CN116806154A - 反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠用于治疗癌症的用途 - Google Patents
反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠用于治疗癌症的用途 Download PDFInfo
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Abstract
提供了用于治疗对其有需要的患者中的癌症的方法和相应用途，其包括施用有效量的反式‑[四氯双(1H‑吲唑)钌(III)酸]钠(BOLD‑100)。BOLD‑100可以与有效量的共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关的蛋白激酶的抑制剂(ATRi)组合使用。
Description
技术领域
本发明处于治疗性化合物领域，包括反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠与其他治疗剂用于治疗癌症的组合用途。
背景技术
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠是具有抗癌活性的钌的配位化合物(也称为BOLD-100、KP1339、NKP-1339、IT-139和Na[RuIIICl4(Hind)2])。例如，在PCT专利公开WO2018204930中描述了制备反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]的碱金属盐的方法，这些化合物具有化学式I：
其中M为碱金属阳离子，包括钠盐：
MAPK(有丝分裂原-激活的蛋白激酶)途径包括参与细胞增殖、分化、存活和细胞凋亡的RAS/RAF/MEK/ERK信号级联。在这种级联内，RAS和RAF中的突变是人癌症中常见的致癌基因。多种信号激活GTP酶的RAS家族(KRAS、NRAS和HRAS)，其反过来激活下游RAF蛋白激酶(ARAF、BRAF和CRAF)。在蛋白激酶的RAF家族内，BRAF是经常突变的有效的MEK激活剂。BRAF突变(BRAFMT)发生在10-15％的转移性结肠直肠癌(mCRC)中并且与不良临床结局相关，具体地，具有与其特征为微卫星不稳定(MSI)的疾病不同的微卫星稳定的(MSS)疾病的那些。出于这些原因，RAS(KRAS和NRAS)和BRAF基因的谱图绘制以及错配修复(MMR)/MSI照旧的评价作为CRC中诊断和治疗指示物可以是有用的。
ATR(共济失调毛细血管扩张突变(ATM)和Rad3相关的蛋白激酶)是细胞DNA损伤应答(DDR)的中心组分。在DNA损伤或应激复制叉位点处的复制蛋白A涂覆的单链DNA(ssDNA)激活ATR，其然后起作用激活细胞周期检查点并抑制复制应激。癌细胞的特征通常为引起对ATR检查点功能的依赖的特性，如复制应激。在这种背景内，ATR抑制剂(ATRi)显示出作为癌症治疗剂的前景(WO2017118734、US20190365745、WO2016112374、WO2017180723、WO2018029117)。商品化的ATRi包括AZD6783、M4344(先前的VX-803)、VE-821、M6620(先前的VX-970、berzosertib或VE-822)和BAY1895344(Mei,L.,Zhang,J.,He,K.等人Ataxiatelangiectasia and Rad3-related inhibitors and cancer therapy:where westand.J Hematol Oncol 12,43(2019))。
发明内容
提供了用于治疗对其有需要的患者，如人患者中癌症的方法和相应用途，其包括施用有效量的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠(BOLD-100)。BOLD-100可以与有效量的共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关的蛋白激酶的抑制剂(ATRi)组合使用。有效量的BOLD-100和有效量的ATRi可以(例如)对于癌症治疗协同有效。所述癌症可以是耐受单独BOLD-100治疗的癌症，或者是耐受单独ATRi治疗的癌症，或者是耐受另一种化疗剂或化疗方案的癌症，并且可以(例如)是转移性癌症。所述癌症可以是结肠直肠癌(CRC)，如CRC腺癌。所述癌症的特征可以在于BRAF突变(BRAFMT)。所述癌症的特征还可以在于微卫星稳定性(MSS)。因此，所选实施方式包括在MSS BRAFMT CRC，如转移性MSS BRAFMT CRC的治疗中使用BOLD-100的单一疗法，或者使用BOLD-100以及ATRi的组合疗法。在组合疗法中，可以以任何顺序依次施用BOLD-100和ATRi，或者在共制剂中或单独进行组合施用。
附图说明
图1包括两幅热图，每幅热图沿X轴具有共有分子亚型(CMS)谱图，在右侧热图中，沿Y轴的途径名称(标志)说明未折叠蛋白反应(UPR)和DNA修复是具有最差结局的CMS1/BRAFMT亚组中去调控的主要途径。
图2包括上部图版，其中(A)免疫印迹图像和(B)3个柱状图；和下部图版，其中两个柱状图(A和B)，共同说明BRAFMT，MSS CRC细胞对BOLD-100治疗敏感。
图3包括3个图版，其中(A)位于印迹图上方的线形图、(B)印迹图和(C)印迹图和散点图，共同说明致癌BRAF是对BOLD-100治疗起反应的决定因素。
图4包括(A)两个表、(B)散点图、(C)位于柱状图上方的印迹图、(D)与两幅柱状图相邻的两幅印迹图，共同说明BOLD-100诱导的细胞死亡取决于半胱天冬酶8。
图5包括(A)热图和(B)两幅示意图，共同说明BOLD-100治疗导致BRAFMT CRC中DNA损伤修复途径激活。
图6包括3个图版，其中(A)两幅热图和柱状图、(B)两幅热图和柱状图和(C)细胞培养图和3幅柱状图，共同说明ATR抑制显著提高BRAFMT CRC细胞中对BOLD-100治疗的反应。
图7包括3个图版，其中(A)两幅印迹图、(B)两幅柱状图和(C)3幅柱状图，共同说明在BRAFMT CRC中，ATRi化合物AZD6738、M4344和Berzosertib在BOLD-100治疗后提高细胞死亡。
图8包括4个图版，其中(A)两幅印迹图、(B)两幅印迹图、(C)两幅柱状图和(D)印迹图和柱状图，共同说明BOLD-100在BRAFMT CRC细胞中诱导ROS依赖性ATR/CHK1激酶激活和细胞死亡。
图9是柱状图，其说明BOLD-100在治疗有挑战性的CMS1和CMS4CRC中最有效。
图10包括两个图版，其中(A)位于相应散点图上方的柱状图和(B)散点图，说明ATR抑制显著提高多发性骨髓瘤中对BOLD-100治疗的反应。
具体实施方式
如本文所公开的，已显示BOLD-100对BRAFMT CRC细胞的存活具有显著影响。因此，提供了用BOLD-100治疗BRAFMT CRC的疗法。另外，公开了通过BOLD-100结合共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关的蛋白激酶的抑制剂(ATRi)在癌细胞(通过BRAFMT CRC细胞举例说明)治疗中的协同作用。因此，提供了用BOLD-100结合ATRi治疗癌症，包括BRAFMT CRC的疗法。
使用一组等基因配对的和非等基因的V600E BRAFMT和BRAFWT细胞，体外和膜联蛋白V/PI敏感性研究显示BRAFMT，MSS CRC细胞对BOLD-100高度敏感，其IC50值在9.25-31μM之间。用BOLD-100治疗导致GRP78水平早期降低和内质网应激蛋白CHOP的表达水平升高。这与BRAFMT CRC细胞中半胱天冬酶-8依赖性细胞死亡有关。值得注意地，CHOP的沉默不会终止BRAFMT CRC细胞中BOLD-100-诱导的细胞死亡，表明在BOLD-100后未折叠蛋白反应(UPR)途径在细胞死亡中不起作用。RNA seq和IPA生物信息学分析显示细胞周期控制和DNA修复是BOLD-100治疗后最显著的去调控途径。其他机制研究显示BOLD-100引起BRAFMT细胞中pATRT1989、pChk1S345和γH2AX表达水平的快速且有效的升高。
具体地在BRAFMT CRC细胞中，当与BOLD-100组合时，ATRi化合物AZD6783和M4344导致强协同和细胞凋亡。值得注意地，在BRAFMT CRC细胞中BOLD-100治疗后，ROS清除剂NAC终止BOLD-100诱导的CHOP、pATRT1989、pChk1S345和γH2AX水平并且挽救细胞死亡。
本发明的其他实施方式提供了制备含有反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]的钠盐(即BOLD-100)的药物产品的方法。
