JP2021505655A - ウィルソン病を治療するためのビスコリンテトラチオモリブデート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月4日に出願された米国仮出願第62/594,184号、2018年3月22日に出願された米国仮出願第62/646,553号、2018年4月10日に出願された米国仮出願第62/655,568号、2018年5月9日に出願された米国仮出願第62/669,095号、2018年10月4日に出願された米国仮出願第62/741,313号、および2018年10月25日に出願された米国仮出願第62/750,595号に対する優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
a)2.3μm/Lより大きいNCC補正、
b)80IU/mLより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、
c)8g/dLより大きいヘモグロビン、
d) 30,000/μLより大きい血小板、または
e)103/μLより大きい好中球。
背景
ウィルソン病は、銅が肝臓、脳、および他の組織に蓄積する遺伝性疾患である。治療は、有効性、安全性の懸念、および1日に複数回投与することによって制限されていた。ビスコリンテトラチオモリブデート(WTX101)は、肝性細胞内銅を標的とする経口的なファーストインクラスの銅タンパク質凝集分子であり、アルブミンとの三重複合体を形成し、胆汁中の銅排出を増加させることにより、血漿非セルロプラスミン結合銅(NCC)を減少させる。WTX101の有効性および安全性は、ウィルソン病を有する患者の初回または初期治療で評価した。
この非盲検第2相試験は、米国およびヨーロッパの11の病院で実施した。未治療の患者、またはキレート剤もしくは亜鉛による治療を24ヶ月を超えて受けていない、4以上のライプツィヒスコアを有し、正常参照範囲の下限(≧0・8μmol/L)を上回るNCC濃度を有した、ウィルソン病を有する患者(≧18歳以上)を登録した。適格な患者は、最初の4〜8週間のベースラインNCC濃度に基づいて、15〜60mg/日の開始用量でWTX101単独療法を受け、最大24週までの残りの週にわたって応答誘導個別化投薬を受けた。治験担当者、他の病院担当者、および患者は、治療の正体を認識していた。一次的エンドポイントは、24週間でのテトラチオモリブデート−銅−アルブミン複合体(NCC補正)における銅について補正されたベースラインNCC濃度の変化であり、治療の成功は、正規化されたNCC補正の達成もしくは維持(≦2・3μmol/L[正常の上限])、または24週間でのベースラインからのNCC補正の少なくとも25%の減少の達成として定義した。この研究は、ClinicalTrials.gov、第NCT02273596号に登録されている。
28人の患者を登録し、WTX101を受け、22人(79%)の患者が最大24週目まで研究を完了した。24週間で、28人の患者のうち20人(71%、95%CI 51・3〜86・8;p <0・0001)が治療成功の基準を満たし、WTX101で治療した16人(57%)は、正規化されたNCC補正濃度を達成または維持し、4人(14%)は、ベースラインNCC補正から少なくとも25%減少した。平均NCC補正は、ベースラインから24週までで72%減少した(最小二乗平均差−2・4μmol/L[SE 0・4]、95%CI−3・2〜−1・6;p<0・0001)。驚くべきことに、逆説的な薬物関連の神経学的悪化の症例は、記録されなかった。肝機能はすべての患者で安定していたが、無症候性アラニン、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼの濃度が可逆的に増加し、ビリルビンは増加せず、少なくとも30mg/日WTX101を受けた28人の患者のうち11人(39%)で発生した。7人の患者(25%)で11個の重篤な有害事象が報告され、精神障害(4人の患者で6つの事象)、歩行障害(1つの事象)、肝アミノトランスフェラーゼの上昇(2人の患者で2つの事象、1つは無顆粒球症)、および神経学的機能の低下(因果関係を除外することはできなかったが、自然疾患の進行による可能性が高い1つの事象)が含まれる。精神障害および歩行障害として分類される7つの重篤な有害事象は、治験薬に関連する可能性は低いと評価されたが、残りの4つの事象は関連している可能性があるか、またはおそらく関連していた。
結果は、WTX101が独自の作用機序を有するウィルソン病の有望な新しい治療アプローチである可能性があることを示した。1日1回の投与および良好な安全性プロファイルを考慮して、WTX101は、この衰弱状態を伴う患者の治療を改善することができる。
ウィルソン病は、肝臓、脳、他の組織への銅の蓄積につながる銅輸送障害の常染色体劣性疾患である。疾患は、ATP7B遺伝子の変異によって引き起こされ、銅輸送ATPaseをコードする。ATP7B機能が低下すると、セルロプラスミンへの銅の取り込みが減少し、胆汁中の銅の排出が損なわれる。ウィルソン病は約30000人に1人が罹患しているが、有病率は、集団によって異なり、著しく診断が不十分であり得る。臨床症状は大きく異なり、肝疾患の形態、神経学的および精神症状、ならびにカイザー−フライシャー角膜環を含む。異常な検査所見には、血漿中の遊離非セルロプラスミン結合銅(NCC)の濃度の上昇、および循環セルロプラスミンの低濃度が含まれる。
非盲検の第2相試験は、11の病院で実施した。適格な患者は18歳以上であり、4以上のライプツィヒスコアによりウィルソン病と診断した。登録時に、患者は、ウィルソン病の以前の治療を受けていないか、または24ヶ月以内にキレート剤もしくは亜鉛で治療されており、正常参照範囲の下限(≧0・8μmol/L)を上回るNCC濃度を有した。非代償性肝硬変、11より大きいMELDスコア、または6より大きい修正されたNazerスコア(改訂されたキングのスコア)を伴う患者は、除外した。
結果は、WTX101が、約3ヶ月後に著しいNCC補正の低減を伴って急速な銅制御を誘導し、ほとんどの患者における神経学的症状および機能が早期に大幅に改善したことを示す。この研究は、ウィルソン病を有する患者において行われた最初の多国籍プロスペクティブ治験であり、新しい経口薬WTX101による治療を評価することを目的とし、投与および投薬に有意な利点を有する。
実施例1では、経口で1日1回のWTX101単剤療法により、NCCが急速に低下および制御され、障害および神経学的状態が改善されたが、24週間後のWDを有する患者における早期の薬物誘発性神経学的悪化および肝機能の安定化は有しなかった。第2相試験の継続的な延長期間からの72週間の有効性および安全性のデータは、WDでのWTX101による長期疾病管理に関する最初のプロスペクティブな報告を表す。
