ES2945712T3 - Método de tratamiento de cáncer de mama triple negativo - Google Patents

Abstract

Un método para tratar a un paciente que padece TNBC mediante un método multidisciplinario que implica tratar al paciente con una pluralidad de los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) interleucina-2 (IL-2); yv) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en taurolidina, taurultam, compuestos similares a la oxatiazina y combinaciones de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método de tratamiento de cáncer de mama triple negativo

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer de mama triple negativo.

Descripción de la técnica anterior

El cáncer de mama es la forma de cáncer más común en las mujeres. El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que presenta diversas características fisiológicas y respuestas clínicas. Los tipos de cáncer de mama se dividen basándose en la expresión del receptor.

Hay tres moléculas que se han identificado que promueven muchos cánceres de mama: receptor de estrógenos (ER, por sus siglas en inglés), receptor de progesterona (PR, por sus siglas en inglés) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés).

El cáncer de mama triple negativo ("TNBC", por sus siglas en inglés) se refiere a cualquier cáncer de mama que no exprese los genes para el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) o Her2/neu (HER2) y representa aproximadamente el 15 % de los cánceres de mama. Los tumores que expresan ER y PR se tratan con agentes que interfieren con la producción o la acción de la hormona. Los tumores que han amplificado HER-2/Neu se tratan con agentes que inhiben HER-2/Neu. Esto hace que el TNBC sea más difícil de tratar porque la mayoría de las quimioterapias se dirigen a uno de los tres receptores. Los cánceres de mama triple negativos tienen un patrón de recaída que es muy diferente al de los cánceres de mama positivos para hormonas: el riesgo de recaída es mucho más alto durante los primeros 3-5 años, pero cae brusca y sustancialmente por debajo de la de los cánceres de mama positivos para hormonas después de eso. El TNBC es, por lo tanto, muy agresivo y tiene el peor pronóstico de los tipos de cáncer de mama. Este patrón de recaída se ha reconocido para todos los tipos de cánceres triple negativos para los que existen datos suficientes aunque las tasas absolutas de recaída y supervivencia difieren entre los subtipos. El TNBC es normalmente de alto grado (poco diferenciado) y rápidamente progresivo, con un mayor riesgo de recaída y menor supervivencia que otros subtipos de cáncer de mama.

Los tratamientos convencionales están limitados por la mala respuesta terapéutica, la alta toxicidad y el desarrollo de resistencia. La falta de resultados clínicamente significativos de las terapias sistémicas convencionales así como de combinación, por ejemplo, que implican quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia, a pesar de su capacidad para cebar y expandir las células T específicas del antígeno tumoral, puede atribuirse, al menos en parte, a la incapacidad de las respuestas de las células T inducidas por la terapia para superar los mecanismos tumorales de escape inmunitario que limitan la expansión clonal de las células T después de tal terapia triple. Se han reconocido varios de estos mecanismos incluyendo presión tumoral aumentada, presentación de antígenos reducida, pérdida antigénica, citocinas, células inmunosupresoras y puntos de control inmunológico.

En vista de estos problemas, un objeto de la presente divulgación es proporcionar un método seguro, tolerable y eficaz para tratar a un paciente que padece TNBc . Estos y otros objetos se han logrado de acuerdo con la presente divulgación.

El documento EP-A 1304111 desvela compuestos que contienen metilol tales como taurolidina, taurultam y mezclas de los mismos, útiles en el tratamiento o la profilaxis de tumores y metástasis de cáncer de mama.

El documento WO2013/190355 desvela derivados de oxatiazina útiles como agentes antibacterianos y anticancerígenos.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente divulgación, se desvelan composiciones para su uso en el tratamiento de un paciente que padece TNBC. De acuerdo con la presente divulgación, C-2250 puede usarse como un tratamiento neoadyuvante perioperatorio para el tratamiento del cáncer de mama, incluyendo primario así como metastásico. El compuesto puede usarse solo y en combinación con otro (co) tratamiento, especialmente hormonal, y es especialmente ventajoso para el uso a largo plazo en TNBC de forma postoperatoria, por ejemplo, durante al menos 5-10 años. C-2250 se ha identificado siendo particularmente útil como terapia oral para pacientes diagnosticados con TNBC. C-2250 es eficaz contra múltiples líneas celulares de TNBC, tiene una semivida larga en seres humanos y es tolerable y seguro.

Un aspecto de la presente divulgación es una composición que comprende C-2250

para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece cáncer de mama triple negativo, en donde el C-2250 se administra por vía intravenosa, por vía oral o una combinación de las mismas.

En un aspecto, el paciente se tratada con C-2250 administrado por vía intravenosa, por vía oral o una combinación de las mismas durante un período preoperatorio y/o intraoperatorio y se administra C-2250 oral de forma postoperatoria.

En un aspecto, el paciente puede tratarse con una composición que comprende C-2250 en combinación con uno o más inhibidores de quinasa dependientes de ciclina (CDK, por sus siglas en inglés). Cualquier inhibidor de CDK que se conozca en el campo puede usarse en terapia de combinación. En una realización, los inhibidores de CDK 4/6 pueden ser particularmente útiles. Por ejemplo, pueden usarse palbociclib (PD-0332991), ribociclib (LEE011) y/o abemaciclib (LY2835219). En otras realizaciones, pueden usarse inhibidores de otras CDK, por ejemplo, puede usarse dinaciclib (SCH -727965), un inhibidor de CDK 1/5.

En un aspecto, el paciente puede tratarse con una composición que comprende C-2250 en combinación con uno o más medicamentos de terapia hormonal que incluyen anastrozol, letrozol y tamoxifeno. En algunos aspectos, cuando el paciente es un paciente posmenopáusico, el paciente se tratada con anastrozol y/o letrozol en combinación con taurolidina, taurultam, uno o más compuestos de tipo oxatiazina o una combinación de los mismos. En algunos aspectos, cuando el paciente es un paciente premenopáusico, el paciente se trata con tamoxifeno en combinación con taurolidina, taurultam, uno o más compuestos de tipo oxatiazina o una combinación de los mismos.