本发明的一个方面提供了含有反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠的无菌、冻干药物产品的方法。该制剂将适合于向患者施用。所述制剂由反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、pH缓冲液和冷冻保护剂组成。用于提供所述制剂的一般方法包括以下步骤：制备缓冲水溶液，制备冷冻保护剂水溶液，反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠在所述缓冲溶液中的溶解，添加所述冷冻保护剂溶液，灭菌过滤(例如，无菌过滤)，在无菌条件下填充小瓶，和在无菌条件下冻干。适合的缓冲液包括(但不限于)：柠檬酸盐、TRIS、乙酸盐、EDTA、HEPES、tricine(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)和咪唑。磷酸盐缓冲液的使用是可能的，但不是优选的。本发明的优选方面是柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液的使用。适合的冷冻保护剂包括(但不限于)：糖、单糖、二糖、多元醇、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖和右旋糖。本发明的优选方面是甘露醇作为冷冻保护剂的使用。
在本文中，如以上所描述的，反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠可以在水中降解为化合物A(方案II)。本领域技术人员将认识到限制这种降解反应将对于获得最高纯度的产品是有利的。已发现在制剂处理期间冷却反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠溶液将大大降低冻干制品中存在的化合物A的量。在本发明的一个方面，在制剂处理期间将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠溶液冷却至4℃。在本发明的另一个方面，在制剂处理期间将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠溶液冷却至2-8℃。在本发明的另一个方面，在制剂处理期间将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠溶液冷却至2-15℃。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、适合的缓冲液和甘露醇。在一些实施方式中，适合的缓冲液包含柠檬酸盐缓冲液。例如，在一些实施方式中，柠檬酸盐缓冲液包含柠檬酸钠和柠檬酸。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸和甘露醇。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇和经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸和甘露醇，其中所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠是无定形的。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇和经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]，其中所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠是无定形的。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐，其中所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠是无定形的。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.4wt％(重量百分比)之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.01wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.4wt％之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.01wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.2wt％之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.01wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.40wt％之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.01wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
所述组合物是冻干粉末，
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.40wt％之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.01wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
所述组合物是冻干粉末，
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.3wt％之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.1wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]在所述组合物的约0.01至约0.3wt％之间，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.1wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
所述组合物是冻干粉末，
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约11.5至约14.0wt％，
柠檬酸为所述组合物的约43.9至约53.7wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约25.7至约23.1wt％，
甘露醇为所述组合物的约11.5至约14.0wt％，
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]为所述组合物的约0.01和约0.3wt％，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.1wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
所述组合物是冻干粉末，
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约10.2至约15.3wt％，
柠檬酸为所述组合物的约39.0至约58.5wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约20.5至约30.8wt％，
甘露醇为所述组合物的约10.2至约15.3wt％，
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]为所述组合物的约0.01和约0.3wt％，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.1wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
所述组合物是冻干粉末，
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约10.2至约15.3wt％，
经式,反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]为所述组合物的约0.01至约0.3wt％，
并且铯在所述组合物的约0.00001至约0.1wt％之间。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸和柠檬酸钠；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约49.86wt％，
甘露醇为所述组合物的约49.86wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.187wt％，
并且柠檬酸钠为所述组合物的约0.093wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸和柠檬酸钠；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约40至约60wt％，
