ES2449066T3 - Síntesis de trietilentetraminas - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de trietilentetramina o sales de trietilentetramina, que comprende hidrolizar enpresencia de un ácido un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenilimidazolidin-1-il]-etil-amina y benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina, en elque: (I) dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara por reducción de (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo; y (II) dicha benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina se prepara por: (a) reducción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo para formar 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenilimidazolidin-1-il]-etilamina; y (b) reacción de dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído.

Description

Síntesis de trietilentetraminas
5 Campo de la invención
El campo se refiere a compuestos químicos y métodos de síntesis química que incluyen, por ejemplo, nuevos métodos para la síntesis de trietilentetraminas y sales de trietilentetramina, y cristales y polimorfos de las mismas, así como compuestos intermedios para, o en, dichos métodos de síntesis.
Antecedentes de la invención
A continuación se incluye información que puede ser útil para la comprensión de las presentes invenciones. No es un reconocimiento que cualquier información proporcionada en el presente documento sea técnica anterior, o
15 pertinente, para las invenciones que se describen o reivindican en la actualidad, o que cualquier publicación o documento al que se hace referencia específicamente o implícitamente sea técnica anterior.
Las polietilenpoliaminas incluyen trietilentetraminas que actúan como antagonistas de cobre. La trietilentetramina, en ocasiones denominada también trientina, N,N’-bis(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina, 1,8-diamino-3,6-diazaoctano, 3,6diazaoctano-1,8-diamina, 1,4,7,10-tetraazadecano, trien, TETA, TECZA, N,N’-bis(aminoetil)etilendiamina, N,N’-bis(2aminoetil)etanodiamina, y N,N’-bis(2-aminoetil)-etilendiamina, es un agente quelante de cobre. La trietilentetramina se usa como agente de curado de epoxi. Merck Index, p. 9478 (10ª edición, 1983). También se ha usado como resina termoestable, como aditivo de aceite lubricante, y como reactivo analítico para la identificación de cobre y níquel. El diclorhidrato de trietilentetramina también se ha usado para tratar individuos con enfermedad de Wilson.
25 Véase, por ejemplo, id.; Dubois, R.S. Lancet 2(7676):775 (1970); Walshe, J.M., Q. J. Med. 42(167):441-52 (1973); Haslam, R. H., et al., Dev. Pharmacol. Ther. 1(5):318-24 (1980). También se ha usado supuestamente para tratar individuos con cirrosis biliar primaria. Véase, por ejemplo, Epstein, O., et al., Gastroenterology 78(6):1442-45 (1980). Además, la trientina también se ha ensayado para la inhibición del desarrollo espontáneo de hepatitis y tumores hepáticos en ratas. Véase, por ejemplo, Sone, H., et al., Hepatology 23:764-70 (1996). Los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.897.243, 6.610.693 y 6.348.465 describen el uso de compuestos que se unen al cobre en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo el tratamiento de diabetes mellitus y complicaciones de la misma, incluyendo, por ejemplo, cardiomiopatía diabética.
Se expone que la trientina se usa en la síntesis de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1
35 il}-etil)-amina en el documento de Patente Francesa Nº FR2810035 de Guilard et al. Cetinkaya, E., et al., "Synthesis and characterization of unusual tetraaminoalkenes," J. Chem. Soc. 5:561-7 (1992), expone que se refiere a la síntesis de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina a partir de trientina, al igual que Araki T., et al., " Site-selective derivatization of oligoethyleneimines using five-membered-ring protection method", Macromol., 21: 1995-2001 (1988). La trietilentetramina también se puede usar supuestamente en la síntesis de trietilentetramina N-metilada, como se informa en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 2.390.766, de Zellhoefer et al.
Se ha informado la síntesis de polietilenpoliaminas, incluyendo trietilentetraminas, a partir de etilendiamina y monoetanolamina usando un catalizadores de tipo fosfato-óxido de metal del grupo IVb granulado por Vanderpool et 45 al. en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.806.517. La síntesis de trietilentetramina a partir de etilendiamina y etanolamina también se ha propuesto en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.550.209, de Unvert et al. El documento de Patente de Estados Unidos Nº 5.225.599, de King et al., expone que se refiere a la síntesis de trietilentetramina lineal por condensación de etilendiamina y etilenglicol en presencia de un catalizador. Se ha propuesto la producción conjunta de trietilentetramina y 1-(2-aminoetil)-aminoetil-piperazina por Borisenko et al. en el documento de Patente de la U.R.S.S. Nº SU1541204. El documento de Patente de Estados Unidos Nº
4.766.247 y el documento de Patente Europea Nº EP262562, ambos de Ford et al., informaron de la preparación de trietilentetramina por reacción de un compuesto de alcanolamina, una amina alcalina y opcionalmente una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador que contiene fósforo, por ejemplo ácido fosfórico sobre sílicealúmina o un fosfato ácido de un metal del grupo IIIB, a una temperatura de aproximadamente 175 °C a 400 °C bajo
55 presión. Estas patentes indican que el método sintético usado en las mismas fue como el que se expuso en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.463.193, de Johnson. La Patente de ’247 Ford et al. también expone que se refiere a la reducción de color de poliaminas por reacción a temperatura y presión elevadas en presencia de un catalizador de hidrogenación y una atmósfera de hidrógeno. El documento de Patente Europea Nº EP450709 de King et al. expone que se refiere a un proceso para la preparación de trietilentetramina y N-(2-aminoetil)etanolamina por condensación de una alquilenamina y un alquilenglicol en presencia de un catalizador de condensación y un promotor de catalizador a una temperatura en exceso de 260 °C.
El documento de Patente Rusa Nº RU2186761, de Zagidullin, propuso la síntesis de dietilentriamina por reacción de dicloroetano con etilendiamina. Se había expuesto previamente el uso de la etilendiamina en la síntesis de ésteres
65 de ácidos N-carboxílicos como se informa en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 1.527.868, de Hartmann et al.
El documento de Patente Japonesa Nº 06065161 de Hara et al. expone que se refiere a la síntesis de polietilenpoliaminas por reacción de etilendiamina con etanolamina en presencia de Nb205 tratado con sílice soportado en un portador. El documento de Patente Japonesa Nº JP03047154 de Watanabe et al., expone que se refiere a la producción de polietilenpoliaminas no cíclicas por reacción de amoníaco con monoetanolamina y
5 etilendiamina. Se expuso el informe de la producción de polietilenpoliaminas no cíclicas por reacción de etilendiamina y monoetanolamina en presencia de hidrógeno o una sustancia que contiene fósforo en el documento de Patente Japonesa Nº JP03048644. La preparación regenerativa de polietilenpoliaminas lineales usando un catalizador unido a fósforo se propuso en el documento de Patente Europea Nº EP 115,138, de Larkin et. al.
Se expuso la provisión de un proceso para la preparación de alquilenaminas en presencia de un catalizador de niobio en el documento de Patente Europea Nº 256,516, de Tsutsumi et al. El documento de Patente de Estados Unidos Nº 4.584.405, de Vanderpool, informó la síntesis continua de polietilenpoliaminas básicamente no cíclicas por reacción de monoetanolamina con etilendiamina en presencia de un catalizador de carbón activado a una presión de aproximadamente 500 a aproximadamente 3000 psig (de 3,45 a 20,7 MPa), y a una temperatura de
15 aproximadamente 200 °C a aproximadamente 400 °C. Templeton, et al., informó sobre la preparación de polietilenpoliamidas lineales afirmando que provenían de reacciones que emplean catalizadores de sílice-alúmina en el documento de Patente Europea Nº EP150,558.
Se expuso el informe de la producción de trietilentetramina en Kuhr et al., documento de Patente Checa Nº 197,093, a través de la conversión de trietilentetramina en tetraclorhidrato cristalino y posteriormente en diclorhidrato de trietilentetramina. También se expone que "A study of efficient preparation of triethylenetetramine dihydrochloride for the treatment of Wilson’s disease and hygroscopicity of its capsule", Fujito, et al., Yakuzaigaku, 50:402-8 (1990), se refiere a la producción de trietilentetramina.
25 Se expuso el informe de la preparación de sales de trietilentetramina usadas para el tratamiento de la enfermedad de Wilson en "Treatment of Wilson’s Disease with Triethylene Tetramine Hydrochloride (Trientine)", Dubois, et al., J. Pediatric Gastro. & Nutrition, 10:77-81 (1990); "Preparation of Triethylenetetramine Dihydrochloride for the Treatment of Wilson’s Disease", Dixon, et. al., Lancet, 1(1775):853 (1972); "Determination of Triethylenetetramine in Plasma of Patients by High-Performance Liquid Chromatography," Miyazaki, et. al., Chem. Pharm. Bull., 38(4):1035-1038 (1990); "Preparation of and Clinical Experiences with Trien for the Treatment of Wilson’s Disease in Absolute Intolerance of D-penicillamine," Harders, et. al., Proc. Roy. Soc. Med., 70:10-12 (1977); "Tetramine cupruretic agents: A comparison in dogs," Allen, et. al., Am. J. Vet. Res., 48(1):28-30 (1987); y "Potentiometric and Spectroscopic Study of the Equilibria in the Aqueous Copper (II)-3,6-Diazaoctane-1,8-diamine System," Laurie, et. al., J.C.S. Dalton, 1882 (1976).
35 Se expuso el informe de la preparación de sales de trietilentetramina por reacción de soluciones alcohólicas de aminas y ácidos en el documento de Patente Polaca Nº 105793, de Witek. También se afirmó la preparación de sales de trietilentetramina en "Polycondensation of polyethylene polyamines with aliphatic dicarboxylic acids", Witek, et al., Polimery, 20(3):118-119 (1975).
Baganz, H., y Peissker, H., Chem. Ber., 1957; 90:2944-2949; Haydock, D.B., y Mulholland, T.P.C., J. Chem. Soc., 1971; 2389-2395; y Rehse, K., et al., Arch. Pharm., 1994; 393-398, informan de síntesis de Streaker. Se ha descrito el uso de Boc y otros grupos protectores. Véase, por ejemplo, Spicer, J.A. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002; 10: 19-29; Klenke, B. y Gilbert, I.H., J. Org. Chem., 2001; 66: 2480-2483.
45 Los métodos existentes de síntesis de trietilentetraminas, y polietilenpoliaminas, son insatisfactorios. Por ejemplo, a menudo requieren alta temperatura y presión. Sería deseable un método para la producción de trietilentetraminas más puras con un rendimiento elevado en condiciones más favorables incluyendo, por ejemplo, a temperaturas y presiones más controlables. Tales métodos se han inventado y se describen y reivindican el presente documento.
Breve descripción de la invención
En las reivindicaciones se definen métodos para la síntesis de trietilentetraminas. Se obtienen trietilentetraminas, y sales de trietilentetramina y polimorfos y cristales de los mismos con rendimientos y pureza elevados.
55 En una realización, se sintetiza al menos un compuesto intermedio que se puede cristalizar. Los compuestos intermedios que se pueden cristalizar incluyen, pero no necesitan ser, compuestos intermedios de dinitrilo protegidos. Los compuestos intermedios de dinitrilo cristalizados se pueden usar en la síntesis de una trietilentetramina.
En una realización, la síntesis de una sal de trietilentetramina incluye la síntesis de un dinitrilo a partir de etilendiamina y otros materiales de partida, incluyendo, por ejemplo, por alquilación de un haloacetonitrilo (por ejemplo, cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo). También se puede usar una síntesis de Strecker usando formaldehído y una sal de cianuro para formar un dinitrilo a partir de etilendiamina como se define en las reivindicaciones. El
65 dinitrilo resultante se derivatiza (opcionalmente in situ) con un grupo o grupos protectores, por ejemplo, benzaldehído para formar un dinitrilo protegido con benzaldehído como se define en las reivindicaciones o Boc2O (dicarbonato de di-terc-butilo) para formar un dinitrilo protegido con Boc. El dinitrilo protegido resultante se purifica opcionalmente por cristalización u otro método. El dinitrilo protegido se reduce para formar una diamina protegida, y la diamina protegida se desprotege por hidrólisis con un ácido para formar una sal de trietilentetramina, incluyendo una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina y/o una
5 sal cuaternaria de trietilentetramina. Opcionalmente, se puede usar una reacción adicional de una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina con una base en un disolvente, seguido de reacción con un ácido concentrado, para formar una sal secundaria de trietilentetramina.
En otra realización, la síntesis de una sal de trietilentetramina incluye la síntesis de un dinitrilo a partir de
10 etilendiamina y otros materiales de partida, incluyendo, por ejemplo, por alquilación de un haloacetonitrilo (por ejemplo, cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo). También se puede usar una síntesis de Strecker usando formaldehído y una sal de cianuro para formar un dinitrilo a partir de etilendiamina. A continuación se derivatiza el dinitrilo resultante (opcionalmente in situ) con un grupo o grupos protectores, por ejemplo, benzaldehído para formar un dinitrilo protegido con benzaldehído como se define en las reivindicaciones o Boc2O (dicarbonato de di-terc-butilo)
15 para formar un dinitrilo protegido con Boc. El dinitrilo protegido resultante se purifica opcionalmente por cristalización u otro método. El dinitrilo protegido se reduce para formar una diamina protegida. La diamina se derivatiza con un grupo o grupos protectores para formar un derivado protegido, por ejemplo, con benzaldehído para formar un derivado protegido con tri-benzaldehído. El derivado protegido se purifica opcionalmente por cristalización u otro método. Una reacción adicional incluye la desprotección del derivado protegido y la preparación de una sal de
20 trietilentetramina, incluyendo una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina y/o una sal cuaternaria de trietilentetramina. Opcionalmente, se puede usar una reacción adicional de una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina con una base en un disolvente, seguido de reacción con un ácido concentrado, para formar una sal secundaria de trietilentetramina.
25 En otra realización en la diamina protegida experimenta una etapa de inactivación para retirar los materiales de reducción residuales.
En otra realización más se prepara una sal de trietilentetramina mediante la adición de un ácido que, opcionalmente,
30 se ha disuelto en un disolvente antes de su adición a la diamina protegida. Los cristales que se forman posteriormente se recristalizan a continuación en solución.
La invención también proporciona la preparación de una sal de trietilentetramina purificada por derivatización de una trietilentetramina impura con un grupo protector o grupos protectores para formar un derivado protegido. Por 35 ejemplo, una trietilentetramina impura se puede derivatizar con benzaldehído, formando un derivado protegido con tri-benzaldehído. El derivado protegido se purifica por cristalización u otro método. Una reacción adicional incluye la desprotección del derivado protegido y la preparación de una sal de trietilentetramina, incluyendo una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina. Opcionalmente, se puede usar una reacción adicional de una sal terciaria o cuaternaria de
40 trietilentetramina con una base en un disolvente, seguido de reacción con un ácido concentrado, para formar una sal secundaria de trietilentetramina.
En el presente documento también se describen polimorfos de sales de trietilentetramina y métodos para su preparación. Estos polimorfos incluyen polimorfos de disuccinato de trietilentetramina, tetraclorhidrato de
45 trietilentetramina, y diclorhidrato de trietilentetramina.
En una realización, un polimorfo de disuccinato de trietilentetramina tiene una temperatura de fusión de inicio/pico extrapolada de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de aproximadamente 170 °C aproximadamente 190 °C.
50 En una realización, un polimorfo de Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina tiene una temperatura de fusión de inicio/pico extrapolada de DSC de aproximadamente 111 °C a aproximadamente 132 °C.
En una realización, un polimorfo de Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina está caracterizado por una temperatura de fusión de inicio/pico extrapolada de DSC de aproximadamente 170 °C a aproximadamente 190 °C.
55 En ciertas realizaciones, se describe trietilentetramina cristalina y sales de la misma. Estas incluyen maleato de trietilentetramina (por ejemplo, tetramaleato de trietilentetramina y dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina), fumarato de trietilentetramina (por ejemplo, tetrafumarato de trietilentetramina y tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina), y succinato de trietilentetramina (por ejemplo, disuccinato de trietilentetramina anhidro) cristalinos.
60 Los diferentes cristales de trietilentetramina incluyen los que comprenden estructuras geométricas, estructuras de celdilla unidad, y coordinados estructurales que se describen en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se proporciona disuccinato de trietilentetramina básicamente puro. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende disuccinato de trietilentetramina básicamente
65 puro.
En ciertas realizaciones, se proporciona dihidrato de disuccinato de trietilentetramina básicamente puro. En otras realizaciones, se describen el presente documento una composición farmacéutica que comprende disuccinato de trietilentetramina anhidro básicamente puro.
5 En otras realizaciones, se describe en el presente documento tetrahidrato de disuccinato de trietilentetramina básicamente puro. En cierta realizaciones, también se describe en el presente documento una composición farmacéutica de comprende tetrahidrato de disuccinato de trietilentetramina básicamente puro.
En ciertas realizaciones, se describe succinato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de succinato. El succinato de trietilentetramina puede ser un disuccinato de trietilentetramina. El disuccinato de trietilentetramina puede ser un disuccinato de trietilentetramina anhidro. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden succinato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de succinato, incluyendo composiciones farmacéuticas que tienen disuccinato de trietilentetramina
15 anhidro cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de succinato.
En ciertas realizaciones, se describe maleato de trietilentetramina básicamente puro. También se describe una composición farmacéutica que comprende maleato de trietilentetramina básicamente puro.
En ciertas realizaciones, se describe tetramaleato de trietilentetramina básicamente puro. En otras realizaciones, se describe una composición farmacéutica que comprende tetramaleato de trietilentetramina básicamente puro.
En otras realizaciones, se describe dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina básicamente puro. En ciertas
25 realizaciones, también se describe una composición farmacéutica que comprende tetramaleato de trietilentetramina anhidro básicamente puro.
En ciertas realizaciones, se describe una composición que comprende maleato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de maleato. El maleato de trietilentetramina puede ser un tetramaleato de trietilentetramina. El maleato de trietilentetramina puede ser un dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprende maleato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de maleato, incluyendo composiciones farmacéuticas que tienen dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene
35 capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de maleato.
En ciertas realizaciones, se describe fumarato de trietilentetramina básicamente puro. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende fumarato de trietilentetramina básicamente puro y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, se proporciona tetrafumarato de trietilentetramina básicamente puro. En otras realizaciones, se describe una composición farmacéutica que comprende tetrafumarato de trietilentetramina básicamente puro.
En otras realizaciones, se describe tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina básicamente puro. En ciertas
45 realizaciones, se describe una composición farmacéutica que comprende tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina básicamente puro.
En ciertas realizaciones, se describe una composición que comprende fumarato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de fumarato. El fumarato de trietilentetramina puede ser un tetrafumarato de trietilentetramina. El fumarato de trietilentetramina puede ser un tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprende fumarato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de fumarato, incluyendo composiciones farmacéuticas que tienen tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina cristalino en forma de un cristal que tiene
55 capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y moléculas de fumarato.
En ciertas realizaciones, se describe un cristal de disuccinato de trietilentetramina que tiene un grupo espacial C2/c (nº 15) con unas dimensiones de celdilla unidad medidas de a = 14,059(5) Å, b = 9,169(5) Å, c = 13,647(5) Å, y β = 92,47(0) A. El volumen de la celdilla es 1757,56(130) Å3.
