ月後には、良好から優れた生活レベルを伴える程度に回復している。この患者は、気管傍リンパ節、後頚部リンパ節、および腹膜後リンパ節鎖において転移を有したが、全ての細胞傷害性療法を辞退した。この患者は、TM処置における6ヶ月を超える間、安定した状態の疾患を有した。このとき、気管傍節および腹膜後節の二次元サイズのわずかな増加(ベースラインの25%未満)に起因して、この薬物が市販されるようになった後、トラスツズマブ(trastuzumab)療法を平行して開始した。この患者は、疾患の全ての部位でトラスツズマブに対する迅速な応答を示した:1サイクル後、頚部において完全な臨床応答があり、そして3サイクルのトラスツズマブ後には、全ての以前疾患であった部位で、完全な応答が放射線学的に確証された。この患者は、TMを続けたが、トラスツズマブは、6投与後に中断した。患者は、トラスツズマブ療法の中断後の3ヶ月間、TM単独では完全な応答者として状態を維持しつづけた。トラスツズマブ療法の追加後に完全な応答が達成されたので、この患者は、TMに対して安定した状態の疾患のみを有するとして分類される。
(A.序)
この試験における薬物用量およびスケジュールの設計に、4つの考慮要件が提起される。第一の要件は、以前使用した投薬レジメは、銅の減少に有効ではあるが、余りにも長くかかりすぎ、効力を適切に評価するためにCp終点に達することができないことである。腫瘍は銅を隔絶することが知られているので(Apelgotら、1986;ArnoldおよびSasse、1961)、抗脈管形成効果は、全身銅欠乏が、おそらく少なくとも数週間から数ヶ月まで維持されるまで、検出されないようである。従って、効力についての可能性を最大にするためにできるだけ迅速に全身銅欠乏の終点(0〜20%Cpレベル)に達することが重要である。従って、現在の試験は、「負荷」用量を利用して(2週間用いる)、Cp規準を達成し、続いて、より低い維持用量を利用して、0〜20%ベースラインの標的Cpが続くようにする。この設計は、第一期試験で得られた知識を利用し、そして安定な状態の疾患または腫瘍の減少を提供するTMの効力を決定する。
(1.負荷用量)
本発明者らは、食事と共に1日3回20mgおよび食事間に1回の60mgの投与の投薬スケジュールが、食事と共に1日3回20mgおよび食事間に1日3回の20mgの投与の投薬スケジュールよりも、Cpレベルを迅速に20%未満に減少することを見出した。従って、この投薬スケジュールを第二期試験で研究する。TMの3つの他の負荷用量もまた研究する:レベル1:食事間に1日3回20mgおよび食事と共に1日3回20mg、Cpが20%未満になるまで(10人の患者);レベル2:食事間に1日3回25mgおよび食事と共に1日3回25mg、Cpが20%未満になるまで(10人の患者);ならびにレベル3:食事間に1日3回30mgおよび食事と共に1日3回30mg、Cpが20%未満になるまで(10人の患者)。
2つのレベルの維持用量を研究する:レベル1:TM用量を、必要に応じて、Cpをベースラインの10〜20%に維持するように調整する(12人の患者);およびレベル2:TM用量を、必要に応じて、Cpをベースラインの0〜10%に維持するように調整する(12人の患者)。
各負荷用量群からの2人の患者(合計で6人の患者)を、維持制御のために亜鉛療法で処置する。この試験は、(食事とは別に)1日3回の25mgの亜鉛で開始し、そしてベースラインの20%未満にCpを維持するように用量を調整する。
患者選択規準は、以下を包含する:a)転移性腺癌、扁平上皮癌、または肉腫が任意の器官に由来すること;b)疾患が、胸部X線、CAT走査、または骨単純写真により測定可能であること;c)疾患の進行が、開始3ヶ月以内で少なくとも1回示されること;d)インフォームドコンセントを受けることができること;e)動作状態がECOG 0−1であること;およびF)余命6ヶ月以上であること。
患者において伴われるパラメーターは、以下である:1)CBC血小板(毎週);2)電解質、BUN、クレアチニン、LFT(毎週);3)血清中銅、モリブデン、セルロプラスミンのための血液(毎週);4)検尿(毎週);5)臨床状態(2週間毎);6)腫瘍測定(4週間毎);および7)脈管形成の探索−感受性の超音波(8週間毎)。
既に述べたとおり、薬物は、ヘマトクリットまたはWBCのいずれかがベースラインの80%より下方に低下した場合に停止する。薬物はまた、考えられる全身毒性(例えば、異常な肝臓もしくは腎臓機能試験)、またはNCI規準により3級以上のいかなる他の毒性もの形跡がある場合にも停止する。
6ヶ月までに患者において疾患の安定または減少の形跡がなかった場合、その患者での研究は終了する。そうでない場合、治療は、疾患が、全ての部位の最初の大きさの25%以内に制御され、有意な毒性がなく、そして患者が続けることを望む限り、続ける。
(テトラプロピルアンモニウムテトラチオモリブデート(TP−TM))
(A.調製)
(NH4)2[MoS4](5.2g,20mmol)を、水(100ml)中に溶解して、そして、この濾液を、1.0MのnPr4NOH水溶液(40ml)に添加した。溶液の色は、明赤色に変化して、その反応混合物は、赤色沈殿を形成した。1時間に亘って、攪拌した後に、その沈殿物を、濾過して、空気乾燥した。その濾液を、N2のスリーミングによって水を取り除き、より多くの生成物を生成した。通常は、10〜11g(収率84〜92%)の結晶質生成物が、単離された。その化合物を、XRD分析、FT−IR分析、UV−VIS分析およびCHN分析によって特徴付けた。調製物のごとのCHN分析は、僅かに低いCおよびNの含有量を示した。これは、その水に起因するものであるが、XRD測定によって、全ての化合物が、同じ結晶系を有していることを確認した。