甘露醇为所述组合物的约40至约60wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.01至约0.5wt％，
并且柠檬酸钠为所述组合物的约0.001至约0.25wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸和柠檬酸钠；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约30至约70wt％，
甘露醇为所述组合物的约30至约70wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.001至约1wt％，
并且柠檬酸钠为所述组合物的约0.0001至约1wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和RuIIICl3(Hind)2(H2O)；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约49.86wt％，
甘露醇为所述组合物的约49.86wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.093wt％，
并且RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的0.5wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和RuIIICl3(Hind)2(H2O)；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约40至约60wt％，
甘露醇为所述组合物的约40至约60wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.01至约0.5wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.001至约0.25wt％，
并且RuIIICl3(Hind)2(H2O)为所述组合物的约0至约0.5wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约30至约70wt％，
甘露醇为所述组合物的约30至约70wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.001至约1wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.0001至约1wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的0.5wt％，
并且铯不大于所述组合物的0.25wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约49.61wt％，
甘露醇为所述组合物的约49.86wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.093wt％，
并且铯为所述组合物的约0.25wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约40至约60wt％，
甘露醇为所述组合物的约40至约60wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.01至约0.5wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.001至约0.25wt％，
并且铯为所述组合物的约0.1至约0.5wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约30至约70wt％，
甘露醇为所述组合物的约30至约70wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.001至约1wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.0001至约1wt％，
并且铯为所述组合物的约0.01至约1wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约46.61wt％，
甘露醇为所述组合物的约49.86wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.093wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的1.0wt％，
并且铯不大于所述组合物的0.25wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约46.61wt％，
甘露醇为所述组合物的约49.86wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.093wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的1.0wt％，
并且铯不大于所述组合物的0.25wt％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约40至约60wt％，
甘露醇为所述组合物的约40至约60wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.01至约0.5wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.001至约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％，
并且铯不大于所述组合物的0.25％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约30至约70wt％，
甘露醇为所述组合物的约30至约70wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.001至约1wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.0001至约1wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％，
并且铯不大于所述组合物的0.25％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠为所述组合物的约20至约80wt％，
甘露醇为所述组合物的约20至约80wt％，
柠檬酸为所述组合物的约0.0001至约5wt％，
柠檬酸钠为所述组合物的约0.00001至约5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％，
并且铯不大于所述组合物的0.25％。在一些这些实施方式中，所述组合物是冻干粉末。
在一些实施方式中，本发明提供了包含本文所述的制剂或组合物的单位剂量形式。如本文所使用的表达“单位剂量形式”是指所提供的适合于要治疗的受试者的物理上不连续的单元。然而，将理解所提供的制剂的总日用量将在合理医学判断范围内取决于主治医师。任何具体受试者或生物的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体活性剂的活性；所使用的具体制剂；受试者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食；所使用的具体活性剂的施用时间和排泄率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物和/或其他疗法，以及医学领域中熟知的类似因素。
可以作为单位剂量形式提供本发明的组合物。在一些实施方式中，包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠的小瓶是单位剂量形式。
在一些实施方式中，本发明的包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯的小瓶是单位剂量形式。
在一些实施方式中，本发明的包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯的小瓶是单位剂量形式。
本发明更进一步涵盖了药物包装和/或试剂盒，其包含本文所述的组合物，或者包含所提供的组合物的单位剂量形式，和容器(例如，铝箔或塑料封装或者其他适合的容器)。任选地，在这些试剂盒中另外提供了使用说明书。
在一些实施方式中，可以作为单位剂量形式提供本发明。的确，包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠的小瓶是表3中所示的单位剂量形式。