En ciertas realizaciones, se describe un cristal de tetramaleato de trietilentetramina que tiene un grupo espacial P 1 2/c 1 (nº 13) con unas dimensiones de celdilla unidad medidas de a = 13,261(5) Å, b = 9,342 Å, c = 11,266 Å, y β = 91,01(0) A. El volumen de la celdilla es 1395,46(110) Å3.
65 En ciertas realizaciones, un cristal de tetrafumarato de trietilentetramina que tiene un grupo espacial Pmna (nº 53) con unas dimensiones de celdilla unidad medidas de a = 13,9031(3) Å, b = 7,9589(2) Å, c = 14,6554(3) Å, y β = 90 A.
El volumen de la celdilla es 1621,67(6) Å3.
En ciertas realizaciones, se describe un cristal de disuccinato de trietilentetramina que tiene la estructura definida por las coordenadas de las Tablas 1A-1C.
5 En ciertas realizaciones, se describe un cristal de dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina que tiene la estructura definida por las coordenadas de las Tablas 2A-2C.
En ciertas realizaciones, se describe un cristal de tetrahidrato de tetrahidrofurano de trietilentetramina que tiene la estructura definida por las coordenadas de las Tablas 3A-3C.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un esquema de acuerdo con una realización de la invención para sintetizar una sal de
15 trietilentetramina. La Figura 2 muestra un esquema de reacción de acuerdo con otra realización de la invención para sintetizar una sal de trietilentetramina. La Figura 3 muestra un esquema de reacción de acuerdo con una realización adicional de la invención para sintetizar una sal de trietilentetramina. La Figura 4 muestra un espectro de RMM 1H del dinitrilo protegido con benzaldehído (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo que se sintetiza en el Ejemplo 1. Los valores de RMN incluyen una frecuencia de 400,13 Mhz, un núcleo de 1H, el número de transiciones es 16, la cuenta de puntos de 32768, la secuencia de pulso de zg30, y el ancho de barrido de 8278,15 Hz. La Figura 5 muestra un espectro de RMM 1H del derivado de tri-benzaldehído benciliden-(2-{3-[2-(benciliden
25 amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en CDCl3, que se sintetiza en el Ejemplo 2. Los valores de RMN incluyen una frecuencia de 400,13 Mhz, un núcleo de 1H, el número de transiciones es 16, la cuenta de puntos de 32768, la secuencia de pulso de zg30, y el ancho de barrido de 8278,15 Hz. La Figura 6 muestra un espectro de RMM 1H de una sal de clorhidrato de trietilentetramina en D2O, que se sintetiza en el Ejemplo 3. Los valores de RMN incluyen una frecuencia de 400,13 Mhz, un núcleo de 1H, el número de transiciones es 16, la cuenta de puntos de 32768, la secuencia de pulso de zg30, y el ancho de barrido de 8278,15 Hz. La Figura 7 muestra un espectro infrarrojo de un polimorfo de disuccinato de trietilentetramina. La Figura 8 un gráfico de DSC de un polimorfo de disuccinato de trietilentetramina. La Figura 9 muestra un espectro infrarrojo del polimorfo de Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina.
35 La Figura 10 muestra un gráfico de DSC del polimorfo de Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina. La Figura 11 muestra un espectro infrarrojo del polimorfo de Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina. La Figura 12 muestra un gráfico de DSC del polimorfo de Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina. La Figura 13 muestra una celdilla unidad 2 x 2 x 2 de disuccinato de trietilentetramina con una vista a través de
(I) [010], (II) [100] y (III) [001]. La Figura 14 muestra la esfera de coordinación para (I) trietilentetramina y (II) disuccinato de trietilentetramina. La Figura 15 muestra un patrón de rayos X de polvo del material en polvo de disuccinato de trietilentetramina en comparación con el patrón de polvo calculado obtenido a partir de los datos de la estructura cristalina individual del disuccinato de trietilentetramina. La Figura 16 muestra un patrón de rayos X de polvo del material en polvo de disuccinato de trietilentetramina
45 recristalizado en comparación con el patrón de polvo calculado obtenido a partir de los datos de la estructura cristalina individual del disuccinato de trietilentetramina. La Figura 17 muestra (I) una celdilla unidad de tetramaleato de trietilentetramina y (II) celdillas unidad 2 x 2 x 2 de tetramaleato de trietilentetramina con vistas a través de [010], y (III) celdillas unidad 2 x 2 x 2 de tetramaleato de trietilentetramina con vista a través de [100]. La Figura 18 muestra la esfera de coordinación de tetramaleato de trietilentetramina con vista a través de (I)
[001] y (II) [110]. La Figura 19 muestra el patrón de rayos X de polvo del polvo de tetramaleato de trietilentetramina en comparación con el patrón de polvo calculado obtenido a partir de los datos de la estructura cristalina individual del tetramaleato de trietilentetramina · 2 H2O.
55 La Figura 20 muestra celdillas unidad 2 x 2 x 2 de tetrafumarato de trietilentetramina, con vista a través de (I) [010], (II) [001] y (III) [100]. La Figura 21 muestra una esfera de coordinación de trietilentetramina con vista a través de (I) [100] y (II) [010]. La Figura 22 muestra un patrón de rayos X de polvo de material en polvo de tetrafumarato de trietilentetramina en comparación con el patrón de polvo calculado obtenido a partir de los datos de la estructura cristalina individual del tetrafumarato de trietilentetramina ·4H2O.
Descripción detallada de la invención
La materia objeto de la presente patente también se ilustra por referencia a las figuras, incluyendo la Figura 1 anexa. 65 Algunas de estas ilustran la invención como se define en las reivindicaciones, y otras proporcionan antecedentes útiles. La Figura 1 muestra un resumen de un esquema de reacción preferente para la preparación de sales de
trietilentetramina basado en general en la síntesis de Strecker de un dinitrilo seguido de la reducción del dinitrilo. La reacción incluye la formación de un dinitrilo a partir de etilendiamina usando formaldehído y una sal de cianuro en condiciones ácidas. El dinitrilo resultante se derivatiza para formar un dinitrilo protegido con benzaldehído. El dinitrilo protegido se reduce para formar una diamina protegida, y la diamina se derivatiza con benzaldehído para formar un
5 derivado protegido con benzaldehído. El derivado protegido se desprotege por hidrólisis con un ácido para formar una sal de trietilentetramina, que puede incluir una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina, o una sal cuaternaria de trietilentetramina. También se proporcionan otros esquemas de reacción, incluyendo esquemas de reacción tales como los que se muestran en las Figuras 2 y 3. Algunos de estos ilustran la invención como se define en las reivindicaciones, y otros proporcionan antecedentes útiles.
La Figura 2 muestra un esquema de reacción, similar al de la Figura 1, en el que la diamina protegida se hidroliza directamente para formar una sal de trietilentetramina, que puede ser una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina, o una sal cuaternaria de trietilentetramina.
15 La Figura 3 muestra otro esquema de reacción para la preparación de sales de trietilentetramina basado en general en la síntesis de Strecker de un dinitrilo, en el que el dinitrilo se derivatiza con Boc2O (bicarbonato de di-terc-butilo) para formar un dinitrilo protegido con Boc, el dinitrilo protegido con Boc se reduce en una solución acuosa de etanol y amoníaco en presencia de níquel Raney y dihidrógeno para formar una diamina protegida, y la diamina protegida se purifica por precipitación en isopropanol. El compuesto resultante se desprotege e hidroliza con un ácido para formar una sal de trietilentetramina, que puede incluir una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina, o una sal cuaternaria de trietilentetramina.
La invención patentada incluye etapas individuales, condiciones de reacción, y reactivos y compuestos químicos, así
25 como rutas para la síntesis de trietilentetraminas con un rendimiento y pureza elevados, incluyendo por reducción de un dinitrilo protegido o por reducción de otros compuestos intermedios o materiales de partida, como se define en las reivindicaciones.
Las invenciones patentadas también incluyen ciertos compuestos que tienen utilidad, por ejemplo, como compuestos intermedios para la síntesis de trietilentetramina, como se define en las reivindicaciones. Los compuestos intermedios se pueden aislar y purificar y/o cristalizar independientemente, incluyendo durante y como parte de los métodos de síntesis que se definen en las reivindicaciones. Los compuestos intermedios aislados y purificados y/o cristalizados también se pueden almacenar para su uso posterior.
35 Las etapas y rutas de síntesis son eficaces para la preparación de una diversidad de sales de trietilentetramina. Tal sales incluyen, por ejemplo, succinato de trietilentetramina, disuccinato de trietilentetramina, disuccinato de trietilentetramina anhidro, maleato de trietilentetramina, tetramaleato de trietilentetramina, dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina, fumarato de trietilentetramina, tetrafumarato de trietilentetramina, tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina.
En el presente documento también se describen polimorfos de diversas sales de trietilentetramina y métodos para su producción. En una realización, un polimorfo de disuccinato de trietilentetramina tiene una temperatura de fusión de inicio/pico extrapolada de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de aproximadamente 170 °C aproximadamente 190 °C. Véanse las Figuras 7 y 8.
45 En otra realización, un polimorfo de Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina tiene una temperatura de fusión de inicio/pico extrapolada de DSC de aproximadamente 111 °C a aproximadamente 132 °C. Véanse las Figuras 9 y 10. En otra realización, un polimorfo de Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina está caracterizado por una temperatura de fusión de inicio/pico extrapolada de DSC de aproximadamente 170 °C a aproximadamente 190 °C. Véanse las Figuras 11 y 12.
También se proporcionan sales de trietilentetramina de elevada pureza, y métodos para su preparación, como se define en las reivindicaciones.
55 Son compuestos individuales de la invención especialmente preferentes succinato de trietilentetramina, disuccinato de trietilentetramina, e hidratos de disuccinato de trietilentetramina.
Las composiciones farmacéuticas de trietilentetramina incluyen uno o más de, por ejemplo, succinato de trietilentetramina, disuccinato de trietilentetramina, hidrato de succinato de trietilentetramina, maleato de trietilentetramina, tetramaleato de trietilentetramina, dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina, fumarato de trietilentetramina, tetrafumarato de trietilentetramina, tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina, que también se describen en el presente documento, así como métodos para su uso.
El producto formado por el proceso descrito es básicamente puro, es decir, está básicamente libre de cualquier otro
65 compuesto. Preferentemente, contiene menos de un 10 % de impurezas, y más preferentemente, menos de aproximadamente un 5 % de impurezas, e incluso más preferentemente, menos de aproximadamente un 1 % de impurezas. El producto formado de ese modo también es, preferentemente, básicamente puro, es decir, contiene menos de un 10 % de impureza, más preferentemente en menos de un 5 % de impureza, y aún más preferentemente menos de un 1 % de impureza. La presente invención también incluye una forma cristalina anhidra básicamente pura de disuccinato de trietilentetramina. La expresión "básicamente pura" significa que una muestra de
5 la forma cristalina anhidra pertinente de disuccinato de trietilentetramina contiene más de un 90 % de una forma polimórfica individual, preferentemente más de un 95 % de una forma polimórfica individual, y aún más preferentemente más de un 99 % de una forma polimórfica individual. También se describen en el presente documento formas cristalinas básicamente puras de dihidrato de tetramaleato de trietilentetramina y de tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina.
10 La expresión "grupo protector de amina", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier resto que se usa para proteger al menos un resto -NH- y/o al menos un resto -NH2 por reemplazo de hidrógeno. Se puede usar cualquier resto que sea, por ejemplo, relativamente inerte en las condiciones de reacción en las que se reduce un nitrilo. La estructura protegida resultante puede ser lineal o cíclica, y puede incluir uno o más grupos protectores de
15 amina. Ejemplos de grupos protectores de amina útiles en la presente invención incluyen, únicamente a modo de ejemplo, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de bencilo, carbamato de terc-butilo, tercbutiloxicarbonil (Boc), ciclohexanona, 2,2,6,6-tetrametil ciclohexanona, antrona, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo aromático. Otros grupos protectores de amina adecuados para su uso en la invención se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T.W. Green y P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience,
20 1999). Otros serán conocidos por los expertos en la materia.
El término "alquilo” incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
25 cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. El término alquilo incluye además grupos alquilo que comprenden átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo reemplazando uno o más carbonos de la estructura del hidrocarburo. El término "alquilo aromático” incluye grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos arilo.
30 El término "arilo” incluye grupos con aromaticidad, incluyendo grupos aromáticos de anillo único de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos así como sistemas multicíclicos con al menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo” incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol,
35 benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina; benzofurano, deazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también se pueden denominar "aril heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como se han descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
40 ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
45 trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden estar condensados o formando un puente con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos de modo que formen un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
La expresión "reactivo de grupo protector de amina que forma un derivado de imidazolidina", como se usa en el
50 presente documento, se refiere a un reactivo usado para proteger más de un resto -NH- por formación de un derivado de imidazolidina. Ejemplos de reactivos de grupo protector de amina que forman un derivado de imidazolidina incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, un aldehído, una cetona, formaldehído, un aldehído aromático sustituido, un aldehído alifático sustituido, un aldehído alquil-aromático sustituido, una cetona aromática sustituida, una cetona alifática sustituida, y una cetona alquil-aromática sustituida.
55 La expresión "reactivo de grupo protector de amina", como se usa en el presente documento, se refiere a un reactivo usado para proteger al menos un resto -NH- o al menos un resto -NH2 incluyendo reactivos de grupo protector de amino que forman un derivado de imidazolidina. Por ejemplo, se puede usar el reactivo dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) para proteger aproximadamente dos equivalentes de restos -NH- por cada equivalente de Boc2O usado en
60 la reacción. Reactivos de grupo protector de amino incluyen, por ejemplo, Boc2O, un aldehído, una cetona, formaldehído, un aldehído aromático sustituido, un aldehído alifático sustituido, un aldehído alquil-aromático sustituido, una cetona aromática sustituida, una cetona alifática sustituida, y una cetona alquil-aromática sustituida.
El término "tratando", "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye tratamiento preventivo 65 (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipiente, y/o sal debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no ser perjudicial para el receptor del mismo.
En una realización, la síntesis de una trietilentetramina incluye la síntesis de un dinitrilo a partir de etilendiamina y
5 otros materiales de partida, incluyendo, por ejemplo, por alquilación usando un haloacetonitrilo (por ejemplo, cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo). Se puede usar una síntesis de Strecker usando formaldehído y una sal de cianuro, por ejemplo, KCN, para formar un dinitrilo a partir de etilendiamina. El dinitrilo resultante se derivatiza (opcionalmente in situ) con un grupo o grupos protectores. Por ejemplo, el dinitrilo se puede derivatizar con benzaldehído para formar un dinitrilo protegido con benzaldehído como se define en las reivindicaciones o con
10 Boc2O (dicarbonato de di-terc-butilo) para formar un dinitrilo protegido con Boc. El dinitrilo protegido resultante se purifica opcionalmente por cristalización u otro método. El dinitrilo protegido se reduce para formar una diamina protegida, y la diamina protegida se desprotege por hidrólisis con un ácido para formar una sal de trietilentetramina, por ejemplo, una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina. Opcionalmente, se puede usar una reacción adicional de
15 una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina con una base en un disolvente, seguido de reacción con un ácido concentrado, para formar una sal secundaria de trietilentetramina.
En otra realización, la síntesis de una sal de trietilentetramina incluye la síntesis de un dinitrilo a partir de etilendiamina y otros materiales de partida, incluyendo, por ejemplo, por alquilación de un haloacetonitrilo (por 20 ejemplo, cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo). Se puede usar una síntesis de Strecker usando formaldehído y una sal de cianuro para formar un dinitrilo a partir de etilendiamina. El dinitrilo resultante se derivatiza (opcionalmente in situ) con un grupo o grupos protectores, por ejemplo, benzaldehído para formar un dinitrilo protegido con benzaldehído como se define en las reivindicaciones o Boc2O (dicarbonato de di-terc-butilo) para formar un dinitrilo protegido con Boc. El dinitrilo protegido resultante se purifica opcionalmente por cristalización u otro método. El 25 dinitrilo protegido se reduce para formar una diamina protegida. La diamina se derivatiza con un grupo o grupos protectores para formar un derivado protegido, por ejemplo, con benzaldehído para formar un derivado protegido con tri-benzaldehído. El derivado protegido se purifica opcionalmente por cristalización u otro método. Una reacción adicional incluye la desprotección del derivado protegido y la preparación de una sal de trietilentetramina, incluyendo una sal primaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, o
30 una sal cuaternaria de trietilentetramina. Opcionalmente, se puede usar una reacción adicional de una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina con una base en un disolvente, seguido de reacción con un ácido concentrado, para formar una sal secundaria de trietilentetramina.
En otra realización la diamina protegida experimenta una etapa de inactivación para retirar los materiales de 35 reducción residuales.
En otra realización se prepara una sal de trietilentetramina mediante la adición de un ácido que, opcionalmente, se ha disuelto en un disolvente antes de su adición a la diamina protegida. Los cristales que se forman posteriormente se recristalizan a continuación en solución.
40 La invención también proporciona la preparación de una sal de trietilentetramina purificada por derivatización de una trietilentetramina impura con un grupo protector o grupos protectores para formar un derivado protegido como se define en las reivindicaciones. Por ejemplo, una trietilentetramina impura se puede derivatizar con benzaldehído, formando un derivado protegido con tri-benzaldehído. El derivado protegido se purifica por cristalización u otro
45 método. Una reacción adicional incluye la desprotección del derivado protegido y la preparación de una sal de trietilentetramina, incluyendo una sal primaria de trietilentetramina, una sal secundaria de trietilentetramina, una sal terciaria de trietilentetramina o una sal cuaternaria de trietilentetramina. Opcionalmente, se puede usar una reacción adicional de una sal terciaria o cuaternaria de trietilentetramina con una base en un disolvente, seguido de reacción con un ácido concentrado, para formar una sal secundaria de trietilentetramina.
A. Preparación de un dinitrilo
En una realización, se forma un compuesto intermedio de dinitrilo tal como el que se muestra como (V) o un derivado del mismo.
El compuesto intermedio de dinitrilo se puede formar mediante una diversidad de rutas, a partir de cierto número de reactivos, y en una diversidad de condiciones. Las rutas, reactivos y condiciones incluyen las que se establecen con 60 mayor detalle en el presente documento, y en los Ejemplos posteriores.
1. Preparación de dinitrilo por alquilación
Un método para formar un compuesto intermedio de dinitrilo es por alquilación de un compuesto de partida. En una ruta, se forma un compuesto intermedio de dinitrilo por alquilación de una diamina con un haloacetonitrilo en
5 presencia de una base y en un disolvente. Diaminas adecuadas para su uso como material de partida para la preparación de trietilentetramina incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etilendiamina, sal de clorhidrato de etilendiamina, sal de bromhidrato de etilendiamina, sal de diacetato de etilendiamina, u otras sales de etilendiamina. Otros materiales de partida adecuados incluyen los materiales que se pueden cambiar a etilendiamina in situ, que incluyen, pero no se limitan a, eteno-1,2-diamina.