血漿中の遊離銅レベル
ベースラインでの上昇平均(SEM)NCC補正(3.6[0.4]μM)が減少し、24週目に制御され(0.9[0.2]μM)、72週目に制御されたままであった(0.5[0.2]μM)(図4)。
平均INR、アルブミン、ALTレベル、およびMELDスコアは、24週目〜72週目の間で改善したか、または変化しないように見え、肝機能の安定性を示した(図5)。
研究デザインの要約
18歳以上のWD対象において、SoCと比較して48週間投与した個別のWTX101投与レジメンの有効性および安全性を評価する無作為化、評価者盲検、多施設試験を実施した。
各対象について、主要の研究期は、研究1日目の治療開始後約52週間(約365日)で終了するであろう(対象が延長期に入らない場合、最終用量日から4週間後にEOS来院による48週間の治療を行う)。48週間の治療期間を完了している対象には、WTX101の長期的な安全性および有効性を評価するための延長期に参加する機会を提供する。対象がこの延長期への参加を選択しない場合、彼/彼女は、現地の医師の指導の下でWDのSoCへの移行を支援する。
対象は、15mgのQOD〜60mgのQDのWTX101またはSoC療法で治療されるであろう。対象は、2つのコホートのうちの1つに無作為化されるであろう:コホート1−>28日間のキレート化またはZn療法、もしくはキレート化およびZn療法の組み合わせで治療した対象、またはコホート2−未治療、もしくは≦28日間の以前のキレート化またはZn療法、もしくはキレート化およびZn療法の両方の組み合わせで治療されている対象。
WTX101の用量は、プロトコルに指定されたガイドラインに基づいて、必要に応じて個々の対象で調整されるであろう。WTX101用量修正の詳細な投薬ガイドは、表5に概説した。
WTX101は、経口投与用のために15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含む錠剤として提供されるであろう。WTX101は、15mgのQOD〜60mgのQDの範囲の用量で投与されるであろう。最大90mgのQDの最大用量は、以下の基準が満たされた場合にのみ、医療モニターと協議し、合意する必要がある:NCC補正が>ULNであり、ALTが<2×ULNであり、血液学的パラメータ(ヘモグロビン、血小板、好中球)が、表1に従って用量の修正を必要とする閾値を上回ったままである。
一次的有効性評価は、遊離Cuの制御であり、NCCレベルのベースライン(1日目)から48週間までの変化率として測定されるであろう。WTX101で治療した対象については、NCCレベルは、WTX101三重複合体(TPC)と結合したCuの量で補正されるであろう。
探索的有効性評価には以下が含まれる:
すべての統計分析は、当該技術分野で認識された手順に従って行われる。有効性および安全性データを分析するために使用した統計的方法の一般的な説明を以下に概説する。統計分析は、SAS(登録商標)、バージョン9.3以降、SAS Institute、Cary、North Carolina、米国を使用して実行されるであろう。
血漿総Mo濃度の測定に基づいて、健康な対象におけるビスコリンテトラチオモリブデートの単回用量のPK(薬物動態)を評価する、単一施設、非盲検、無作為化、3期間、3治療、6配列クロスオーバー研究を実施した。図8Aおよび8Bに示される研究図に記載されるように、成人男性および女性対象を使用する18人の健康な非喫煙者は、3期間のコースにわたって治療A、B、またはCを受けた。対象は、一度に各治療を受けた。対象を、ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、およびCBAの6つの治療配列のいずれかに不作為化した。すべての治験薬は、約240mLの水と共に経口摂取した。対象に、治験薬を粉砕、分割、または咀嚼しないように指示した。
治療A:一晩絶食後、1日目の時間0の60mgのビスコリンテトラチオモリブデート(2xビスコリンテトラチオモリブデート腸溶性コーティング(EC)錠剤、30mg、表6を参照されたい)。
治療B:先行して一晩絶食し、高脂肪朝食の開始から30分後、1日目の時間0の60mgのビスコリンテトラチオモリブデート(2xビスコリンテトラチオモリブデート1 EC錠剤、30mg)。
治療C:一晩絶食後の−5〜−1日目の朝に20mgのオメプラゾール(PPI(プロトンポンプ阻害剤)の1x20mg遅延放出カプセル)QD、一晩絶食後の1日目の時間−1の20mgのオメプラゾール遅延放出カプセル、および1日目の時間0の60mgのビスコリンテトラチオモリブデート(2xビスコリンテトラチオモリブデート非コーティング(UC)カプセル、30mg、表7を参照されたい。)
血漿総MoのPKパラメータを以下のように計算した:
AUC0−t:線形台形法により計算した、時間0から最後の測定可能な濃度までの、血漿濃度対時間曲線下の面積。
AUC0−inf:時間0から無限大までの血漿濃度対時間曲線下の面積。AUC0−infは、AUC0−tに、最後の測定可能な血漿濃度と排出速度定数との比率を加えた合計として計算した。
Cmax:指定されたスパンの時間にわたる最大測定血漿濃度。
tmax:最大測定血漿濃度の時間。最大値が複数の時点で発生した場合、tmaxはこの値を有する最初の時点として定義した。
λz:血漿濃度対時間曲線の片対数プロットから計算した見かけ上の一次終末排出速度定数。最後の非ゼロ濃度から始まる、終末対数線形相(例えば、3以上の非ゼロ血漿濃度)の最大ポイント数を使用して、線形最小二乗回帰分析によりパラメータを計算した。
t1/2:見かけ上の一次終末排出半減期を0.693/λzと計算した。
Tlag吸収遅延時間
CL/F:見かけ上の経口クリアランス
Vz/F:見かけ上の経口分布量
実施例1に記載した第2相研究中に収集したデータは、WTX101による24週間の治療後の特定の神経学的変化を特徴付けるためにさらに分析した。
WDを有する成人患者(未治療または≦2年のキレート化もしくは亜鉛療法)は、24週間、応答誘導個別化WTX101投薬(1日15〜120mg)を受けた。神経学的状態の変化は、統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)を使用して特徴付けした。