表3：药物组分
在一些实施方式中，表3中所描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不大于所述组合物的0.25wt％。
在一些实施方式中，表3中所描述的药物组分还包含铯、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不大于所述组合物的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
并且RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％。
在一些实施方式中，所述药物组合物选自下表4中的那些：
表4：药物组分范围
在一些实施方式中，表4中所描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不大于所述组合物的0.25wt％。
在一些实施方式中，表4中所描述的药物组分还包含铯、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不大于所述组合物的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
并且RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％。
在一些实施方式中，可以作为单位剂量形式提供本发明。的确，包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠的小瓶是表5中所示的单位剂量形式：
表5：药物组分
在一些实施方式中，表5中所描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不大于所述组合物的0.25wt％。
在一些实施方式中，表5中所描述的药物组分还包含铯、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不大于所述组合物的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
并且RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％。
在一些实施方式中，所述药物组合物选自下表6中的那些：
表6：药物组分
在一些实施方式中，表6中所描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不大于所述组合物的0.25wt％。
在一些实施方式中，表6中所描述的药物组分还包含铯、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不大于所述组合物的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不大于所述组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不大于所述组合物的约1.25wt％，
并且RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不大于所述组合物的约1.0wt％。
在一些实施方式中，所述药物组分如表3-6中任一个中所述，并且还包含铯。在一些实施方式中，铯以所述组合物的约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.015、0.020、0.025、0.030、0.035、0.040、0.045、0.050、0.055、0.060、0.065、0.070、0.075、0.080、0.085、0.090、0.095、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95或1.0wt％的量存在。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗对其有需要的受试者中癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的BOLD-100。在一些实施方式中，所述受试者是人患者。在一些实施方式中，所述癌症为结肠直肠癌(CRC)，并且其特征可以在于BRAF突变(BRAFMT)，并且其特征还可以在于微卫星稳定性(MSS)。在一些实施方式中，BOLD-100可以与化疗剂，如免疫肿瘤学试剂，例如，共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关的蛋白激酶的抑制剂(ATRi)组合使用。
在一些实施方式中，有效量的BOLD-100可以有效减少BOLD-100单独或组合，例如，与ATRi组合施用后癌细胞中GRP78的量。
根据本发明的一个实施方式，提供了治疗对其有需要的患者中癌症的方法，其包括以下步骤：
1)向患者施用化疗剂(如ATRi)；
2)随后向所述患者施用BOLD-100或其药物可用的组合物；和
3)任选地重复步骤1和2。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后1天施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在其他实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后1周向患者施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在其他实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后1至7天向患者施用BOLD-100。
在某些实施方式中，与化疗剂(如ATRi)同时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，在彼此约20-28小时内，或者在彼此约22-26小时内或者在彼此约24小时内施用BOLD-100或其药物可用的组合物和化疗剂(如ATRi)。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之前施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之前至少约8-16小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约10-14小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约12小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之前至少约20-28小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约22-26小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约24小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之前至少约44-52小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约46-50小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约48小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之前至少约64-80小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约70-74小时，或者在化疗剂(如ATRi)之前至少约72小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之前施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后至少约8-16小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约10-14小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约12小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后至少约20-28小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约22-26小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约24小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后至少约44-52小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约46-50小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约48小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，在化疗剂(如ATRi)之后至少约64-80小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约70-74小时，或者在化疗剂(如ATRi)之后至少约72小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