Son adecuados cierto número de haloacetonitrilos para su uso en la alquilación, que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, cloroacetonitrilo y bromoacetonitrilo. Aunque generalmente son necesarios al menos aproximadamente dos equivalentes de haloacetonitrilo para la reacción completa de cada equivalente de etilendiamina, la reacción se puede llevar a cabo con menos haloacetonitrilo si se desea una conversión incompleta. Se pueden usar cantidades
15 mayores de aproximadamente dos equivalentes de haloacetonitrilo para aumentar la velocidad de reacción. El uso de cantidades mayores de aproximadamente tres equivalentes de haloacetonitrilo está menos favorecido ya que puede resultar en la sobrealquilación del dinitrilo esperado.
Bases adecuadas para su uso en la alquilación incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, y terc-butilato sódico. La cantidad de base añadida a la reacción puede variar entre aproximadamente 0,1 equivalentes y aproximadamente 2,0 equivalentes de material de partida de diamina; cuanto más soluble sea la base en el disolvente seleccionado, menor cantidad de base es necesario usar. Por ejemplo, en una realización de la invención, el disolvente usado es acetonitrilo y se usan aproximadamente 2 equivalentes de carbonato potásico; el carbonato potásico es escasamente soluble en
25 acetonitrilo.
La alquilación se puede llevar a cabo en cierto número de disolventes, que incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, tetrahidrofurano (también denominado el presente documento " THF"), un éter, un hidrocarburo tal como un alcano, o las mezclas de los mismos. Preferentemente, el disolvente que se usa en la reacción no es reactivo a la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente el punto de fusión del disolvente seleccionado a aproximadamente 25 °C. Temperaturas inferiores conducirán generalmente a una velocidad de reacción más lenta.
En una realización de la invención, la alquilación se lleva a cabo por adición de una solución de aproximadamente 2
35 equivalentes de cloroacetonitrilo en acetonitrilo a una mezcla de aproximadamente 1 equivalente de etilendiamina y aproximadamente 2 equivalentes de carbonato potásico en acetonitrilo. La adición se produce durante aproximadamente 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 25 °C, conduciendo a la finalización de la reacción en aproximadamente 21 horas y a la formación de un compuesto intermedio de dinitrilo.
2. Preparación de dinitrilo con formaldehído como material de partida
Otra ruta para la formación de un compuesto intermedio del dinitrilo tal como (V), o un derivado del mismo, es a través de la reacción de formaldehído con otros materiales de partida. En una ruta, se forma un compuesto intermedio de dinitrilo por reacción de formaldehído con una sal de cianuro inorgánica, una fuente de etilendiamina, y
45 un ácido en un disolvente.
Fuentes adecuadas de etilendiamina incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etilendiamina, sal de diclorhidrato de etilendiamina, sal de dibromhidrato de etilendiamina, sal de diacetato de etilendiamina, u otras sales de etilendiamina. Otros materiales de partida adecuados incluyen materiales que se hacen reaccionar para formar etilendiamina in situ, que incluyen, pero no se limitan a, eteno-1,2-diamina. La etilendiamina es preferente.
Ácidos adecuados para su uso en la reacción incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido fosfórico, aunque no es necesario añadir un ácido a la reacción si se usa una sal de etilendiamina como material de partida. Se usan generalmente aproximadamente 2 equivalentes de ácido por cada equivalente de
55 material de partida de etilendiamina. Se pueden usar menos equivalentes de ácido, incluyendo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes de ácido, aunque es probable que el uso de una cantidad menor que aproximadamente dos equivalentes de ácido haga disminuir el rendimiento del compuesto intermedio de dinitrilo. Se pueden usar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 equivalentes de ácido, aunque el uso de un exceso de ácido no es preferente debido a la posibilidad de que la reacción libere gas cianuro de hidrógeno y esta liberación reducirá la cantidad de cianuro disponible para producir el compuesto intermedio de dinitrilo. La liberación de gas cianuro de hidrógeno requiere que se tomen precauciones debido a la toxicidad del cianuro de hidrógeno. Si se usa una sal de etilendiamina en solución como material de partida, son generalmente preferentes 2 equivalentes de ácido por cada 1 equivalente de etilendiamina. Si se usa un ácido, es preferente ácido clorhídrico.
65 El formaldehído es, por ejemplo, formaldehído en solución acuosa o trímero de formaldehído en parafina. El formaldehído puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 1,8 equivalentes por cada equivalente de etilendiamina y aproximadamente 3,0 equivalentes por cada equivalente de etilendiamina. En una realización preferente de la invención, se usan aproximadamente 2,2 equivalentes de formaldehído por cada equivalente de etilendiamina.
5 Las sales de cianuro usadas para la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de cianuro inorgánicas tales como cianuro sódico, cianuro potásico, cianuro de litio, cianuro de magnesio, y cianuro de hidrógeno. El uso de cianuro de hidrógeno, un gas, no es preferente debido a la toxicidad y al requisito de que la reacción se lleva a cabo a presión. También se pueden usar cianuros de metales pesados tales como cianuro de plata, cianuro de oro y cianuro de cobre pero no son preferentes debido a la tendencia a la complejación con el
10 producto de dinitrilo. Se usan aproximadamente dos equivalentes de sal de cianuro en la reacción por cada equivalente de etilendiamina. Se pueden usar menos equivalentes de sal de cianuro, por ejemplo entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 2 equivalentes, pero el uso de cantidades menores que aproximadamente 2 equivalentes de sal de cianuro hará disminuir el rendimiento del dinitrilo. También se pueden usar sales de cianuro en cantidades mayores que aproximadamente dos equivalentes por cada equivalente de
15 etilendiamina. En una realización preferente, se usan para la reacción 1,98 equivalentes de cianuro, por ejemplo, KCN.
La reacción se puede llevar a cabo en un intervalo de temperaturas, que incluye, pero no se limita a, temperaturas entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 35 °C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 4 °C a 20 aproximadamente 25 °C. En una realización más preferente de la invención, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 20 °C. La reacción se puede llevar a cabo a, pero no se limita a llevarse a cabo a, un pH en el intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 14, de aproximadamente 9 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11. Después de la adición completa de formaldehído, el pH se puede ajustar en los intervalos de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7,
25 de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, o de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. En una realización preferente de la invención, la temperatura es de aproximadamente 4 °C a aproximadamente 25 °C y el pH es de aproximadamente 9 a aproximadamente 12.
30 Se pueden usar una diversidad de disolventes, incluyendo agua y otros disolventes miscibles no reactivos que no alteren el pH de la reacción más allá del intervalo operativo. El pH se puede ajustar con cualquier tampón adecuado, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, ácido acético, cualquier tampón acético o un tampón fosfato.
En una realización, se prepara un compuesto intermedio de dinitrilo como se muestra en (V) por adición de
35 aproximadamente dos equivalentes de cianuro potásico a aproximadamente un equivalente de sal de clorhidrato de etilendiamina en agua. Se añade una solución de aproximadamente 2,2 equivalentes de formaldehído en agua durante aproximadamente 75 minutos, con el pH de la solución ajustado a aproximadamente 5 con ácido acético después de la adición del formaldehído. La reacción para producir el compuesto intermedio de dinitrilo se completa después de aproximadamente 17 horas a aproximadamente 20 °C.
40 En una realización, se trata una solución de 1 equivalente de etilendiamina HCl y 1,98 equivalentes de KCN en agua con 1,98 equivalentes de formaldehído para formar el compuesto intermedio del dinitrilo como se muestra en (V). El compuesto intermedio se puede aislar mediante la adición de benzaldehído a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 en un sistema bifásico (agua/n-butanol).
45 En una realización preferente, se combina una solución de 1 equivalente de etilendiamina y 1,98 equivalentes de HCl, junto con 1,98 equivalentes de formaldehído. Se usa para la reacción un intervalo de pH de aproximadamente 7,0. En una realización preferente, se usa un ligero exceso de material de partida de etilendiamina para conseguir el intervalo de pH deseado. Preferentemente, el formaldehído se añade el último para aumentar el rendimiento, y el
50 formaldehído se añade durante 45 minutos seguido de un tiempo de reacción de 2,5 horas a 17-20°C para conversión completa de la reacción de Strecker.
B. Protección de aminas secundarias y aislamiento del compuesto intermedio protegido
55 En otra realización de la invención, se hace reaccionar un dinitrilo como se muestra (V), o un derivado del mismo, con un reactivo de grupo protector de amina adecuado para proteger aminas secundarias del dinitrilo como aminas terciarias. Se puede formar el dinitrilo como sea descrita anteriormente, por ejemplo, y se puede aislar primero, pero puede no ser necesario.
60 La reacción con un reactivo de grupo protector de amina forma un dinitrilo protegido. La protección de las aminas secundarias evitará la oxidación o reducción desfavorable de los grupos amina del dinitrilo protegido durante las reacciones posteriores, incluyendo la reducción de los grupos nitrilo. Opcionalmente, el dinitrilo protegido se purifica por cristalización antes de las reacciones adicionales.
1. Protección por formación de un compuesto intermedio acíclico
En una realización de la invención, se protege un dinitrilo tal como (V) por reacción con un reactivo de grupo protector de amina adecuado para formar un dinitrilo protegido como se muestra en la Fórmula (VI), en la que el compuesto formado es un [{2-[cianometil-R-amino]-etil}-R-amino]-acetonitrilo, en la que R es un grupo protector de amina.
10 R puede incluir, por ejemplo, pero sin limitarse a, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de bencilo, carbamato de terc-butilo, terc-butiloxicarbonil (Boc), ciclohexanona, 2,2,6,6-tetrametil ciclohexanona, antrona, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo el kilo aromático. Otros grupos protectores de amina adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T.W. Green y P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, 1999), o se conocen de otro modo en la técnica.
15 Se puede hacer reaccionar un compuesto intermedio de dinitrilo, tal como (V), con cierto número de reactivos de grupo protector de amina para añadir los grupos protectores deseados. El compuesto intermedio de dinitrilo se puede hacer reaccionar con, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo, carbonato de terc-butilo, un aldehído, una cetona, formaldehído, un aldehído aromático sustituido, un aldehído alifático sustituido, un aldehído alquil-aromático
20 sustituido, una cetona aromática sustituida, una cetona alifática sustituida, o una cetona alquil-aromática sustituida. Para que se produzca una reacción completa, deberían estar disponibles al menos dos equivalentes del grupo protector de amina en la reacción. Cuando se liberan dos equivalentes de un grupo protector de amina a partir de un equivalente de un reactivo del grupo protector de amina (por ejemplo, cuando se usa Boc2O), se necesita usar únicamente un equivalente del reactivo de grupo protector de amina. El reactivo o reactivos de grupo protector de
25 amina se pueden añadir en exceso.
La reacción se lleva a cabo en al menos uno de una diversidad de disolventes, que incluyen, pero no se limitan a, agua y acetonitrilo. La selección del disolvente se basará en la identidad del grupo protector. Preferentemente, el disolvente que se usa en la adición del grupo protector es el mismo que se usa en la formación del compuesto
30 intermedio de dinitrilo, lo que favorece llevar a cabo reacciones en serie y en el mismo recipiente. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 35 °C, por ejemplo, de aproximadamente 4 °C a aproximadamente 25 °C.
El dinitrilo protegido se purifica y se cristaliza opcionalmente antes de uso o reacción posterior. La purificación y
35 cristalización se pueden llevar a cabo por extracción, cristalización, o extracción y cristalización en un disolvente. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres, alcanos incluyendo metilciclohexano, acetato de etilo, o una mezcla de disolventes incluyendo una mezcla de acetato de etilo y metilciclohexano en una proporción de aproximadamente 3 partes de acetato de etilo y aproximadamente 10 partes de metilciclohexano.
40 En una realización, se prepara un dinitrilo protegido acíclico por reacción de un dinitrilo tal como (V) con aproximadamente 1,2 equivalentes de Boc2O en acetonitrilo. La conversión completa a un dinitrilo protegido con Boc (Fórmula VI, en la que R es Boc) se consigue después de aproximadamente una hora a aproximadamente 20 °C. La purificación y cristalización proporciona un dinitrilo protegido con Boc con un rendimiento mayor de un 80 %.
45 2. Protección por formación de un dinitrilo que incluye un derivado de imidazolidina
En otra realización de la invención, se protege un dinitrilo tal como (V) por reacción con un reactivo de grupo protector de amina que forma un derivado de imidazolidina adecuado para formar un dinitrilo protegido como se muestra en la Fórmula (IV), en la que el compuesto formado es (3-cianometil-2-R1-2-R2-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo,
50 y en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo que incluye de uno a doce átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo alquilo aromático.
El dinitrilo protegido de Fórmula (IV) se puede formar por reacción de un dinitrilo con una cantidad entre aproximadamente 0,9 equivalentes y aproximadamente dos equivalentes de un reactivo de grupo protector de amina 5 que forma un derivado de imidazolidina, incluyendo, por ejemplo, un aldehído, una cetona, formaldehído, un aldehído aromático sustituido, un aldehído alifático sustituido, un aldehído alquil-aromático sustituido, una cetona aromática sustituida, una cetona alifática sustituida, o una cetona alquil-aromática sustituida. La reacción se lleva a cabo a un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 8. Se incluye opcionalmente un tampón para
10 mantener el pH deseado. El pH preferente es aproximadamente 7. Tampones adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidrogenofosfato sódico.
La reacción se lleva a cabo en al menos uno de una diversidad de disolventes, que incluyen, por ejemplo, agua o acetonitrilo. La selección del disolvente se basa en la identidad del reactivo de grupo protector de amina que forma
15 un derivado de imidazolidina. Preferentemente, el disolvente que se usa es el mismo que se usa en la formación del dinitrilo, de modo que las reacciones se pueda llevar a cabo en serie y en el mismo recipiente. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 35 °C, o de aproximadamente 4 °C a aproximadamente 25 °C.
20 Después de la síntesis del dinitrilo protegido, el dinitrilo protegido se extrae opcionalmente con un disolvente, incluyendo, por ejemplo, acetato de etilo, y se cristaliza opcionalmente a partir de una mezcla de butanol y ciclohexano, por ejemplo. En otra realización, el dinitrilo protegido se retira de la solución por precipitación después de la adición de un alcohol. Alcoholes adecuados incluyen, por ejemplo, pero no se limitan, isopropanol, n-butanol, y t-butanol.
25 En una realización, el dinitrilo se hace reaccionar con aproximadamente 1 equivalente de benzaldehído en agua y se agita a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas. La purificación por cristalización en ciclohexano proporciona el dinitrilo protegido con un rendimiento de aproximadamente un 40 % de producto cristalino.
30 En otra realización, el dinitrilo se hace reaccionar con aproximadamente 1,1 equivalentes de benzaldehído en agua y en presencia de un tampón de fosfato. La reacción se lleva a cabo a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. Se añade un exceso de butanol a la mezcla de reacción para producir una mezcla bifásica. El derivado de dinitrilo protegido (I) precipita en aproximadamente dos horas, dando como resultado un rendimiento de aproximadamente un 76 % a aproximadamente un 78 % de producto cristalino con una pureza mayor de
35 aproximadamente un 99 % de área. El derivado de dinitrilo protegido (I) se puede aislar y cristalizar. En una realización preferente, la etapa de cristalización se lleva a cabo durante al menos 6 horas a 0 °C.
40 En otra realización, el compuesto intermedio para la producción de trietilentetraminas y sales de las mismas es 2-(3cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetamida (mostrado a continuación en (VII)) o 2-(3-carbamoilmetil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetamida (mostrado a continuación en (VIII)), pudiéndose reducir y convertir ambos en trietilentetramina como se establece en el presente documento para (I).
C. Reducción de los grupos nitrilo para formar un compuesto intermedio de diamina protegido
5 En una etapa adicional, se hace reaccionar un dinitrilo protegido con un agente reductor para crear una diamina protegida. Como se discute posteriormente con mayor detalle en la Sección D, la diamina protegida se desprotege a continuación por hidrólisis en presencia de un ácido para formar una sal de trietilentetramina (como se muestra y discute en la Sección D(1)), por ejemplo, o la diamina protegida se hace reaccionar con grupos protectores
10 adicionales y se purifica por cristalización, y a continuación se hidroliza para formar una sal de trietilentetramina (como se discute en la Sección D(2)).
Para formar una diamina protegida, se reduce un dinitrilo protegido con un agente reductor en un disolvente. Agentes reductores que se pueden usar incluyen, por ejemplo, LiAlH4 (también denominada el presente documento 15 "LAH"), catalizador de níquel-aluminio/H2, níquel Raney/H2, NaAlH4, Li(MeO)3AlH, (como se define de las reivindicaciones), hidruro de di-isobutilaluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, catalizador de carbón vegetal/H2 y catalizador de platino/H2. El níquel Raney se puede reconocer como una aleación finamente dividida de aproximadamente un 90 % de níquel y aproximadamente un 10 % de aluminio. "Raney" es una marca registrada de
W.R. Grace & Company. Cuando la reacción se lleva a cabo con dihidrógeno y usando un catalizador, el hidrógeno
20 se puede aplicar a una presión entre aproximadamente 1,4 bar (140 kPa) y aproximadamente 5 bar (500 kPa), preferentemente a una presión entre aproximadamente 4 bar (400 kPa) y aproximadamente 5 bar (500 kPa). Se puede usar el agente reductor en una cantidad entre aproximadamente 1,2 equivalentes de agente reductor por cada equivalente de dinitrilo protegido y un exceso de agente reductor, o entre aproximadamente 1,2 equivalentes de agente reductor por cada equivalente de dinitrilo protegido y aproximadamente 8 equivalentes de agente reductor
25 por cada equivalente de dinitrilo protegido.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en la que el disolvente usado sea líquido. Por ejemplo, si el disolvente usado es tetrahidrofurano, la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura entre aproximadamente -108 °C y aproximadamente 67 °C. En una realización en la invención, la reacción se lleva a cabo
30 en THF a una temperatura de aproximadamente 65 °C.
Los disolventes se seleccionan basándose en el agente reductor usado, que incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, anhídrido acético, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, diglime, dimetoxietano, tolueno, y una mezcla de alcohol y agua. Los disolventes alcohólicos y las mezclas de alcohol y agua pueden incluir
35 opcionalmente amoníaco líquido o gaseoso.
En una realización, se coloca un dinitrilo protegido con grupos Boc en una solución acuosa de etanol y amoníaco y se hidrogena en presencia de níquel Raney en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 4 bar (400 kPa) a aproximadamente 5 bar (500 kPa). Se deja que transcurra la reducción durante aproximadamente 15 horas entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C. La concentración hasta sequedad proporciona la diamina protegida de Fórmula (II), en la que R es Boc, con un rendimiento mayor de un 95 %.
En una realización más, se añade un dinitrilo protegido como se muestra en la Fórmula (IV) en la que R1 es hidrógeno y R2 es fenilo, a una solución de aproximadamente 2,2 equivalentes de hidruro de litio y aluminio en THF. A modo de ejemplo, la reacción comienza a aproximadamente -30 °C y la temperatura de reacción se eleva durante
10 el curso de aproximadamente 80 minutos a aproximadamente 20 °C. Se añade una solución de hidróxido sódico de aproximadamente un 4 % de concentración a la reacción hasta que precipita el hidruro de litio y aluminio. En el THF queda una diamina protegida de Fórmula (I), en la que uno de R1 o R2 es hidrógeno y uno de R1 o R2 es fenilo.