En un aspecto, un paciente que padece TNBC se trata con los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) una composición que comprende C-2250.

En un aspecto, un paciente que padece TNBC se trata secuencialmente con una pluralidad de los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) una composición que comprende C-2250.

En un aspecto un paciente que padece TNBC se trata secuencialmente con los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) C-2250.

En un aspecto, un paciente que padece TNBC se trata con los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) una composición que comprende C-2250, en donde al menos dos de los tratamientos se llevan a cabo simultáneamente o en tándem.

En un aspecto, el uno o más inhibidores de puntos de control se administran en dosis bajas.

En un aspecto, la IL-2 se administra a la dosis biológicamente eficaz, la dosis máxima tolerada o a una dosis entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada.

Las quimioterapias convencionales se dirigen a uno de los tres receptores (receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) o Her2/neu (HER2)). Por el contrario, la presente divulgación implica el tratamiento de TNBC usando C-2250, porque este compuesto es un agente terapéutico de amplio espectro inesperado que puede destruir las células TNBC a pesar de su naturaleza heterogénea, así como las células madre cancerosas.

Breve descripción de los dibujos

En las figuras: * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,005, **** p<0,001.

La Fig. 1A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la viabilidad celular de líneas celulares BT-20 después de 24 horas.

La Fig. 1B muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la viabilidad celular de líneas celulares BT-20 después de 48 horas.

La Fig. 2A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares BT-20 después de 24 horas.

La Fig. 2B muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares BT-20 después de 48 horas.

La Fig. 3A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la viabilidad celular de líneas celulares MCF-7 después de 24 horas.

La Fig. 3B muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la viabilidad celular de líneas celulares MCF-7 después de 48 horas.

La Fig. 4A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares MCF-7 después de 24 horas.

La Fig. 4B muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares MCF-7 después de 48 horas.

La Fig. 5A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la viabilidad celular de líneas celulares MDA-MB-231 después de 24 horas.

La Fig. 5B muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la viabilidad celular de líneas celulares MDA-MB-231 después de 48 horas.

La Fig. 6A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares MDA-MB-231 después de 24 horas.

La Fig. 6B muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares MDA-MB-231 después de 48 horas.

La Fig. 7A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de taurolidina (comparativo) sobre la necrosis y la apoptosis de las células TNBC después de 12 horas.

La Fig. 7B muestra gráficamente que dosis altas de taurolidina (comparativo) y C-2250 (5 mM) no tuvieron un efecto significativo sobre los monocitos humanos derivados periféricamente después de 24 horas.

La Fig. 8A muestra gráficamente los efectos de diferentes concentraciones de C-2250 sobre la necrosis y la apoptosis de las células TNBC después de 12 horas.

La Fig. 9 muestra esquemáticamente el uso de taurolidina (comparativo) y/o C-2250 como tratamiento periadyuvante de un sujeto diagnosticado con TNBC.

Descripción detallada de la invención

A lo largo de esta descripción todos los intervalos descritos incluyen todos los valores y sub-intervalos en los mismos, a menos que se especifique lo contrario. Adicionalmente, el artículo indefinido "un" o "una" lleva el significado de "uno o más" a lo largo de la descripción, a menos que se especifique lo contrario.

Un aspecto de la presente divulgación es una composición que comprende C-2250

, para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece cáncer de mama triple negativo, en donde el C-2250 se administra por vía intravenosa, por vía oral o una combinación de las mismas.

En un aspecto, el paciente se trata con una composición que comprende C-2250 que se administra por vía intravenosa, por vía oral o una combinación de las mismas durante un período de forma preoperatoria y/o intraoperatorio y se administra C-2250 oral de forma postoperatoria.

En un aspecto, el paciente se trata con una composición que comprende C-2250 en combinación con uno o más medicamentos de terapia hormonal que incluyen anastrozol, letrozol y tamoxifeno. En algunos aspectos, cuando el paciente es un paciente postmenopáusico, el paciente se tratada con anastrozol y/o letrozol en combinación con taurolidina, taurultam, uno o más compuestos de tipo oxatiazina o una combinación de los mismos. En algunos aspectos, cuando el paciente es un paciente premenopáusico, el paciente se trata con un tamoxifeno en combinación con una composición que comprende C-2250. En determinadas realizaciones, la combinación de fármacos de terapia hormonal con una composición que comprende C-2250 incluye una combinación adicional con un fármaco contra el cáncer, por ejemplo, uno o más de IL-2, ciclofosfamida, gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, cisplatino y carboplatino.

De acuerdo con determinadas realizaciones, un paciente que padece TNBC puede tratarse mediante un método multidisciplinario que implica tratar al paciente con uno o más inhibidores de puntos de control, hipertermia, Interleucina-2 (IL-2) y una composición que comprende C-2250. En determinadas realizaciones, C-2250 puede usarse como un tratamiento periadyuvante de un sujeto diagnosticado con TNBC como se muestra en la Fig. 9.

En un aspecto, un paciente que padece TNBC se trata con los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) una composición que comprende C-2250.

En un aspecto un paciente que padece TNBC se trata secuencialmente con los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) una composición que comprende C-2250.

En un aspecto, un paciente que padece TNBC se trata con los siguientes tratamientos: i) uno o más inhibidores de puntos de control; ii) tratamiento de hipertermia; iii) quimioterapia en dosis bajas; iv) Interleucina-2 (IL-2); y v) una composición que comprende C-2250, en donde al menos dos de los tratamientos se llevan a cabo simultáneamente o en tándem.