在某些实施方式中，包括在BRAFMT CRC患者(如患有转移性疾病的患者)中，所述化疗剂方案可以包括下列的使用：5氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(FOLFOX)；或者5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康(FOLFIRI)；或者卡培他滨加奥沙利铂；或者5氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康以及贝伐单抗(FOLFOXIRI+bev)。
在某些实施方式中，与ATRi同时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，当组合施用BOLD-100或其药物可用的组合物和ATRi时，可以在彼此约20-28小时内，或者在彼此约22-26小时内或者在彼此约24小时内施用两种治疗剂。
在某些实施方式中，在ATRi之前施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，在ATRi之前至少约8-16小时，或者在ATRi之前至少约10-14小时，或者在ATRi之前至少约12小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，在ATRi之前至少约20-28小时，或者在ATRi之前至少约22-26小时，或者在ATRi之前至少约24小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。在某些实施方式中，在ATRi之前至少约44-52小时，或者在ATRi之前至少约46-50小时，或者在ATRi之前至少约48小时施用BOLD-100或其药物可用的组合物。
可以(例如)调整可滴定剂量以允许患者以小于单位剂量的剂量采取药物治疗，其中将“单位剂量”定义为可以在任一时间或在具体剂量期内采取的最大药物治疗剂量。剂量滴定将允许不同患者逐渐提高剂量直至它们感到药物治疗有效，这是因为并非所有患者将需要相同剂量来实现相同益处。体型较大或代谢较快的人可能需要更大的剂量来实现与体型较小或代谢较慢的另一个人相同的效果。因此，可滴定剂量具有优于标准剂量形式的优势。
在所选实施方式中，可以调整制剂，从而以靶向以下中的一种或多种的方式递送：舌下、口腔、口服、直肠、鼻、肠胃外和通过肺系统。制剂可以(例如)处于以下形式中的一种或多种：凝胶、凝胶喷雾、片剂、液体剂、胶囊剂、通过注射或用于蒸发。
可以使用常规药物实践以提供适合的制剂或组合物以将所述制剂施用于受试者。施用途径可以(例如)包括肠胃外、静脉内、皮内、皮下、肌内、颅内、眶内、眼、心室内、囊内、脊柱内、鞘内、脑池内、腹膜内、鼻内、吸入、气溶胶、表面、舌下或口服施用。治疗性制剂可以处于液体溶液或混悬液的形式；对于口服施用，制剂可以处于片剂或胶囊剂的形式；对于鼻内制剂，处于粉末剂、滴鼻剂或气溶胶的形式；并且对于舌下制剂，处于滴剂、气溶胶或片剂形式。
本领域中熟知的用于制备制剂的方法存在于，例如，“Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy”(第21版),David Troy主编,2006,Lippincott Williams&Wilkins。用于肠胃外施用的制剂可以，例如，含有赋形剂、无菌水或盐水、聚亚烷基二醇，如聚乙二醇、植物来源的油剂或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚环氧乙烷-聚氧化丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如，乳糖，或者可以是含有(例如)聚环氧乙烷-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂形式施用的油溶液，或者作为凝胶。
本发明的药物组合物可以处于允许将组合物施用于患者的任何形式。例如，所述组合物可以处于固体、液体或气体(气溶胶)的形式。配制本发明的药物组合物，从而一旦将所述组合物施用于患者，则允许其中所含的活性成分是生物可用的。将施用于患者的组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式，其中，例如，片剂、胶囊剂或扁囊剂可以是单一剂量单位，并且处于气溶胶形式的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。
在制备所述药物组合物中使用的材料应是药物纯的并且在所使用的量是无毒的。本发明的组合物可以包括对于特别期望的作用已知的一种或多种化合物(活性成分)。对于本领域那些技术人员将显而易见地，所述活性成分在药物组合物中的最优剂量将取决于多种因素。相关因素无限制地包括受试者(例如，人)的类型、所述活性成分的具体形式、施用方式和所使用的组合物。
通常，所述药物组合物包括与一种或多种载体混合的如本文所描述的本发明的制剂。所述载体可以是颗粒，从而所述组合物处于(例如)片剂或粉末形式。所述载体可以是液体，其中所述组合物是(例如)口服糖浆或可注射液体。另外，所述载体可以是气体，以提供在(例如)吸入施用中有用的气溶胶组合物。
当预期用于口服施用时，所述组合物优选地处于固体或液体形式，其中半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包含在本文中认为是固体或液体的形式内。
作为用于口服施用的固体制剂，可以将所述组合物配制成粉末剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、口香糖、薄片剂、糖锭等形式。这种固体组合物通常将含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另外，可以存在以下佐剂中的一种或多种：粘结剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶及其混合物；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精、崩解剂，如海藻酸、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；填充剂，如乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸钙、山梨糖醇、甲基纤维素及其混合物；润滑剂，如硬脂酸镁、高分子聚合物，如聚乙二醇、高分子量脂肪酸，如硬脂酸、二氧化硅、润湿剂，如月桂基硫酸钠、助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精、调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂和着色剂。当所述组合物处于胶囊剂的形式时，例如，胶囊，除上述类型的材料外，它可以含有液体载体，如聚乙二醇或脂油。
所述制剂可以处于液体形式，例如，酏剂、糖浆、溶液、水或油乳液或混悬液，或甚至可以在使用前用水和/或其他液体媒介物复原的干粉。作为两种实例，所述液体可以用于口服施用或用于通过注射递送。当预期用于口服施用时，除本发明的化合物之外，优选的组合物含有甜味剂、增稠剂、防腐剂(例如，p-羟基苯甲酸烷基酯)、染料/着色剂和风味增强剂(香味素)中的一种或多种。在预期通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂(例如，p-羟基苯甲酸烷基酯)、润湿剂、分散剂、助悬剂(例如，山梨糖醇、葡萄糖或其他糖浆)、缓冲液、稳定剂和等张剂中的一种或多种。乳化剂可以选自卵磷脂或山梨糖醇单油酸酯。
无论它们是溶液、混悬液或其他类似形式，本发明的液体药物制剂可以包括以下佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液，优选地生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、可以用作溶剂或混悬媒介物的固定油剂，如合成单甘油酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调整张度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以将胃肠外制剂封闭在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射用药物组合物优选地是无菌的。