濃縮した水溶液からの針状結晶を、単離して、回折データをCCS回折計上で回収した。この化合物は、単斜晶系にて結晶化する。単位格子:a=32.067(3)Å b=13.7236(15)Å c=14.8379(16)Åaおよびβ=109.241(2)°。この構造は、空間群C2/Cで解いた。(NH4)2[MoS4]の結晶充填投影図を、図1に示す。
4つの異なるサンプルを、経時間的に評価した。乾燥した結晶を、密閉ボトルおよび開放したボトルにおいて維持した。乾燥した基礎結晶(Ground crystal)および湿った基礎結晶を、開放したボトルの中で維持した。UV−可視光の分光計を、その安定性のために移用して、1mgの化合物を、20mlの水に溶解して、その溶液を調製した。その化合物は、2ヶ月の期間に亘って安定であり、そして、その吸光度の変化は、実験誤差の範囲のうちであった。
(TP−TMの安定性の増強)
安定性の増強の初めに示された後に、TP−TMの安定性をオリジナルのTM調製物(AmmTM)に対して比較するための研究を行った。この研究は、不安定性を悪化する条件の下で実施された。すなわち、その薬物を、開放したペトリ皿中に室温に存在させた。経時的な2つの薬物の活性における差異を、表8および図4に示す。
(インビボでのTP−TMの抗腫瘍効果)
TMは、動物およびヒトにおいて、安全であるが、効果的な抗血管新生作用および抗腫瘍作用を有するために、そして、TP−TMが重要な銅結合作用を維持するが安定性を増加するように設計されたために、TP−TMはまた、有益な抗血管新生効果および抗腫瘍効果を有することが期待された。以下の研究は、インビボにおけるこれらの特性を確認するために設計した。
(インビボにおけるTP−TMの安全性)
実施例6および7におけるデータは、TP−TMがその親化合物よりも安定を増加させるが、それは、本質的に、インビボにおける対照研究において同じ抗腫瘍効果を有していることを示している。この実施例は、TP−TMから放出された塩が、臨床処置のために必要とされる用量よりも数倍高い容量でもマウスにおいて非毒性あることを示す。
本明細書中に開示され、そして請求された全ての組成物および/または方法は、本開示を考慮して過度の実験を伴うことなく作製され、そして実施され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施態様によって記載されるが、この組成物および/または方法に対して、ならびに本明細書中で開示された方法の工程または一連の工程において、発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく変更が適用されることが、当業者に明らかである。より詳細には、化学的かつ生理学的の両面で関連しているある薬剤が、同じまたは類似の結果が達成されれば本明細書中に記載の薬剤について置きかえられ得ることも明らかである。当業者に明らかである、このような全ての同様の置き換えおよび改変は、上記の特許請求の範囲に定義されるような発明の精神、範囲、および概念内であることは当業者に明らかである。
以下の参照文献は、それらが、本明細書中の記載を補充して、代表的な手順または他の詳細を提供する程度に、参照として本明細書中に詳細に援用される。
Claims (55)
- 組成物であって、生物学的有効量の少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、ここで、該組成物は、テトラメチルアンモニウムテトラチオモリブデートを含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、テトラエチルアンモニウムテトラチオモリブデートを含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、テトラブチルアンモニウムテトラチオモリブデートを含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、テトラプロピルアンモニウムテトラチオモリブデートを含む、組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤およびテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を含む組成物であって、ここで、該アルキル基が、空気および水分に対して曝露されることによる酸化から該テトラチオモリブデートを保護して、それによって、該テトラチオモリブデート化合物の安定性を増大させ;ここで、該テトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物が、溶解性を保持し、かつ、実質的に生物学的に活性であるテトラチオモリブデートおよび実質手的に生物学的に不活性であるアルキルアンモニウム基を水溶液中に放出する、組成物。