登録した28人の患者のうち、25人は神経学的症状を示した。ベースライン平均UWDRSパートII(障害)およびIII(神経学的状態)スコアは、それぞれ6.6(SD 10.0;範囲0〜35)および22.8(SD 21.0;範囲0〜83)であった。24週目までに、平均[SD]UWDRSパートIIスコア(4.1[8.2];p <0.001)およびパートIIIスコア(16.6[17.7];p<0.0001)の両方が改善した。パートIIおよびパートIIIの合計スコア間には、時間の経過に伴って非常に有意な予測関係があった(p<0.0001)。ベースライン時の最も一般的なUWDRSパートIIIの異常は、例えば、交互の手の動き(71%)、指タップ(57%)、筆跡(54%)、および脚の敏捷性(54%)などの姿勢腕振戦(71%)、構音障害(68%)、歩行(61%)ならびに四肢の器用さおよび協調スケールアイテムであった。最も深刻な影響を受けた項目は、筆跡および構音障害であった(平均[SD]スコアはそれぞれ2.0[0.8]および1.8[0.9])。筆跡(51.4%)、脚の敏捷性(40.8%)、姿勢腕振戦(39.5%)、および交互の手の動き(35.0%)について、24週間にわたり最大の平均改善(変化%)を観察した。総振戦または四肢の器用さおよび調整項目をグループ化すると、同様の改善を示した(それぞれ34.2%および29.2%)。WTX101は概して良好な耐性であり、早期の薬物誘導性神経学的悪化は観察しなかった。
神経学的症状は、WDを有するこの患者コホートにおいて一般的であった。WTX101治療は、WDにおける24週間の第2相プロスペクティブ治験において、障害および神経学的状態を急速に改善した。WTX101治療後の神経学的状態の改善は、患者が報告した障害の減少と相関した。
実施例1の第2相研究をさらに分析して、ウィルソン病(WD)患者における神経症状の詳細と、WTX101による24週間の治療後の特定の神経学的変化とを特徴付けした。このデータの分析は、実施例5に記載されるように一般的に行った。
ウィルソン病(≧4のライプツィヒスコア)と診断された成人(≧18歳)は、ウィルソン病の以前の治療を受けていないか、または≦24ヶ月にキレート化もしくは亜鉛療法を受けており、かつNCC濃度が正常な参照範囲の下限を上回る(すなわち、≧0.8μmol/L)。非代償性肝硬変、>11の末期肝疾患(MELD)スコアのモデル、または>6の修正されたNazerスコア(改訂されたキングのスコア)を有した場合、患者を除外した。
合計で、28人の患者がWTX101を受けた(表12)。6人の患者が治療を中断した。3人は非神経学的性質のAEを経験し、2人は精神障害を有し、プロトコルを遵守できず、1人は疾患の進行により神経学的悪化を有した。
平均(SD)合計スコアは、24週目に障害については4.1(8.2)、および神経学的状態については16.6(17.7)で改善した。改善は、障害については−3.7(0.9;−5.5〜−1.8;p=0.0003)、および神経学的状態については−8.7(1.9;−12.5〜−5.0;p<0.0001)であり、両方の場合(ベースラインからの最小二乗平均[SE、95%CI]変化)で有意であった。UWDRSパートIIおよびパートIIIの合計スコア(p<0.0001)の間に有意な正の線形関係が存在した。
ベースライン
個々の項目:患者の少なくとも50%に影響する6つの項目のうち、姿勢腕振戦、迅速な交互の手の動き、および構音障害(音声)が最も共通であった(図9)。項目(すなわち、4または8)間の最大可能なスコアの差異を考慮すると、筆跡および発話が最も深刻な影響を受けた(図10Aおよび10B)。
個々の項目:記述統計に基づいて、平均パーセント改善は、筆跡および脚の敏捷性で最大であり(図11Aおよび11B)、スコアのいずれかの悪化を示す患者は少なかった(図12)。2人の患者は2ポイントの悪化(指タップ)を有し、他のすべての悪化は1ポイントであった。
第2相研究は、WTX101治療がウィルソン病における重要な満たされていないニーズに対処する可能性を有することを示した。WTX101治療後の神経学的状態の改善は、患者が報告した障害の減少と相関した。WTX101は、障害の減少および神経学的状態の改善に関連し、良好な耐性であった。
ウィルソン病における死亡率は通常、代償不全肝硬変および肝不全に続発し、したがって、肝機能は適切な治療レジメンを決定する上で重要な要素である。実施例1の患者プールで使用する肝硬変を有する患者および有しない患者の結果を、最初の治験の3年間の延長期で生成した48週目のデータで補足し、分析した。実施例1は、最初にWTX101を15〜60mg/日、次いで応答誘導個別化投薬(120mg/日の最大投与)を使用した、非盲検、単一アーム、24週間の継続研究であった。延長期は、1日1回、WTX101の継続的な応答誘導個別化投薬を使用した、非盲検、単一アーム、3年間の研究である。
Claims (87)
- 治療を必要とする患者において、ウィルソン病を治療する方法であって、1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、方法。
- 治療を必要とする患者において、ウィルソン病を治療する方法であって、毎日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、方法。
- 前記15mgのビスコリンテトラチオモリブデートが、遅延放出剤形として投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記剤形が、錠剤またはカプセルである、請求項1または3に記載の方法。
- 前記剤形が、錠剤である、請求項4に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、24週間の投与後に測定される際のNCC補正の減少を示す、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、24週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも20%の減少を示す、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、24週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも35%の減少を示す、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、24週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも50%の減少を示す、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、24週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも75%の減少を示す、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、48週間の投与後に測定される際のNCC補正の減少を示す、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