所述药物制剂可以预期用于表面施用，在此情况下，所述载体可以适当地包括溶液、乳液、软膏剂、乳膏剂或凝胶基底。例如，所述基底可以包括以下中的一种或多种：石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂，如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于表面施用的药物组合物中。如果预期用于透皮施用，则所述组合物可以包括透皮贴片或离子电渗装置。
所述制剂可以预期用于直肠施用，其处于(例如)将在直肠中融化并释放药物的栓剂形式。用于直肠施用的组合物可以含有作为适合的无刺激性赋形剂的油质基底。这些基底无限制地包括羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。低熔点蜡对于栓剂的制备是优选的，其中脂肪酸甘油酯和/或可可脂的混合物是适合的蜡。可以将所述蜡熔化，并且通过搅拌将氨基环己基醚化合物均匀分散其中。然后，将熔化的均匀混合物倾倒至适当尺寸的模具中，使其冷却并借此固化。
所述制剂可以包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的多种材料。例如，所述组合物可以包括围绕所述活性成分形成涂层外壳的材料。形成涂层外壳的材料通常是惰性的，并且可以选自(例如)糖、虫胶和其他肠溶衣试剂。作为另外一种选择，所述活性成分可以包封在明胶胶囊剂或扁囊剂中。
所述药物制剂可以由气体剂量单位组成，例如，它可以处于气溶胶的形式。术语气溶胶用于表示从具有胶体性质的那些到由加压包装组成的系统的多种系统。可以通过液化或压缩气体或者通过分配活性成分的适合的泵系统递送。可以在单相、双相或三相系统中递送本发明的化合物的气溶胶以递送所述活性成分。气溶胶的递送包括必需的容器、触发器(activator)、阀门、子容器等，它们可以共同形成试剂盒。
一些生物学活性化合物可以处于游离碱的形式或者处于药物可用的盐的形式，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐和本领域中已知的其他的盐。对于适合的使用模式(例如，口服或肠胃外施用途径)，将选择合适的盐来提高化合物的生物利用度或稳定性。
本发明还提供了含有药物制剂以及用于制剂使用的说明书的试剂盒。优选地，商品化包装将含有所述制剂的一个或多个单位剂量。光和/或空气敏感的制剂可能需要特殊的包装和/或制剂。例如，可以使用对光不透明，和/或密封以避免接触环境空气，和/或用适合的涂层或赋形剂配制的包装。
可以在存在载体或任何药物或生物学可用的载体的情况下，单独或与其他化合物(例如，小分子、核酸分子、肽或肽类似物)组合提供本发明的制剂。如本文所使用的“药物可用的载体”或“赋形剂”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散媒介物、涂层、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。所述载体可以适合于任何适合的施用形式。药物可用的载体通常包括无菌水溶液或分散系和无菌粉末。还可以将补充性活性化合物引入所述制剂中。
根据本发明的制剂的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指以所必需的剂量和持续时间，对于实现所期望的治疗结果有效的量。制剂的治疗有效量可以根据以下因素改变，如疾病状态、个体的年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起所期望的反应的能力。可以调节剂量方案以提供最优的治疗反应。治疗有效量还可以是其中治疗有益效果大于所述制剂或活性化合物的任何毒性或不利影响的量。“预防有效量”是指以所必需的剂量和持续时间，对于实现所期望的预防结果有效的量。通常，在疾病之前或在疾病早期，在受试者中使用预防剂量，从而预防有效量可以小于治疗有效量。对于任何特定受试者，可以根据个体需要和施用或监督所述组合物的施用的人的专业判断，随时间(例如，时间可以是每天、每隔一天、每周、每月)调整治疗时机和剂量。
在治疗应用中，当所观察到的组合治疗效果大于单个活性成分的治疗效果之和或者产生了单独的活性成分不可以产生的新的治疗效果时，在活性成分之间发生了协同作用。因此，当制剂组分以协同有效量存在时，所述制剂获得了大于以相当剂量单独施用各个活性成分将实现的治疗效果的治疗效果。在这种背景中，治疗效果的增强可以采取提高的效力(efficacy)或效力(potency)和/或降低的不利影响的形式。可以完全或部分通过活性成分在受试者中的药物动力学和/或药效学来介导协同作用，从而所述制剂中成分的量和比例在体内可以是协同的。可以通过包含在体外效力测定中也是协同的量和比例的活性成分的制剂实现这种体内协同作用。因此，如本文所使用的，术语“协同有效量”是指体内和/或体外协同的量。通常将协同作用的数值定量表示为分级抑制浓度指数(FICI)，其表示所测试的每种药物的分级抑制浓度(FIC)之和，其中通过将组合使用时每种药物的最低抑制浓度(MIC，防止细菌在标准体外测定—基于刃天青的标准比色测定中明显生长的最低药物浓度)除以单独使用时每种药物的MIC确定每种药物的FIC。非常一般地，小于或大于1的FICI分别表示正相关活性(至少加和协同作用)或不存在正相互作用。更确定地，可以将两种化合物的协同作用保守地定义为≤0.5的FICI(参见Odds,2003；其中加和性或加和协同作用对应于>0.5至≤1的FICI；无相互作用(无差别)对应于>1至≤4的FICI；并且拮抗作用对应于>>4的FICI)。已将3种化合物的协同作用定义为≤1.0的FICI。(Berenbaum,1978；Yu等人,1980)。
实施例
如以下实施例中所说明的，BRAFMT MSS细胞系对BOLD-100(DNA复制应激和UPR激活的诱导剂)显示出提高的敏感性。BOLD-100导致BRAFMT CRC细胞中ROS急剧升高以及ATR/CHK DNA损伤信号转导激酶的激活。当与BOLD-100组合时，在BRAFMT CRC中，ATR抑制显著降低细胞存活力并且提高细胞死亡。
实施例1：未折叠蛋白反应(UPR)和DNA修复是具有最差结局的CMS1/BRAFMT亚组中去调控的主要途径。
GSE59857数据集的数据分析：通过使用R Studio 1.3.959版，使用CMScaller应用产生了热图。CMScaller应用提供了CRC临床前模型的共有分子亚型(CMS)分类(参见Guinney等人,Nat Med.2015Nov；21(11):1350-6；CMS1“微卫星不稳定免疫的”，超突变、微卫星不稳定的和强免疫激活；CMS2“典型的”，上皮细胞的、标记的WNT和MYC信号转导激活；CMS3“代谢的”，上皮细胞和明显的代谢调控异常；和CMS4“间质的”，显著的转化生长因子-β激活、基质侵袭和血管生成)。
材料：使用一组等基因配对的和非等基因的V600E BRAFMT和BRAFWT细胞。BOLD-100，钌-基小分子抑制剂得自BOLD Therapeutics。使用FDA批准的化合物文库。
方法：使用Cell Titre Glo、Annexin V/PI高内容物筛选、流式细胞术、免疫印迹、半胱天冬酶8、3/7活性、ROS-Gloa H2O2、RNAi测定。使用Illumina Novoseq平台和Reactome途径分析对BOLD-100-处理的BRAFMT/WT CRC细胞进行RNA seq和生物信息学分析。
如图1所示，一旦其产生，将GSE59857数据集内置到平台中，并且照此，通过使用R中用于实施CMScaller的“Biobase”和“limma”软件包从该Log2归一化的数据集产生热图。将CMScaller程序内的“SubCamera”功能用于使在通过CMS谱图的基因集分析和分层后所产生的热图可视化。这些热图则含有沿X轴的CMS谱和沿Y轴根据标志的途径名称。
实施例2：BRAFMT，MSS CRC细胞对用BOLD-100的治疗敏感
如图2所示，BRAFMT，CMS1 CRC细胞显示对用BOLD-100的治疗的敏感性升高。上图：A.用BOLD-100处理BRAFMT V600E HT-29细胞指定时间，并且通过免疫印迹(WB)确定GRP78、CHOP和PARP的水平。B.用BOLD-100处理HT-29细胞指定的时间，并且使用RT-PCR定量HSPA5、ATF4和DDIT3 mRNA水平。将原始数值对管家基因ACTB和GAPDH的表达进行归一化，并使用ΔΔCT法分析。下图：A.用逐渐升高的浓度的BOLD-100处理CRC细胞并使用测定确定细胞存活力。使用Prism软件包计算IC50。B.用BOLD-100处理CRC细胞48h。通过高内容物筛选使用膜联蛋白V/碘化丙啶(PI)染色评价细胞凋亡。该图显示在用100μM BOLD-100处理后，阳性染色的细胞的百分比。显示了3个独立实验的平均值。
实施例3：致癌性BRAF是对BOLD-100治疗起反应的决定因素
