JP6933659B2 - トリプルネガティブ乳癌の治療方法 - Google Patents
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Description
緒言
強力な抗新生物薬としてのタウロリジン及びC−2250の認識に基づいて、これらの薬剤を以下の乳癌細胞株:BT−20(原発性乳癌、HR陰性)、MDA−MB−231(転移性、HR陰性)及びMCF−7(転移性、HR陽性)に対して試験した。BT−20及びMDA−MB−231はTNBC細胞株であるが、MCF−7はTNBC細胞株ではない。
10%ウシ胎児血清(FBS)及び1%ペニシリン−ストレプトマイシン(pen−strep)で補足したEMEM中でBT−20細胞株を培養した。10%FBS、1%pen−strep及び0.1%インスリンで補足したDMEM中でMCF−7を培養した。10%FBS及び1%pen−strepを含むDMEM中でMDA−MB−231を培養した。全ての細胞を5%CO2の加湿雰囲気において37℃で培養した。
データは平均±SEMとして表わされ、3回の別々の実験の代表である。
タウロリジン及びC−2250は、TNBC株に対して、in vitroで強力な抗新生物性活性を示す。250μM(34μg/ml)のC−2250は、48時間後、TNBC細胞株に対して50%超の細胞死を誘導した。100μM(28μg/ml)のタウロリジンは、48時間後、TNBC細胞株に対して50%超の細胞死を誘導した。
研究前の患者の診断及び既往:
1年目9月:右胸3cm、G3、CS腋窩のトリプルネガティブ乳癌(組織学的に髄質の共有(medullary shares)を伴うG3、ER、PR及びHer 2−new陰性)の組織学的診断を有する50歳の白人女性。播種性肺転移。
上記患者は、研究を開始する際に、カルノフスキースコア80%、四肢全てにおいて末梢で強調される軽度神経障害を有し、また、吸気の間、左外側胸壁の激痛、例えば、非常に痛みを伴うくしゃみ、労作時の重篤な息切れ(SOS:severe shortness of breath)、食欲不振、不眠症及び極度の疲労に悩まされた。
乳癌 ICD10:C50.9
肺癌 ICD10:C78.6
リンパ節腫脹 ICD10:R59.1
1.3週に亘るニボルマブ(nivolumab)(0.5mg/kg)によるPD1/PDL−1阻害及びイピリムマブ(0.3mg/kg)によるCTL−4阻害による、毎週の低用量チェックポイント阻害剤療法、
2.3週に亘る高用量のビタミンC(0.5g/kg)及びアルファリポ酸(600mg)と組み合わせて、胸部領域に対して1週間当たり3回のSyncrotherm装置を使用する高周波場(13.56MHz)による局所領域的ハイパーサーミア、続いて、
3.TReg細胞を下方制御するためのシクロホスファミド300mg/m2を使用する低用量化学療法と組み合わせた、長期(6時間〜8時間)の発熱範囲(約42℃)の全身ハイパーサーミア、続いて、
4.タウロリジン(250mlの2%タウロリジン、静脈内)と組み合わせた5日間の高用量IL−2(54Mio I.U./m2漸減レジーム)療法。
低用量のシクロホスファミド又はゲムシタビン療法は、選択的に制御性T細胞(Treg)を枯渇させることができる。免疫に基づく治療法の成功のため、化学療法剤(及び放射線)を組み合わせて免疫寛容を壊し、腫瘍微小環境を作り出してもよい。穏やかな熱範囲(40℃〜42℃)の長期全身ハイパーサーミアは、腫瘍微小環境中の間質圧(interstitial pressure)を減少させる。さらに、ハイパーサーミアは、癌細胞の免疫原性及びリンパ球のトラフィッキング(trafficking:移動)を改善する。高用量のIL−2は重篤な副作用を有することが知られており、その結果、IL−2の使用は広く普及したことがない。高用量のIL−2療法の主な副作用は、体重の増加、全身浮腫、低血圧、及び腎機能障害を主な特徴とする血管漏出症候群によって誘導される。血管漏出症候群(VLS:Vascular leak syndrome)は、癌患者のIL−2治療中に誘導される生命を脅かす毒性である。タウロリジン、タウルルタム、オキサチアジン様化合物、及びこれらの組み合わせの同時投与は、これらの血管漏出によって誘導される副作用を縮小する。
