BRPI0610147A2 - método para preparar e sintetizar 3-cianoquinolinas substituìdas e 4-amino-3-cianoquinolinas - Google Patents

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BRPI0610147A2
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Warren Chew
Gloria Karen Cheal
Jacqueline Francesca Lunetta
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Abstract

A invenção refere-se a métodos para preparar 3-cianoquinolinas substituidas, incluindo compostos de acordo com a seguinte fórmula: (IV). Os métodos são acessíveis à manufatura em grande escala, evitam o uso de separações cromatográficas, e proporcionam produto estável de alta pureza mais eficientemente do que a técnica anterior.

Description

"MÉTODO PARA PREPARAR E SINTETIZAR 3-CIANOQUINOLINASSUBSTITUÍDAS E 4-AMINO-3-CIANOQUINOLINAS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção"
Esta invenção refere-se a métodos para a manu-fatura de certos compostos de 3-cianoquinolinas substi-tuídos, assim como aos seus sais aceitáveis do ponto devista farmacêutico. Os compostos fabricados por meio dosmétodos da presente invenção podem inibir a ação de certasquinases de tirosina de proteinas receptoras de fator decrescimento (PTK) e outras quinases de proteinas, inibindodesse modo o crescimento anormal de determinados tipos decélulas. Os compostos preparados por meio dos métodos podem,portanto, ser de utilidade para o tratamento de determinadasenfermidades que são o resultado da desregulagem destas PTKse encontram utilidade, por exemplo, no tratamento de câncerem mamíferos. Os métodos neste contexto foram adaptados paraa síntese de grande escala.
Técnica Anterior Relacionada
As quinases de proteinas constituem uma classe deenzimas que catalisam a transferência de um grupo de fosfatoa partir de ATP para um resíduo de tirosina, serina,treonina, ou histidina localizado em um substrato deproteína, muitos dos quais desempenham uma função nocrescimento normal das células. Correspondentemente, diversasproteinas receptoras do fator de crescimento funcionam comoquinases de tirosina de proteína (PTKs) para efetuar asinalização e são conhecidas como quinases de tirosinareceptoras (RTKs).
As RTKs compreendem uma das maiores familias dePTKs e têm diversas atividades biológicas.
Até o momento, pelo menos dezenove (19) sub-familias distintas de RTKs foram identificadas. Uma talsubfamilia é a família "HER" de RTKs, que inclui EGFR(receptor de fator de crescimento epitelial), HER2, HER3 eHER4. Tem sido mostrado que, sob certas condições, comoresultado de mutação ou de sobre expressão, estas RTKs podemficar desreguladas, cujo resultado é a proliferação descon-trolada de células, o que pode levar a crescimento de tumore câncer. Wilks, A. F. , Adv. Câncer Res., 60, 43 (1993) eParsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances inOncology, DeVita, V.T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3(1993). Por exemplo, a sobre expressão do produto de quinasereceptora do oncógeno erbB-2 foi associada aos cânceres demama e de ovário humanos. Slamon, D. J. Et al., Science,244, 707 (1989) e Science, 235, 177 (1987). Além disso, adesregulagem da quinase EGFR tem sido associada a tumoresepidermóides. Reiss, M., et al., Câncer Res., 51, 6254(1991), tumores de mama (Macias, A. Et al., Anticancer Res.,7, 459 (1987)) e tumores que envolvem outros órgãos grandes(Gullick, W.J., Brit. Med. Buli., 47, 87 (1991)). Logo, osinibidores de RTK têm valor terapêutico potencial para otratamento de câncer e outras enfermidades associadas aocrescimento descontrolado ou anormal de células. Sendo assim,muitos estudos recentes têm lidado com o desenvolvimento deinibidores de RTK específicos, como potenciais agentesterapêuticos anti-câncer. Alguns artigos recentes incluem:Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) eBridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998).
As patentes U.S. N— 6.002.008, 6.288.082 e6.297.258, Wissner et al., e N2 6.384.051, Frost et al.,descrevem determinadas 3-cianoquinolinas substituídas, osmétodos de fabricação das mesmas e sua atividade biológica.
As descrições destas patentes são incorporadas ao contexto àguisa de referência. Métodos mais eficientes de sintese,particularmente para sintese em grande escala, são altamentedesej áveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção está direcionada a métodos defabricação de compostos, de acordo com os esquemas, fórmulase definições abaixo. Os métodos são acessíveis a fabricaçãoem grande escala, em alguns casos, evitam o uso deseparações cromatográficas, e proporcionam produto de altapureza de maneira mais eficiente do que na técnica anterior.
Em um aspecto, a invenção é um método parapreparar 3-cianoquinolinas substituídas que compreende asetapas de fazer reagir:
(i) um composto da fórmula H-Z-(CH2)-X, e
(ii) um intermediário de 3-cianoquinolina que tem aformula (Ia)<formula>formula see original document page 5</formula>
(Ia)
na presença de uma quantidade cataliticamenteefetiva de um catalisador ácido para produzir um composto dafórmula (lia)
heteroaril biciclico de 8 a 12 átomos onde o anel deheteroaril biciclico contém de 1 a 4 heteroátomos selecio-nados a partir de N, 0, e S com a condição de que o anel deheteroaril biciclico não contenha ligações 0-0, S-S, ou S-0e onde o anel de aril biciclico ou heteroaril biciclico podeser opcionalmente mono- di-, tri, ou tetra-substituido porum substituinte selecionado a partir do grupo que consistede halogênio, oxo, tio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono,halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoilo-ximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos decarbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que X é um sistema de anel de aril biciclico outrifluorometil, ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi com 2 a 7átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,fenóxi, fenil, tiofenóxi, benzoil, benzil, amino, alquila-mina de 1-6 átomos de carbono, dialquil amina de 2 a 12átomos de carbono, fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de1-6 átomos de carbono, alquenoilamina de 3-8 átomos decarbono, alquinoilamina de 3-8 átomos de carbono, carbo-xilquila de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8átomos de carbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquila-minoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxilade 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamina; ou
X é cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono, quepode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos dealquila de 1 a 6 átomos de carbono; ou
X é um anel de piridinil, pirimidinil, ou fenil,em que o anel de piridinil, pirimidinil, ou fenil pode seropcionalmente mono- di-, ou tri-substituido por um substi-tuinte selecionado a partir do grupo que consiste de halo-gênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil,alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluorometil,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenil, tiofe-noxi, benzoila, benzil, amina, alquilamina de 1-6 átomos decarbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamina de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamina; ou
X e um radical que tem a fórmula: •
em que A é um anel de piridinil, pirimidinil, oufenil; em que o anel de piridinil, pirimidinil, ou fenilpode ser opcionalmente mono- ou di-substituido por umsubstituinte selecionado a partir do grupo que consiste dehalogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil,alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluorometil,ciano, nitro, carbóxi, carboalcóxi de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi, fenil,tiofenóxi, benzoil, benzil, amina, alquilamina de 1-6 átomosde carbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono, alqui-noilamina de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquila-minoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxilade 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamina;
T é ligado a um carbono de A e é:
—NH(CH2)m—, —0(CH2)m—, — S(CH2)m—, —NR(CH2)m—,— (CH2)ra—, —(CH2)mNH—, — (CH2)mO—, (CH2)m,S—, ou — (CH2)mNR—;