- 生物学的有効量のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物であって、ここで、該テトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物が、少なくとも約7日間に亘って加熱した湿潤空気の中で実質的に安定であり;室温での空気に曝露した場合のアンモニウムテトラチオモリブデートの半減期の少なくとも2倍の半減期を有し;水中において少なくとも約1mg/mlまで安定であり;そして、水溶液中で、実質的にインタクトな銅結合特性を有するテトラチオモリブデートを放出する、組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物であって、静脈内投与のために処方される、組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物であって、眼用投与のために処方される、組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、該組成物は、経口投与のための処方される、組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物であって、少なくとも第2の、別個の、治療剤をさらに含む、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、亜鉛化合物をさらに含む、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、少なくとも第2の、別個の抗血管新生剤をさらに含む、組成物。
- 請求項13に記載の組成物であって、アンギオスタチン、エンドスタチン、トリエンチン、ペンシラミン、および亜鉛からなる群より選択される少なくとも第2の抗血管新生剤をさらに含む、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、少なくとも第2の、別個、抗癌剤をさらに含む、組成物。
- 請求項15に記載の組成物であって、化学療法剤、放射線療法剤、イムノトキシン、抗血管新生剤、アポトーシス誘導剤、銅化合物および亜鉛化合物に結合する別個の薬剤からなる群より選択される、少なくとも第2の抗癌剤をさらに含む、組成物。
- 治療用途のために、少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を含む、組成物。
- 異常血管新生に関連する疾患の処置または予防における用途のための、少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を含む、組成物。
- 癌の処置または予防の用途のための、少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を含む、組成物。
- 癌を標的化する用途のための、請求項1〜7のいずれかに1項目に記載の組成物。
- 異常血管新生によって特徴付けられる疾患の処置または予防のための医薬品の製造におけるテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物の使用。
- 請求項21に記載の使用であって、ここで、前記医薬品は、滲出型黄斑変性症または慢性関節リウマチを処置または予防することを意図する、使用。
- 請求項21に記載の使用であって、ここで、該医薬品が、癌を処置または予防することを意図する、使用。
- 癌を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 治療有効量の少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物、ならびに、(a)治療有効量の少なくとも第2の、別個の治療剤;または(b)血清セルロプラスミンレベルを決定するためのアッセイシステムの少なくとも1つの成分を、少なくとも第1のコンテナの中に含む、キット。
- 請求項25に記載のキットであって、ここで、該少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物が、薬学的に受容可能な組成物中に配合される、キット。
- 請求項25に記載のキットであって、ここで、該少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物は、テトラプロピルアンモニウムテトラチオモリブデートである、キット。
- 請求項25〜27のいずれか1項に記載のキットであって、ここで、該キットは、前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物、および前記少なくとも第2の、別個の治療剤を、備える、キット。
- 請求項28に記載のキットであって、ここで、前記少なくとも第2の、別個の治療剤が、亜鉛化合物または少なくとも第2の別個の抗血管新生剤である、キット。
- 請求項28に記載のキットであって、前記少なくとも第2の、別個の治療剤が、少なくとも第2の、別個の抗癌剤である、キット。
- 請求項28に記載のキットであって、ここで、前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物および前記少なくとも第2の、別個の治療剤が、単一のコンテナ中に含まれる、キット。
- 請求項28に記載のキットであって、ここで、前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物、および前記少なくとも第2の、別個の治療剤が別個のコンテナに含まれる、キット。