En un aspecto, el paciente se coadministra IL-2 con una composición que comprende C-2250. En determinadas realizaciones, IL-2 se coadministra con taurolidina. En determinadas realizaciones, IL-2 se coadministra con C-2250.

En un aspecto, el tratamiento de hipertermia implica hipertermia locorregional, hipertermia de cuerpo completo (WBHT, por sus siglas en inglés) o una combinación secuencial de las mismas, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de 40 a 45 °C, por ejemplo, 40, 40,5, 41, 41,5, 42, 42,5, 43, 43,5, 44, 44,5 o 45 °C. En determinadas realizaciones, el tratamiento de hipertermia implica el uso de un dispositivo de radiofrecuencia para el tratamiento de hipertermia selectiva.

En una realización, el método de esta divulgación reduce o anula la capacidad proliferativa de las células TNBC o las células madre cancerosas.

En un aspecto, el uno o más inhibidores de puntos de control se administran en dosis bajas. Por ejemplo, al paciente se le administran dos o tres inhibidores de puntos de control diferentes simultánea o secuencialmente durante el tratamiento. En un aspecto, el uno o más inhibidores de puntos de control se administran a una dosis por debajo de una cantidad de dosificación aprobada por la Food and Drug Administration (FDA). Los inhibidores de puntos de control incluyen, pero no se limitan a anticuerpos bloqueadores del receptor 1 de muerte programada humana (PD-1) y anticuerpos bloqueadores del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4). Los inhibidores de puntos de control incluyen, pero no se limitan a nivolumab, ipilimumab, pembrolizumab, tremelimumab y pidilizumab.

Las dosis bajas de inhibidores de puntos de control incluyen 0,1 - 1,8 mg/kg, 0,2-1,5 mg/kg, 0,4-1 mg/kg o 0,5 mg/kg semanalmente, cada dos semanas o cada tres semanas. Las dosis bajas de Nivolumab son: 0,1-1,8 mg/kg, 0,2­ 1,5 mg/kg, 0,4-1 mg/kg o 0,5 mg/kg semanalmente, cada dos semanas o cada tres semanas. Las dosis bajas de ipilimumab son: 0,1-1,8 mg/kg, 0,2-1,5 mg/kg, 0,3-1 mg/kg o 0,3 mg/kg semanalmente, cada dos semanas o cada tres semanas. Las dosis bajas de pembrolizumab son: 0,05-1,5 mg/kg, 0,1-1 mg/kg, 0,2-0,8 mg/kg, 0,3-0,5 mg/kg o 0,2, 0,3 o 0,4 mg/kg semanalmente, cada dos semanas o cada tres semanas.

En determinadas realizaciones, el método de esta divulgación incluye el control de seguimiento midiendo las células tumorales circulantes (CTC). Las CTC son una subpoblación de células tumorales derivadas del sitio del cáncer primario y que circulan en la sangre. El método de la presente divulgación incluye diversas estrategias para enriquecer, detectar y analizar estas células que incluyen PCR, por ejemplo, PCR en tiempo real (RT-PCR), PCR múltiplex, purificación de ARN a partir de la sangre, métodos de captura basados en anticuerpos (usando marcadores CK clave, EpCAM, BerEP4) y métodos de microfiltración. Los recuentos de CTC pueden incorporarse en el medio, antes o después de cualquier etapa del método de esta divulgación. En algunas realizaciones, donde los recuentos de CTC están por encima de un umbral predeterminado, el método incluye dosis de uno o más fármacos contra el cáncer en cantidades aumentadas de 1,5 a 2 veces. Cuando los recuentos de CTC están por debajo de un umbral predeterminado, el método incluye dosificaciones de uno o más fármacos contra el cáncer en cantidades de 0,1 a 0,8 veces o la no administración de cualquiera de IL-2 y otros fármacos contra el cáncer.

La quimioterapia usa agentes antitumorales para evitar que las células cancerosas se multipliquen, invadan y metastaticen. Como se usa en el presente documento, "quimioterapia de dosis baja" se refiere a la administración de compuestos farmacéuticos contra el cáncer en dosis subterapéuticas, es decir, más bajas que las dosis convencionalmente aceptadas para el tratamiento del cáncer cuando el compuesto farmacéutico se administra por medios convencionales. Hay varios medicamentos disponibles para tratar el cáncer de mama, incluyendo fármacos citotóxicos tales como doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, paclitaxel, tiotepa, mitoxantrona, vincristina o combinaciones de los mismos. La terapia endocrina puede ser un tratamiento eficaz cuando el tejido mamario restante conserva la sensibilidad endocrina. Los agentes administrados para esta terapia incluyen tamoxifeno, acetato de megestrol, aminoglutetimida, fluoximesterona, leuprolida, goserelina y prednisona. En determinadas realizaciones, el método incluye el uso de compuestos farmacéuticos contra el cáncer que regulan negativamente las células TReg. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a ciclofosfamida, gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, cisplatino y carboplatino. La quimioterapia de dosis baja incluye, pero no se limita a, administración de agentes antitumorales, por ejemplo, ciclofosfamida, a dosis de 100-800 mg/m2, 200-500 mg/m2 o 300 mg/m2.

En un aspecto, la IL-2 se administra a una dosis eficaz, la dosis máxima tolerada o a una dosis entre una dosis eficaz y la dosis máxima tolerada. Las cantidades de dosificación diaria eficaz de IL-2 pueden incluir unidades de dosificación farmacéutica dentro del intervalo de 1.000.000.000 unidades (U) de IL-2 por m2 de área superficial del cuerpo. Las cantidades de dosificación de IL-2 también pueden encontrarse dentro del intervalo de 100.000-1.000.000 U por kilogramo de peso corporal. Las cantidades de dosificación de IL-2 pueden encontrarse además dentro del intervalo de 0,1-100 microgramos de IL-2 por kilogramo de peso corporal.