L é um anel de fenil não-substituído ou um anel defenil mono-, di-, ou tri-substituido por um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste de halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono,alquilatio de 1-6 átomos de carbono, hidróxi, trifluoro-metil, ciano, nitro, carbóxi, carboalcoxila de 2-7 átomos decarbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi,fenil, tiofenóxi, benzoil, benzil, amina, alquilamina de 1-6átomos de carbono, alquilamina de 1-6 átomos de carbono,dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamina,benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamina de3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilade 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N-alquilaminoalcóxi de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalcóxi de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamina; ou
L é um anel de heteroarilo de 5- ou 6-elementosonde o anel de heteroaril contém de 1 a 3 heteroátomosselecionados a partir de N, 0, e S, com a condição de que oanel de heteroaril não contenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, eonde o anel de heteroaril é opcionalmente mono- ou di-substituido por um substituinte selecionado a partir dogrupo que consiste de halogênio, oxo, tio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de1-6 átomos de carbono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomosde carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alcóxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro, carboxila,carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoil,benzil, amina, alquilamina de 1-6 átomos de carbono,dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamina,benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomos de carbono,alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamina de3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminaalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaaminoalquilade 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos decarbono, mercapto, e benzoilamina;
LV é um grupo retirante,
Z é -NH-, -0-, -S-, ou -NR-,
R é alquila de 1-6 átomos de carbono,GI, G2, Ri, e R4 são cada um deles, indepen-dentemente, hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxila de 2-6 átomos de carbono,alquiniloxila de 2-6 átomos de carbono, hidroximetil,halometil, alcanoiloxila de 1-6 átomos de carbono, alque-noiloxila de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxila de 3-8átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos decarbono, alquenoiloxilametil de 4-9 átomos de carbono,alquinoiloximetil de 4-9 átomos de carbono, alcoximetil de2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinil de 1-6átomos de carbono, alquilsulfonil de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamida de 1-6 átomos de carbono, alquenilsul-fonamida de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil, trifluorome-tóxi, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomosde carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzil, amina, hidroxiamina, alcoxiaminade 1-4 átomos de carbono, alquilamina de 1-6 átomos decarbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoil, N,N-dialquilacarbamoil, N-alquil-N-alque-nilamina de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamina de6-12 átomos de carbono, fenilamina, benzilamina,
<table>table see original document page 10</column></row><table>
R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)P -M- (C (R4) 2) *-Y-, ou Het- (C (R6) 2) qW-(C(R6) 2-Y-; ou opcionalmente
Gi e/ou G2 são selecionados independentemente apartir de um grupo amina protegido e R2NH-;
Y é um radical bivalente selecionado a partir dogrupo que consiste de
<formula>formula see original document page 11</formula>
—(CH2)a—, —O—, e — N:-.
R7 é -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+, ou -NR6(OR6);
M é >NR6, -0-, >N -(C(R6) 2)p NR6R6; ou >N-(C(R6)2)P -OR6;
W é >NR6, -0- ou é uma ligação;
Het é selecionado a partir do grupo que consistede morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina,piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol,tiazolidina, tetrazol, piperazin, furano, tiofeno,tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, dioxana, 1,3-dioxolano,tetraidropirano e
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Het é opcionalmente mono- ou bi-substituidoem carbono ou nitrogênio com Rõ, opcionalmente mono- ou bi-substituído em carbono com hidroxila, -N(R6)2, ou -ORô,opcionalmente mono ou bi-substituido no carbono com osradicais monovalentes - (C {R&) 2) sORq ou - (C (R6) 2) SN (Re) 2, eopcionalmente mono ou bi-substituido em um carbono saturadocom radicais bivalentes -O- ou -O (C (R6) 2) sO_;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, fenil, ou fenil opcionalmente substituídopor um ou mais halogênio, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,trifluorometil, amina, alquilamina de 1-3 átomos de carbono,dialquilaamina de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano,azido, halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de carbono,alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidroxila, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxi, benzoil,benzil, fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomosde carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com acondição de que a porção de alquenila ou alquinila sejaligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênio através de umátomo de carbono saturado;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste deacetil, t-BOC, CBZ,
<table>table see original document page 12</column></row><table><formula>formula see original document page 13</formula>
R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, aminoalquila de 1-6 átomos de carbono,cicloaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, carboxila,carboalcoxila de 1-6 átomos de carbono, fenil, carboalquilade 2-7 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 14</formula>
R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcoxila de 1-6 átomos decarbono, fenil, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,
R7-ÍC(R<s) 2) 5~ Rt<C(R5) 2) p-MHCCRfi) 2)r-, RíRrCH-M-(C(R5) 2)rv ouHet-(G(R(s) 2) ^W-CCíRfi) 2) r~;
R8, e R9 são cada um deles, independentemente,- (C(R6)2)r NR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;
J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubromo; Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ou hidrogênio;
a=0 ou 1;
g=l-6;
k = 0-4
m é 0 - 3 ;
n é 0-1, p=2-4;
q=0-4;
r=l-4;<formula>formula see original document page 15</formula>
u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4.
Em uma outra modalidade, Gi é uma amina protegidaselecionada a partir do grupo que consiste de acetamidas(incluindo, sem limitação, trifluoroacetamida) , benzamida,imidas ciclicas (incluindo, sem limitação, ftalimida,maleimida e 2,5-dimetilpirrol), amina terc-butoxicarbonila(t-BOC) protegida e amina benziloxicarbonil protegida.
Ainda em um outro aspecto da invenção, os métodospára a preparação de 4-amina-3-cianoquinolinas, de acordocom a invenção, compreendem a etapa de fazer reagir
(i) um composto da fórmula H2N-(CH2)-X, e
(ii) um material de partida de 3-cianoquinolinaque tem a formula (I)
<formula>formula see original document page 15</formula>
efetiva de um catalisador ácido para produzir uma 4-amina-3-cianoquinolina que tem a fórmula (II)
<formula>formula see original document page 15</formula>
na presença de uma quantidade cataliticamente (H)em que n, X, Ri, R4 e G2 são definidos conformeacima, LV é cloro, iodo, bromo, alquilsulfonato ou similar eem que PG é um grupo de proteção, tal como t-BOC, CBZ ouacil.
Ainda em um outro aspecto, os compostos produzidosde acordo com os métodos da invenção são recristalizadospara formar um sal, como tal sal maleato.
Neste aspecto, um método de sintetização de 3-cianoquinolinas substituídas, de acordo com a invenção, podecompreender as etapas de:
fazer reagir um carboxilato ativado da fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
Com um intermediário da fórmula (III')
<formula>formula see original document page 16</formula>
Para formar um composto da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
e
recristalizar o dito composto (VII) a partir deuma mistura do dito composto (VII) em um solvente paraformar um sal do dito composto, em que
LG é um grupo retirante selecionado de tal modoque o carboxilato ativado que tem Fórmula (IV) é um haleto,anidrido (por exemplo, isobutilcloroformato) , acil azido,1,3,5-triazina, ácido borônico aromático, reagente deLawesson, reagente de acoplamento do tipo peptideo,incluindo, sem limitação, DCC, TiCl4, fosfatos ativados,Sn [N (TMS) 2] 2, N-halossuccinimida/Ph3P, Cl3CCN/Ph3P, (R2N)2Mg,S02C1F, clorossulfonil isocianido,TsCl/base, alcóxidos demetal, PyBOP, BOP e EDCI/HOBt.