- 請求項25〜請求項27のいずれか1項に記載のキットであって、該キットは、前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物および血清セルロプラスチンレベルを決定するためのアッセイシステムの前記少なくとも1つの成分を含む、キット。
- 請求項33に記載のキットであって、該キットが、血清セルロプラスチンレベルを決定するためのアッセイシステムの全ての成分をさらに含む、キット。
- 異常血管新生と関連する疾患を処置または予防する方法であって、異常血管新生に関連する疾患を有するかまたは発症する危険性を有する動物に、治療有効量の少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を
包含する、方法。 - 請求項35に記載の方法であって、ここで、前記薬学的組成物は、治療有効量のテトラポリアンモニウムテトラチオモリブデートを含む、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、ここで、前記薬学的組成物が、非経口的に前記動物に投与される、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、ここで、前記薬学的組成物は、前記動物の眼に投与される、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、経口的に前記動物に対して投与される、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、治療有効量の少なくとも第2の、別個の治療剤を前記動物に投与する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記少なくとも第2の治療剤が、亜鉛化合物または少なくとも第2の別個の抗血管新生剤である、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、前記動物が、滲出型黄斑変性症を有するかまたは滲出型黄斑変性症を発症する危険性を有する、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、前記動物は、慢性関節リウマチを有するかまたは慢性関節リウマチを発症する危険性を有する、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、前記動物が、癌を発症を有するかまたは発祥する危険性を有する、方法。
- 前記動物が、癌を有する、請求項44に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、治療有効量の少なくとも第2の、別個の抗癌剤を投与する工程をさらに包含する、請求項45に記載の方法。
- 請求項35または36のいずれかに記載の方法であって、ここで、約10mgと約300mgとの間の前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物が前記動物に投与される、方法。
- 請求項35または請求項36のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を、前記動物における銅レベルを第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物の投与前の約10%と約40%との間に低減するのに有効な、量および期間で該動物に投与する、方法。
- 請求項48に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を、前記動物における銅レベルを、該第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物の投与前の約10%と約20%との間に低減するのに有効な、量および期間で該動物に投与する、方法。
- 請求項48に記載の方法であって、ここで、治療有効量の銅結合剤を、該第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物の投与の前に、前記動物における銅レベルを約10%〜約20%との間に維持するのに有効な、期間で該動物に連続的に投与する、方法。
- 請求項50に記載の方法であって、ここで、前記連続的に投与された銅結合剤は、チオモリブデート化合物である、方法。
- 請求項50に記載の方法であって、ここで、前記連続的に投与された銅結合剤は、亜鉛化合物である、方法。
- 請求項48に記載の方法であって、ここで、負荷投与量の前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を、まず、初期の段階で該動物における銅レベルを、投与前のレベルの約20%〜約40%に低減するのに有効な、量および期間で、該動物に投与し、そして、その後、維持量の前記少なくとも第1のテトラアルキルアンモニウムテトラチオモリブデート化合物を、投与前のレベルの約10%〜約20%で該動物において該銅レベルを維持するのに有効な、量および期間で、該動物に投与する、方法。
- 請求項35または請求項36に記載の方法であって、前記動物における銅レベルが、血清セルロプラスミンのレベルによって示される、方法。
- 請求項35あたは請求項36に記載の方法であって、前記動物がヒト被験体である、方法。
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