、48週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも20%の減少を示す、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、48週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも35%の減少を示す、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、48週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも50%の減少を示す、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が、投与前に測定される際の前記患者のNCC補正と比較して、48週間の投与後に測定される際のNCC補正の少なくとも75%の減少を示す、請求項11に記載の方法。
- 治療を必要とする患者において、ウィルソン病を治療する方法であって、1日に30〜90mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含み、前記患者が、
a)2.3μm/Lより大きいNCC補正、
b)80IU/mLより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、
c)8g/dLより大きいヘモグロビン、
d)30,000/μLより大きい血小板、および
e)103/μLより大きい好中球、のうちの1つ以上を有する、方法。 - 1日に30mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 1日に45mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 1日に60mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 1日に75mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 1日に90mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記ALTレベルの少なくとも2倍で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、1日1回、15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、1日1回、30mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、1日1回、45mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、30mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、60mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、45mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、75mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、60mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、1日1回、90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、75mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、正常の上限(ULN)の少なくとも2倍で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、1日1回、15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、1日1回、30mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、1日1回、45mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、30mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、60mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、45mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、75mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、60mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、1日1回、90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、75mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。 - 前記ULNが、30〜45IU/mLである、請求項23に記載の方法。
- 前記ULNが、34IU/mLである、請求項23に記載の方法。
- 前記ULNが、40IU/mLである、請求項23に記載の方法。
- ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記ヘモグロビンレベルの70%以下で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、1日1回、15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、1日1回、30mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、1日1回、45mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、30mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、60mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、45mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、75mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、60mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、1日1回、90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、75mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記血小板レベルの70%以下で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、1日1回、15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、1日1回、30mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、1日1回、45mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、30mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、60mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、45mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、75mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、60mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、1日1回、90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、75mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記好中球レベルの70%以下で示し、前記方法が、
ビスコリンテトラチオモリブデート用量を減少させることであって、
前記患者が、1日1回、15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記患者が、1日1回、30mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
特許が、1日1回、45mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、30mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、60mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、45mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、
前記特許が、1日1回、75mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、60mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させること、または
前記特許が、1日1回、90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、前記用量を1日1回、75mgのビスコリンテトラチオモリブデートに減少させる、減少させることを含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示される前記ALTレベルの5倍より大きく示し、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、ALTレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるレベルの2倍より小さく示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日おきに15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日1回、15〜90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日に15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、200IU/mLより大きく示し、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、ALTレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるレベルの2倍より小さく示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日おきに15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日1回、15〜90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日に15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、ヘモグロビンレベルを、出血がない場合において8g/dLより小さく示し、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日おきに15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日1回、15〜90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日に15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、血小板レベルを、30,000μLより小さく示し、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日おきに15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日1回、15〜90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日に15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、好中球レベルを、1.0×103/μLより小さく示し、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート治療を開始するときに示されるものと同等で示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日おきに15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日1回、15〜90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日に15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、ビリルビンレベルを、2.4mg/dLより大きく、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、120IU/mLより大きく示し、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、正常の上限を下回るビリルビンレベルを示した後、