R'2 é alquila de 1-6 átomos de carbono, opcional-mente mono ou di-substituidos com grupos amina ou gruposcicloamina, ou R'2 é alquenila de 2-6 átomos de carbonoopcionalmente mono ou bi-substituidos com grupos amina ougrupos cicloamina; e em que
em que X é um anel de piridinil, pirimidinil, oufenil, em que o anel de piridinil, pirimidinil, ou fenilpode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituido por umsubstituinte selecionado a partir do grupo que consiste dehalogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil,alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluoro-metil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomosde carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzoila, benzil, amina, alquilamina de1- 6 átomos de carbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6átomos de carbono, alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamina de 3-8 átomos de carbono, e benzoilamina; ou
X e um radical que tem a formula: '
em que A é um anel de piridinil, pirimidinil, oufenil; em que o anel de piridinil, pirimidinil, ou fenilpode ser opcionalmente mono- ou bi-substituido por• umsubstituinte selecionado a partir de do grupo que consistede halogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de2- 6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil,alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluoro-metil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomosde carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenóxi,fenil, tiofenóxi, benzoil, benzil, amina, alquilamina de 1-6átomos de carbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6átomos de carbono, alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamina de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquila-minoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilamino-alquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10átomos de carbono, mercapto, e benzoilamina; T é ligado a umcarbono de A e é:
-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-,-(CH2)m-, — (CH2) mNH—, -(CH2)mO-, (CH2)m,S-, ou -(CH2)mNR-;
L é um anel de fenil não-substituído ou um anel defenil mono-, bi-, ou tri-substituído por um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste de halogênio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluoro-metil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomosde carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil, amina, alquilamina de1-6 átomos de carbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos decarbono, fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6átomos de carbono, alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamina de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquila-minoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquila-minoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilamino-alcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxilade 3-10 átomos de carbono, mercapto, e benzoilamina; ou
L é um anel de heteroaril de 5- ou 6-elementosonde o anel de heteroaril contém de 1 a 3 heteroátomosselecionados a. partir de N, 0, e S, com a condição de que oanel de heteroaril não contenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, eonde o anel de heteroaril é opcionalmente mono- ou di-substituido por um substituinte selecionado a partir dogrupo que consiste de halogênio, oxo, tio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de1-6 átomos de carbono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomosde carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomosde carbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro, carbo-xila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila,benzoil, benzil, amina, alquilamina de 1-6 átomos decarbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamina de 3-8 átomos de carbono, alquinoi-lamina de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos decarbono, aminalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dial-quilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquila-minoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilamino-alcoxila de 3-10 átomos de carbono, mercapto, ebenzoilamina;
e em que G2, Ri, e R4 são cada um deles, indepen-dentemente, hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxila de 2-6 átomos de carbono,alquiniloxila de 2-6 átomos de carbono, hidroximetil,halometil, alcanoiloxila de 1-6 átomos de carbono, alquenoi-loxila de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxila de 3-8átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos decarbono, alquenoiloxilametil de 4-9 átomos de carbono,alquinoiloximetil de 4-9 átomos de carbono, alcoximetil de2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinil de . 1-6átomos de carbono, alquilsulfonil de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamida de 1-6 átomos de carbono, alquenilsul-fonamida de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil, trifluoro-metóxi, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomosde carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzil, amina, hidroxiamina, alcoximinode 1-4 átomos de carbono, alquilamina de 1-6 átomos decarbono, dialquilamina de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoil, N,N-dialquilacarbamoil, N-alquil-N-alque-nilamina de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamina de6-12 átomos de carbono, fenilamina, benzilamina,
<formula>formula see original document page 22</formula>
R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)P -M-(C(R6)2)k-Y-, ou
R1 e R4 são conforme definido acima e G2 é R2-NH;Y é um radical bivalente selecionado a partir dogrupo que consiste de
<formula>formula see original document page 22</formula>
R7 é -NR^Re, -0R6, -J, -N(R6)3+, ou -NR6(OR6);
M é >NR6, -0-, >N -(C(R6)2)pNR6R6; ou >N-(C(R6)2)P-OR6;
W é >NR6, -0- ou é uma ligação;
Het é selecionado a partir do grupo que consistede morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-bióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina,piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol,tiazolidina, tetrazol, piperazin, furano, tiofeno,tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, dioxana, 1,3-dioxolano,tetraidropirano eem que Het é opcionalmente mono- ou bi-substituidoem carbono ou nitrogênio com R6, opcionalmente mono- ou bi-substituido em carbono por hidroxila, -N(R6)2, ou -ORe,opcionalmente mono ou bi-substituido no carbono pelosradicais monovalentes radicais - (C {Re) 2) sORe ou - (C {Rs) 2) sN {Re) 2,e opcionalmente mono ou bi-substituido em um carbonosaturado por radicais bivalentes -0- ou -O(C(R6) 2) sO-;
R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomosde carbono, cicloalquila de 1-6 átomos de carbono, carbo-alquila de 2-7 átomos de carbono, carboxialquila (2-7 átomosde carbono), fenil, ou fenil opcionalmente substituído porum ou mais halogênio, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,trifluorometil, amina, alquilamina de 1-3 átomos de carbono,dialquilamina de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoilo-ximetil de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomosde carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxi, benzoil, benzil,fenilamina, benzilamina, alcanoilamina de 1-6 átomos decarbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com a condiçãode que a porção de alquenila ou alquinila seja ligada a umátomo de nitrogênio ou oxigênio através de um átomo de carbono saturado;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, aminalquila de 1-6 átomos de carbono,cicloaminoalquila de 4-12 átomos de carbono, carboxila,carboalcoxila de 1-6 átomos de carbono, fenil, carboalquilade 2-7 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 25</formula>
R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcoxila de 1-6 átomos decarbono, fenil, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,'
R7-CC(JRí) 2) 5-, Rr<C(R(5) 2) p-M-(C(R6) 2V-, BrftrCH4tfKC(R«) 2),-, ouHeKC(Rí)2)q-W-{C(Rfi)2)r-;Rs/ e Rg são cada um deles, independentemente,(C(R6)2)rNR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;
J é independentemente hidrogênio, cloro, flúor, oubrorno;
gemo,
Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ou hidro-
a=0 ou 1;g=l-6;k = 0-4m é 0-3;
n é 0-1, p=2-4;q=0-4r=l-4s=l-6,
u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4.
Em modalidades, R-2 na Fórmula (VII) acima é umradical 4-(dimetilamina)-2-butenil, um radical de 4-(piperidina)-2-butenil, um radical de 4-(pirrolidina)-2-butenil, ou um radical de 3,4-(dipirrolidina)-2-butenil.