15 En otra realización más, por ejemplo, la mezcla de reacción que contiene hidruro de litio y aluminio en THF se trata con aproximadamente un equivalente de un alcohol. El alcohol puede ser, por ejemplo, etanol o metanol y es preferentemente metanol. La adición puede tener lugar a aproximadamente 40 °C. Cuando el alcohol usado es metanol, el LiAlH4 se convierte en LiAlH3OMe. Se añade al LiAlH3OMe un dinitrilo protegido como se muestra en la
20 Fórmula (IV), en la que uno de R1 o R2 es hidrógeno y uno de R1 o R2 es fenilo, en THF a una temperatura de aproximadamente 40 °C seguido de inactivación acuosa, dando como resultado un aumento del rendimiento de diamina protegida y un rendimiento final de más de aproximadamente un 66 % de compuesto intermedio protegido con tribenzaldehído. La pureza es mayor de aproximadamente un 99 % de área (cromatografía iónica) cuando la diamina protegida se trata con benzaldehído como se describe posteriormente en la Sección D(2) y el compuesto
25 intermedio protegido con tribenzaldehído resultante se cristaliza y se aísla. En otra realización de la invención, el alcohol está en exceso con respecto al agente reductor.
Se puede considerar la reducción con LAH que conduce a la producción, por ejemplo, como un proceso de cuatro etapas: la propia reducción, la inactivación acuosa y la retirada de las sales de Al y Li, la formación de la trientina 30 protegida, y la cristalización. Un esquema tal para la preparación de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina se expone a continuación.
En cierta realización preferente, el agente reductor LAH se trata con 1 equivalente de MeOH para aumentar el
35 rendimiento y/o facilitar la filtración. En otra realización más, el alcohol está en exceso con respecto al agente reductor. En cierta realización, los equivalentes del agente reductor y del alcohol se seleccionan de modo suficiente para asegurar la disolución completa del producto de reacción y/o para aumentar el rendimiento o la recuperación de producto. En cierta realización preferente, se usan al menos aproximadamente 2,5 equivalentes de LAH y al menos aproximadamente 3,9 equivalentes de MeOH. En otra realización preferente, se usan aproximadamente 2,4
40 equivalentes de LAH y al menos aproximadamente 4,0 equivalentes de MeOH. En otra realización preferente, se usan aproximadamente 2,5 equivalentes de LAH y al menos aproximadamente 3,95 equivalentes de MeOH. Es preferente el uso de más de aproximadamente 2,5 equivalentes de LAH y más de aproximadamente 3,9 equivalentes de MeOH, siendo lo más preferente el uso de 2,7 equivalentes de LAH y 3,95 equivalentes de MeOH. Las condiciones de inactivación usando cantidades estequiométricas de MeOH son superiores a las condiciones acuosas, lo que puede conducir a suspensiones o geles viscosos. En una realización preferente, se añaden los coagulantes NaOH y Na2SO4 sólido a la mezcla de reacción seguido de la adición de una solución saturada de Na2CO3 para facilitar la filtración y recuperación.
5 Para la cristalización y el intercambio de disolvente, en cierta realización, se añaden aproximadamente 2,2 equivalentes de benzaldehído a la reacción para obtener la trientina protegida con tri-bencilideno, que a continuación se cristaliza a partir de isopropanol. Se puede usar hexano como disolvente intermedio para facilitar la etapa de intercambio de disolvente en la reacción. En una realización preferente, la cristalización del compuesto intermedio protegido (por ejemplo, trientina protegida con tri-bencilideno) se lleva a cabo a una concentración de aproximadamente 4-5 l/mol para aumentar el rendimiento de producto.
D. Formación de la sal de trietilentetramina
1. Desprotección de la diamina protegida y formación de la sal de trietilentetramina
15 En otra realización, los grupos protectores de amina de una diamina protegida se escinden de la diamina por reacción de un ácido con la diamina protegida de Fórmula (II) o de Fórmula (I), formando una sal de trietilentetramina.
Se forma una sal de trietilentetramina con una proporción de trietilentetramina con respecto a la sal de aproximadamente 1 mol de trientina con respecto a aproximadamente 3 moles de sal por reacción de aproximadamente 2 equivalentes de ácido a aproximadamente 3 equivalentes de ácido con aproximadamente un equivalente de diamina protegida. En una realización de la invención, se hacen reaccionar aproximadamente 2,25 equivalentes de ácido clorhídrico con aproximadamente un equivalente de una diamina protegida de Fórmula (I) para
25 formar sal de triclorhidrato de trietilentetramina. En otra realización de la invención, se hacen reaccionar aproximadamente en 4 equivalentes de ácido succínico con aproximadamente un equivalente de una diamina protegida de Fórmula (II) para formar sal de disuccinato de trietilentetramina.
Se forma una sal con una proporción de trietilentetramina con respecto a la sal de aproximadamente 1 mol de trietilentetramina con respecto a aproximadamente 4 moles de sal o de aproximadamente 1 mol de trietilentetramina con respecto a aproximadamente 2 moles de sal por reacción de más de aproximadamente 3 equivalentes de ácido por cada equivalente de diamina protegida. La proporción resultante de moles de trietilentetramina con respecto a la sal está determinada por el ácido usado. Por ejemplo, el ácido clorhídrico forma tetraclorhidrato de trietilentetramina, mientras que el ácido succínico forma disuccinato de trietilentetramina.
35 La reacción de hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente. Disolventes adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, o las combinaciones de los mismos. Los ácidos usados en la reacción incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico y similares, o ácidos orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido p-sulfónico, ácido ciclámico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, o ácido fumárico y similares. Otros ácidos adecuados para la preparación de las sales deseadas se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth (Eds.)
45 ’(John Wiley & Sons, 2002). Ácidos preferentes para su uso en la reacción incluyen ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, que forman sales de fumarato de trietilentetramina, succinato de trietilentetramina, y maleato de trietilentetramina. Son preferentes las sales del ácido succínico, y la sal de disuccinato de trietilentetramina anhidra es la más preferente. Si se usa ácido bromhídrico o un ácido orgánico en la reacción, se aplica calentamiento generalmente para que se produzca la formación de la sal, aunque el calentamiento no es necesario.
En una realización, se puede preparar una diamina protegida de Fórmula (II), en la que R es Boc, por reacción con una solución acuosa de isopropanol y ácido clorhídrico aproximadamente al 32 %. La reacción a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 30 minutos escinde los grupos protectores, y se aísla la trietilentetramina por filtración con un rendimiento mayor de un 90 %.
55 En otra realización, se hace reaccionar una diamina protegida de Fórmula (I), en la que uno de R1 o R2 es hidrógeno y uno de R1 o R2 es fenilo, con un exceso de ácido clorhídrico acuoso para formar una sal de tetraclorhidrato de trietilentetramina.
2. Protección de una diamina, purificación de la diamina protegida, y formación de la sal de trietilentetramina
Se hace reaccionar una diamina protegida de Fórmula (I), en la que, por ejemplo, R1 puede ser hidrógeno y R2 puede ser fenilo, con al menos dos equivalentes, y preferentemente 2,2 equivalentes, de un aldehído o una acetona que incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, formaldehído, un aldehído aromático sustituido, un aldehído alifático
65 sustituido, una cetona aromática sustituida, una cetona alifática sustituida, o una acetona alquil-aromática sustituida para formar el derivado de imidazolidina protegido de Fórmula (III), en la que R1, R2, R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que incluye de uno a doce átomos de carbono, un grupo alquilo, o un grupo alquilo aromático. Opcionalmente, también se usan aditivos adicionales, que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, secuestradores de radicales. Los secuestradores de radicales incluyen, por ejemplo, BHT (2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol) y cloruro de litio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente. Disolventes adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, acetonitrilo, metanol, o las combinaciones de los mismos. En una realización, se usa 10 isopropanol como disolvente, dando como resultado un producto protegido que precipita y se purifica fácilmente. El producto cristalizado se lava opcionalmente con un disolvente, preferentemente isopropanol, y se recristaliza.
Después de que el producto protegido se haya cristalizado y purificado, los grupos protectores se escinden por hidrólisis en presencia de un ácido, formando una sal de trietilentetramina. Como se ha discutido anteriormente, la 15 proporción molar de trietilentetramina con respecto a la sal varía con el tipo y la cantidad de ácido usado. Las sales de succinato son preferentes, y la más preferente es la sal de disuccinato.
En una realización, se transforma una solución en THF de diamina protegida de Fórmula (I), en la que uno de R1 o R2 es hidrógeno y uno de R1 o R2 es fenilo, mediante el intercambio de disolvente a isopropanol. Se añaden 20 aproximadamente 2,2 equivalentes de benzaldehído a la mezcla de reacción durante aproximadamente dos horas, y la reacción se agita durante aproximadamente 24 horas. Después de la cristalización en isopropanol, se forma un producto de Fórmula (III), en la que R1, R3, y R5 son hidrógeno y R2, R4, y R5 son fenilo. El producto cristalino, un compuesto intermedio protegido con tribenzaldehído, se aísla con un rendimiento mayor de un 30 % y una pureza mayor de un 95 %. Como se ha discutido anteriormente, cuando la diamina protegida se reduce con hidruro de litio y
25 aluminio que se ha tratado con un alcohol, el rendimiento del compuesto intermedio protegido con tribenzaldehído es mayor de aproximadamente un 66 %, con una pureza mayor de aproximadamente un 99 % mediante cromatografía de gases.
También se proporciona la formación de sales de trietilentetramina cuaternaria. En una realización adicional, se hace
30 reaccionar un compuesto intermedio protegido con tribenzaldehído con al menos más de aproximadamente tres equivalentes de ácido clorhídrico acuoso, por ejemplo, para formar tetraclorhidrato de trietilentetramina, que se precipita a partir de isopropanol con un rendimiento mayor de aproximadamente un 90 % y una pureza mayor de aproximadamente un 98 %.
35 En una realización adicional, por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto intermedio de tribenzaldehído con al menos más de aproximadamente tres equivalentes de ácido maleico acuoso para formar tetramaleato de trietilentetramina, que se precipita a partir de isopropanol.
En una realización adicional, por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto intermedio de tribenzaldehído con 40 aproximadamente tres equivalentes de ácido clorhídrico acuoso para formar triclorhidrato de trietilentetramina.
En una realización adicional, por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto intermedio de tribenzaldehído con aproximadamente tres equivalentes de ácido succínico acuoso para formar disuccinato de trietilentetramina.
45 En una realización adicional, por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto intermedio de tribenzaldehído con aproximadamente tres equivalentes de ácido maleico acuoso para formar trimaleato de trietilentetramina.
En una realización adicional, por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto intermedio de tribenzaldehído con aproximadamente tres equivalentes de ácido fumárico acuoso para formar trifumarato de trietilentetramina.
50 Las sales primarias de trietilentetramina también se contemplan en el proceso que se describe el presente documento.
En cierta realización, la reacción se facilita mediante una reducción en el volumen de reacción de 17 l/kg de producto 55 sin la etapa de extracción con TBME para asegurar un elevado rendimiento de producto. La reacción produce un producto en polvo fino.
En otra realización, la reacción se facilita mediante la adición de ácido succínico en metanol a una solución de trientina protegida con tri-bencilideno en isopropanol/agua. El producto resultante es un producto de aspecto arenoso después de la retirada del metanol por destilación, refrigeración a aproximadamente 0 °C, y posterior recristalización.
5 En cierta realización preferente, la retirada del benzaldehído residual se facilita por disolución del producto en H2O a aproximadamente 30 °C, seguido de precipitación a partir de H2O/MeO (3/4) a aproximadamente 0 °C.
En cierta realización preferente, la retirada del benzaldehído residual se facilita por disolución del producto en H2O a aproximadamente 40 °C, seguido de precipitación a partir de H2O/MeO (4/1) a aproximadamente 0 °C.
En cierta realización preferente, la retirada del benzaldehído residual se facilita por disolución del producto en H2O a aproximadamente 30 °C, seguido de precipitación a partir de H2O/iPrOH/MeOH (3/4/4) a aproximadamente 0 °C.
En cierta realización preferente, la retirada del benzaldehído residual se facilita por adaptación de los volúmenes del 15 procedimiento de recristalización para aumentar la recuperación
En cierta realización, la reprecipitación se lleva a cabo mediante la adición de alcohol.
3. Formación de una sal secundaria de trietilentetramina
En una realización adicional, por ejemplo, se forma una sal de clorhidrato de trietilentetramina con una proporción molar de aproximadamente 1 mol de trietilentetramina con respecto a aproximadamente dos moles de sal (es decir, una sal secundaria) por reacción de una sal de clorhidrato de trietilentetramina con una proporción molar de aproximadamente 1 mol de trietilentetramina con respecto a aproximadamente 4 moles de sal con una base en un
25 disolvente para proporcionar trietilentetramina libre y sal libre que se retira en forma de un precipitado. Opcionalmente, el precipitado se lava con un disolvente, por ejemplo terc-butil metil éter. La trietilentetramina libre se hace reaccionar a continuación con al menos dos equivalentes de un ácido concentrado, es decir, un ácido con un pH de menos de aproximadamente 1, para formar una sal de trietilentetramina con una proporción molar de 1 mol de trietilentetramina con respecto a 2 moles de sal. La sal secundaria de trietilentetramina precipita en solución mediante la adición de un alcohol. La sal secundaria de trietilentetramina puede precipitar con una elevada pureza sin fraccionado sucesivo.
En una realización más, por ejemplo, el ácido se ha disuelto previamente en un disolvente antes de su adición a la trietilentetramina libre.
35 En el presente documento también se proporciona la síntesis de polimorfos de sales de trietilentetramina.
Sales de trietilentetramina adecuadas para su uso en esta realización incluyen sales de una proporción molar de trietilentetramina con respecto a la sal de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, incluyendo sales de los ácidos que se han descrito anteriormente. Una sal adecuada es tetraclorhidrato de trietilentetramina. Una sal particularmente adecuada es disuccinato de trietilentetramina, que es preferente.
Bases adecuadas para su uso en esta realización incluyen, por ejemplo, metóxido sódico y etóxido sódico. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, etanol o metanol. Ácidos adecuados incluyen las formas concentradas
45 de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico y similares, o ácidos orgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido pirúvico, ácido oxálico (es decir, etanodioico), ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, o ácido fumárico y similares. Alcoholes adecuados para la preparación del producto incluyen, por ejemplo, etanol, metanol, e isopropanol.
En una realización se mezclan aproximadamente 4 equivalentes de metóxido sódico con aproximadamente 1 equivalente de tetraclorhidrato de trietilentetramina en una mezcla de metanol y etanol, por ejemplo. La mezcla de reacción se filtra, el disolvente se evapora, y el producto se disuelve en terc-butil metil éter y se filtra y se disuelve de
55 nuevo, proporcionando trietilentetramina con un rendimiento mayor de aproximadamente un 95 %. La trietilentetramina se disuelve en aproximadamente 2,0 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado. También se pueden usar menos de aproximadamente 2 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado. Se añade etanol y precipita diclorhidrato de trietilentetramina con un rendimiento mayor de aproximadamente un 86 %. La pureza del diclorhidrato de trietilentetramina producido de ese modo es de aproximadamente un 100 %, según se determina usando los métodos que se exponen en USP27-NF22 (página 1890) para el análisis de trientina, con menos de aproximadamente 10 ppm de metales pesados según se determina mediante USP <231> II.
E. Purificación de trietilentetramina
65 El compuesto de Fórmula (III) se puede usar para la preparación de trietilentetramina básicamente pura. Por ejemplo, se hace reaccionar trietilentetramina en solución con aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 4 equivalentes de un aldehído o cetona adecuado, que incluyen, por ejemplo, formaldehído, un aldehído aromático sustituido, un aldehído alifático sustituido, una cetona aromática sustituida, una cetona alifática sustituida, o una cetona alquil-aromática sustituida para formar el derivado de imidazolidina protegido de Fórmula (III), en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser, por ejemplo, pero sin limitarse a, hidrógeno, un grupo alquilo que
5 incluye de uno a doce átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo alquilo aromático. En una realización, el aldehído es benzaldehído.
Disolventes adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, acetonitrilo, metanol, o las combinaciones de los mismos. En una realización, se usa isopropanol como disolvente y el producto
10 protegido precipita y se purifica fácilmente. El producto cristalizado se lava opcionalmente con un disolvente, preferentemente isopropanol, y se recristaliza, purificando adicionalmente el producto. El producto protegido se desprotege por reacción con un ácido acuoso para formar una sal de trietilentetramina como se establece en la Sección D(2), mencionada anteriormente.
15 En otra realización, se hace reaccionar trietilentetramina con aproximadamente 3,3 equivalentes de benzaldehído en acetonitrilo a 20 °C para formar un compuesto intermedio de tribenzaldehído protegido. El compuesto intermedio de tribenzaldehído protegido se cristaliza en isopropanol y se hace reaccionar con ácido clorhídrico acuoso para formar tetraclorhidrato de trietilentetramina con un rendimiento de aproximadamente un 90 %.
20 Se llevó a cabo la producción y el análisis de cristales de tetramaleato de trietilentetramina, tetrafumarato de trietilentetramina y disuccinato de trietilentetramina sintetizados de acuerdo con los esquemas sintéticos que se describen en el presente documento. Se pueden hacer crecer cristales de calidad de rayos X de tetramaleato de trietilentetramina, por ejemplo, mediante evaporación lenta de una solución sobresaturada de tetramaleato de trietilentetramina en agua. Se pueden hacer crecer disuccinato de trietilentetramina y tetrafumarato de
25 trietilentetramina, por ejemplo, mediante evaporación lenta de una solución de 12,58 mg de disuccinato de trietilentetramina y 7,42 mg de tetrafumarato de trietilentetramina en una mezcla de agua/etanol (1:1, 2 ml) durante un periodo de 3 semanas. Las coordenadas estructurales de las Tablas 1-3, y la caracterización de la estructura cristalina, se determinaron basándose en mediciones de difracción de rayos X de polvo.
30 Las sales de trietilentetramina que se proporcionan en el presente documento son de una elevada pureza. Se pueden producir sales de trietilentetramina con una pureza (calculada sobre base seca) de, por ejemplo, al menos aproximadamente un 80 % de sal de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 85 % de sal de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 90 % de sal de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 95 % de sal de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 96 % de sal de trietilentetramina, al menos
35 aproximadamente un 97 % de sal de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 98 % de sal de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 99 % de sal de trietilentetramina, y aproximadamente un 100 % de sal de trietilentetramina. Por ejemplo, las sales de succinato de trietilentetramina, tales como disuccinato de trietilentetramina, también se pueden producir con una pureza (calculada sobre base seca) de, por ejemplo, al menos aproximadamente un 80 % de sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 85 % de
40 sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 90 % de sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 95 % de sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 96 % de sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 97 % de sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 98 % de sal de succinato de trietilentetramina, al menos aproximadamente un 99 % de sal de succinato de trietilentetramina, y aproximadamente un 100 % de sal de
45 succinato de trietilentetramina.
Algunos de los siguientes experimentos que se exponen en los siguientes ejemplos son ilustrativos de las presentes invenciones y otros proporcionan antecedentes útiles.
50 Ejemplos
Las materias primas que se usan en los Ejemplos se adquirieron en Fluka Company (Suiza) y Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.). La pureza de producto se evaluó mediante cromatografía en capa fina y/o RMN. En algunos casos se llevó a cabo un análisis por cromatografía de gases. Se usó generalmente cromatografía en capa fina
55 (TLC) cualitativa en los controles de proceso para monitorizar las conversiones.
