JP2000204037A

JP2000204037A - 筋萎縮性側索硬化症治療薬

Info

Publication number: JP2000204037A
Application number: JP11005635A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Nagano; 清一長野; Yasuko Ogawa; 康子小川; Harutoshi Fujimura; 晴俊藤村; Saburo Sakoda; 三郎佐古田; Takehiko Yanagihara; 武彦柳原
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 1999-01-12
Publication date: 2000-07-25

Abstract

(57)【要約】【解決手段】次式（Ｉ）：【化１】Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ （Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効
成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療薬。【効果】筋萎縮性側索硬化症の治療に有用であり、か
つ安全性の高い医薬が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）の治療に有用な医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、１０
万人当たり３〜５人程度の頻度で、４０〜６０歳代の人
に発症し、全身の骨格筋の萎縮、脱力又は麻痺を生じ、
発症後３〜５年で呼吸不全を生じ死に至るという神経難
病である。その原因として、ウイルス感染によって起こ
るというウイルス説、環境由来の有毒物質によって起こ
るという中毒説、何らかの神経栄養因子の欠乏によって
起こるという神経栄養因子欠乏説、運動神経を攻撃し、
変性壊死を生じる自己抗体ができているという自己免疫
性説、興奮性アミノ酸、特にグルタミン酸の作用が異常
に亢進した結果起こるというグルタミン酸過剰説、ＳＯ
Ｄ−１遺伝子の変異が何らかの原因になって起こるとい
うＳＯＤ−１変異説等の仮説が挙げられているが、未だ
その原因は不明である。また、筋萎縮性側索硬化症に対
して対症療法薬は用いられているが、有効な治療薬は未
だ存在せず、早急な治療薬の開発が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、筋萎縮性側
索硬化症の治療に有用な医薬を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく鋭意研究を行った結果、次式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ （Ｉ）で表される化合物［トリエチレンテトラミン（トリエン
チン）］が、筋萎縮性側索硬化症の治療に有用であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明
は、次式（Ｉ）：

【０００６】

【化３】Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ （Ｉ）で表される化合物［トリエチレンテトラミン（トリエン
チン）］（以下、「トリエンチン」という。）又はその
薬学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮
性側索硬化症治療薬である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の筋萎縮性側索硬化症治療
薬の有効成分としては、フリー塩基であるトリエンチン
の他に、例えばトリエンチン２塩酸塩（塩酸トリエンチ
ン）やトリエンチン４塩酸塩のような薬学的に許容され
る塩を用いることができる。トリエンチンは現在、塩酸
塩として出生約５万人に一人の割合で発生するといわれ
る非常に稀な、常染色体性劣性遺伝の先天性代謝異常疾
患であるウィルソン病の治療に用いられている薬剤であ
る。

【０００８】しかし、このトリエンチンが筋萎縮性側索
硬化症の治療に有用であるという知見は今まで知られて
おらず、本発明者らによってはじめて明らかにされたも
のである。本発明の筋萎縮性側索硬化症治療薬には、ト
リエンチンと同様に、ウィルソン病に有効であることが
知られているアスコルビン酸又はその薬学的に許容され
る塩もしくはエステル（例えば、アスコルビン酸ナトリ
ウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル）を配合す
ることができる。

【０００９】以下、トリエンチンの投与量及び製剤化に
ついて説明する。トリエンチンはそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物及び人に投与することができ
る。投与形態としては、特に制限がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤、経皮吸収型製剤等
の非経口剤が挙げられる。

【００１０】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人でトリエンチンの重量として５００mg〜５ｇを１
日数回に分けて服用することが適当である。医薬用担体
は、投与形態及び剤形に応じて選択することができる
が、経口剤の場合は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩等を用いて常法に従って製造される。また、
経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、界面
活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料
等を配合することができる。これらの具体例としては、
以下に示すものが挙げられる。

【００１１】（結合剤）デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。（崩壊剤）デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロー
ス、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００１２】（界面活性剤）ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。（滑沢剤）タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレ
ングリコール。（流動性促進剤）軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。

【００１３】また、経口用の液剤として、懸濁剤、乳
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を配
合してもよい。一方、非経口剤、特に注射剤として、所
期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患
の程度により異なるが、通常成人でトリエンチンの重量
として１日５０〜５００mgまでの静脈内注射、点滴によ
る静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射等により投与する
ことが適当である。

【００１４】この非経口剤は、常法に従って製造され、
希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイ
ズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール等を用いることができる。更に、必要
に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。その他の非経口剤とし
ては、直腸内投与のための坐剤、経皮吸収型製剤（粘着
プラスタータイプの硬膏剤、パップ剤）等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００１５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれにより何ら制限されるものでは
ない。（実施例１）実験動物には、筋萎縮性側索硬化症のモデ
ル動物である、ヒト由来の変異ＳＯＤ−１遺伝子を導入
したトランスジェニックマウス（Ｂ６ＳＪＬ−ＴｇＮ
（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）１Ｇｕｒｄｌ）を用いた。