Em um outro aspecto, a invenção inclui umseqüência de reações em telescópio para preparar compostosde acordo com os esquemas e definições acima, em que osintermediários de reação não são isolados antes da execuçãoda próxima etapa da reação.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
A Figura 1 mostra um termograma DSC de maleato de(E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamina)-2-butenoamida.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Para as finalidades desta invenção, o termo"alquil", a menos que seja especificado o contrário, incluitanto porções de alquil direto quanto ramificado, que podemconter tanto quanto 12 átomos de carbono. De preferência, aporção alquil contém entre 1 a 6 átomos de carbono, embora 1a 4 átomos de carbono seja mais preferivel. 0 termo"alquenil" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifáticocontendo ao menos uma ligação dupla e inclui tanto porçõesde alquenil reto quanto ramificado de 2 a 6 átomos decarbono. Tais porções de alquenil podem existir nas configu-rações E ou Z; os compostos desta invenção incluem ambas asconfigurações. O termo "alquinil" inclui tanto porções dealquinil reto quanto ramificado contendo 2 a 6 átomos decarbono tendo ao menos uma ligação tripla. 0 termo"cicloalquil" refere-se a grupos de hidrocarboneto alici-clico tendo 3 a 12 átomos de carbono e inclui, porém semestar limitado a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil,cicloexil, cicloeptil, norbornil ou adamantil.
Para as finalidades desta invenção, o termo "aril"é definido como uma porção de hidrocarboneto aromático epode ser substituído ou não substituído. Um grupo arilcontém, de preferência, 6 a 12 átomos de carbono e pode serselecionado, sem estar limitado, a partir do grupo: fenil,a-naftil, (3-naftil, bifenil, antril, tetraidronaftil, fenan-tril, fluorenil, indanil, bifenilenil, acenaftenil, acenaf-tilenil ou grupos de fanantrenil. Um grupo aril pode seropcionalmente mono-, bi- tri- ou tetra-substituido porsubstituintes selecionados a partir do grupo, porém nãolimitados a, que consiste de alquil, acil, alcoxicarbonil,alcóxi, alcoxialquil, alcoxialcoxi, ciano, halogênio,hidróxi, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, trifluoro-propil, amina, alquilamina, dialquilamina, dialquilaminal-quil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquiltio, -SO3H, -SO2NH2,-S02NH (alquil) , -S02N (alquil) 2, -C02H, C02NH2, C02NH (alquil) e-C02N (alquil)2 - Os substituintes preferidos para aril eheteroaril incluem: alquil, halogênio, amina, alquilamina,dialquilamina, trifluorometil, trifluorometoxi, arilalquil ealquilaril.
Para as finalidades desta invenção, o termo"heteroaril" é definido como um sistema de anel hetero-ciclico aromático (monociclico ou biciclico) onde as porçõesde heteroaril são anéis de cinco ou de seis elementoscontendo 1 a 4 hetero-átomos selecionados a partir do grupoque consiste de S, N, e O e incluem, sem estar limitado a:(1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol,isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina,pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-l,2,4-triazol, lH-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzo-tiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina,quinolina, pirrolidinil; (2) um heterociclo aromático bici-clico onde um anel de fenil, piridina, pirimidina oupiridizina é:
(i) fundido a um anel heterociclico aromático(não saturado) de 6 elementos tendo ao menos um he; (ii)fundido a um anel heterociclico aromático ou não aromático(não saturado) com 5 elementos tendo ao menos um hetero-átomo selecionado a partir de 0, N ou S. De preferência, umgrupo heteroaril biciclico contém 8 a 12 átomos de carbono,Os substituintes preferidos para o heteroaril incluem:alquil, halogênio, amina, alquilamina, dialquilamina,trifluorometil, trifluorometoxi, arilalquil e alquitaril.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alcóxi" é definido como Ci-Cg-alquil-O-; o termo "arilóxi"é definido como aril-0-; o termo "heteroariloxi" é definidocomo heteroaril-O-; em que alquil, aril e heteroaril sãoconforme definidos acima.
Para as finalidades desta invenção, o termo"arilalquil" é definido como aril-Ci-Cõ-alquil-; as porçõesde arialquil incluem benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 2-fenilpropil e similares.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alcanoiloximet il" é definido como -CH20C(0)R, em que R éalquil de 1 a 6 átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alquiltio" é definido como Ci-C6-alquil-S.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alquiltioalquil" e "ariloxialquil" denotam um grupo alquil,conforme definido acima, que é adicionalmente substituídopor um alcóxi ou alquiltio, conforme definido acima.
Os termos "alquilamina" e "dialquilamina" referem-se a porções com um ou dois grupos alquil, em que a cadeiade alquil tem 1 a 6 carbonos e os grupos podem ser iguais oudiferentes. Os termos "monoalquilaminaalquil" e "dialquila-minalquil" referem-se a porções de monoalquilamina edialquilamina com um ou dois grupos alquil (iguais oudiferentes) ligados a um átomo de nitrogênio que é preso aum grupo alquil de 1 a 6 átomos de carbono. De preferência,uma porção de dialquilaminalquil consiste de 3 a 10 átomosde carbono e uma porção de alquilaminalquil consiste de 2 a9 átomos de carbono.
Os termos "alquilaminalcoxi" e "dialquilaminalcoxi"referem-se a porções de alquilamina e dialquilamina com umou dois grupos alquil (iguais ou diferentes) ligados aoátomo de nitrogênio que é preso a um grupo alcóxi de 1 a 6átomos de carbono. De preferência, uma porção de dialquila-minalcoxi consiste de 3 a 10 átomos de carbono e uma porçãode alquilaminalcoxi consiste de 2 a 9 átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"benzoilamina" é definido como uma porção de Ph-0C(0)NH-.
Para as finalidades desta invenção, o termo"carbóxi" é definido como uma porção de -COOH.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alcanoilamina" é definido como uma porção de -NH-COOR, emque R é alquil de 1 a 6 átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alquenoilamina" e "alquinoilamina" são definidos como umaporção -NH-COOR, em que R é alquenil ou alquinil de 3 a 8átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"carboalcóxi" é definido como -C02R, em que R é alquil de 1a 6 átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"carboalquil" é definido como -COR, em que R é alquil de 1 a6 átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"carboxialquil" é definido como uma porção HOOCR-, em que Ré alquil de 1 a 6 átomos de carbono.
Para as finalidades desta invenção, o termo"carboalcoxialquil" é definido como uma porção -R-CO2-R', emque R e R' são alquil e juntos consistem de 2 a 7 átomos decarbono.
Para as finalidades' desta invenção, o termo"aminoalquil" é definido como H2N-alquil, em que o grupoalquil consiste de 1 a 5 átomos de carbono.
"Azido" é um radical da fórmula -N3.
"Acil" é um radical orgânico derivado de um ácidocarboxilico. Exemplos preferidos incluem, porém não estãolimitados a, acetil, trifluoroacetil e benzoil.
Para as finalidades desta invenção, o termo"alquilsulfinil" é definido como um radical R'SO-. Onde R' éum radical alquil de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfonilé um radical R'S02-, onde R' é um radical alquil de 1 a 6átomos de carbono. Alquilsulfonamida, alquenilsulfonamida,alquinilsulf onamida são radicais R'S02NH, onde R' é umradical alquil de 1 a 6 átomos de carbono, um radicalalquenil de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical alquinilde 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.Grupos heteroaril saturados ou parcialmentesaturados são definidos, nesta invenção, como anéisheterociclicos selecionados a partir de, porém nãolimitados, porções de: azetidinil, 1,4-dioxanil, hexaidro-azepinil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, morfo-linil, tiomorfolinil, diidrobenzimidazolil, diidrobenzo-furanil, diidrobenzotienil, diidrobenzoxazolil, diidrofu-ranil, diidroimidazolil, diidroindolil, diidroisooxazolil,diidroisotiazolil, diidrooxadiazolil, diidrooxazolil,diidropirrazinil, diidropirazolil, diidropiridinil, diidro-pirimidinil, diidropirrolil, diidroquinolinil, diidrote-trazolil, diidrotiadiazolil, diidrotiazolil, diidrotienil,diidrotriazolil, diidroazetidinil, diidro-1, 4-dioxanil,tetraidrofuranil, tetraidrotienil, tetraidroquinolinil etetraidroisoquinolinil.