Los parámetros de TLC para los ejemplos que se relacionan con Boc fueron los que siguen: Se usó análisis por cromatografía de gases para evaluar la pureza de los que compuestos intermedios derivatizados con benzaldehído. El análisis por cromatografía de gases se combinó con RMN, y no se usó para monitorizar las conversaciones debido a la degradación de la columna después de varias inyecciones.
Placa de TLC:
SiO2 F60
Eluyente:
Metanol
Detección
1) 0,2 g de Ninhidrina en 100 ml de etanol
2) Calentamiento a 110 °C
Valores Rf:
Etilendiamina (1) Rf = 0,0-0,30 (amarillo)
Dinitrilo (2)
Rf = 0,45-0,48 (naranja/rosa)
Dinitrilo protegido con Boc (3)
Rf = 0,49-0,52 (marrón claro)
Diamina protegida con Boc (4)
Rf = 0,19-0,21 (marrón)
Trietilentetramina
Rf = 0,0-0,10 (amarillo)
Los parámetros de cromatografía de gases fueron los que siguen:
Columna:
DB-5, 15 m x 0,25 mm d.i. x 0,25 μm película
Fase móvil:
H2 @ 1,5 ml/min flujo const.
Programa de temperatura:
Tiempo [min] Temp. [°C] Velocidad de recalentamiento [°C/min]
0 1,2 4,2 13,2 17,2
40 40 70 300 300 0 0 10 33,3 0
Temperatura del inyector
250 °C
Temperatura del detector
300 °C (FID)
Detección:
Etapa: Auto Promedio: on
Flujo de división/ Promedio de división:
75 ml/min / 1:50
Volumen de eyección:
1,0 ml
EJEMPLO 1
10 El Ejemplo 1 describe la preparación de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo.
Se disolvió sal de clorhidrato de etilendiamina (66,5 g, 0,5 mol, 1,0 eq.) en agua (350 ml). Se añadió KCN (65,1 g, 1,0 mol, 2,0 eq.) a la mezcla de reacción endotérmicamente. Se añadió una solución de formaldehído (36,5 % en
15 agua) (83 ml, 1,1 mol, 2,2 eq.) a la mezcla de reacción durante aproximadamente 75 min, de modo que la temperatura interna permaneciera por debajo de aproximadamente 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo. Después de la adición del 50 % de la solución de formaldehído se ajustó el pH de aproximadamente 12 a aproximadamente 10 por adición de ácido acético.
20 Después de la adición completa de la solución de formaldehído, el pH se ajustó a aproximadamente 5 con ácido acético. La mezcla de reacción se agitó lentamente a 20 °C durante 17 horas. La cromatografía en capa fina mostró una conversión completa. Se añadió benzaldehído (53,05 g, 50,8 ml, 0,5 mol, 1,0 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 x 100 ml).
25 Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad en un rotavapor para proporcionar 203 g de (3cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo en bruto. El producto en bruto se cristalizó en n-butanol/ciclohexano (125 ml/75 ml). El producto se filtró, se lavó con n-butanol/ciclohexano (35 ml/35 ml) y se secó en un rotavapor (temperatura externa: 40 °C, p = 20 mbar, 2 kPa). Se obtuvieron 22,7 g de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)acetonitrilo en forma de un sólido de color blanco, correspondiendo a un rendimiento de un 20 %. La pureza fue de un 99,5 % de área según se midió por cromatografía de gases. El espectro de RMM 1H de (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo se muestra en la Figura 4.
EJEMPLO 2
Este ejemplo demuestra otra preparación de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo.
Se mezclaron 1 equivalente molar de etilendiamina y 2 equivalentes molares de KCN en un recipiente de reacción purgado previamente con gas nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el recipiente de alimentación se aclaró con agua. El recipiente de alimentación se cargó a continuación con 2 equivalentes molares de HCl (32 %) y a continuación la solución se añadió lentamente a la mezcla de modo que la temperatura interna de la reacción no excediera de 25 °C. Después de la adición de HCl, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 3 °C. Se 15 añadieron 2 equivalentes molares de solución de formaldehído (disuelto al 30 % en agua) a la mezcla de reacción con refrigeración durante 40 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas en un intervalo de temperatura de 15 °C a 20 °C. Para el análisis por RMN, se disolvieron 5-10 mg de la mezcla de reacción en 1000 ml D2O y se analizaron mediante RMN de protón. El espectro indicó la desaparición completa de la etilendiamina. Treinta minutos después de la adición de formaldehído, se añadieron 0,5 equivalentes molares de solución de NaH2PO4 a la mezcla de reacción con una temperatura interna de reacción entre 10 °C y 12 °C. El pH resultante de la mezcla de reacción disminuyó a aproximadamente 6. Se añadió alcohol n-butílico a la mezcla de reacción con una temperatura interna de 11,6 °C. Treinta minutos después de la adición de alcohol n-butílico, se añadió 1 equivalente molar de benzaldehído a la mezcla de reacción con una temperatura interna de reacción de 11 °C a 12 °C. Después de que se hubiera añadido la mitad del benzaldehído, se añadieron a la solución cristales de
25 semilla de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a -4 °C durante un periodo de 4 horas y a continuación se agitó a -4 °C durante 11,5 horas. La torta de filtro se lavó con agua desionizada a 15-19 °C, y a continuación se lavó con alcohol n-butílico a 0 °C en dos porciones; la mezcla de reacción se lavó a continuación con alcohol isopropílico a -2 °C. Se transfirió a continuación el (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo en bruto a una secadora PROVATEC y se secó a 50 °C y 4 mbar (0,4 kPa) de presión. La reacción produjo (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo con un 99,31 % de pureza, y un 86,7 % de rendimiento.
En otro proceso, la reacción produjo (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo con un 99,63 % de pureza, y un 85,1 % de rendimiento.
35 EJEMPLO 3
Este Ejemplo demuestra la preparación de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)amina.
Una solución de LiAlH4 (34,5 mmol, 3,0 eq.) en THF (112,5 ml) se enfrió a -30 °C. Se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 1, (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (2,6 g, 11,5 mmol, 1,0 eq.), en THF (78 ml), durante aproximadamente 25 min. La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 10 min y a continuación se calentó a 20 °C durante 80 min. Precipitó un sólido de color blanco. La cromatografía en capa fina mostró el
45 consumo completo del material de partida. Se añadió éter dietílico (8 ml) a la mezcla de reacción. Se añadió agua (6 ml) exotérmicamente a la mezcla de reacción a 0 °C durante 20 min, y se produjo liberación de H2. Se añadió benzaldehído (2,7 g, 2,6 ml, 25,3 mmol, 2,2 eq.) a 20 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min.
La suspensión se filtró y se lavó dos veces con éter dietílico (2 x 15 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar 4,0 g de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en bruto. El producto en bruto se recristalizó en acetonitrilo. La filtración a 0 °C y secado en un rotavapor proporcionaron 1,2 g de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un sólido de color blanco (pureza: 95,8 % de área mediante cromatografía de gases). Una segunda cristalización de las aguas madres proporcionó 0,3 g de producto. El rendimiento total fue de un 32 %. El espectro de RMM 1H de la benciliden-(2-{3-[2
55 (benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en CDCl3 se muestra en la Figura 5.
EJEMPLO 4
Este Ejemplo demuestra otra preparación de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)amina.
Se mezclaron 1 equivalente molar de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo y THF en un reactor y el reactor se purgó con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un recipiente de alimentación. El reactor se lavó con THF y la solución se añadió a la mezcla del recipiente de alimentación. Se 65 añadieron 3 equivalentes molares de LiAlH4 en solución de THF al reactor. Se mezclaron 4 equivalentes molares de metanol y THF en otro recipiente de alimentación, esta mezcla se añadió durante los siguientes 40 minutos a una temperatura interna de 35 a 40 °C a la mezcla principal de reacción. La solución se calentó a continuación a una temperatura interna de 40 °C con agitación constante durante una hora adicional. La mezcla de metanol y THF se añadió lentamente a la mezcla del recipiente de alimentación a una temperatura interna de 39 °C-45 °C. La mezcla se agitó a una temperatura interna de 40 °C durante 30 minutos más. A continuación, la mezcla se enfrió a una 5 temperatura interna de 10 °C en 1 hora. Se añadieron Na2SO4 y NaOH a la mezcla de reacción. Se añadió solución saturada de Na2CO3 a una temperatura interna de 10-18 °C a través de un recipiente de alimentación. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna de 10 °C durante una noche. Se añadió Na2HPO4 a la mezcla y la suspensión de reacción se filtró en el recipiente de agitación. La torta de filtro se lavó con dos volúmenes de THF. La suspensión de Na2HPO4 y el filtrado se agitaron durante una hora en el recipiente de agitación y a continuación se 10 filtraron sobre un filtro Nutsch. La torta de filtro se lavó con THF. Ambos filtrados (filtración y lavado) se transfirieron a continuación al segundo reactor (a través de un filtro en línea). Se añadieron 2 equivalentes molares de benzaldehído al filtrado a 20 °C (a través del filtro en línea). Se retiró por destilación el THF a una temperatura interna de 10-20 °C y a una presión de 130-210 mbar (13-21 kPa), temperatura externa (TE) = 50 °C. A continuación se añadió hexano (TE = 40 °C) a la mezcla. A continuación se retiró por destilación el agua a una temperatura 15 interna de 16-20 °C, a una presión de 170-190 mbar (17-19 kPa) y una AT de 40-43 °C. Además se retiró por destilación el hexano a una temperatura interna de 16 °C, a una presión de 160-180 mbar (16-18 kPa) y TE = 44 °C. Se añadió isopropanol al reactor a través un recipiente de alimentación. Se retiró por destilación el isopropanol a una TI = 10-27 °C, p = 30-114 mbar (3-11,4 kPa) y TE = 50 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a una temperatura interna de 35 °C. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a -5 °C y se agitó durante una noche. 20 El filtro Nutsch se purgó de nuevo con nitrógeno y la suspensión se filtró de nuevo. La torta de filtro se lavó con isopropanol frío (6 °C). El producto, benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina, se dejó secar en una secadora PROVATECH a una temperatura de 30-40 °C a una presión menor o igual a 30 mbar (3 kPa). La reacción se llevó a cabo en cinco recipientes de reacción independientes con los siguientes resultados: el Matraz 1 proporcionó benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un 25 sólido de color blanquecino con una pureza de un 99,93 % según se midió mediante cromatografía de gases, que representó un rendimiento total de un 84,85 %. El matraz 2 proporcionó benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un sólido de color blanquecino con una pureza de un 99,42 % según se midió mediante cromatografía de gases, que representó un rendimiento total de un 77,1 %. El matraz 3 proporcionó benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un sólido de
30 color blanquecino con una pureza de un 99,89 % según se midió mediante cromatografía de gases, que representó un rendimiento total de un 78,3 %. El matraz 4 proporcionó benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenilimidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un sólido de color blanquecino con una pureza de un 99,87 % según se midió mediante cromatografía de gases, que representó un rendimiento total de un 82,7 %.
35 EJEMPLO 5
Este ejemplo demuestra la preparación de tetraclorhidrato de trietilentetramina. Se disolvió benciliden-(2-{3-[2(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina (3,15 g, 7,67 mmol), en agua (5 ml) y HCl concentrado (5 ml) y se agitó durante 5 min a 20 °C. La mezcla de reacción se extrajo una vez con TBME (10 ml). La fase acuosa se
40 trató con isopropanol (30 ml), después de lo cual precipitó el producto, tetraclorhidrato de trietilentetramina. El producto se filtró, se lavó con isopropanol (10 ml) y se secó en un rotavapor. Se obtuvieron 2,01 g de tetraclorhidrato de trietilentetramina cristalizado en forma de un sólido de color blanco. La Figura 6 muestra un espectro de RMM 1H de tetraclorhidrato de trietilentetramina en D2O.
45 EJEMPLO 6
Este ejemplo demuestra la reducción de dinitrilo de un compuesto intermedio que estaba protegido, por ejemplo, con un grupo protector benzaldehído. El grupo protector benzaldehído se usó como se muestra en el Esquema 1, en el que se trató una solución de un compuesto intermedio de [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo (2) con 1
50 equivalente de benzaldehído y se agitó a 20 °C durante aproximadamente 2 horas. El procesamiento dio como resultado (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (5) en bruto con un 84 % de rendimiento. La purificación por cristalización en ciclohexano dio como resultado (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (5) con un 40 % de rendimiento.
La síntesis del compuesto intermedio de [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo (2) se consiguió mediante una síntesis de tipo Strecker como se muestra, por ejemplo, en el Esquema 2.
5 Una solución de 1 equivalente de sal de clorhidrato de etilendiamina en agua se trató con 2 equivalentes de KCN. Se añadió una solución de 2,2 equivalentes de formaldehído en agua durante aproximadamente 75 minutos y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. La cromatografía en capa fina mostró conversión completa después de aproximadamente 17 horas
a 20 °C. El compuesto intermedio (2) no se aisló, sino que se trató con 1 equivalente de benzaldehído. La extracción con acetato de etilo y cristalización en butanol/ciclohexano dio como resultado (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)
15 acetonitrilo (5) con un 20 % de rendimiento y con una pureza de un 99,5 % de área mediante cromatografía de gases. La cristalinidad del (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (5) permitió una purificación sencilla del compuesto intermedio.
De forma alternativa, el compuesto intermedio de dinitrilo se trata con fosfato sódico monobásico (NaH2PO4) y
20 benzaldehído a una temperatura de aproximadamente 10 °C y un pH de aproximadamente 6 a 7, seguido de la adición de alcohol n-butílico, dando como resultado la producción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)acetonitrilo (5).
EJEMPLO 7
25 Este ejemplo demuestra la reducción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (5) con LiAlH4 y protección usando benzaldehído. Como se muestra en el Esquema 3, se añadió una solución de 1 equivalente de (3-cianometil2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (5) a una solución de 3 equivalentes de LiAlH4 en THF a aproximadamente -30 °C. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 20 °C durante 80 minutos, después de lo cual la
30 cromatografía en capa fina mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se trató con agua (reacción exotérmica vigorosa con desprendimiento de H2) y las sales de aluminio se retiraron por filtración. El aislamiento del compuesto intermedio de amina 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina (8) en forma de un compuesto puro no se consiguió fácilmente. Para añadir grupos protectores y permitir el aislamiento, el compuesto intermedio de amina (8) se hizo reaccionar in situ con 2,2 equivalentes de benzaldehído después de inactivación acuosa. Después de procesamiento y cristalización en acetonitrilo, se obtuvo benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina (7) cristalina con un 32 % de rendimiento y con una pureza de un 95,8 % de área mediante cromatografía de gases.
EJEMPLO 8
10 Este ejemplo demuestra la preparación del compuesto intermedio benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenilimidazolidin-1-il}-etil)-amina (7) cristalino. Esta preparación es importante, por ejemplo, debido a que el compuesto intermedio cristalino (7) se puede hidrolizar en presencia de un ácido para formar una sal de trietilentetramina. Se usan ácido clorhídrico para la producción de tetraclorhidrato de trietilentetramina, como se muestra en el Esquema 4. La formación de diclorhidrato de trietilentetramina se muestra en el Esquema 5. El uso de ácido succínico para la
15 producción de una sal de disuccinato se muestra en el Esquema 6. El uso de ácido fumárico y ácido maleico para producir sal de tetrafumarato de trietilentetramina y sal de tetramaleato de trietilentetramina, respectivamente, se representa en el Esquema 7 y el Esquema 8, respectivamente.
Las sales formadas a partir de ácido succínico y ácido maleico exhibieron propiedades no higroscópicas. Las sales de fosfato, mesilato, benzoato, citrato, y malato exhibieron baja formación de cristal, la sal de sulfato exhibió un alto punto de fusión, y la sal de tartrato era higroscópica. La presente invención contempla sales de todo tipo de proporciones estequiométricas y no estequiométricas, incluyendo sales presentes en una proporción de ácido con respecto al trietilentetramina de 1 a 1, 2 a 1, 3 a 1, y 4 a 1. Las propiedades de cierto número de sales de trietilentetramina producidas mediante un método de la invención se exponen en la Tabla 1. Se descubrió que todas las sales que se exponen en la Tabla 1 son incoloras, y las sales de ácido clorhídrico, succínico, y maleico se obtuvieron como polvos cristalinos de fluido libre. La sal de ácido fumárico se obtuvo en forma de un sólido lanoso. Las sales de ácido fumárico, succínico, y maleico se expusieron a 80 °C durante nueve días, e IR, RMM 1H, y DSC después de ese periodo no mostraron ningún cambio.
TABLA 1
Sal
Rendimiento [%] Estequiometría nácido:ntrientina RMM 1H; análisis EL. Trietilentetramina [% p/p] Densidad aparente [g/cm3] Punto de fusión [°C] DSC (inicio/ pico) Solubilidad (agua) [g/l] pH
Fumárica
83 4:1 23,9 0,09 186,01 /187,9 7 10,3 3,32 (sol. sat.)
Maleica
78 4:1 23,9 0,19 180,34 /181,8 6 10,8 2,91 (sol. sat.)
Succínica
87 2:1 38,2 0,33 180,05 / 179,91 >389 5,22 (0,16 M)
Clorhidrato
82 2:1 66,7 0,21 122,53 /122,9 2 muy soluble 8,0 (0,02 M)
10 Las sales de la invención se analizaron también para higroscopicidad, como se muestra en la Tabla 2, después de exposición a una atmósfera de humedad controlada (38,6 % de humedad relativa, 19 °C) durante varios días. Las sales de succinato y ácido maleico se consideraron sales no higroscópicas. La sal de diclorhidrato adsorbió agua de forma reversible; el DSC de una muestra seca fue idéntico al de una muestra con casi un 0 % de contenido de agua.
15 La sal de fumarato adsorbió agua en una cantidad constante de aproximadamente un 3,51 %, que se interpretó como la formación de un monohidrato. En algunas realizaciones de la invención, se pueden añadir cristales de semilla para ayudar a la formación de cristales de sal.
TABLA 2
Resultados de la determinación de agua de Karl Fischer (ensayo en %)
Diclorhidrato
inicial 24 horas 3 días 7 días
Muestra 1
0,07 0,24 10,63 --
Comparación
0,21
Maleato
inicial 24 horas 3 días 7 días
Muestra 1
0,04 0,04 0,04 0,03
Comparación
-- -- --
Succinato
inicial 24 horas 3 días 7 días
Muestra 1
0,01 0,02 0,02 0,01
Comparación
-- -- --
Fumarato
inicial 24 horas 3 días 7 días
Muestra 1
1,00 3,51 3,51
Comparación
Se pueden formar diversos polimorfos de sales de trietilentetramina mediante la invención. El análisis infrarrojo de un disuccinato de trietilentetramina producido mediante una realización de la invención se expone en la Figura 7. Los picos infrarrojos se localizaron en los siguientes números de onda: 3148, 1645, 1549, 1529, 1442, 1370, 1311, 1271, 1221, 1172, 1152, 1085, 1052, 1033, 1003, 955, 922, 866, y 827. Los picos característicos de interés para identificar
5 el disuccinato de trietilentetramina incluyen 3148, 1549, 1529, 1442, 1370, y 1311 correspondientes a -OH, -NH2, -NH2, -O, -CH2, CH2, respectivamente. El análisis DSC de un disuccinato de trietilentetramina, con puntos de fusión de inicio/pico de 180,05/179,91 °C, se muestra en la Figura 8.