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日おきに15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデートを中断する前に、1日1回、15〜90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日に15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ウィルソン病を有する患者を治療するためにビスコリンテトラチオモリブデートを投与する方法であって、前記患者が、異常な試験結果を示しており、前記方法が、
(a)第1の期間に、1日あたり約15〜約90mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含む第1の用量レベルを前記患者に投与すること、続いて、
(b)第2の期間に、1日あたり前記第1の用量レベルより少なくとも約15mg/日少ないビスコリンテトラチオモリブデートを含む第2の用量レベルを投与すること、を含む、方法。 - 前記第1の用量レベルが、1日あたり約15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第2の用量レベルが、2日あたり約15mgより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の用量レベルが、1日あたり約30mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第2の用量レベルが、1日あたり約15mgより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の用量レベルが、1日あたり約45mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第2の用量レベルが、1日あたり約30mgより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の用量レベルが、1日あたり約60mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第2の用量レベルが、1日あたり約45mgより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の用量レベルが、1日あたり約75mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第2の用量レベルが、1日あたり約60mgより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の用量レベルが、1日あたり約90mgのビスコリンテトラチオモリブデートを含み、前記第2の用量レベルが、1日あたり約75mgより小さいビスコリンテトラチオモリブデートを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の少なくとも2倍のALTレベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインヘモグロビンレベルの70%以下のヘモグロビンレベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースライン血小板レベルの70%以下の血小板レベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースライン好中球レベルの70%以下の好中球レベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、68IU/mLより大きいアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、正常なヘモグロビンレベルの70%以下のヘモグロビンレベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、正常な血小板レベルの70%以下の血小板レベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、正常な好中球レベルの70%以下の好中球レベルを含む、請求項34〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記異常な試験結果が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の少なくとも5倍のALTレベルを含み、前記方法が、
(c)前記患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記ベースラインALTの2倍より小さく示すまで、ステップ(a)およびステップ(b)の間の第3の期間に治療を中断することをさらに含む、請求項34に記載の方法。 - 前記異常な試験結果が、少なくとも200IU/mLのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを含み、前記方法が、
(c)前記患者が、68IU/mLより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを示すまで、ステップ(a)およびステップ(b)の間の第3の期間に治療を中断することをさらに含む、請求項34に記載の方法。 - 前記異常な試験結果が、出血がない場合において8g/dLより小さいヘモグロビンレベルを含み、
(c)前記患者が、ヘモグロビンレベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記ヘモグロビンレベルと同等で示すまで、ステップ(a)およびステップ(b)の間の第3の期間に治療を中断する、請求項34に記載の方法。 - 前記異常な試験結果が、血小板レベルを、30,000μLより小さく含み、前記方法が、