O termo "substituinte", conforme usado no contexto,refere-se a um radical de átomo, um radical de grupofuncional ou a um radical de porção que substitui um radicalhidrogênio em uma molécula. A menos que seja especificado ocontrário, deve-se assumir que qualquer um dos substituintespode ser opcionalmente substituído por um ou mais gruposselecionados a partir de: alquil, halogênio, haloalquil,hidroxialquil, nitro, amina, hidroxila, ciano, alquilamina,dialquilamina, alcoxila, haloalcoxila, alcoxialquil, alcoxi-alcoxila, oxo, alquiltio, mercapto, haloalquiltio, aril,arilóxi, ariltio, heteroaril, heteroariloxi, heteroariltio,acil, -C02-alquil, -S03H, -S02NH2, -S02NH-alquil, -S02NH-(alquil)2, -C02H, -C02NH2, -C02NH-alquil e -C02N- (alquil) 2.Para as finalidades desta invenção, o termo"substituído" refere-se a onde um radical hidrogênio em umamolécula foi substituído por um outro radical de átomo, umradical de grupo funcional ou um radical de porção; sendoque estes radicais são referidos genericamente como"substituintes".
0 termo "grupo de proteção" (PG) refere-se a umgrupo introduzido em uma molécula para proteger um grupofuncional sensível ou posição especifica na molécula contraa reação quando a molécula é exposta a reagentes oucondições para transformar ou fazer reagir uma outra parteda molécula. Depois disso, o grupo de proteção pode serremovido. Um "grupo protegido" é o grupo funcional sensível,junto com a porção de proteção. Os grupos de proteçãoadequados são bem conhecidos na técnica e incluem, ácido-instável, base-instável, foto-removivel ou removível sobcondições neutras. Veja, por exemplo, Green, ProtectingGroups in Organic Synthesis, Wilwy 1991, 2a edição, páginas309-405, que é incorporado ao contexto à guisa dereferência. Tais grupos de proteção incluem, sem limitação,acetil, terc-butoxicarboxil e benziloxicarbonil. Em algunscasos, um grupo amina é protegido. Grupos amina protegidosexemplares incluem acetamidas, benzamidas, imidas cíclicas(por exemplo, ftalimida, maleimida, 2,3-dicloromaleimida,succinomida, diidroftalimida), pirróis (por exemplo, 2,5-dimetilpirrol), amina protegida por terc-butoxicarbonil eamida protegida por benziloxicarbonil. No entanto, conformeusado no contexto, um "grupo amina protegido" não inclui umgrupo uréia ou um grupo uréia protegido. 0 grupo de proteção(PG) não inclui uréias ou uréias protegidas e não forma,junto com o grupo que está sendo protegido, um grupo uréiaou um grupo uréia protegido.
Exceto onde for especificamente definido, o termo"grupo retirante" (LV ou LG) significa qualquer grupo queseja a base conjugada de um ácido que pode ser deslocado porum grupo desejado no curso de uma reação. Bons gruposretirantes incluem, sem limitação, cloro, iodo e bromo,alquilsulfonatos tais como metanossulfonatos e aril sulfo-natos, tais como metil benzenossulfonato, etil p-tolue-nossulfonato e similares.
Os compostos desta invenção podem conter um átomode carbono assimétrico e, deste modo, podem dar origem aestereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, osestereoisômeros da presente invenção são denominados deacordo com o Cahn-Ingold-Prelog System. Embora seja mostradasem relação com a estéreo-quimica nas fórmulas (I) e (II), apresente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveisindividuais; assim como as misturas racêmicas e outrasmisturas de estereoisômeros R e S (misturas escalêmicas quesão misturas de quantidades diferentes de enantiômeros) epró-medicamentos e seus aceitáveis do ponto de vistafarmacêutico. Deve-se notar que os estereoisômeros dainvenção que têm a mesma configuração relativa em um centroquiral podem, no entanto, ter designações R e S diferentes,dependendo da substituição no centro quiral indicado.
Ac, se não for definido de outro modo, significaacil.
ACN significa acetonitrila.
Ar, se não for definido de outro modo, significa aril.
BOP significa benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamina)fosfônio hexafluorofosfato.
DMF significa dimetilformamida.
DSC significa calorimetria por varredura diferencial .
EtOH significa etanol.
EtOAc significa acetato de etil.
IPA significa isopropanol.
HPLC significa cromatografia liquida de alto desempenho.
MEK significa metil etil cetona.
MIBK significa metil iso-butilcetona.
MeOH significa metanol.
MeSOsH significa ácido metanossulfônico.
MTBK significa metil t-butilcetona.
NMP significa N-metilpirrolidona.
n-PrOH significa n-propanol.
n-BuOH significa n-butanol.
PyBOB significa benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirro-lidino-fosfônio hexafluorofosfato, (benzotriazol-l-ilóxi)tripirrolidinofosfônio Pf6.
THF significa tetraidrofurano.
Síntese
Em um aspecto, a invenção é um método para apreparação de uma 3-cianoquinolina substituída que tem aseguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em uma etapa intermediária, faz-se um interme-diário tendo a fórmula H2N-(CH2)n-X reagir com uma 3-cianoquinolina dotada de um grupo retirante na posição 4 eum grupo de proteção na posição 6. De preferência, a reaçãoé realizada aquecendo-se juntos os reagentes no álcool em umperiodo de tempo (por exemplo, 4 a 6 horas) para formar ocomposto substituído na posição 4. Descobriu-se que parainiciar a reação em grande escala, é necessário acrescentaruma quantidade catalitica de catalisador ácido, definidacomo uma quantidade suficiente para tornar acidica a misturade reação. Logo, a quantidade efetiva depende de fatores queincluem o catalisador ácido particular usado e do pH damistura de reação. O hidrocloreto de piridina tem sido usadode maneira eficaz em quantidades de cerca de 1,16 eq. Oácido metanossulfônico tem sido usado de maneira eficaz emquantidades de cerca de 0,025 eq. Os catalisadores ácidosadequados incluem hidrocloreto de piridina, ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico e ácidometanossulfônico. 0 ácido metanossulfônico é o maispreferido. Uma quantidade eficaz de catalisador ácidousualmente varia entre cerca de 0,025 eq e 1,2 eq.
De preferência, o intermediário de amina H2N-(CH2)n-X é uma anilina, em que n é 0, e X é um anel fenilopcionalmente substituido, conforme definido acima. Esteintermediário de anilina pode ser produzido por meio daredução de um composto de fórmula X-NO2, por exemplo, porhidrogenação.