Se puede formar al menos un polimorfo cinético y un polimorfo termodinámico de diclorhidrato de trietilentetramina
10 mediante un proceso de la invención. El análisis infrarrojo del polimorfo termodinámico (el polimorfo de Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina) se muestra en la Figura 9. Los picos infrarrojos se localizan a 825, 855, 925, 996, 1043, 1116, 1221, 1300, 1328, 1367, 1401, 1457, 1476, 1503, 1557, 1619, 1640, 2705, 2833, 2859, 2902, y 3216. El análisis DSC de la Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina se muestra en la Figura 10. La Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina tiene puntos de fusión de inicio/pico de 121,96/122,78 °C. El análisis infrarrojo de la
15 Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina se muestra en la Figura 11. Los picos infrarrojos se localizan en los siguientes números de onda: 769, 807, 866, 891, 965, 989, 1039, 1116, 1158, 1205, 1237, 1352, 1377, 1395, 1438, 1456, 1519, 1610, 2102, 2419, 2468, 2533, 2611, 2667, 2743, 2954, 2986, 3050, 3157, 3276, y 3298. El análisis DSC de la Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina tiene puntos de fusión de inicio/pico de 116,16/116,76 °C, como se muestra en la Figura 12.
20 Se puede mediar la formación de la Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina frente a la formación de la Forma II de diclorhidrato de trietilentetramina mediante la alteración de las condiciones de reacción incluyendo la velocidad de enfriamiento, la presencia de cristales de semilla, y el número de equivalentes de ácido clorhídrico concentrado que reaccionan con la trietilentetramina libre para formar diclorhidrato de trietilentetramina. En una realización, la mezcla
25 de un equivalente de trietilentetramina con aproximadamente 1,92 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado en presencia de cristales de semilla de la Forma I proporciona la Forma I de diclorhidrato de trietilentetramina.
EJEMPLO 9
30 Este ejemplo demuestra la reducción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo (5) al compuesto intermedio 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina (8). Como se muestra en el Esquema 9, el compuesto intermedio (8) se trata con un ácido para formar una sal de trietilentetramina. La reducción se efectúa mediante LiAlH4, el ácido usado es ácido clorhídrico y se produce la sal de tetraclorhidrato de trietilentetramina.
EJEMPLO 10
Este ejemplo demuestra la preparación de trietilentetramina a través de reducción de nitrilo usando un compuesto
40 intermedio protegido con Boc. En la primera etapa de la reacción se suspendió carbonato potásico (101,2 g, 0,71 mol, 2,0 eq.) en acetonitrilo (200 ml). Se añadió etilendiamina (21,34 g, 0,355 mol, 1,0 eq.). La suspensión se enfrió a 5-10 °C y se añadió una solución de cloroacetonitrilo (57,02 g, 0,746 mol, 2,1 eq.) en acetonitrilo (40 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 25 °C, teniendo cuidado de evitar que la temperatura de reacción excediera de 35 °C. La cromatografía en capa fina mostró una conversión casi completa en el compuesto intermedio de dinitrilo [2
45 (cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo. La suspensión de color amarillo se enfrió a 5 °C y se añadió Boc2O (162,7 g, 0,746 mol, 2,1 eq.) en porciones. Después de una hora, la cromatografía en capa fina mostró una conversión
completa en dinitrilo protegido con Boc, éster de terc-butilo del ácido [2-(terc-bufoxicarbonil-cianometil-amino)-etil]cianometil-carbámico. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con acetonitrilo (800 ml). El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. El sólido de color marrón en bruto, éster de terc-butilo del ácido [2-(tercbutoxicarbonil-cianometil-amino)-etil]-cianometil-carbámico (122,8 g, 103 %), se cristalizó a partir de acetato de 5 etilo/metilciclohexano (180 ml/600 ml). Se obtuvieron 62,83 g de dinitrilo protegido con Boc cristalino, éster de tercbutilo del ácido [2-(terc-butoxicarbonil-cianometil-amino)-etil]-cianometil-carbámico, en forma de un sólido de color blanco. Las aguas madres se concentraron y se cristalizaron de nuevo a partir de acetato de etilo/metilciclohexano (100 ml/180 ml). Se obtuvieron 26,07 g de producto cristalino en forma de un sólido de color blanco. Una tercera cristalización proporcionó 8,92 gramos adicionales, dando como resultado un rendimiento total de un 81,3 % de
10 dinitrilo protegido con Boc éster de terc-butilo del ácido [2-(terc-butoxicarbonil-cianometil-amino)-etil]-cianometilcarbámico.
El dinitrilo protegido con Boc se convirtió a continuación en diamina protegida con Boc, éster de terc-butilo del ácido (2-amino-etil)-{2-[(2-amino-etil)-terc-butoxicarbonil-amino]-etil}-carbámico. El dinitrilo (13,83 g, 0,0408 mol) se disolvió 15 en etanol (150 ml) y NH3 (25 % en agua) (12 ml). Se añadió a la solución níquel Raney (12,8 g). La mezcla se colocó en una atmósfera de hidrógeno (4-5 bar, 400-500 kPa) durante 15 horas. La cromatografía en capa fina mostró una conversión casi completa. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con etanol (350 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad y se obtuvo la diamina protegida con Boc éster de terc-butilo del ácido (2-amino-etil)-{2-[(2-amino-etil)terc-butoxicarbonil-amino]-etil}-carbámico en forma de 14,07 g de un sólido de color blanco, con un 99,5 % de
20 rendimiento.
La diamina protegida con Boc éster de terc-butilo del ácido (2-amino-etil)-{2-[(2-amino-etil)-terc-butoxicarbonilamino]-etil}-carbámico (2,83 g, 8,16 mmol) se disolvió en isopropanol (18 ml) y se añadió una mezcla de HCl concentrado (5,5 ml, 48,9 mmol, 6 eq.) en isopropanol (5,5 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 30 minutos. La
25 suspensión resultante se enfrió a 20-25 °C y se filtró. El sólido se lavó con TBME (12 ml) y se secó en un rotavapor. Se obtuvieron 2,16 g de tetraclorhidrato de trietilentetramina en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 11
30 La síntesis de trietilentetramina se consiguió a través del uso de un compuesto intermedio de [2-(cianometil-amino)etilamino]-acetonitrilo (2) preparado por reacción de etilendiamina (1). Para evitar la descomposición, el compuesto intermedio de [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo (2) se convirtió en un derivado Boc (es decir, protegido con grupos terc-butoxicarbonilo) como se muestra en el Esquema 10.
La alquilación se llevó a cabo por adición de una solución de 2,2 equivalentes de cloroacetonitrilo en acetonitrilo a una mezcla de 1 equivalente de etilendiamina (1) y dos equivalentes de K2CO3 en acetonitrilo durante aproximadamente 30 minutos a 25 °C. La reacción se completó en aproximadamente 21 horas. Después de
40 conversión completa, se añadieron 1,2 equivalentes de Boc2O a la mezcla de reacción. La cromatografía en capa fina mostró una conversión completa del compuesto intermedio protegido con Boc (3), un éster de terc-butilo del ácido [2-(terc-butoxicarbonil-cianometil-amino)-etil]-cianometil-carbámico, después de aproximadamente 1 hora a 20 °C. El procesamiento y la cristalización en acetato de etilo/metilciclohexano (3/10) proporcionó el compuesto intermedio protegido con Boc (3) en forma de un sólido de color blanco con un 81 % de rendimiento.
45 La reacción posterior del compuesto intermedio de dinitrilo protegido con Boc (3) se llevó a cabo como se muestra en el Esquema 11. Se hidrogenó una solución del compuesto intermedio de dinitrilo protegido con Boc (3) en etanol acuoso/NH3 en presencia de níquel Raney. Se usó una atmósfera de hidrógeno de 4-5 bar (400-500 kPa) y se dejó transcurrir la reacción durante aproximadamente 15 horas a 20-25°C. El procesamiento y la concentración hasta
50 sequedad proporcionó el compuesto intermedio (4), un éster de terc-butilo del ácido (2-amino-etil)-{2-[(2-amino-etil)terc-butoxicarbonil-amino]-etil}-carbámico, con un 99 % de rendimiento.
El calentamiento de una mezcla del compuesto intermedio (4) e isopropanol con HCl concentrado a 70 °C durante aproximadamente 30 minutos escindió los grupos Boc, como se muestra en el Esquema 2. La sal de tetraclorhidrato 5 de trietilentetramina se aisló por filtración con un 91 % de rendimiento. La presencia de la sal de tetraclorhidrato de trietilentetramina se confirmó por RMN.
EJEMPLO 12
10 Este ejemplo demuestra la preparación de 3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo. El equipo usado incluyó un reactor de 160 l, un filtro Nutsch de 50 l, y un evaporador rotatorio equipado con un matraz de fondo redondo de 10 l. El reactor se purgó con gas nitrógeno. El depurador se cargó con aproximadamente 30 l de una solución de NaOH al 10 %. El reactor se cargó con aproximadamente 120,3 mol de diclorhidrato de etilendiamina, y a continuación se cargó con aproximadamente 238,2 mol de KCN. El reactor se purgó con nitrógeno. La reacción se
15 cargó con aproximadamente 60 l de agua, y la temperatura interna de el reactor disminuyó a aproximadamente 9 °C.
La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a una temperatura máxima de aproximadamente 30 °C, hasta que se alcanza una temperatura de aproximadamente 20 °C, momento en el que el pH de la mezcla era de aproximadamente 9,42. Se añadió una solución al 36 % de formaldehído en agua
20 (aproximadamente 19,85 kg de solución) con refrigeración durante aproximadamente 90 minutos. Durante la adición la temperatura interna de la reacción se mantuvo entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 29 °C. El pH de la reacción aumentó de aproximadamente 9,12 a aproximadamente 10,28. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2,5 horas a un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.
25 Después de treinta minutos de completarse la adición de formaldehído, se añadió una solución al 43,6 % de NaH2PO4 en agua (aproximadamente 13,1 l de solución) a la reacción con una temperatura interna de reacción de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 11 °C. El pH de mezcla de reacción disminuyó de aproximadamente 10,79 a aproximadamente 6,22. Se añadieron aproximadamente 31 l de alcohol n-butílico a la mezcla de reacción a una temperatura interna de aproximadamente 11 °C. Después de aproximadamente treinta minutos de adición de
30 alcohol n-butílico, se añadieron aproximadamente 120,3 moles de benzaldehído a la mezcla de reacción a una temperatura interna de aproximadamente 11 °C a aproximadamente 12 °C. Después de que se hubiera añadido aproximadamente la mitad del benzaldehído, se añadieron aproximadamente 0,29 moles de cristales de semilla de 3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo. Durante la adición, el pH disminuyó de aproximadamente 6,22 a aproximadamente 6,01. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente -4 °C en aproximadamente 5 horas y a
35 continuación se agitó a aproximadamente -4 °C durante aproximadamente 8,5 horas.
El filtro Nutsch se purgó con hidrógeno, y la mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con aproximadamente 47 l de agua desionizada a aproximadamente 15 °C en dos porciones, a continuación se lavó con aproximadamente 36 l de alcohol n-butílico a aproximadamente -3 °C en dos porciones, a continuación se lavó con 40 aproximadamente 36 l de alcohol isopropílico a aproximadamente -2 °C en dos porciones. Se transfirió el (3cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo en bruto a cuatro matraces y se secó en un rotavapor a una temperatura de aproximadamente 40 °C y una presión menor o igual de aproximadamente 20 mbar (2 kPa), proporcionando aproximadamente 6,46 kg de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo con aproximadamente un 99,6 % de pureza, aproximadamente 8,12 kg (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo 45 con aproximadamente un 99,2 % de pureza, aproximadamente 5,87 kg (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)acetonitrilo con aproximadamente un 99,2 % de pureza, y aproximadamente 0,83 kg (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo con aproximadamente un 95,9 % de pureza. Todos los productos se obtuvieron en forma de un polvo de color blanco, y todas las mediciones de pureza se llevaron a cabo mediante cromatografía de gases. El rendimiento total de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo fue de aproximadamente 21,28 kg,
50 que fue aproximadamente un 78,5 % de la cantidad máxima posible dada la cantidad de materiales de partida utilizados.
EJEMPLO 13
Este ejemplo demuestra la preparación de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)amina. El equipo usado fue el mismo que se usó en el Ejemplo 10 anterior.
5 El reactor se purgó con nitrógeno. El reactor se cargó con aproximadamente 5,00 kg de (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo y se purgó con nitrógeno. Se cargaron aproximadamente 22 l de THF en el reactor, y la solución se transfirió a un recipiente de alimentación. El reactor se lavó con aproximadamente 13 l de THF, y esa solución se transfirió también al recipiente de alimentación.
10 El reactor se cargó con aproximadamente 46,2 kg de LiAlH4 en una solución al 4 % en THF, que se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 2,3 °C. Se mezclaron aproximadamente 1,418 kg de metanol y aproximadamente 27 l de THF en otro recipiente de alimentación, y en aproximadamente 20 minutos la mezcla se añadió al reactor a una temperatura interna de aproximadamente 0 a aproximadamente 22 °C. La solución se
15 calentó a continuación a una temperatura interna de aproximadamente 40 °C.
En aproximadamente tres horas, se añadió la solución de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo en THF a una temperatura interna de aproximadamente 40 °C. Se formó una suspensión, y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente una hora. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a una
20 temperatura interna de aproximadamente 22 °C en aproximadamente 30 minutos.
En los controles de proceso no se detectó más (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo en solución. La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a aproximadamente 4 °C, y en aproximadamente una hora se añadieron aproximadamente 6,9 l de una solución de NaOH al 4 %. Durante la adición, la temperatura aumentó de
25 aproximadamente 4 °C a aproximadamente 29 °C y se produjo gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna de aproximadamente 10 °C durante una noche.
El filtro Nutsch se purgó de nuevo con nitrógeno, la suspensión se filtró, y la torta de filtro se lavó con THF. Quedaron aproximadamente 113 l de filtrado, y a esto se añadieron aproximadamente 5,17 kg de benzaldehído a 25 30 °C. Se destilaron aproximadamente 108 l de THF de la solución a una temperatura entre aproximadamente 13 y aproximadamente 30 °C, con una presión entre aproximadamente 100 y 200 mbar (10 y 20 kPa).
Se añadieron aproximadamente 40 l de isopropanol a aproximadamente 40 °C, y se retiró por destilación una cantidad adicional de 9 l de disolvente a una temperatura interna entre aproximadamente 30 y aproximadamente 37 35 °C, a una presión de aproximadamente 90 a aproximadamente 125 mbar (12,5 kPa). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 3 °C en aproximadamente 30 minutos. Se añadieron aproximadamente 7 g de cristales de semilla de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}etil)-amina a la mezcla a una temperatura de aproximadamente 30 °C, y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a
40 aproximadamente -5 °C y se agitó durante una noche.
El filtro Nutsch se purgó de nuevo con nitrógeno, la suspensión se filtró, y la torta de filtro se lavó con aproximadamente 15 l de isopropanol frío (aproximadamente 0 °C). El producto, benciliden-(2-{3-[2-(bencilidenamino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina, se secó en 2 matraces de fondo redondo en un rotavapor a una 45 temperatura de aproximadamente 40 °C y una presión menor o igual de 20 mbar (2 kPa). El matraz 1 proporcionó aproximadamente 2,864 kg de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un sólido de color blanquecino con una pureza de aproximadamente un 99,06 % de área mediante cromatografía de gases. El matraz 2 proporcionó aproximadamente 3,195 kg de benciliden-(2-{3-[2-(bencilidenamino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina en forma de un sólido de color blanquecino con una pureza de
50 aproximadamente un 99,24 % de área mediante cromatografía de gases. El rendimiento total de benciliden-(2-{3-[2(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina basado en los materiales de partida fue de aproximadamente un 66,9 %.
EJEMPLO 14
55 Este Ejemplo describe la preparación de disuccinato de trietilentetramina. El equipo de reacción fue el mismo que se ha usado en los Ejemplos 12 y 13 anteriores.
El reactor se purgó con nitrógeno. Se añadieron aproximadamente 2,51 kg de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)
60 etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina y aproximadamente 2,89 kg de ácido succínico a un reactor. El reactor se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadieron aproximadamente 13 l de agua al reactor, y la mezcla se calentó a aproximadamente 60 °C y se agitó durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C. Se añadieron aproximadamente 13 l de terc-butil metil éter a la mezcla de reacción y se agitó durante aproximadamente 5 minutos, formando una mezcla bifásica, con benzaldehído en la fase orgánica. Las fases se
65 separaron y la fase orgánica se descartó.
Se añadieron aproximadamente 63 l de isopropanol a la fase acuosa a una temperatura interna de aproximadamente 20 °C en aproximadamente 20 minutos. Después de haber añadido aproximadamente 25 l, se añadieron aproximadamente 8 g de cristales de semilla de disuccinato de trietilentetramina y la adición de isopropanol continuó. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 70 minutos, y se añadieron
5 aproximadamente 13 l de isopropanol a la mezcla.
La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0 °C para facilitar la cristalización y se agitó durante una noche. El disuccinato de trietilentetramina precipito a partir de la solución de isopropanol. El filtro Nutsch se purgó con nitrógeno, y la suspensión se filtró. La torta de filtro se lavó con aproximadamente 13 l de isopropanol. El producto se lavó a continuación con aproximadamente 6 l de terc-butil metil éter, después se secó en un evaporador rotatorio a una temperatura de aproximadamente 40 °C y una presión menor o igual de aproximadamente 20 mbar (2 kPa).
El producto, disuccinato de trietilentetramina, se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino producido en una cantidad de aproximadamente 2,098 kg, con una pureza de aproximadamente un 100 % de área mediante
15 cromatografía de gases. El rendimiento fue de aproximadamente un 89,9 %.
EJEMPLO 15
Este Ejemplo describe una preparación adicional de disuccinato de trietilentetramina. El equipo de reacción fue el mismo que se ha usado en los Ejemplos 12, 13, y 14 anteriores.
El reactor se purgó con nitrógeno. Se añadieron aproximadamente 2,65 kg de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina y aproximadamente 3,05 kg de ácido succínico a un reactor. El reactor se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadieron aproximadamente 13 l de agua al reactor, y la mezcla se calentó a
25 aproximadamente 59 °C y se agitó durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C. Se añadieron aproximadamente 13 l de terc-butil metil éter a la mezcla de reacción y se agitó durante aproximadamente 13 minutos, formando una mezcla bifásica, con benzaldehído en la fase orgánica. Las fases se separaron y la fase orgánica se descartó.
Se añadieron aproximadamente 66 l de isopropanol a la fase acuosa a una temperatura interna de aproximadamente 20 °C en aproximadamente 21 minutos. Después de haber añadido aproximadamente 25 l, se añadieron aproximadamente 9 g de cristales de semilla de disuccinato de trietilentetramina y la adición de isopropanol continuó. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 19 a 22 °C durante aproximadamente 65 minutos, y se añadieron aproximadamente 13 l de isopropanol a la mezcla.