【００１６】コントロール群としてオス１匹とメス３
匹、トリエンチン投与群としてオス１匹とメス４匹を使
用し、コントロール群には純水と標準飼料を、トリエン
チン投与群には０. ２％塩酸トリエンチンを含む純水
を、それぞれ生後４５日より自由摂取させた。週２回体
重と後肢の運動麻痺の程度を測定した。運動麻痺の程度
の測定は、マウスの尻尾をつかんで持ち上げたときに両
後肢の伸びにわずかな左右差が見られる時点をオンセッ
ト（発症日）、両後肢とも完全に動かなくなる時点をエ
ンドポイント（生存日数）とした。その結果を表１に示
す。

【００１７】

【表１】

【００１８】前記の結果から、トリエンチンはトランス
ジェニックマウスにおける筋萎縮性側索硬化症の発症を
有意に遅らせ、エンドポイントに関して延長する傾向が
あることが明らかになった。更に、０. ２％塩酸トリエ
ンチン含有純水投与によるトリエンチンの投与量は、約
３０mg/kg/day であった。また、トリエンチンは、マウ
スにおいて１２５６mg/kg/day でわずか６％の胎児異常
が見られたにすぎなかった。

【００１９】従って、トリエンチンは安全性が高く、筋
萎縮性側索硬化症治療薬として有用である。なお、前記
マウス４匹について、０. ２％塩酸トリエンチン含有純
水と０．８％アスコルビン酸ナトリウム含有標準飼料を
併せて投与して併用効果を検討したが、トリエンチン単
独投与群との間で有意差は認められなかった。

【００２０】（実施例２）コントロール群として使用す
るトランスジェニックマウスをオス１匹とメス６匹の計
７匹とし、トリエンチン投与群として使用するトランス
ジェニックマウスをオス１匹とメス５匹の計６匹とする
以外は、実施例１と同様に実験を行ったところ、表２に
示す結果を得た。

【００２１】

【表２】

【００２２】ｔ−検定において、オンセット（発症日）
及びエンドポイント（生存日数）のいずれにおいても有
意差が認められた。（実施例３）コーンスターチ４４ｇ結晶セルロース４０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ軽質無水ケイ酸０. ５ｇステアリン酸マグネシウム０. ５ｇトリエンチン１０ｇ計１００ｇ

【００２３】前記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００mgの錠剤を得
た。（実施例４）結晶セルロース８４. ５ｇステアリン酸マグネシウム０. ５ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇトリエンチン１０ｇ計１００ｇ

【００２４】前記の処方に従って、及びの一部を
均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し及びの残量
を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００mg
の錠剤を得た。（実施例５）結晶セルロース７９. ５ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液５０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇステアリン酸マグネシウム０. ５ｇトリエンチン１０ｇ計１４５ｇ

【００２５】前記の処方に従って、及びを均一に
混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造
粒し、乾燥・解砕した後、及びを混合し、打錠機に
て圧縮成型して一錠２００mgの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、トリエンチンが２０mg含有されており、成人１
日２５〜５０錠を数回にわけて服用する。

【００２６】（実施例６）コーンスターチ８４ｇステアリン酸マグネシウム０. ５ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ軽質無水ケイ酸０. ５ｇトリエンチン１０ｇ計１００ｇ

【００２７】前記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、トリエン
チンが１００mg含有されており、成人１日５〜１０ｇを
数回にわけて服用する。（実施例７）結晶セルロース８６. ５ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５ｇトリエンチン１０ｇ計１３１. ５ｇ

【００２８】前記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、トリ
エンチンが１００mg含有されており、成人１日５〜１０
ｇを数回にわけて服用する。

【００２９】前記の処方に従って〜を均一に混合
し、２００mgを２号カプセルに充填した。このカプセル
剤１カプセルには、トリエンチンが２０mg含有されてお
り、成人１日２５〜５０カプセルを数回にわけて服用す
る。

【００３０】前記の処方に従ってを及びに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。（実施例１０）コーンスターチ４２ｇ結晶セルロース３７ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ軽質無水ケイ酸０. ５ｇステアリン酸マグネシウム０. ５ｇアスコルビン酸ナトリウム５ｇトリエンチン１０ｇ計１００ｇ前記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００mgの錠剤を得た。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、筋萎縮性側索硬化症の
治療に有用であり、かつ安全性の高い医薬を提供するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者藤村晴俊大阪府堺市浜寺諏訪森町東１−22 (72)発明者佐古田三郎兵庫県芦屋市川西町11−２−104 (72)発明者柳原武彦京都府京都市左京区鹿谷西寺前町27 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA18 MA01 MA02 MA06 ZA94 4C206 FA01 MA02 MA04 MA55 ZA94

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）：【化１】Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂ （Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効
成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療薬。
【請求項２】更に、アスコルビン酸又はその薬学的に
許容される塩もしくはエステルを含有する請求項１記載
の筋萎縮性側索硬化症治療薬。