Em modalidades, intermediários de anilina particu-lares são formados fazendo-se reagir um nitroaril ounitroeteroaril de fórmula AR-N02, com um composto de fórmulaAR'-CH2-OH, na presença de base e de um solvente adequado,tal como DMF, ACN ou THF, seguido por uma hidrogenaçãocatalitica do composto de nitro resultante usando platina oucarbono. Neste caso, AR e AR' denotam, ambos,independentemente, aril, heteroaril, ou aril ou heteroarilsubstituido. Deste modo, intermediários de anilinaparticulares incluem ariloxianilinas, que podem serformadas, por exemplo, fazendo-se reagir piridil carbinolcom um nitrobenzeno com cloro substituido para formar 3-cloro-4-(piridilmetoxi)anilina. Outros intermediários deariloxianilina adequados incluem 3-cloro-4-(benzilóxi)anilina, 3-cloro-4-(fluorobenziloxi)anilina e 3-cloro-4-(tiofenil)anilina, que podem ser sintetizados de uma maneiraanáloga.
Alternativamente, os intermediários de anilinapodem ser formados fazendo-se reagir um hidroxinitroaril ouhidroxinitroeteroaril de fórmula HO-AR-NO2 com o composto defórmula AR'-CH2-LV" na presença de base e solvente adequado,tal como DMF, ACN ou THF, seguido por hidrogenaçãocatalitica do composto nitro resultante usando platina oucarbono, em que AR e AR' denotam, ambos, independentemente,aril, heteroaril, ou aril ou heteroaril substituído. LV"denota um grupo retirante que pode ser deslocado pelohidroxinitroaril ou hidroxinitroeteroaril. Os gruposretirantes são tipicamente o anion da base conjugada de umácido forte, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilatoou triflato. Os grupos retirantes preferidos são cloro e bromo.
De preferência, o intermediário de anilina éformado por hidrogenação catalitica e o produto de reaçãodesta etapa não é completamente isolado antes de realizar areação de acoplamento catalisada por ácido descrita acima.Isso é referido no contexto como uma seqüência de reação em telescópio.
Nas modalidades, a 3-cianoquinolina de partidapara a reação de acoplamento acima tem a seguinte fórmula I:
LV é qualquer grupo retirante que possa serdeslocado pelo intermediário de anilina na posição 4. Osgrupos retirantes são tipicamente o anion da base conjugadade um ácido forte, tal como cloro, bromo, iodo, mesilato,tosilato ou grupos triflato. Nas modalidades, LV éselecionado a partir do grupo que consiste de cloro, iodo ebromo. 0 grupo retirante preferido é cloro. PG é um grupo deproteção para a amina nitrogênio na posição 6 da porção dequinolina, de preferência, acetil, terc-butoxicarbonil (t-BOC) ou beniloxicarbonil (CBZ); ou PG junto com a amina aque PG está preso para formar um grupo trifluoroacetamida,um grupo benzamida ou um grupo imida ciclico, tal comoftalimida, maleimida, 2,5-dimetilpirrol ou similar. 0acoplamento descrito acima pode ser seguido por hidrolisaçãoda amida na posição 6 para formar um segundo composto deanilina intermediária. Em uma modalidade preferida, ahidrolise é conduzida vantajosamente na presença de HC1 eágua. Ri, G2 e R4 são definidos conforme acima. Emmodalidades preferidas, Ri e R4 são hidrogênio e G2 é alcóxi.
De preferência, o acoplamento e a hidrolise são"em telescópio", ou seja, conduzidos em seqüência sem isolaro produto da reação intermediária de uma etapa anterior. Ahidrolise produz um sal ácido que pode ser convertido parabase livre, conforme descrito em detalhes nos Exemplos.
Em uma outra modalidade, uma cadeia lateral épresa na posição 6 do núcleo da quinolina fazendo-se reagiro núcleo da quinolina com um carboxilato ativado de fórmulaR'2-(C=0)-LG, em que LG é cloro ou -0(C=0)-alquil. Assim, ocarboxilato ativado derivado do ácido carboxilico corres-pondente é, sem limitação, um cloreto ácido, anidrido misto,um éster ativado ou um grupo ativado facilitado pelosreagentes de acoplamento do tipo peptideo ou outros catali-sadores de amidação, em que R'2 é qualquer porção orgânicatal que, após o acoplamento da cadeia lateral estarcompleto, a posição 6 do composto resultante é definido deacordo com Gi acima. Em modalidades preferidas, R-2 pode ser,por exemplo, alquil com 1 a 6 átomos de carbono, opcional-mente mono- ou bi-substituido por grupos amina ou por gruposcicloamina, ou R'2 pode ser alquenil com 2 a 6 átomos decarbono, opcionalmente mono ou bi-substituido por gruposamina ou por grupos cicloamina. Em uma outra modalidadepreferida, o carboxilato ativado é um cloreto ácido ouanidrido misto.
De preferência, para produção em grande escala, asetapas de (a) hidrogenar o composto de nitroaril parapreparar um primeiro intermediário de anilina, (b) acoplar oprimeiro intermediário de anilina a um núcleo 3-ciano-quinolina, (c) desproteger a quinolina para formar umsegundo intermediário de anilina e (d) preparar a base livrede um segundo intermediário de anilina, podem ser feitas demaneira engavetada, tal que os produtos de reação interme-diários das etapas (a) a (c) não são completamente isolados,mas reagem substancialmente "como se" na próxima seqüênciada reação.
Um esquema geral mostrando a seqüência destasetapas é mostrado no Esquema 1.Esquema 1
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ao invés de um cloreto ácido, mostrado no Esquema1, um anidrido misto ou um carboxilato ativado derivado doácido carboxilico correspondente pode ser usado. O modopreferido de ativação é via cloreto ácido ou anidrido misto.
Exemplos específicos com materiais de partidapreferidos, de acordo com a invenção, são mostrados noEsquema 2 e no Esquema 3.<formula>formula see original document page 42</formula>Esquema 3
<formula>formula see original document page 43</formula>
A reação de AR-NO2 com AR'-CH2-OH, seguida pelahidrogenação para formar um primeiro intermediário deanilina, é descrita nos Exemplos 1 e 2 abaixo em conjuntocom a formação de um intermediário de anilina especifico, 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina (Esquema 3). Sintesesanálogas de 3-cloro-[4-(3-fluorobenziloxi)anilina (Esquema2) e de 3-cloro-4(2-piridilmetóxi)anilina, são descritas nosExemplos la, 2a e lb, 2b, respectivamente.Exemplo 1
Síntese de 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 44</formula>
2-piridinil carbinol (31,08 g, 1,05 eq) foi dis-solvido em ACN (750 mL) e flocos de KOH (85%) foramadicionados (20,6 g, 1,25 eq) . A suspensão resultante foiaquecida até 35°C. Uma solução do 3-cloro-4-fluoronitro-benzeno (50,0 g, 0,285 mol) em ACN (250 mL) foi acrescentadaa 35 - 40°C. A mistura foi mantida por 14 horas. Então, amistura foi resfriada de volta a 20-25°C, resfriadarapidamente com H20 (1L) e a pasta semi-fluida resultantefoi filtrada e lavada com H20 (3 x 100 mL) . 0 produtoresultante foi isolado como um sólido marrom amarelado emrendimento de 93% com uma pureza maior do que 99,5%,conforme determinado pela área HPLC.