35 La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 5 °C para facilitar la cristalización y se agitó durante una noche. El disuccinato de trietilentetramina precipitó partir de la solución de isopropanol. El filtro Nutsch se purgó con nitrógeno, y la suspensión se filtró. La torta de filtro se lavó con aproximadamente 14 l de isopropanol. El producto se lavó con aproximadamente 7 l de terc-butil metil éter, después se secó en un evaporador rotatorio a una temperatura de aproximadamente 40 °C y una presión menor o igual de aproximadamente 20 mbar (2 kPa).
El producto, disuccinato de trietilentetramina, se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino producido en una cantidad de aproximadamente 2,266 kg, con una pureza de aproximadamente un 100 % de área mediante cromatografía de gases. El rendimiento fue de aproximadamente un 91,7 %.
EJEMPLO 16
Este Ejemplo describe otra preparación adicional de disuccinato de trietilentetramina. El equipo de reacción fue el mismo que se ha usado en los Ejemplos 10, 11, 12, y 13 anteriores.
Se añadió 1 equivalente molar de benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina al reactor, que se purgó antes y después con nitrógeno. Se añadió isopropanol al reactor, seguido de la adición de de agua. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y a continuación se transfirió a un segundo reactor a través de un filtro en línea. Se añadieron 4 equivalentes molares de ácido succínico al primer reactor que a
55 continuación se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de metanol y agitación durante 40 minutos o hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución de ácido succínico se transfirió a continuación al segundo reactor a través del filtro en línea, y al mismo tiempo se retiró por destilación un volumen de metanol igual al volumen transferido a TE = 50 °C, p = > 100 mbar (10 kPa) y temperatura interna (TI) = 22-28 °C. La mezcla del segundo reactor se agita durante aproximadamente una hora a 40 °C, se enfría a TI = 0 °C y a continuación se agitó durante una noche a esta misma temperatura. La suspensión resultante se filtró y se añadió isopropanol a través del filtro en línea, seguido de la adición de terc-butil metil éter (TBME) a través del filtro en línea. El disuccinato de trietilentetramina resultante se secó a continuación en una secadora PROVATECH (TE = 40 °C, p � 20 mbar (2 kPa)) en dos porciones.
65 El disuccinato de trietilentetramina se recristalizó a continuación para retirar del benzaldehído. La sal de disuccinato seca se puso de nuevo en el reactor, se purgó con nitrógeno y se añadió agua y se calentó a TI = 50 °C. Se filtró metanol en línea y se añadió a la mezcla de reacción seguido de agua. A continuación, la mezcla se calentó a TI = 55 °C momento en el que se obtuvo una solución transparente. Se filtró en línea metanol y se añadió a la mezcla de reacción durante 25 minutos a TI = 55 °C y a continuación se enfrió a 0 °C durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró y se filtró metanol en línea al reactor. El disuccinato de trietilentetramina resultante se secó en la
5 secadora PROVATECH (TE = 40 °C, p 20 mbar (2 kPa)). Esto dio como resultado un sólido de color blanco a blanquecino, con una pureza de un 98,84 % de área (cromatografía iónica) y un rendimiento de un 93,1 %.
EJEMPLO 17
10 Este Ejemplo describe la preparación de tetraclorhidrato de trietilentetramina mediante un proceso de la invención. El equipo de reacción fue similar al que se ha usado en el Ejemplo 15.
El reactor se purgó con nitrógeno y se cargó con aproximadamente 9,46 kg de benciliden-(2-{3-[2-(bencilidenamino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina. El reactor se purgó de nuevo con nitrógeno, y se introdujeron
15 aproximadamente 15 l de agua en el reactor. Se añadieron aproximadamente 14,5 l de una solución al 32 % de HCl a la suspensión acuosa con refrigeración entre temperaturas de aproximadamente 17 y aproximadamente 20 °C en 26 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 17 °C durante aproximadamente quince minutos, hasta que se
20 obtuvo una solución transparente. Se añadieron aproximadamente 30 l de terc-butil metil éter al reactor a una temperatura de aproximadamente 20 °C, y la mezcla se agitó a aproximadamente esa temperatura durante aproximadamente 10 minutos. Se formó una mezcla bifásica. La fase orgánica se descartó.
En 1,5 horas se añadieron aproximadamente 89 l de isopropanol a la solución acuosa a aproximadamente 18-22 °C.
25 La suspensión se agitó a aproximadamente 23 °C durante aproximadamente 15 minutos. El filtro Nutsch se purgó con nitrógeno y la suspensión se filtró. La torta de filtro se lavó con aproximadamente 30 l de isopropanol, se lavó con aproximadamente 30 l de terc-butil metil éter, y se lavó de nuevo con aproximadamente 30 l de terc-butil metil éter. La torta se secó en un rotavapor a aproximadamente 40 °C, a una presión menor o igual de aproximadamente 20 mbar (2 kPa) en tres lotes.
30 Se produjo tetraclorhidrato de trietilentetramina. En el Matraz 1, se obtuvieron aproximadamente 2,19 kg de un sólido de color blanquecino con una pureza de aproximadamente un 98,5 % de área mediante cromatografía de gases y de aproximadamente un 100,0 % mediante ensayo de titulación de cloruro. En el Matraz 2, se obtuvieron aproximadamente 1,94 kg de un sólido de color blanquecino con una pureza de aproximadamente un 98,2 % de
35 área mediante cromatografía de gases y de aproximadamente un 99,9 % mediante ensayo de titulación de cloruro. En el Matraz 3, se obtuvieron aproximadamente 2,08 kg de un sólido de color blanquecino con una pureza de aproximadamente un 98,3 % de área mediante cromatografía de gases y de aproximadamente un 102,9 % mediante ensayo de titulación de cloruro. Esto corresponde a un rendimiento total de aproximadamente un 92,3 %.
40 EJEMPLO 18
Este Ejemplo describe la preparación de diclorhidrato de trietilentetramina mediante un proceso de la invención. El equipo usado fue el mismo que en el Ejemplo 16.
45 El reactor se purgó con nitrógeno y se cargó con aproximadamente 6,00 kg de tetraclorhidrato de trietilentetramina. El reactor se purgó de nuevo con nitrógeno, y a continuación se añadieron aproximadamente 60 l de etanol. Se diluyeron aproximadamente 14,56 kg de NaOMe (aproximadamente al 30,5 % en metanol) con aproximadamente 25 l de etanol. La solución diluida se añadió a la suspensión del recipiente reactor a una temperatura de aproximadamente 19 a aproximadamente 22 °C en 10 minutos. El recipiente de alimentación de la solución de
50 NaOMe se lavó con aproximadamente 4,8 l de etanol en el reactor.
La suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 11 minutos. Se cargaron aproximadamente 24 l de terc-butil metil éter en el reactor, y la suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente tres horas. La suspensión se filtró. La torta de filtro se lavó con aproximadamente 24 l de
55 una mezcla de terc-butil metil éter y etanol. El filtrado se concentró en el recipiente reactor por destilación de aproximadamente 130 l de disolvente de aproximadamente 19 a aproximadamente 22 °C, con una presión de aproximadamente 47 a aproximadamente 120 mbar (12 kPa).
El reactor se cargó con aproximadamente 30 l de terc-butil metil éter. La mezcla se agitó a aproximadamente 23 °C
60 durante aproximadamente 15 minutos. La suspensión se filtró, y la torta de filtro se lavó con aproximadamente 6 litros de terc-butil metil éter. El filtrado se filtró en el recipiente reactor a través de un filtro en línea, y el filtro en línea se aclaró con aproximadamente 5 l de terc-butil metil éter. El filtrado se concentró en el recipiente reactor por destilación de aproximadamente 32 l de disolvente a una temperatura interna de aproximadamente 17 a 24 °C y a una presión de aproximadamente 45 a 170 mbar (4,5 a 17 kPa).
65 La solución se enfrió a aproximadamente 20 °C en aproximadamente 7 minutos. Se añadieron aproximadamente 20 l de etanol a través de un filtro en línea, y la solución se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 0 °C en aproximadamente 16 minutos. Se añadieron aproximadamente 4,46 kg de HCl, con refrigeración, a través de un filtro en línea a una temperatura interna entre aproximadamente 0 y 15 °C en aproximadamente 30 minutos.
5 La suspensión se agitó a una temperatura interna de aproximadamente 15 a aproximadamente 22 °C durante aproximadamente 10 minutos, y a continuación se calentó a aproximadamente 48 °C durante aproximadamente 1 hora hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron aproximadamente 133 l de etanol a través de un filtro en línea. Se añadieron aproximadamente 10 g de cristales de semilla de un polimorfo termodinámico de
10 diclorhidrato de trietilentetramina a una temperatura interna de aproximadamente 32 °C. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente treinta minutos de aproximadamente 29 a aproximadamente 32 °C hasta que se formó una suspensión. La suspensión se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 3 °C en 5 horas, y a continuación se agitó a aproximadamente 3 °C durante aproximadamente 11 horas. El filtro Nutsch se purgó con nitrógeno, y la suspensión se filtró.
15 La torta de filtro se lavó con aproximadamente 15 l de etanol, y a continuación se lavó con aproximadamente 15 l de terc-butil metil éter. El filtro se secó en un evaporador rotatorio a una temperatura de aproximadamente 40 °C y a una presión menor o igual de aproximadamente 20 mbar (2 kPa). Se obtuvieron aproximadamente 3,62 kg de diclorhidrato de trietilentetramina en forma de un sólido de color amarillento con una pureza de aproximadamente un
20 100 % de área por TLC. Esto correspondió a un rendimiento de aproximadamente un 80,4 %.
EJEMPLO 19
Este Ejemplo ilustra, tetramaleato de trietilentetramina, tetrafumarato de trietilentetramina y disuccinato de
25 trietilentetramina, y la síntesis de estas sales de acuerdo con los esquemas sintéticos que se han descrito anteriormente. Se hicieron crecer cristales de calidad de rayos X de tetramaleato de trietilentetramina por evaporación lenta de una solución sobresaturada de tetramaleato de trietilentetramina en agua. El disuccinato de trietilentetramina y el tetrafumarato de trietilentetramina se hicieron crecer por evaporación lenta de una solución de 12,58 mg disuccinato de trietilentetramina y 7,42 mg tetrafumarato de trietilentetramina en una mezcla de
30 agua/etanol (1:1, 2 ml) durante un periodo de 3 semanas. Los datos de la estructura cristalina (Tablas 3-5) se obtuvieron mediante medición de difracción de rayos X de cristal único. Con fines comparativos, se hicieron las mediciones de difracción de rayos X de polvo con el material en polvo correspondiente.
La Figura 13 muestra la estructura cristalina de disuccinato de trietilentetramina anhidro. Basándose en la estructura
35 resuelta, se confirmó que la proporción de composición de trietilentetramina:succinato era 1:2. Las moléculas de trietilentetramina y de disuccinato formaron capas alternantes que interactúan a través de enlaces de hidrógeno fuertes. Las trietilentetraminas cargadas positivamente no interactúan entre sí. La Figura 14 muestra la molécula de trietilentetramina rodeada por ocho moléculas de succinato. Seis de estas moléculas de succinato formaron un enlace de hidrógeno muy fuerte entre uno de los átomos de O cargados negativamente y el átomo de H de los
40 grupos NH- o NH2- protonados. Las otras dos moléculas de succinato formaron dos enlaces de hidrógeno entre su átomo de O cargado negativamente y un átomo de H de un grupo NH- protonado y otro átomo de H del grupo NH2-protonado. No son necesarias moléculas de agua para completar la esfera de coordinación de la molécula de trietilentetramina. Cada molécula de succinato se coordina a través de seis enlaces de hidrógeno a cuatro moléculas de trietilentetramina (Figura 14 II). Las Figuras 15 y 16 representan dos patrones de difracción de rayos X de polvo
45 obtenidos a partir de material en polvo de disuccinato de trietilentetramina sintetizado independientemente. La calidad de los cristales se puede aumentar mediante una recristalización adicional.
TABLA 3A
Datos cristalográficos y de refinamiento para disuccinato de trietilentetramina
Fórmula general C14H34N4O8 Peso fórmula 386,44 Temperatura de medición 84(2) K Dispositivo de medición Bruker SMART CCD Longitud de onda 0,71076 Å (radiación Mo-Kα) Sistema cristalino Monoclínico Grupo espacial C 2/c (nº 15) Dimensiones de la celdilla unidad a = 14,059(5) Å
b = 9,169(5) Å
Volumen de la celdilla Z Densidad, calculada
Rtotal
Coeficiente de absorción μ F(000) Intervalo de θ hmin, hmax; kmin, kmax; lmin, lmax Medición de reflexiones Reflexiones independientes Reflexiones observadas [I > 2s(i)] c = 13,647(5) Å β = 92,47(0) ° 1757,56(130) Å3 4 1,007 g/cm3 0,043 0,077 mm -1 584 2,65 - 25,66° -17, 16; -6, 11; -14, 16 4899 [R(int) = 0,0322] 1653 1455
Datos / restricciones / parámetros 1653 / 0 / 118
Bondad de ajuste a F2 Índices R [I > 2 sigma(I)] Índices R (datos totales) Mayor diferencia pico / valle 1,053 R1 = 0,0366, wR2 = 0,0948 R1 = 0,0431, wR2 = 0,0987 0,266 / -0,260 e·A -3
TABLA 3B TABLA 3C
Coordenadas atómicas y parámetros de desplazamiento isotrópico de disuccinato de trietilentetramina (en Å2)
x y z Ueq
C1
0,29558(10) 0,26210(16) 0,31932(10) 0,0126(3)
H1A
0,25420 0,34680 0,31880 0,01500
H1B
0,27720 0,19900 0,37230 0,01500
C2
0,2803(1) 0,18094(16) 0,22253(10) 0,0122(3)
H2A
0,33450 0,11790 0,21290 0,01500
H2B
0,22430 0,11980 0,22590 0,01500
C3
0,2663(1) 0,19924(16) 0,04178(9) 0,0124(3)
H3A
0,22310 0,11710 0,04510 0,01500
H3B
0,32940 0,16200 0,03010 0,01500
C4
0,0209(1) 0,46728(16) 0,12805(9) 0,0113(3)
C5
-0,0467(1) 0,33720(16) 0,11701(10) 0,0129(3)
H5A
-0,08810 0,35300 0,05930 0,01500
H5B
-0,08650 0,33540 0,17330 0,01500
C6
-0,00004(10) 0,18713(16) 0,10792(10) 0,0134(3)
H6A
0,04010 0,18650 0,05180 0,01600
H6B
0,03980 0,16740 0,16620 0,01600
C7
-0,07602(10) 0,06870(16) 0,09545(10) 0,0114(3)
N1
0,39566(8) 0,31058(14) 0,33899(8) 0,0117(3)
H1C
0,40020 0,35710 0,39620 0,01800
H1D
0,41260 0,37040 0,29140 0,01800
H1E
0,43390 0,23320 0,34110 0,01800
N2
0,26795(8) 0,28179(14) 0,13633(8) 0,0109(3)
H2C
0,21310 0,33160 0,14060 0,01300
H2D
0,31610 0,34660 0,13740 0,01300
O1
-0,01814(7) 0,59176(11) 0,12409(7) 0,0154(3)
O2
0,10919(7) 0,44737(11) 0,14249(7) 0,0153(3)
O3
-0,12598(8) 0,06534(12) 0,01693(7) 0,0188(3)
O4
-0,08767(7) -0,01952(12) 0,16553(7) 0,0178(3)
Parámetros de desplazamiento anisotrópico de disuccinato de trietilentetramina (en Å2)
U11 U22 U33 U12 U13 U23
C1 0,0120(7) 0,0130(8) 0,0129(7) 0,0010(6) 0,0011(5) 0,0010(6) C2 0,0135(7) 0,0099(7) 0,0130(7) -0,0003(5) -0,0007(5) 0,0017(5) C3 0,0133(7) 0,0113(7) 0,0125(7) 0,0000(5) -0,0007(5) -0,0024(6) C4 0,0132(7) 0,0121(8) 0,0087(6) 0,0002(6) 0,0016(5) -0,0012(5) C5 0,0106(7) 0,0123(8) 0,0158(7) -0,0010(6) 0,0007(5) -0,0002(5) C6 0,0125(7) 0,0122(8) 0,0154(7) -0,0013(6) 0,0011(5) 0,0006(5) C7 0,0128(7) 0,0092(7) 0,0123(6) 0,0019(5) 0,0018(5) -0,0011(5) N1 0,0136(6) 0,0111(6) 0,0104(5) 0,0010(5) -0,0008(4) -0,0006(4) N2 0,0108(6) 0,0103(6) 0,0115(6) -0,0003(5) -0,0005(4) 0,0000(5) O1 0,0139(5) 0,0106(6) 0,0216(5) 0,0007(4) -0,0008(4) -0,0006(4) O2 0,0107(5) 0,0131(6) 0,0219(5) 0,0001(4) 0,0001(4) -0,0026(4) O3 0,0241(6) 0,0185(6) 0,0132(5) -0,0079(4) -0,0044(4) 0,0033(4) O4 0,0206(6) 0,0174(6) 0,0150(5) -0,0066(4) -0,0032(4) 0,0055(4)
EJEMPLO 20
5 La Figura 17 muestra la estructura cristalina de la composición de tetramaleato de trietilentetramina · 2 H2O obtenida a partir de tetramaleato de trietilentetramina. Las mediciones de difracción de rayos X de los cristales confirmaron la proporción 1:4 de trietilentetramina:maleato presente en el cristal basándose en análisis del material en polvo. La Figura 18 muestra que la estructura cristalina obtenida se caracteriza por una estructura de capas que contenía capas alternantes de moléculas de trietilentetramina y de maleato. La Figura 18 muestra que la molécula de
10 trietilentetramina está rodeada por ocho moléculas de maleato y dos moléculas de agua. Cada molécula de maleato posee una carga negativa individual y forma un enlace de hidrógeno fuerte entre el átomo de O cargado negativamente del maleato y el átomo de H de los grupos NH- o NH2- protonados. El átomo de H del grupo COOH de la molécula de maleato también forma enlaces de hidrógeno con otra molécula de trietilentetramina, con distancias de enlace ligeramente mayores. Cada átomo de H de los grupos NH- o NH2 protonados forma un enlace
15 de hidrógeno con el átomo de O de una molécula de maleato, excepto un átomo de H de cada grupo NH3+- en cada extremo de la molécula, que forma un enlace de hidrógeno con una molécula de agua adicional. Por lo tanto, estas dos moléculas de agua completan la esfera de coordinación de los grupos NH3+- de la molécula de trietilentetramina. Como se observa en la Figura 18, las moléculas de trietilentetramina están únicamente conectadas entre sí a través de las moléculas de agua adicionales (véase la Figura 18, II) dentro de las capas. La trietilentetramina y el maleato
20 están conectados a través de los enlaces de hidrógeno que se han descrito anteriormente. Dentro de la capa de maleato no existe ninguna interacción significativa entre las moléculas. La Figura 19 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido a partir de una trietilentetramina sintetizada. La calidad de los cristales se puede aumentar mediante una recristalización adicional.