(c)前記患者が、血小板レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記血小板レベルと同等で示すまで、ステップ(a)およびステップ(b)の間の第3の期間に治療を中断することをさらに含む、請求項34に記載の方法。 - 前記異常な試験結果が、好中球レベルを、1.0×103/μLより小さく含み、
(c)前記患者が、好中球レベルを、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定される前記好中球レベルと同等で示すまで、ステップ(a)およびステップ(b)の間の第3の期間に治療を中断する、請求項34に記載の方法。 - 前記第2の用量が、1日あたり15mgである、請求項49〜53のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の用量が、1日おきに15mgである、請求項49〜53のいずれかに記載の方法。
- 前記患者の
a)NCC補正レベル、
b)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、
c)ヘモグロビンレベル、
d)血小板レベル、および
e)好中球レベル、のうちの少なくとも1つを測定することをさら含む、請求項6〜55のいずれかに記載の方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデート治療を受けているウィルソン病を有する患者へのビスコリンテトラチオモリブデート投与を修正する方法であって、前記患者が、神経学的悪化を示し、前記患者が、ビスコリンテトラチオモリブデート投与前に測定されるベースラインUWDRS Part IIIスコアを、20より小さく示し、前記神経学的悪化が、前記ベースラインUWDRS Part IIIスコアを超えるベースラインUWDRS Part IIIスコアの少なくとも4ポイントの増加を含み、前記方法が、
a)ビスコリンテトラチオモリブデートを中断すること、
b)前記患者が、神経学的悪化を示さなくなった後、
前記患者が、1日1回、15mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日おきに15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
前記患者が、1日1回、30mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日1回、15mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
特許が、1日1回、45mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日1回、15または30mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
前記特許が、1日1回、60mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日1回、30mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、
前記特許が、1日1回、75mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日1回、30〜45mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、または
前記特許が、1日1回、90mg用量のビスコリンテトラチオモリブデートにあった場合、1日1回、45mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与すること、を含む、方法。 - ビスコリンテトラチオモリブデートが、絶食状態で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記錠剤が、腸溶性コーティング錠剤である、請求項5に記載の方法。
- 前記患者が、肝硬変を有する、請求項1〜59のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、肝硬変を有しない、請求項1〜59のいずれかに記載の方法。
- 患者のウィルソン病を治療する方法において使用するためのビスコリンテトラチオモリブデートを含む、組成物。
- 前記方法が、1日あたりまたは1日おきに15mg〜120mgのビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項62に記載の使用するための組成物。
- 前記方法が、1日1回または1日おきに1回、ビスコリンテトラチオモリブデートを投与することを含む、請求項62または63に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される1つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項62〜64のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
- a)総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
b)総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
c)ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
d)四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
e)硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含む、請求項65に記載の使用するための組成物。 - a)総振戦表現型が、30〜45のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
b)総歩行表現型が、20〜32のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
c)ジストニア表現型が、15〜28のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
d)四肢の敏捷性および協調表現型が、20〜36のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