En determinadas realizaciones, la IL-2 se administra a una dosis entre 10 y 100 Mio I.U./m2. En determinadas realizaciones, la IL-2 se administra a una dosis entre 18 y 75 Mio I.U./m2. En determinadas realizaciones, la IL-2 se administra a una dosis entre 25 y 60 Mio I.U./m2. En determinadas realizaciones, La IL-2 se administra a una dosis de 54 Mio I.U./m2.

La interleucina-2 (IL-2) es un agente que se ha sugerido para inhibir el crecimiento de células tumorales. Sin embargo, la administración de IL-2 a pacientes presenta graves problemas de toxicidad, ya que la IL-2 provoca una reacción del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) extremadamente fuerte en los pacientes. La toxicidad de la IL-2 es tan grave que aproximadamente el 70 % de los pacientes no pueden tolerar el tratamiento. Como se usa en el presente documento, "IL-2" incluye interleucina-2 natural o recombinante o derivados biológicamente activos o equivalentes sustanciales de los mismos.

C-2250 se denomina tetrahidro1,4,5-oxatiazin-4-dióxido o 1,4,5-oxatiazán-4-dióxido.

La cantidad de C-2250 necesaria depende del tamaño del tumor. En una realización, la invención incluye la reducción quirúrgica del tamaño del tumor y el tratamiento con C-2250. El compuesto puede administrarse antes, durante o después de la cirugía para reducir los tumores. C-2250 puede administrarse en cápsulas, comprimidos o IV.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, la composición proporcionada se mezcla con al menos un excipiente inerte, farmacéuticamente aceptable y/o cargas o extensores (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico), aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga), humectantes (por ejemplo, glicerol), agentes disgregantes (por ejemplo, agar, carbonato cálcico, almidón de patata, almidón de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico), agentes retardantes de la solución (por ejemplo, parafina), aceleradores de absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario), agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol), absorbentes (por ejemplo, caolín y arcilla de bentonita) y lubricantes (por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico) y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender agentes tamponantes.

Se ha descubierto que C-2250 es muy soluble en agua. En determinadas realizaciones, no se necesita PVP para aumentar la solubilidad. Por ejemplo, una solución al 3,2 % de C-2250 es isotónica. Esta es una ventaja inesperada sobre la taurolidina.

El compuesto C-2250 (con o sin taurolidina y/o taurultam) es particularmente útil en oncología quirúrgica, ya que el compuesto no impide la cicatrización de heridas. La administración de otros fármacos antineoplásicos debe retrasarse hasta cinco semanas o más después de la cirugía porque otros fármacos antineoplásicos dificultan la cicatrización de heridas y promueven la fuga anastomótica. Tales problemas pueden evitarse con C-2250, que puede administrarse durante la cirugía e inmediatamente después de la misma, sin problemas de cicatrización de heridas o problemas de fugas.

También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y/o dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal manera que liberen la composición o composiciones solo, o preferencialmente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Algunos ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

En determinadas realizaciones, las cápsulas pueden contener una formulación excipiente que contiene uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), gelatina y gelatina de pescado. En determinadas realizaciones, una cápsula puede contener el compuesto 2250 en combinación con taurolidina y/o taurultam. La cápsula puede contener opcionalmente además uno o más de licopeno, ácido elágico (polifenol), curcumina, piperina, delfinidina, resveratrol, isotiocianatos tales como sulforafano, capsaicina y piperlongumina.

C-2250 puede combinarse con compuestos tales como gemcitabina.

En algunas realizaciones, un producto de tratamiento y profilaxis del cáncer nutricional puede contener 100-500 mg de compuesto 2250 solo o en combinación con 100-500 mg de taurolidina y/o taurultam y uno o más de licopeno, por ejemplo, 20-200 mg, ácido elágico (polifenol), curcumina, piperina (20-200 mg), delfinidina, resveratrol, isotiocianatos tales como sulforafano, capsaicina y piperlongumina.

Se descubrió inesperadamente que el compuesto podía administrarse durante la cirugía e inmediatamente después de la cirugía porque el compuesto no inhibe la cicatrización de heridas como otros agentes de quimioterapia.

Se descubrió inesperadamente que C-2250 destruye células madre tumorales, lo cual es muy inusual y quizás desconocido entre los agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos típicos, si son eficaces contra las células madre tumorales, generalmente solo son efectivos a dosis muy altas que son extremadamente tóxicas para los pacientes humanos.

C-2250 tiene una semivida en la sangre humana que es significativamente más larga que la semivida de taurolidina y taurultam. En consecuencia, este compuesto se elimina menos rápidamente del torrente sanguíneo de los pacientes, retrasando de esta manera eficazmente la pérdida de potencia del fármaco provocada por los mecanismos de eliminación del cuerpo.

C-2250 tiene una sensación de ardor reducida cuando se aplica directamente en el tejido, a diferencia de este efecto observado en pacientes tratados con taurolidina.

C-2250 tiene una combinación particularmente ventajosa de propiedades que incluyen alta solubilidad en agua, vías de administración versátiles que incluyen oral e i.v., estabilidad y semivida extendidas y efecto secundario significativamente reducido de sensación de ardor. La sensación de ardor reducida hace que el C-2250 sea muy adecuado para usos farmacéuticos incluyendo oral, periférica, i.v., i.p. y otros métodos de administración en los que el paciente podría sufrir una sensación de ardor.

Otra ventaja significativa es que la semivida del compuesto 2250 es superior a 24 horas en sangre humana, que es significativamente mayor que la semivida de la taurolidina, que resultó ser ~30 minutos usando la misma prueba.

La dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 100 g, por ejemplo, de aproximadamente 5 g a aproximadamente 30 g. La dosificación diaria puede administrarse en forma de una composición administrable por vía oral. La dosificación diaria puede administrarse en forma de una cápsula, un comprimido o una solución farmacéuticamente aceptable. La dosificación diaria puede administrarse en una forma que contenga el compuesto 2250 a una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 3 % p/v. La dosificación diaria puede administrarse en una forma que contenga el compuesto 2250 a una concentración de aproximadamente 0,01 μg/ml a aproximadamente 1000 μg/ml. La dosificación diaria puede administrarse en una forma que contenga uno o más agentes solubilizantes, por ejemplo, polioles.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra en composiciones a una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 μg/ml. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en composiciones a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 μg/ml. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en composiciones a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 μg/ml. La composición también puede contener de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 μg/ml, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 μg/ml o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 μg/ml de taurolidina y/o taurultam.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra en composiciones a una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 3 %. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en composiciones a una concentración de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2,5 %. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en composiciones a una concentración de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 %. La composición puede contener adicionalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2,5 % o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2 % de taurolidina y/o taurultam.

En una realización, el C-2250 puede administrarse como co-terapia con taurolidina y/o taurultam para destruir las células madre tumorales. De acuerdo con una realización tal, se ha descubierto inesperadamente que la co-terapia requiere una dosis más baja de fármaco para destruir las células madre tumorales que la necesaria para destruir las células tumorales normales.

En determinadas realizaciones, el C-2250 puede administrarse con Vitamina D3, lo que da como resultado aumentar los efectos antitumorales de los compuestos.

En determinadas realizaciones, la terapia de hipertermia puede coadministrarse con Vitamina C. En determinadas realizaciones, la Vitamina C es dosis alta, por ejemplo, 0,3-1 g/kg, o 0,5 g/kg.

En determinadas realizaciones, la terapia de hipertermia puede administrarse junto con ácido alfa lipoico, por ejemplo, a una dosis de 500-1000 mg, 600 mg u 800 mg.

En una realización, C-2250 puede administrarse al sujeto en una dosis diaria total de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 1 g a aproximadamente 80 g, de aproximadamente 2 g a aproximadamente 50 g o de aproximadamente 5 g a aproximadamente 30 g.

Las cantidades de dosificación eficaces de C-2250 son unidades de dosificación dentro del intervalo de aproximadamente 0,1-1.000 mg/kg, preferentemente 150-450 mg/kg por día, y lo más preferentemente 300-450 mg/kg por día.

Otras ventajas del uso de C-2250 incluyen evitar la toxicidad de las terapias convencionales, que hacen intolerables tales terapias. Usar el C-2250 para tratar el TNBC es ventajoso para evitar los efectos secundarios de las terapias existentes incluyendo caída del cabello, úlceras, quemaduras por radiación, pérdida de apetito, infecciones, náuseas, menopausia, erupción cutánea, hormigueo o entumecimiento en manos y pies, problemas de audición, pérdida del equilibrio, dolor en las articulaciones y piernas y pies hinchados.

Como se usa en el presente documento, el término puro se refiere a una sustancia que está al menos un 80 % puro de impurezas y contaminantes. En algunas realizaciones, el término puro se refiere a una sustancia que está al menos un 90 % puro de impurezas y contaminantes. En determinadas realizaciones, el término puro se refiere a una sustancia que está al menos un 95 % puro de impurezas y contaminantes. En algunas realizaciones, el término puro se refiere a una sustancia que está al menos un 99 % puro de impurezas y contaminantes. En algunas realizaciones, el término puro se refiere a una sustancia que está al menos un 99,5 % puro de impurezas y contaminantes.

En determinadas realizaciones, las composiciones de la presente invención abarcan el uso de compuestos micronizados. En algunas realizaciones, el término "micronizado" como se usa en el presente documento se refiere a un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,005 a 100 micrómetros. En determinadas realizaciones, el término "micronizado" como se usa en el presente documento se refiere a un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 50 micrómetros. En determinadas realizaciones, el término "micronizado" como se usa en el presente documento se refiere a un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 1 a 25 micrómetros. Por ejemplo, el tamaño de las partículas de fármaco puede ser de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20 o 25 micrómetros.

En determinadas realizaciones, las composiciones de la presente invención abarcan el uso de nanopartículas. Como se usa en el presente documento, el término "nanopartículas" se refiere a cualquier partícula que tenga un diámetro de menos de 1000 nanómetros (nm). En algunas realizaciones, una nanopartícula tiene un diámetro de menos de 300 nm. En algunas realizaciones, una nanopartícula tiene un diámetro de menos de 100 nm. En algunas realizaciones, una nanopartícula tiene un diámetro de menos de 50 nm, por ejemplo, entre aproximadamente 1 nm y 50 nm.

Las formulaciones adecuadas para inyección o infusión pueden comprender una solución isotónica que contenga uno o más agentes solubilizantes, por ejemplo, polioles tales como glucosa, para proporcionar soluciones de concentración de compuesto aumentada. Tales soluciones se describen en el documento EP 253662B1. La solución se puede volver isotónica con solución de Ringer o solución de Ringer lactato. La concentración del compuesto en tales soluciones puede estar en el intervalo de 1-60 g/litro.

El compuesto puede estar en forma cristalina, por ejemplo, después de la cristalización y/o recristalización en un alcohol, cetona, éster o combinación de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede cristalizarse y/o recristalizarse en un alcohol tal como etanol.

Se ha descubierto que cuando se usa en forma de nanopartículas, C-2250 logra niveles sanguíneos más altos. En una realización, la composición de la presente invención incluye el compuesto 2250 en combinación con taurolidina y/o taurultam. Por ejemplo, la presente invención incluye nanopartículas de C-2250 encapsuladas en cápsulas.