Exemplo la
Para obter a sintese análoga de 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)nitrobenzeno, álcool 3-fluorobenzil (o, 30 kg,2,39 moles, 1,05 eq) foi dissolvido em ACN (6,0 L) e a eleforam adicionados flocos de hidróxido de potássio (85%)(0,16 kg, 1,25 eq). A suspensão resultante foi aquecida até35°C. Uma solução do 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (0,40 kg,2,28 moles) em ACN (2,0L) foi adicionada a 35-40°C. Amistura foi mantida por 18 horas. Então, a mistura foiresfriada de volta até 20-25°C, resfriada rapidamente comágua (8 L) e a pasta semi-fluida resultante foi filtrada elavada com água (2 x 0,40 L) . O produto resultante foi secoa 45°C, sob pressão de 10 mm de Hg, por 25 horas para dar0,59 kg (92% rendimento).
Exemplo lb
Para preparar 4-(benzilóxi)3-cloronitrobenzeno,álcool benzil (0,34 kg, 3,14 moles, 1,10 eq) foi dissolvidoem acetonitrila (1,70 L) e a ele foram adicionados flocos dehidróxido de potássio (85%) (0,24 kg, 1,50 eq). A suspensãoresultante foi aquecida até 25°C. Uma solução do 3-cloro-4-f luoronitrobenzeno (0,50 kg, 2,85 moles, 1,0 eq) emacetonitrila (0,75L) foi adicionada, mantendo a temperaturado recipiente menor do que 45°C. A mistura foi mantida por14 horas. Então, a mistura foi resfriada de volta até 0 -15°C, resfriada rapidamente com água (2,5 L) e a pasta semi-fluida resultante foi filtrada e lavada com água (2 x 0,50L) . O produto resultante foi seco a 50°C, sob pressão de 10mm de HG, por 24 horas para dar 0,73 kg (97% de rendimento).
Os resultados experimentais para a reação doExemplo 1, com diferentes bases e solvantes, são mostradosna Tabela 1. As últimas três entradas na Tabela 1 sãoexecuções em grande escala em que um excesso de 5% depiridil carbinol foi usado.
Tabela 1 - Preparação de Intermediário de Nitroaril
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
NA - Não aplicável
AMB - Temperatura ambiente (20 - 25°C)
Exemplo 2
A preparação de 3-cloro-4-(2-piridilmetóxi)anilinaa partir do produto de nitrobenzeno do Exemplo foiconseguida com hidrogenação catalitica usando platina oucarbono.
Foi feita uma hidrogenação tipica usando 6 volumesde THF, 2% por peso de 5% Pt/C (50% água molhada), a 25 psia 25-30°C por aproximadamente 4 a 6 horas. A reação éligeiramente exotérmica e a temperatura irá aumentar atécerca de 30-35°C. É necessário o resfriamento para manter atemperatura abaixo de 30°C.Como um exemplo específico, uma mistura de 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)nitrobenzeno (0,15 kg, 0,57 mol) e2% (w/w) de 5% de Pt/C (6,0 g) em tetraidrofurano (0,90 L)foi hidrogenada a 25 psi por pelo menos 5 horas. A misturafoi filtrada através de uma almofada de celita e lavada comtetraidrof urano (0,60 L) . O filtrado foi destilado até umvolume de cerca de 0,75L e foi adicionado etanol (1,12 L). Adestilação foi continuada até um volume de cerca de 0,75 L eo etanol (2,85 L) foi adicionado. A mistura pode ser usada"como" na etapa do Exemplo .3 abaixo.
Exemplo 2a
Para obter uma síntese análoga de 3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina, foi adicionado zinco (0,464 g) a3 uma mistura de 3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)nitrobenzeno(0,40 kg, 1,42 mol) e etanol (4,0 L). A mistura foi aquecidaaté 40-50°C. Foi adicionada uma solução de cloreto de amônia(0,152 kg) em água (0,80 L) em 0,5 hora, mantendo atemperatura do pote a 40-50°C. A mistura foi agitada por 2horas, filtrada e lavada co etanol quente (40 a 50°C) (2 cx0,40 L). 0 filtrado foi destilado até um volume de cerca de0,80 L e 2-metiltetraidrofurano (2,0 L) foi adicionado paradissolver o produto. Água (0,80 L) e salmoura saturada(0,40L) foram adicionadas e as camadas foram separadas. Acamada orgânica foi lavada com água (0,60 L) e destilada atéum volume de cerca de 0,40 L. Foi adicionado etanol (2,0 L)e a destilação continuou até um volume de 1,2 L.
Exemplo 2b
Para preparar 4-(benzilóxi)-3-cloroanilina, umamistura de 4-(benzilóxi(-3-cloronitrobenzeno (0,325 kg, 1,23mol, 1,0 eq) e 1% (w/w) de 5% Pt/C (3,25 g) em isopropanol(3,25 L) foi hidrogenada a 25 psi por um minimo de 4,5horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada decelita e lavada com isopropanol (2,0 L). Os filtrados foramusados como na próxima etapa.
Realizar a hidrogenação em álcool isopropilico(IPA), metanol (MeOH) ou etanol (EtOH) pode resultar em oproduto estar contaminado com impureza de eluição tardia queprecipita parcialmente em solução. Descobriu-se que realizara hidrogenação em um solvente onde tanto o produto quanto omaterial de partida são solúveis, como o tetraidrofurano(THF), resultou em maior pureza do produto e requereu muitomenos solvente. Deste modo, THF é um solvente preferido paraesta etapa. Os resultados experimentais que mostram o efeitode diferentes condições de reação são mostrados na Tabela 2.
Para execuções em escala maior, o primeiro intermediário deanilina não foi isolado ("NI") antes de prosseguir para apróxima etapa.
Tabela 2 - Hidrogenação para Formar Primeiro Intermediáriode Anilina
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
* Impurezas sólidas notadas após completamento da reação** Porcentagem por peso de material de partida
Exemplo 3
A seguir à hidrogenação para formar o primeirointermediário de anilina, foi realizado acoplamento cata-lizado para preparar 4-[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina] -3-ciano-7-etóxi-6-N-acetilaminoquinolina, conforme é mostrado abaixo
Para realizar a reação de acoplamento, os doisreagentes foram aquecidos juntos em álcool a 65-78° por 4 a6 horas, rendendo o produto. A reação começa como uma pastasemi-fluida âmbar e engrossa até uma pasta semi-fluida begeconforme se aproxima do término. Ao ir de 75g para 350g,provou-se necessário acrescentar uma quantidade catalitica(0,025 eq.) de ácido metanossulfônico para iniciar a reação.Como um exemplo especifico, 4-cloro-3-ciano-7-etóxi-6-N-acetilaminoquinolina (0,141 kg, 0,49 mol) foi adicionado àmistura do exemplo 2, seguido por etanol (0,037 L) para daruma suspensão. Uma quantidade catalitica de ácidometanossulfônico (1,17 g) foi adicionada a 20-25°C. A pastasemi-fluida resultante foi aquecida até 70-75°C e mantidapor um minimo de 4 horas. 0 espessamento da pasta semi-fluida ficou evidente após 1,5 hora. A seguir ao término dareação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente epode ser usada "como está" na reação engavetada do Exemplo 4abaixo.