方法:図7A及び図8Aに示されるように、原発性及び転移性のER陰性乳癌細胞(BT−20及びMDA−MB−231)及びER陽性細胞(BT−474及びMCF−7)を、漸増する濃度のタウロリジン及び2250で別々に処理した。アネキシンV及びヨウ化プロピジウム(PI)を使用して、ホスファチジルセリン外在化に基づいてアポトーシス及びネクローシスを評価した。アポトーシス及びオートファジーに対するカスパーゼ3、8及び9の寄与をフローサイトメトリーとウェスタンブロッティングの両方によって評価した。ラジカルスカベンジャー剤であるn−アセチルシステイン(NAC:n-acetylcysteine)、及びグルタチオン枯渇剤であるブチオニンスルホキシミン(BSO:buthionine-sulfoximine)を使用して活性酸素種(ROS)の影響を評価した。ネクロトーシスを、該プロセスの強力な阻害剤であるネクロスタチン(necrostatin)−1を使用して評価した。
図7Bに示されるように、ヒト末梢血単核球を、100マイクロモルから最高5000マイクロモルの濃度のタウロリジン及び2250で処理し、いかなる顕著な細胞死も誘導することなく、非新生物性細胞におけるタウロリジン及び2250の安全性を実証した。
ヒト新鮮血において37℃で2250の半減期を測定した。
Claims (16)
- 前記薬剤が、インターロイキン−2(IL−2)、1以上のチェックポイント阻害剤、ハイパーサーミア及び低用量化学療法から選択される複数の併用療法を行う治療と組み合わせて患者を治療するためのものである、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記C−2250の経口投与剤形が、経口で摂取された場合、2μg/mL以上、好ましくは5μg/mL以上、より好ましくは15μg/mL以上の血中濃度Cmaxを達成するカプセル剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- インターロイキン−2(IL−2)、1以上のチェックポイント阻害剤、ハイパーサーミア、及び低用量化学療法の少なくとも2つが、同時又は前後に行われる、請求項3に記載の使用。
- インターロイキン−2(IL−2)、1以上のチェックポイント阻害剤、ハイパーサーミア、及び低用量化学療法の全てで前記患者を治療することを含む、請求項3に記載の使用。
- 1以上のチェックポイント阻害剤を投与することと、ハイパーサーミアと、低用量化学療法と、前記薬剤とIL−2とを同時投与することとが順次に行われる、請求項3に記載の使用。
- IL−2が、25000000I.U./m2〜60000000I.U./m2の用量で投与される、請求項3に記載の使用。
- IL−2が、前記薬剤と同時投与される、請求項3に記載の使用。
- 前記患者に1以上のチェックポイント阻害剤、好ましくは2種類又は3種類のチェックポイント阻害剤が投与される、請求項3〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記1以上のチェックポイント阻害剤が、ヒトプログラム死受容体−1(PD−1)阻止抗体及び/又はヒト細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4)阻止抗体ではない、請求項10に記載の使用。
- 前記患者に、シクロホスファミド、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、パクリタキセル、シスプラチン、及びカルボプラチンが投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、1以上のホルモン療法剤と併用され、好ましくは、前記ホルモン療法剤がアナストロゾール、レトロゾール、及び/又はタモキシフェンである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、IL−2、シクロホスファミド、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、パクリタキセル、シスプラチン、及びカルボプラチンの1以上と併用される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、1以上のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤と併用され、好ましくは、前記CDK阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、ディナシクリブ、又はこれらの組み合わせ等のCDK4/6阻害剤である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
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