En determinadas realizaciones, esta divulgación se refiere a la administración de C-2250 por vía oral a un paciente. En algunas realizaciones, C-2250 se formula en cápsulas. En determinadas realizaciones, las cápsulas contienen entre 50-1000 mg de C-2250. En determinadas realizaciones, las cápsulas contienen entre 100-500 mg de C-2250. En determinadas realizaciones, las cápsulas contienen entre 200-400 mg de C-2250. En determinadas realizaciones, las cápsulas contienen entre 250-350 mg de C-2250.

En determinadas realizaciones, la presente divulgación se refiere a una combinación sinérgica de IL-2 y C-2250, incluyendo formulaciones de fármacos combinados que contienen IL-2 y C-2250. IL-2 y C-2250 pueden administrarse simultánea y/o concurrentemente, por ejemplo, en formas de dosificación separadas o combinadas. De acuerdo con esta co-terapia, el paciente está protegido de los efectos secundarios tóxicos de la monoterapia con IL-2 mientras se beneficia de las eficacias anti-TNBC tanto de IL-2 como de C-2250. La terapia combinada aumenta inesperadamente la eficacia de la terapia en comparación con los efectos aditivos de IL-2 y C2250, proporcionando de esta manera una eficacia aumentada sinérgicamente. Por otra parte, la reducción de los efectos adversos en comparación con la monoterapia con IL-2 refuerza inesperadamente los efectos sinérgicos.

C-2250 puede destruir las células madre tumorales, cuando se administra a un paciente, opcionalmente en combinación con taurolidina y/o taurultam. Una técnica tal proporciona un método para destruir células madre tumorales usando al menos dos compuestos que tienen semividas diferentes y, por lo tanto, amplía los efectos farmacocinéticos obtenidos de ese modo.

Ejemplos:

Ejemplo 1: Estudios de viabilidad celular de cáncer de mama

Introducción

Basándose en el reconocimiento de taurolidina y C-2250 como potentes agentes antineoplásicos, estos agentes se probaron contra las siguientes líneas celulares de cáncer de mama: BT-20 (cáncer de mama primario, HR negativo), MDA-MB-231 (metastásico, HR negativo) y MCF-7 (metastásico, HR positivo). BT-20 y MDA-MB-231 son líneas celulares TNBC, mientras que MCF-7 no es una línea celular TNBC.

Material y métodos

Las líneas celulares BT-20 se cultivaron en EMEM suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10 % y penicilina estreptomicina al 1 % (pen-strep). La MCF-7 se cultivó en DMEM, suplementado con FBS al 10 %, pen-strep al 1 % e insulina al 0,1 %. La M^dA-MB-231 se cultivó en DMEM con FBS al 10 % y pen-strep al 1 %. Todas las células se cultivaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %.

Productos químicos: La solución de taurolidina al 2 % y el polvo ultrapuro C-2250 fueron proporcionados por Geistlich Pharma AG, Wolhusen, cesionario de la presente invención. La solución de C-2250 se preparó disolviéndola en la solución de PBS hasta la concentración final. Los reactivos se diluyeron aún más en 5 concentraciones diferentes, con taurolidina a 10, 100, 250, 500 y 1000 jM , mientras que C-2250 se diluyó en 100, 250, 500, 750 y 1000 jM .

Ensayo de formación de colonias: se sembraron 100 j l de líneas celulares de cáncer de mama en placas de 96 pocillos a su respectiva densidad óptima (BT-20 y MDA-MB-231: 1,0 x 105 células/ml; BT-474: 5,0 x 105 células/ml; y MCF-7: 0,5 x 105 células/ml). Las células se incubaron en condiciones de cultivo durante 12 horas para permitir que las células se adhirieran. El medio de cultivo se retiró y se añadió medio de cultivo fresco solo (control) o medio de cultivo con diferentes concentraciones de taurolidina (10, 100, 250, 500 y 1000 jM ) y C-2250 (100, 250, 500, 750 y 1000 jM ).

Ensayos de viabilidad celular: Después de 24 horas, se añadieron 10 j l de solución de MTT a cada pocillo y se prolongó la incubación durante otras 2 horas. El sobrenadante se retiró después, se lavó con 100 j l de p Bs antes de añadir 100 j l de DMSO. La absorbancia se midió usando un lector de placas de microtitulación (Dynex Technologies Inc., Chantilly, VA) a una longitud de onda de 570 nm. El experimento se realizó también a las 48 horas y todo el procedimiento se repitió 3 veces.

Resultados

Los datos se expresan como la media ± SEM y son representativos de tres experimentos separados.

Los resultados de los estudios de viabilidad celular para taurolidina sobre la viabilidad celular de líneas celulares BT-20 después de 24 y 48 horas se muestran en las Figs. 1A y 1B.

Los resultados de los estudios de viabilidad celular para C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares BT-20 después de 24 y 48 horas se muestran en las Figs. 2A y 2B.

Los resultados de los estudios de viabilidad celular para taurolidina sobre la viabilidad celular de líneas celulares MCF-7 después de 24 y 48 horas se muestran en las Figs. 3A y 3B.

Los resultados de los estudios de viabilidad celular para C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares MCF-7 después de 24 y 48 horas se muestran en las Figs. 4A y 4B.

Los resultados de los estudios de viabilidad celular para taurolidina sobre la viabilidad celular de líneas celulares MDA-MB-231 después de 24 y 48 horas se muestran en las Figs. 5A y 5B.

Los resultados de los estudios de viabilidad celular para C-2250 sobre la viabilidad celular de líneas celulares MDA-MB-231 después de 24 y 48 horas se muestran en las Figs. 6A y 6B.

Sumario

Taurolidina y C-2250 muestran una potente actividad antineoplásica in vitro, contra líneas de TNBC. 250 jM (34 jg/m l) de C-2250 indujeron >50 % de muerte celular en líneas celulares de TNBC después de 48 horas. 100 jM (28 jg/m l) de taurolidina indujeron >50 % de muerte celular en líneas celulares de TNBC después de 48 horas.