e)硬直表現型が、10〜20のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされる、請求項66に記載の使用するための組成物。 - 前記患者が、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示す、請求項62〜67のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、2〜4のUWDRSパートIIIに従った筆跡のスコア、2〜8のUWDRSパートIIIに従った脚の敏捷性のスコア、または4〜12のUWDRSパートIIIに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す、請求項68に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、前記組成物の投与後に、UWDRSパートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状の改善を示す、請求項66〜69のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、
a)5〜25の総振戦表現型、
b)5〜20の総歩行表現型、
c)5〜15のジストニア表現型、
d)5〜20の四肢の敏捷性および協調表現型、ならびに
e)5〜15の硬直表現型のうちの1つ以上のUWDRSパートIIIスコアにおいて減少を示す、請求項70に記載の使用するための組成物。 - 前記患者が、1〜3の筆跡についてのUWDRSパートIIIスコアの減少、1〜6の脚の敏捷性についてのUWDRSパートIIIスコアの減少、ならびに2〜9の筆跡および脚の敏捷性についてのUWDRSパートIIIスコアの減少のうちの1つ以上を示す、請求項70に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、肝硬変を有する、請求項62〜72のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、投与前に測定された前記患者のNCC補正と比較して、24週間の投与後に測定されたNCC補正の減少を示す、請求項73に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、投与前に測定された前記患者のNCC補正と比較して、48週間の投与後に測定されたNCC補正の減少を示す、請求項73に記載の使用するための組成物。
- 前記患者が、
a)2.3μm/Lより大きいNCC補正、
b)80IU/mLより小さいアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、
c)8g/dLより大きいヘモグロビン、
d)30,000/μLより大きい血小板、および
e)103/μLより大きい好中球のうちの1つ以上を有する、請求項73に記載の使用するための組成物。 - 前記患者が、総振戦、総歩行、ジストニア、四肢の敏捷性および協調、ならびに硬直から選択される1つ以上のウィルソン病の表現型を示し、好ましくは、前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、総振戦、または四肢の敏捷性および協調、またはその両方を示す、請求項77に記載の方法。
- a)総振戦表現型が、安静時振戦、頭部振戦、腕−姿勢振戦および羽ばたき振戦、姿勢振戦−脚、ならびに顎振戦から選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
b)総歩行表現型が、椅子から起きる、姿勢−体幹ジストニア、スタンスの運動失調、およびパーキンソニズム、歩行−脚ジストニア、運動失調、およびパーキンソニズムから選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
c)ジストニア表現型が、口蓋下顎ジストニア、頚椎ジストニア、腕および手ジストニア、幹ジストニア、ならびに歩行−脚ジストニアから選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
d)四肢の敏捷性および協調表現型が、指タップ、迅速な交互の手の動き、筆跡、指鼻試験、および脚の敏捷性から選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含み、
e)硬直表現型が、腕、脚、および頸部から選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状を含む、請求項77または78に記載の方法。 - a)総振戦表現型が、30〜45のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
b)総歩行表現型が、20〜32のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
c)ジストニア表現型が、15〜28のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
d)四肢の敏捷性および協調表現型が、20〜36のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされ、
e)硬直表現型が、10〜20のUWDRSパートIIIスコアにより特徴付けされる、請求項79に記載の方法。 - 前記患者が、筆跡、脚の敏捷性、およびそれらの組み合わせから選択される統一ウィルソン病評価スケール(UWDRS)パートIIIに従って、ウィルソン病の神経学的症状を示す、請求項1〜61または77〜80に記載の方法。
- 前記患者が、2〜4のUWDRSパートIIIに従った筆跡のスコア、2〜8のUWDRSパートIIIに従った脚の敏捷性のスコア、または4〜12のUWDRSパートIIIに従った筆跡および脚の敏捷性のスコアを示す、請求項81に記載の方法。
- 前記患者が、前記組成物の投与後に、UWDRSパートIIIに従って、ウィルソン病の1つ以上の神経学的症状の改善を示す、請求項1〜61または77〜80に記載の方法。
- 前記患者が、
a)5〜25の総振戦表現型、
b)5〜20の総歩行表現型、
c)5〜15のジストニア表現型、
d)5〜20の四肢の敏捷性および協調表現型、ならびに
e)5〜15の硬直表現型のうちの1つ以上のUWDRSパートIIIスコアにおいて減少を示す、請求項83に記載の方法。 - 前記患者が、1〜3の筆跡についてのUWDRSパートIIIスコアの減少、1〜6の脚の敏捷性についてのUWDRSパートIIIスコアの減少、ならびに2〜9の筆跡および脚の敏捷性についてのUWDRSパートIIIスコアの減少のうちの1つ以上を示す、請求項83に記載の方法。
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