如图3所示，致癌性BRAF是对BOLD-100治疗起反应的决定因素。A.顶部：用逐渐升高的浓度的BOLD-100处理等基因的BRAFMT和BRAFWT CRC细胞72h，并使用测定确定细胞存活力。使用Prism软件包计算IC50。下部：用BOLD-100处理CRC细胞中的PARP48h。B.用1μg BRAFV600E表达构建体瞬时转染12h，然后用BOLD-100处理24h的VT1 CRC细胞中的BRAF、pMEK1/2、MEK1/2、ATF4、CHOP、PARP和切割的C3的表达。C.左图：用威罗非尼和BOLD-100共处理CRC细胞48h，并通过WB确定PARP、GRP78、CHOP、pMEK1/2、MEK1/2水平。右图：用无药物(对照)、威罗非尼、BOLD-100或威罗非尼与BOLD-100组合共处理CRC细胞72h。使用Chou and Talalay的方法计算CI值，其中CI<0.3、0.3<CI<0.7、0.7<CI<0.85、0.85<CI<1、CI＝1和CI>1分别表示极强协同作用、强协同作用、中等协同作用、轻微协同作用、加和相互作用和拮抗作用。
实施例4：BOLD-100-诱导的细胞死亡取决于半胱天冬酶8
如图4所示，在该模型中BOLD-100诱导的细胞死亡取决于半胱天冬酶8。A.：第一siRNA筛选对178个靶TSG的阳性比中数。实施sRNA 24h，随后用BOLD-100处理48h。识别了46个靶标，其导致对BOLD-100的敏感性或耐受性升高(基于稳健z比分数±1)。B.来自使用另外2条siRNA序列的第二siRNA筛选对46个靶标的阳性比中数。C.将CRC细胞与DMSO或者20μM泛半胱天冬酶抑制剂，z-VAD-FMK预培育3h，然后用BOLD-100处理48h，在此之后，通过对于PARP的WB分析(顶部)和半胱天冬酶-3/7活性测定(底部)评价细胞凋亡。D.顶部：用10nMC8、C9或C8/C9 siRNA转染CRC细胞24h，然后用BOLD-100处理48h。通过对于PARP的WB分析(左图)和半半胱天冬酶-3/7活性(右图)评价细胞凋亡。底部：用BOLD-100处理配对的CRISPR HCT116 C8WT和HCT116 C8null细胞48h。通过对于PARP的WB(左图)和半胱天冬酶-3/7活性水平(右图)确定细胞凋亡。
实施例5：BOLD-100处理导致BRAFMT CRC中DNA损伤修复途径的去调控
如图5所示，BOLD-100处理导致BRAFMT CRC中DNA损伤修复途径激活：A.在等基因的BRAFMT和WT CRC细胞中用BOLD-100处理3h和24h后，显著(p<0.05；1.5倍变化)下调和上调的基因的热图。B.BRAFMT VACO432细胞系中显著下调和上调的基因的Metacore途径分析。
实施例6：ATR抑制显著提高对BOLD-100处理的反应。
如图6所示，ATR抑制显著提高BRAFMT CRC细胞中对BOLD-100处理的反应。靶向BRAFMT CRC中BOLD-100处理后去调控的明显途径的FDA批准的药物筛选。用BOLD-100共处理BRAFMT HT-29(A)和VACO432(B)细胞，使用测定确定60种FDA批准的药物单独或与BOLD-100组合72h的IC10、IC20、IC30剂量和细胞存活力。对于组合治疗计算稳健的z比分数并对50μM BOLD-100的效果归一化。据认为与<-1的r-Z比分数组合增强了对BOLD-100处理的敏感性。使用GraphPad Prism 8.0对组合的BOLD-100/AZD6738处理的细胞存活力作图。C.在用BOLD-100和AZD6738共处理14天后，BRAFMT LIM2405、VACO432和RKOCRC细胞中的克隆源性存活测定。使用GraphPad Prism8.0对存活作图。
实施例7：ATR小分子抑制剂AZD6738、M4344和Berzosertib提高BOLD-100处理后BRAFMT CRC中的细胞死亡
如图7所示，ATR SMI AZD6738、M4344和Berzosertib提高BOLD-100处理后BRAFMTCRC中的细胞死亡。用BOLD-100和ATRi AZD6738、M4344或Berzosertib共处理HT-29和VACO432 CRC细胞48h，并且使用对于PARP和切割的半胱天冬酶-3的WB分析(A)和半胱天冬酶3/7活性测定(B)评价和细胞凋亡。C.用BOLD-100和ATRi AZD6738、M4344或Berzosertib共处理BRAFMT CRC细胞VACO432、COLO205和LIM240548h，并通过PI流式细胞术评价细胞凋亡。
实施例8：BOLD-100诱导BRAFMT CRC细胞中ROS依赖性ATR/CHK1激酶激活和细胞死亡
如图8所示，BOLD-100诱导BRAFMT CRC细胞中ROS依赖性ATR/CHK1激酶激活和细胞死亡。A.用BOLD-100处理BRAFMT CRC细胞指定的时间并通过WB测量ATR/KAP1/CKH1/CHK2表达/活性。B.用BOLD-100和AZD6738共处理CRC细胞48h，并且测量ATR/KAP1和下游激酶的磷酸化/表达。C.用BOLD-100处理CRC细胞指定的时间，并且使用ROS-GloTM H2O2测定测量ROS的产生。D.和E.用NAC预处理3h，然后用BOLD-100处理另外24h的细胞中WB和半胱天冬酶3/7活性。
实施例9：BOLD-100在治疗有挑战性的CMS1和CMS4 CRC中最有效
在本实施例中，用逐渐提高的浓度的BOLD-100处理20个结肠癌细胞系72小时，并通过标准Cell Titer-Glo(CTG)发光细胞存活力测定测量存活力。使用Prism软件包根据剂量反应曲线确定每个细胞系的IC50。基于CRC临床前模型的共有分子亚型(CMS)分类，将结肠癌细胞系分为不同亚型。如图9所示，CMS1和CMS4亚型显示对BOLD-100单一疗法治疗反应性最强。通过双向柱表示最小至最大IC50的分布，并且通过水平条表示中值。具有BRAF突变的CMS1亚型和CMS4亚型具有最差的整体存活和反应率，从而表明BOLD-100对于难治亚型中的结肠癌的治疗是意外有效的。
实施例10：ATR抑制显著提高多发性骨髓瘤中对BOLD-100处理的反应
骨髓瘤是涉及主要存在于骨髓中的浆细胞的淋巴恶性肿瘤，尽管在周围血液、软组织和器官也可以观察到恶性浆细胞。因此，骨髓瘤是浆细胞恶性增生，其以可以通过受影响位点进行区分的形式显示，在多发性骨髓瘤中，几个不同区域受影响，在浆细胞瘤中，仅一个位点受影响，在局部骨髓瘤中，相邻位点受影响，并且在髓外骨髓瘤中，涉及骨髓以外的组织。如本文所使用的，术语“骨髓瘤”因此是指照此本领域所承认的疾病谱。在该疾病谱内，复发性MM通常被认为是在先前反应后疾病的复发，其通常基于客观临床标准，并且复发性/难治性MM(RRMM)通常被定义为在实现最小反应(MR)或较好先前疗法效果的患者中对疗法或者在最后一次治疗60天内成为非反应性或进行性的疾病。RRMM的治疗是特别困难的。
在本实施例中，用逐渐升高的剂量的BOLD-100结合逐渐升高的剂量的ATR抑制剂BAY 1895344处理多发性骨髓瘤细胞系24(图10(A)左图)或48小时(图10(A)右图)，并通过标准Cell Titer-Glo(CTG)发光细胞存活力测定测量细胞存活力。图10(A)显示了多发性骨髓瘤细胞系MM.1S中的反应，而图10(B)显示了多发性骨髓瘤细胞系KMS18中的反应。柱状图表示与媒介物对照相比，使用MM.1S细胞的测定中存活的细胞数目。散点图表示在不同剂量水平下药物组合之间的协同程度。在散点图中，使用Compusyn软件1.0版，根据Chou andTalalay描述的方法，通过中值方程原理实施，通过多药效分析，作为复合指数(CI)计算化合物相互作用(参见Chou TC.“Drug combination studies and their synergyquantification using the Chou-Talalay method.”Cancer Res.2010Jan15；70(2):440-6)。CI值是表示药物组合的协同、加和或拮抗行为的一种方式。使用该方法，CI<1、＝1和>1分别表示协同、加合和拮抗作用。观察到两种药物减少细胞存活力的协同相互作用。
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尽管本文公开了本发明的多种实施方式，但是根据本领域技术人员的一般常识，可以在本发明的范围内做出多种改进和修改。这些修改包括已知等价物对本发明的任何方面的替换，从而以基本相同的方式实现相同的结果。在本文中使用术语，如“示例性”或“举例说明的”表示“用作实施例、实例或说明”。因此，不应将本文作为“示例性”或“举例说明的”所描述的任何实施视为比其他实施必然优选或有利的，所有这些实施是独立的实施方式。除非另作说明，否则数值范围包括限定所述范围的数值，并且数值是对给定小数的必然近似。单词“包含”在本文中作为开放术语使用，其基本等价于术语“包括(但不限于)”并且单词“包含”具有相应含义。除非上下文明确规定，否则如本文所使用的，单数形式的“一个”和“所述”包括复数对象。因此，例如，对“一个事物”的提及包括不止一个该事物。本文中对参考文献的引用不是对这些参考文献是本发明的现有技术的承认。在本说明书中引用的任何优先权文档和所有专利公开，包括(但不限于)专利和专利申请以及这些文档和专利公开中引用的所有文档借此如每个单独的专利公开具体并单独表明作为参考并入本文并且如在本文中完全描述的一样作为参考并入本文。本发明包括基本如上文所描述并且参考实施例和附图的所有实施方式和变化。