Ejemplo 2: Estudio de caso de tratamiento humano

Diagnóstico del paciente e historial antes del estudio:

Septiembre del Año 1: Mujer caucásica de cincuenta años con diagnóstico histológico de cáncer de mama triple negativo de mama derecha 3 cm G3, CS axila (histológicamente G3 con acciones medulares, ER, PR y Her 2-neu negativo). Metástasis pulmonar diseminada.

Ki-67: 61 % indicativo de división celular de cáncer de mama muy alta.

Evidencia adicional de carcinoma ductal in situ (DCIS) con invasión vascular focal; BRCA1 neg.

Antes de entrar al estudio, el paciente había sido tratado con numerosos tratamientos oncológicos y de quimioterapia incluyendo la quimioterapia neoadyuvante semanal con Taxol, lumpectomía con escisión local amplia y radioterapia adyuvante de la pared torácica derecha. Estos tratamientos fueron ineficaces y la paciente desarrolló diseminación metastásica y neutropenia y era una paciente en fase terminal (fase IV).

Protocolo del estudio:

La paciente comenzó el estudio con una puntuación de Karnofsky del 80 %, neuropatía leve con énfasis distal en las cuatro extremidades; y también sufría de dolor intenso durante la inspiración en la pared torácica lateral izquierda; por ejemplo, estornudos extremadamente dolorosos, falta de aliento severa (SOS) en el esfuerzo, falta de apetito, insomnio y agotamiento.

Diagnóstico:

Cáncer de mama CIE10: C50.9

Cáncer de pulmón CIE10: C78.6

Linfadenopatía CIE10: R59.1

El paciente se sometió a un protocolo de tratamiento de cuatro semanas como sigue:

1. Tratamiento semanal con inhibidores de puntos de control en dosis bajas con inhibición de PD1/PDL-1 con nivolomab (0,5 mg/kg) e inhibición de CTL-4 con ipilimumab (0,3 mg/kg) durante tres semanas.

2. Hipertermia locorregional con campos de radiofrecuencia (13,56 MHz) usando el dispositivo Syncrotherm 3 veces por semana sobre la región torácica en combinación con dosis altas de vitamina C (0,5 g/kg) y ácido alfa lipoico (600 mg) durante tres semanas seguido de:

3. Hipertermia de todo el cuerpo intervalo de fiebre (aproximadamente 42 °C) de larga duración (6-8 horas) en combinación con dosis bajas de quimioterapia usando ciclofosfamida 300 mg/m2 para modular hacia abajo las células TReg seguido de:

4. Terapia de cinco días de dosis alta de IL-2 (54 Mio I.U./m2 como régimen decrescendo) terapia en combinación con taurolidina (250 ml de Taurolidina al 2 %, iv).

Los inventores descubrieron que la combinación de IL-2 y taurolidina fue eficaz induciendo la remisión en el TNBC del paciente y las metástasis del mismo, donde los otros tratamientos habían fallado.

El día después de finalizar la terapia multidisciplinar, una radiografía de tórax demostró la metástasis pulmonar bilateral muy avanzada. La inducción de una respuesta de células T citotóxicas después de la inmunoterapia puede tardar entre 1-2 meses hasta incluso 6 meses. Por lo tanto, después de 2 meses la paciente se sometió a una segunda radiografía de tórax que ya demostró una mejora del 20 % en la reducción de la metástasis pulmonar. Una radiografía de tórax después de otros 2 meses demostró una remisión parcial notable.

Además, la paciente presentaba un excelente estado clínico con una puntuación de Karnofsky del 100 % y ausencia de dificultad para respirar o cualquier otro síntoma relacionado con el cáncer.

Ambos tipos de inhibidores de puntos de control (inhibición de PD 1/PDL-1 y CTL-4) se usaron para evitar la autoinmunidad después de la terapia con inhibidores de puntos de control. Específicamente, nivolomab e ipilimumab se usaron fuera de lo indicado en la etiqueta en dosis más bajas y metronómicamente en secuencias más altas (semanales).

Análisis

La terapia con ciclofosfamida o gemcitabina en dosis bajas puede reducir selectivamente las células T reguladoras (Treg). Los medicamentos de quimioterapia (y la irradiación) pueden combinarse para romper la tolerancia inmunológica y crear un microambiente tumoral para terapias inmunológicas exitosas. La hipertermia prolongada de todo el cuerpo de intervalo de fiebre (40-42 °C) leve reduce la presión intersticial en el microambiente tumoral. Adicionalmente, la hipertermia mejora la inmunogenicidad de las células cancerosas y el tráfico de linfocitos. Se sabe que las dosis altas de IL-2 tienen efectos secundarios graves y, como resultado, IL-2 nunca ha ganado un uso generalizado. Los principales efectos secundarios de la terapia con altas dosis de IL-2 son inducidos por el síndrome de fuga vascular siendo aumento de peso, edema generalizado, hipotensión y función renal alterada las características principales. El síndrome de fuga vascular (VLS) es una toxicidad potencialmente mortal inducida durante el tratamiento con IL-2 de pacientes con cáncer. La coadministración de taurolidina, taurultam, compuestos similares a la oxatiazina y combinaciones de los mismos disminuyen estos efectos secundarios inducidos por fugas vasculares.

Resumiendo, la presente divulgación describe la seguridad y eficacia demostradas de la combinación de IL-2 y taurolidina para inducir la remisión en el TNBC del paciente y sus metástasis, donde los otros tratamientos habían fallado.