TABLA 4A
Datos cristalográficos y de refinamiento para dihidrato de tetramaleato de
trietilentetramina
Fórmula general
C22H38N4O18
Peso fórmula
645,56
Temperatura de medición
83 K
Dispositivo de medición
Bruker SMART CCD
Longitud de onda
0,71069 Å (radiación Mo-Kα)
Sistema cristalino
Monoclínico
Grupo espacial
P 2/c (nº 13)
Dimensiones de la celdilla unidad
a = 13,261 (5) Å
b = 9,342(5) Å
c = 11,266(5) Å
β = 91,01(0)°
Volumen de la celdilla
1395,46(110) Å3
Z
4
Densidad, calculada
1,229 g/cm3
Rtotal
0,047
Coeficiente de absorción μ
0,130 mm -1
F(000)
664
Intervalo de θ
1,54 - 26,41°
hmin, hmax; kmin, kmax; lmin, lmax
-16, 16; -8, 11; -14, 14
Medición de reflexiones
8095 [R(int) = 0,0198]
Reflexiones independientes
2860
Reflexiones observadas [I > 2s(i)]
2457
Datos / restricciones / parámetros
2860 / 0 / 224
Bondad de ajuste a F2
1,103
Índices R [I > 2 sigma(I)]
R1 = 0,0937, wR2 = 0,0375
Índices R (datos totales)
R1 = 0,0998, wR2 = 0,0475
Mayor diferencia pico / valle
0,279 / -0,217 e·A -3
TABLA 4B TABLA 4C
Coordenadas atómicas y parámetros de desplazamiento isotrópico de tetramaleato de trietilentetramina (en Å2)
x
y z Ueq
C1
-0,1177(1) 0,3688(2) 0,0564(1) 0,0176(3)
C2
-0,1132(1) 0,4687(2) 0,1600(1) 0,0209(3)
H2
-0,1111 0,4243 0,2339 0,02500
H2A
0,1153 -0,1147 0,0547 0,02900
H2B
0,1366 0,0378 0,0565 0,02900
H2C
0,0887 -0,0293 0,1573 0,02900
C3
-0,1116(1) 0,6113(2) 0,1633(1) 0,0208(3)
H3
-0,1067 0,6502 0,2391 0,02500
C4
-0,1166(1) 0,7188(2) 0,0656(1) 0,0203(3)
C5
0,6193(1) 0,6463(2) 0,5558(1) 0,0178(3)
C6
0,6208(1) 0,5439(2) 0,4540(1) 0,0187(3)
H6
0,6160 0,5861 0,3794 0,02200
C7
0,6279(1) 0,4015(2) 0,4531(1) 0,0191(3)
H7
0,6272 0,3604 0,3779 0,02300
C8
0,6368(1) 0,2971(2) 0,5531(1) 0,0180(3)
C9
0,2656(1) 0,0548(2) 0,2328(1) 0,0173(3)
H9A
0,2704 0,1405 0,1846 0,02100
H9B
0,2145 0,0712 0,2920 0,02100
C10
0,2343(1) -0,0703(2) 0,1549(1) 0,0178(3)
H10A
0,2834 -0,0843 0,0932 0,02100
H10B
0,2316 -0,1570 0,2022 0,02100
C11
0,4516(1) 0,0112(2) 0,2127(1) 0,0180(3)
H11
0,4417(12) -0,0783(18) 0,1690(14) 0,016(4)
H12
0,4482(12) 0,0925(18) 0,1592(15) 0,018(4)
H13
-0,0348(16) 0,158(2) 0,2007(18) 0,049(6)
H14
-0,1340(19) 0,550(3) -0,047(2) 0,071(8)
H15
0,6350(18) 0,477(3) 0,668(2) 0,066(8)
H16
0,3586(12) -0,0514(19) 0,3391(15) 0,019(4)
H17
0,3759(13) 0,108(2) 0,3430(16) 0,026(4)
N1
0,3645(1) 0,0276(1) 0,2934(1) 0,0157(3)
N2
0,1336(1) -0,0412(1) 0,1004(1) 0,0191(3)
O1
-0,1086(1) 0,2382(1) 0,0779(1) 0,0220(2)
O2
-0,1305(1) 0,4170(1) -0,0485(1) 0,0240(3)
O3
-0,1077(1) 0,8469(1) 0,0914(1) 0,0271(3)
O4
-0,1314(1) 0,6768(1) -0,0434(1) 0,0244(3)
O5
0,6440(1) 0,1687(1) 0,5282(1) 0,0229(3)
O6
0,6372(1) 0,3416(1) 0,6613(1) 0,0284(3)
O7
0,6315(1) 0,6009(1) 0,6624(1) 0,0274(3)
O8
0,6062(1) 0,7750(1) 0,5322(1) 0,0216(2)
O9
0,0000 0,0994(2) 0,2500 0,0194(3)
Parámetros de desplazamiento anisotrópico de tetramaleato de trietilentetramina (en Å2)
U11
U22 U33 U12 U13 U23
C1
0,0167(7) 0,0198(7) 0,0163(7) -0,0006(5) -0,0003(5) -0,0013(6)
C2
0,0273(8) 0,0216(8) 0,0137(7) 0,0024(6) 0,0007(6) 0,0011(6)
C3
0,0256(7) 0,0218(8) 0,0148(7) 0,0007(6) -0,0002(5) -0,0028(6)
C4
0,0196(7) 0,0205(8) 0,0208(7) -0,0001(6) -0,0005(5) 0,0005(6)
C5
0,0185(7) 0,0190(7) 0,0160(7) -0,0017(5) 0,0015(5) -0,0011(6)
C6
0,0250(7) 0,0193(7) 0,0118(7) -0,0002(6) 0,0015(5) 0,0019(5)
C7 0,0246(7) 0,0209(8) 0,0118(6) 0,0005(6) 0,0014(5) -0,0013(6) C8 0,0185(7) 0,0186(7) 0,0168(7) -0,0009(5) 0,0001(5) 0,0005(5) C9 0,0185(7) 0,0170(7) 0,0163(7) 0,0009(5) 0,0004(5) -0,0003(5) C10 0,0195(7) 0,0178(7) 0,0162(7) 0,0010(5) -0,0001(5) -0,0007(6) C11 0,0198(7) 0,0218(8) 0,0124(6) 0,0002(6) 0,0020(5) -0,0010(6) N1 0,0194(6) 0,0141(6) 0,0137(6) -0,0006(4) 0,0010(5) 0,0000(5) N2 0,0218(6) 0,0191(6) 0,0164(6) 0,0003(5) -0,0015(5) -0,0022(5) O1 0,0285(6) 0,0170(5) 0,0204(5) 0,0014(4) -0,0032(4) -0,0013(4) O2 0,0364(6) 0,0211(6) 0,0142(5) 0,0007(5) -0,0028(4) -0,0007(4) O3 0,0353(6) 0,0182(6) 0,0278(6) -0,0019(5) -0,0026(5) -0,0006(5) O4 0,0355(6) 0,0201(6) 0,0176(5) -0,0018(4) -0,0022(4) 0,0025(4) O5 0,0322(6) 0,0173(5) 0,0193(5) -0,0001(4) 0,0007(4) 0,0011(4) O6 0,0511(7) 0,0216(6) 0,0125(5) 0,0005(5) -0,0017(5) 0,0006(4) O7 0,0479(7) 0,0203(6) 0,0137(5) 0,0006(5) -0,0035(5) -0,0016(4) O8 0,0283(6) 0,0168(5) 0,0198(5) -0,0004(4) 0,0020(4) -0,0018(4) O9 0,0219(7) 0,0177(7) 0,0186(7) 0,00000 -0,0018(6) 0,00000
EJEMPLO 21
La estructura cristalina del tetrafumarato de trietilentetramina se refiere a la estructura del tetramaleato de
5 trietilentetramina. Los datos de la estructura cristalina (Figura 20) revelaron una composición de compuesto de tetrafumarato de trietilentetramina · 4 H2O. El análisis de la estructura confirmó la proporción 1:4 de trietilentetramina:fumarato ya que se descubrieron cuatro moléculas de agua. La molécula de trietilentetramina interactúa a través de enlaces de hidrógeno fuertes entre los átomos de H de los grupos NH- y NH2- protonados y los átomos de O de ocho moléculas de fumarato, excepto un átomo de H de cada grupo NH3+- en cada extremo de
10 la molécula que forma un enlace adicional con una molécula de agua. En este caso, parece que pueden ser necesarias dos moléculas de agua para completar la esfera de coordinación de los grupos NH3+- de la molécula de trietilentetramina. Véase la Figura 21. Cada molécula de fumarato está conectada a cuatro moléculas de trietilentetramina diferentes a través de dos enlaces de hidrógeno cortos y dos enlaces de hidrógeno largos. La Figura 20 muestra que el tetrafumarato de trietilentetramina forma una estructura estratificada de moléculas de
15 trietilentetramina y de fumarato. A diferencia del tetramaleato de trietilentetramina, las capas de trietilentetramina del tetrafumarato de trietilentetramina están desplazadas c/2 entre sí a lo largo del eje c. Dentro de las capas, las moléculas de trietilentetramina están únicamente conectadas entre sí a través de las moléculas de agua adicionales. Las capas de trietilentetramina y fumarato también están conectadas a través de enlaces de hidrógeno. Dentro de las capas de fumarato, las moléculas se disponen en pares con orientaciones alternantes y hay moléculas de agua
20 adicionales localizadas entre estas moléculas. No parece haber ninguna interacción significativa entre las moléculas de fumarato y de agua. En el caso del tetrafumarato de trietilentetramina, una comparación del patrón de polvo de material en polvo de tetrafumarato de trietilentetramina con datos calculados de la estructura cristalina del tetrafumarato de trietilentetramina · 4 H2O, que contiene cuatro moléculas de agua adicionales, muestra que existe una conformidad completa de todas las reflexiones entre estos dos compuestos. La Figura 22 representa un patrón
25 de difracción de rayos X de polvo obtenido a partir de un tetrafumarato de trietilentetramina sintetizado. La calidad de los cristales se puede aumentar mediante una recristalización adicional. Una comparación con los datos analíticos muestra que el compuesto es higroscópico y los resultados de RMN, IR y DSC también indican que el compuesto contiene agua.
TABLA 5A
Datos cristalográficos y de refinamiento para tetrahidrato de tetrafumarato de trietilentetramina
Fórmula general C44H20N8O44 Peso fórmula 1364,68 Temperatura de medición 84(2) K Dispositivo de medición Bruker SMART CCD Longitud de onda 0,71073 Å (radiación Mo-Kα)
38 Sistema cristalino Ortorrómbico Grupo espacial P m n a (nº 53) Dimensiones de la celdilla unidad a = 13,9031(3)
b = 7,9589(2) Å
c = 14,6554(3) Å
Volumen de la celdilla
1621,67(6) Å3
Z
1
Densidad, calculada
1,397 g/cm3
Rtotal
0,075
Coeficiente de absorción μ
0,130 mm -1
F(000)
692
Intervalo de θ
2,02 - 26,39°
hmin, hmax; kmin, kmax; lmin, lmax
-17, 17; -8; 9; -18, 12
Medición de reflexiones
9146 [R(int) = 0,0573]
Reflexiones independientes
1728
Reflexiones observadas [I > 2s(i)] 1541 Datos / restricciones / parámetros 1728 / 0 / 139 Bondad de ajuste a F2 1,187 Índices R [I > 2 sigma(I)] R1 = 0,0678, wR2 = 0,1457 Índices R (datos totales) R1 = 0,0754, wR2 = 0,1502 Mayor diferencia pico / valle 0,455 / -0,381 e·A -3
TABLA 5B
Coordenadas atómicas y parámetros de desplazamiento isotrópico de tetrafumarato de trietilentetramina (en Å2)
x
y z Ueq
N1
0 0,5928(3) 0,1267(2) 0,0252(6)
H1A
0 0,67640 0,08640 0,0380
H1B
-0,05230 0,52990 0,11880 0,0380
H1C
0,05230 0,52990 0,11880 0,0380
N2
0 0,5907(3) 0,3820(2) 0,0232(6)
H2A
-0,05230 0,65600 0,38910 0,0280
H2B
0,05230 0,65600 0,38910 0,0280
C1
0 0,6630(4) 0,2203(2) 0,0256(7)
HID
-0,05650 0,73250 0,22920 0,0310
H1E
0,05650 0,73250 0,22920 0,0310
C2
0 0,5204(4) 0,2885(2) 0,0242(7)
H2C
-0,05650 0,45090 0,27970 0,0290
H2D
0,05650 0,45090 0,27970 0,0290
C3
0 0,4584(4) 0,4541(3) 0,0245(7)
H3A
0,0559(19) 0,393(3) 0,4448(18) 0,033(7)
C4
0,22620(16) 0,3189(3) 0,12220(19) 0,0284(6)
C5
0,27015(17) 0,1484(3) 0,11941(18) 0,0290(6)
H5A 0,33670 0,14060 0,11490 0,0350 C6 0,22071(16) 0,0093(3) 0,12297(18) 0,0255(5) H6A 0,15410 0,01590 0,12780 0,0310 C7 0,26664(16) 0,8402(3) 0,11968(18) 0,0264(5) O1 0,20734(12) 0,7174(2) 0,12499(15) 0,0370(5) H1F 0,245(3) 0,585(6) 0,120(3) 0,119(18) O2 0,35426(12) 0,8256(2) 0,11207(17) 0,0407(6) O3 0,28558(12) 0,4403(2) 0,12399(16) 0,0413(6) O4 0,13799(13) 0,3371(2) 0,12186(17) 0,0464(6) O5 0 0,1729(4) 0,0124(2) 0,0322(6) H5B 0 0,095(10) 0,004(7) 0,14(4) H5C 0,053(4) 0,209(6) 0,052(3) 0,022(13) O6 0 1,0804(8) 0,2523(9) 0,134(6) O7 0 1,0541(11) 0,4360(14). 0,143(10)
TABLA 5C Parámetros de desplazamiento anisotrópico de tetrafumarato de trietilentetramina (en Å2)
U11 U22 U33 U12 U13 U23
N1
0,0184(13) 0,0167(13) 0,0406(17) 0,00000 0,00000 -0,0023(12)
N2
0,0156(12) 0,0107(12) 0,0432(17) 0,00000 0,00000 0,0006(12)
C1
0,0218(15) 0,0148(14) 0,0402(19) 0,00000 0,00000 -0,0030(14)
C2
0,0177(14) 0,0127(14) 0,042(2) 0,00000 0,00000 -0,0007(14)
C3
0,0199(15) 0,0108(14) 0,043(2) 0,00000 0,00000 0,0002(14)
C4
0,0195(11) 0,0147(10) 0,0509(16) 0,0006(9) 0,0005(10) -0,0024(10)
C5
0,0193(11) 0,0146(11) 0,0530(16) 0,0024(8) 0,0042(11) -0,0002(11)
C6
0,0193(10) 0,0150(11) 0,0423(14) 0,0013(9) -0,0041(10) 0,0013(10)
C7
0,0206(11) 0,0139(10) 0,0448(14) 0,0005(8) -0,0016(10) 0,001(1)
O1
0,0189(8) 0,0110(8) 0,0812(15) -0,0003(6) 0,0009(9) 0,0014(8)
O2
0,0189(9) 0,0139(8) 0,0894(16) 0,0012(6) 0,0012(9) 0,0056(9)
O3
0,0204(9) 0,0110(8) 0,0925(17) 0,0002(6) 0,0010(9) 0,0019(9)
O4
0,0207(9) 0,0143(8) 0,1042(18) 0,0015(7) 0,0032(10) -0,0078(10)
O5
0,0287(13) 0,0282(14) 0,0395(16) 0,00000 0,00000 0,0051(12)
O6
0,065(5) 0,038(4) 0,299(18) 0,00000 0,00000 -0,009(6)
O7
0,036(5) 0,030(5) 0,36(3) 0,00000 0,00000 -0,014(8)

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para la preparación de trietilentetramina o sales de trietilentetramina, que comprende hidrolizar en presencia de un ácido un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil
    5 imidazolidin-1-il]-etil-amina y benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina, en el que:
    (I)
    dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara por reducción de (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo; y
    (II)
    dicha benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1-il}-etil)-amina se prepara por:
    (a) reducción de (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo para formar 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenilimidazolidin-1-il]-etilamina; y
    (b)
    reacción de dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído. 15
  2. 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que:
    (I)
    dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara por: (a) reacción de [2-(cianometilamino)-etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para preparar (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo; y
    (b)
    reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo; o
    (II)
    dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina se prepara mediante alquilación de etilendiamina por:
    (a)
    reacción de etilendiamina con (i) formaldehído, una sal de cianuro y un ácido; o (ii) un haloacetonitrilo y 25 una base para preparar [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo;
    (b)
    reacción de [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para preparar (3-cianometil-2fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo; y
    (c)
    reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo.
  3. 3.
    El proceso de la reivindicación 2(I), que comprende purificar dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)acetonitrilo.
  4. 4.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reducción se lleva a cabo por reacción con LiAlH3OMe.
    35 5. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1il}-etil)-amina se prepara por:
    (a)
    reacción de [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para producir (3-cianometil-2-fenilimidazolidin-1-il)-acetonitrilo;
    (b)
    reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo para formar 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenilimidazolidin-1-il]-etilamina; y
    (c)
    reacción de dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído.
  5. 6. El proceso de la reivindicación 5, que comprende purificar dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo. 45
  6. 7. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha benciliden-(2-{3-[2-(benciliden-amino)-etil]-2-fenil-imidazolidin-1il}-etil)-amina se prepara por:
    (a)
    alquilación de etilendiamina por reacción de etilendiamina con (i) formaldehído, una sal de cianuro y un ácido;
    o (ii) un haloacetonitrilo y una base para preparar [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo;
    (b)
    reacción de dicho [2-(cianometil-amino)-etilamino]-acetonitrilo con benzaldehído para preparar (3-cianometil2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo;
    (c)
    reducción de dicho (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo para formar 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil
    imidazolidin-1-il]-etilamina; y 55 (d) reacción de dicha 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina con benzaldehído.
  7. 8.
    El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-sulfónico, ácido ciclámico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácido fumárico.
  8. 9.
    El proceso de la reivindicación 8, en el que:
    (ii) dicho ácido es ácido clorhídrico, y en el que dicha hidrólisis produce tetraclorhidrato de trietilentetramina; o
    (iii) dicho ácido es ácido clorhídrico, y en el que dicha hidrólisis produce diclorhidrato de trietilentetramina.
  9. 10.
    El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho ácido es ácido clorhídrico, y en el que dicha hidrólisis produce
    65 (i) dicho ácido es ácido succínico, y en el que dicha hidrólisis produce disuccinato de trietilentetramina;
    tetraclorhidrato de trietilentetramina, comprendiendo además el proceso las etapas de: 5
    (a)
    hacer reaccionar dicho tetraclorhidrato de trietilentetramina con una base en un disolvente para producir trietilentetramina y sal de clorhidrato;
    (b)
    retirar dicha sal de clorhidrato de la solución;
    (c) hacer reaccionar dicha trietilentetramina con 2 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado para formar 10 diclorhidrato de trietilentetramina; y
    (d) añadir un alcohol a la solución y precipitar dicho diclorhidrato de trietilentetramina.
  10. 11. 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina o (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo.
    15 12. El uso de 2-[3-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazolidin-1-il]-etilamina o (3-cianometil-2-fenil-imidazolidin-1-il)-acetonitrilo como compuesto intermedio en la síntesis de trietilentetramina y sales de la misma.
    Método: punto de fusión
    Método: punto de fusión
    Método: punto de fusión
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