在一些实施方式中，本发明不包括涉及医学或手术治疗的步骤。
Claims (18)
1.一种用于治疗对其有需要的人患者中的癌症的方法，包括施用有效量的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠和有效量的共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关的蛋白激酶的抑制剂(ATRi)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，有效量的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠和有效量的所述ATRi对于所述癌症的治疗协同有效。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述癌症是耐受单独的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠的治疗的癌症，或者是耐受单独的所述ATRi的治疗的癌症，或者是耐受另一种化疗剂或化疗方案的癌症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述癌症是结肠直肠癌(CRC)或骨髓瘤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述CRC是腺癌，或者所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述癌症的特征在于BRAF突变(BRAFMT)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述癌症的特征在于微卫星稳定性(MSS)。
8.一种用于治疗对其有需要的人患者中的癌症的方法，所述方法包括施用有效量的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠，其中，所述癌症是特征为BRAF突变(BRAFMT)的结肠直肠癌(CRC)或者共有分子亚型(CMS)CMS1或CMS4的CRC。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述BRAFMT CRC是腺癌。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述BRAFMT CRC的特征在于微卫星稳定性(MSS)。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中，将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠与有效量的共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关的蛋白激酶的抑制剂(ATRi)组合施用。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，有效量的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠和有效量的ATRi对于所述癌症的治疗协同有效。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述癌症是耐受单独的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠的治疗的癌症，或者是耐受单独的所述ATRi治疗的癌症，或者是耐受另一种化疗剂或化疗方案的癌症。
14.根据权利要求1至7或11至13中任一项所述的方法，其中，以任何顺序依次施用所述反式-四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠和所述ATRi。
15.根据权利要求1至7或11至13中任一项所述的方法，其中，在共制剂中或单独地组合施用所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠和所述ATRi。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，还包括施用以下基因中的一种或多种的表达抑制剂：ATR(ATR丝氨酸/苏氨酸激酶)；CYB561D2(细胞色素b561家族，成员D2)；DLC1(DLC1 Rho GTP酶激活蛋白)；DMBT1(恶性脑肿瘤缺失蛋白1)；E2F1(E2F转录因子1)；GLTSCR2(神经胶质瘤肿瘤抑制基因候选区基因2)；GPS1(G蛋白途径抑制基因1)；HSP90B1(热休克蛋白90kDaβ(Grp94)，成员1)；JUNB(jun B原癌基因)；KSR2(ras2的激酶抑制基因)；LZTS2(亮氨酸拉链，推定的肿瘤抑制基因2)；MEN1(多发性内分泌瘤I)；MTUS1(微管相关肿瘤抑制基因1)；NF1(神经纤维瘤蛋白1)；NPRL2(氮酶调节因子样蛋白2(酿酒酵母(S.cerevisiae)))；OVCA2(卵巢肿瘤抑制基因候选2)；RAD54L(RAD54样蛋白(酿酒酵母)；RSPH14(放射状辐头14同源物(衣藻属(Chlamydomonas)))；SACM1L(肌动蛋白突变1样SAC1抑制因子(酵母))；SUFU(融合同系物抑制因子(果蝇(Drosophila)))；TGFBR2(转化生长因子，β受体II(70/80kDa))；TNFSF10(肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10)；WTAP(肾母细胞瘤1相关蛋白)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述表达抑制剂是siRNA。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，还包括对来自所述患者的样品测定以下基因中的一种或多种中的突变：ATR(ATR丝氨酸/苏氨酸激酶)；CYB561D2(细胞色素b561家族，成员D2)；DLC1(DLC1Rho GTP酶激活蛋白)；DMBT1(恶性脑肿瘤缺失蛋白1)；E2F1(E2F转录因子1)；GLTSCR2(神经胶质瘤肿瘤抑制基因候选区基因2)；GPS1(G蛋白途径抑制基因1)；HSP90B1(热休克蛋白90kDaβ(Grp94)，成员1)；JUNB(jun B原癌基因)；KSR2(ras2的激酶抑制基因)；LZTS2(亮氨酸拉链，推定的肿瘤抑制基因2)；MEN1(多发性内分泌瘤I)；MTUS1(微管相关肿瘤抑制基因1)；NF1(神经纤维瘤蛋白1)；NPRL2(氮酶调节因子样蛋白2(酿酒酵母))；OVCA2(卵巢肿瘤抑制基因候选2)；RAD54L(RAD54样蛋白(酿酒酵母))；RSPH14(放射状辐头14同源物(衣藻属))；SACM1L(肌动蛋白突变1样SAC1抑制因子(酵母))；SUFU(融合同系物抑制因子(果蝇))；TGFBR2(转化生长因子，β受体II(70/80kDa))；TNFSF10(肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10)；WTAP(肾母细胞瘤1相关蛋白)；APC(腺瘤性结肠息肉病)；BLM(布卢姆综合症，RecQ蜗牛酶样)；CASP8(半胱天冬酶8，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)；CDKN1A(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(p21，Cip1))；ERAP1(内质网氨肽酶1)；ERCC1(切除修复交叉互补组1)；FANCG(范可尼贫血，互补组G)；GLTSCR1(神经胶质瘤肿瘤抑制基因候选区基因1)；PALB2(BRCA2的伴侣和定位蛋白)；PTTG1IP(垂体瘤转化基因1蛋白相互作用蛋白)；PTTG2(垂体瘤转化基因2蛋白)；RB1(成视网膜细胞瘤1)；RB1CC1(RB1诱导卷曲蛋白1)；RBBP7(成视网膜细胞瘤结合蛋白7)；TP53(肿瘤蛋白p53)；TP53I11(肿瘤蛋白p53诱导蛋白11)；TSG101(肿瘤易感基因101)；TUSC3(肿瘤抑制基因候选3)；VBP1(希佩尔·林道结合蛋白1)；WT1(肾母细胞瘤1)；WWOX(含WW结构域的氧化还原酶)；XPA(着色性干皮病，互补组A)；和/或ZNF280B(锌指蛋白280B)。
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