Ejemplo 3: Potencias de la línea celular de cáncer de mama

Métodos: Las células de cáncer de mama ER negativas primarias y metastásicas (BT-20 y MDA-MB-231) y las células ER positivas (BT-474 y MCF-7) se trataron por separado con concentraciones crecientes de Taurolidina y 2250 como se muestra en la Fig. 7A y la Fig. 8A. La apoptosis y la necrosis se evaluaron en base a la externalización de fosfatidilserina usando anexina V y yoduro de propidio (Pl). La contribución de las caspasas 3, 8 y 9 sobre la apoptosis y la autofagia se evaluó mediante citometría de flujo y transferencia Western. El impacto de las especies reactivas de oxígeno (ROS) se evaluó usando el agente eliminador de radicales n-acetilcisteína (NAC) y butionina-sulfoximina (BSO), un agente que agota el glutatión. La necroptosis se evaluó usando nescrostatina-1, un potente inhibidor del proceso.

Resultados: Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la muerte celular en células de cáncer de mama positivas para ER y negativas para ER tratadas por separado con Taurolidina y 2250. Una concentración de >100 μM (>284,7 microgramos) de Taurolidina y >250 μM (>342 microgramos) de 2250 indujo >50 % de muerte celular después de 48 horas (p<0,05-0,01). La muerte celular fue más pronunciada con las células TNBC. No hubo evidencia de implicación de autofagia. La Taurolidina y 2250 también indujeron la generación de ROS, que se redujeron sustancialmente por NAC, un agente eliminador de radicales, y aumentó significativamente con BSO, un agente que agota el glutatión.

Ejemplo 4: Seguridad de Taurolidina y C-2250

Como se muestra en la Fig. 7B, los monocitos de sangre periférica humana se trataron con Taurolidina y 2250 en concentraciones de 100 microMol hasta 5000 microMol y no indujeron ninguna muerte celular significativa, demostrando la seguridad de Taurolidina y 2250 en células no neoplásicas.

Ejemplo 5: Semivida de 2250

La semivida de 2250 se midió en sangre fresca humana a 37 °C.

Se calculó que la semivida era aproximadamente 40 horas.

Como se usa en el presente documento, los términos y expresiones aproximadamente y de forma aproximada deben interpretarse incluyendo cualquier valor que esté dentro del 5 % del valor indicado. Adicionalmente, la recitación de los términos y expresiones aproximadamente y de forma aproximada con respecto a un intervalo de valores debe interpretarse inclueyndo tanto el extremo superior como el inferior del intervalo recitado. Como se usa en el presente documento, los términos primero, segundo, tercero y similares deben interpretarse identificando elementos de manera única y no implican ni se restringen a ninguna secuencia particular de elementos o etapas.

Las concentraciones, las cantidades y otros datos numéricos pueden presentarse aquí en un formato de intervalo (por ejemplo, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 20 %). Ha de entenderse que dicho formato de intervalo se usa simplemente por conveniencia y brevedad y debe interpretarse de manera flexible que incluye no solo los valores numéricos enumerados explícitamente como los límites del intervalo, sino también incluyendo todos los valores numéricos individuales o sub-intervalos abarcados dentro de ese intervalo, como si cada valor numérico y subintervalo se mencionaran explícitamente a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, un intervalo de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 20 % debe interpretarse incluyendo valores numéricos tales como, pero no limitados al 5 %, el 5,5 %, el 9,7 %, el 10,3 %, el 15 %, etc. y sub-intervalos tales como, pero no limitados a del 5 % al 10 %, del 10 % al 15 %, del 8,9 % al 18,9 %, etc.

Aunque la invención se ha mostrado o se descrito solo en algunas de sus realizaciones, debería ser evidente para los expertos en la materia que no está tan limitada, sino que es susceptible de diversos cambios sin apartarse del alcance de la invención. Adicionalmente, debe entenderse que la forma de la invención mostrada y descrita debe tomarse como realizaciones actualmente preferidas. Pueden realizarse diversas modificaciones y cambios en todas y cada una de las etapas de procesamiento, como sería obvio para una persona experta en la materia que se beneficie de esta descripción. Se pretende que las siguientes reivindicaciones se interpreten para abarcar todas las modificaciones y cambios y, en consecuencia, la memoria descriptiva debe considerarse en sentido ilustrativo más que restrictivo. La divulgación, incluyendo cualquier variante fácilmente discernible de las enseñanzas del presente documento, define, en parte, el alcance de la terminología de la reivindicación anterior de tal manera que ninguna materia objeto inventiva esté dedicada al público.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende C-2250

para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece cáncer de mama triple negativo, en donde el C-2250 se administra por vía intravenosa, por vía oral o una combinación de las mismas.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación oral de C-2250 es una cápsula que, cuando se ingiere por vía oral, alcanza un nivel en sangre Cmáx de > 2 μg/ml, preferentemente > 5 μg/ml, más preferentemente > 15 μg/ml.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar secuencialmente uno o más inhibidores de puntos de control al paciente, someter al paciente a un tratamiento de hipertermia, administrar quimioterapia de dosis baja al paciente y coadministrar interleucina-2 con dicho C-2250.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al paciente se le administra interleucina-2 a una dosis entre 25 y 60 Mio I.U./m2.

5. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde al paciente se le administra uno o más inhibidores de puntos de control, preferentemente dos o tres inhibidores de puntos de control.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde uno o más inhibidores de puntos de control no son anticuerpos bloqueadores del receptor 1 de muerte programada humano y/o anticuerpos bloqueadores del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humano.

7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde al paciente se le administra ciclofosfamida, gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, cisplatino y carboplatino.

8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde al paciente se le administra uno o más fármacos de terapia hormonal, preferentemente en donde el fármaco de terapia hormonal es anastrozol, letrozol y/o tamoxifeno.

9. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde al paciente se le administra uno o más de interleucina-2, ciclofosfamida, gemcitabina, 5-fluorouracilo, paclitaxel, cisplatino y carboplatino.

10. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde al paciente se le administra uno o más inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, preferentemente un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina tales como albociclib, ribociclib, abemaciclib, dinaciclib o una combinación de los mismos.