Exemplo 3a
Para preparar 6-acetamido-4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benzilóxi]-3-ciano-7-etoxiquinolina, foi adicionado etanol(4,80 L) à solução de anilina seguido por 4-cloro-3-ciano-7-etóxi-6-N-acetilaminoquinolina (0,350 kg, 1,11 mol). Uma15 quantidade catalitica de ácido metanossulfônico (2,0 ml) foiadicionada a 20-25°C. A suspensão resultante foi aquecidaaté 70-75°C e mantida por um minimo de 2 horas. Oespessamento da pasta semi-fluida ficou evidente duranteeste periodo. À seguir ao término da reação, a mistura foiusada como está na reação engavetada a seguir.
Exemplo 3b
Para preparar 6-acetamida-4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilina]-3-ciano-7-etóxi-quinolina, foi adicionadoisopropanol (6,75 L) à solução de anilina seguido por 4-cloro-3-ciano-7-etóxi-6-N-acetilaminoquinolina (0,277 kg,0,96 mol, 0,78 eq). Uma quantidade catalitica de ácidometano sulfônico (3,50 ml) foi adicionada a 20-25°C. Asuspensão resultante foi aquecida até 80-85°C e mantida porum mínimo de 10 horas. O espessamento da pasta semi-fluidaficou evidente durante este período. A seguir ao término dareação, a mistura foi resfriada até 25-35°C, filtrada e obolo foi lavado com isopropanol (3 x 0,25 L) . O bolo foiusado como na reação engavetada a seguir.
Como solventes, EtOH, DMF ou outro solvente ade-quado pode ser usado. Os resultados experimentais obtidoscom o uso de diferentes solventes e condições de reação sãomostrados na Tabela 3. A dificuldade de filtrar o produtodesta etapa (notada em diversas entradas na Tabela 3) foievitada ao não se isolar o sólido neste ponto, mas engavetara reação com a próxima etapa. Descobriu-se que foramnecessários cerca de 20 volumes de EtOH para obter agitaçãorazoável, mas que a reação pode prosseguir com apenas 10volumes de DMF, sem perda significativa de pureza.
Na tabela 3, onde a entrada é denominada NI, oproduto intermediário não foi isolado, mas carregado para apróxima etapa da reação.
Tabela 3 - Reação de Acoplamento
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
NR - sem reação
NI - não isolado
ND - não determinado
NA - não disponível
1 - levado até a desproteção e geração de base livre para dar 69,5%de rendimento total
2-0 rendimento total após a desproteção e a geração da base livre é 76, 1%
3 - Esta reação não foi filtrada, mas levada como pasta semi-fluidaaté a próxima etapa.
Exemplo 4 - Desproteção
A desproteção do intermediário de quinolina formadoela reação de acoplamento usando HC1 2N, é preferido,conforme notado na Tabela 4 abaixo. Como nos exemplosanteriores, o produto intermediário desta etapa, vantajosa-mente, não está isolado, mas carregado como um bolo molhadopara a próxima etapa.Preparação de hidrocloreto de 4-[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina-3-ciano-7-etóxi-6-aminoquinolina
A mistura de reação da etapa anterior (Exemplo 3)foi pega como é e a ela foi adicionado HC1 2,7 N (3,3 L) emH20 (16, OL) . A pasta semi-fluida foi aquecida até 70°C emantida por 19 horas. A pasta semi-fluida resultante foientão filtrada e enxaguada com 1:1 EtOH/H20 (4 x 1,0 L). Oproduto foi isolado como um bolo molhado e levado para apróxima etapa. Uma pequena amostra foi seca neste estágio efoi analisada. O sal de HC1 tinha uma resistência de 98,9%.
Exemplo 4a
Para preparar hidrocloreto de 6-amino-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina]-3-ciano-7-etoxiquinolina, amistura de reação da etapa anterior foi levada como é e aela foi adicionado etanol (1,6 L) e ácido clorídricoconcentrado (1,38L) para trazer o pH para 1-3. A suspensãofoi mantida a 70-75°C por um minimo de 2 horas. Após 1 hora,a mistura engrossou e foi adicionado etanol (0,80 L). Após 2horas, foi adicionada água (6,80L), a mistura foi agitadapor 1 hora e então foi resfriada até 35-45°C e agitadadurante a noite (12 horas). A mistura foi filtrada eenxaguada com 1:1 etanol/água (2 x 0,84 L) a 35-45°C. Oproduto foi isolado como um bolo molhado e levado para apróxima etapa.
Exemplo 4b
Para preparar hidrocloreto de 6-amino-4-[4-(benzi-lóxi)-3-cloroanilina]-3-ciano-7-etoxiquinolina, o bolomolhado da etapa anterior foi levado como é e a ele foiadicionada uma solução 2N de ácido clorídrico concentrado(1,16L) em metanol (5,84 L) . A suspensão foi aquecida até63-68°C e mantida por um minimo de 30 horas. A mistura foi10 0,30 L). O produto foi isolado como um bolo molhado e levadopara a próxima etapa.
Tabela 4 - Desproteção
<table>table see original document page 54</column></row><table>Exemplo 5 - Preparação de base livre
0 sal de 4-[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-aminoquinolina HCI foi convertido para abase livre correspondente por meio de tratamento comcarbonato de potássio a 10% (1,8L) em MeOH (2,82 L) . Amistura foi agitada por um minimo de 2,5 horas e o pH foi 9-10. O produto foi filtrado, lavado com 1:1 metanol/água (3 x0,19L) e seca (a 45-50°C a uma pressão de 10 mm de Hg, por24 horas) para dar 0,186 kg de produto com um rendimentototal de 86% em 4 etapas.
Exemplo 5a
Para preparar base livre 6-amino-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina]-3-ciano-7- etoxiquinolina, o sal dehidrocloreto de 6-amino-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina]-3-ciano-7-etoxiquinolina foi convertido para suabase livre correspondente por meio de tratamento comcarbonato de potássio a 10% (0,22 kg em 2,27 L de água) emmetanol (7,21 L) até o pH ser 10. A mistura foi agitada porum minimo de 2 horas. A suspensão bege foi filtrada, lavadacom 1:1 metanol/água (2 x 0,84 L) e seca (45 - 50°C, 10 mmde Hg, 24 horas) para dar 0,51 kg de produto com umrendimento total de 99% em 4 etapas.Exemplo 5b
Para preparar base livre 6-amino-4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etoxiquinolina, o sal de hidro-cloreto de 6-amino-4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etoxiquinolina foi convertido para sua base livrecorrespondente por tratamento com carbonato de potássioaquoso a 10% (0,213 kg em 2,13L) - em metanol (6,40 L). Amistura foi agitada por um minimo de 1,5 hora mantendo o pHa 9-10. O produto foi filtrado, lavado com água (2 x 0,50 L)e seco (50-60°C, 10 mm Hg, 20 horas) para dar 0, 347 kg deproduto com um rendimento total de 82% em 4 etapas.
Exemplo 6 - Acoplamento de Cadeia LateralUm cloreto ácido de fórmula R'2-(C=0)-Cl, umanidrido misturado ou um carboxilato ativado R' 2-(C=0)-LG,derivado do ácido carboxilico correspondente, pode ser usadopara acoplar uma cadeia lateral na posição 6 para formar uma6-amido-4-amino-3 cianoquinolin. R'2 pode ser alquil de 1 a6 átomos de carbono, que pode ser mono ou bi-substituido porgrupos amina ou grupos cicloamina ou R'2 pode ser alquenilcom 2 a 6 átomos de carbono que pode ser mono ou bi-substituido por grupos amina ou por grupos cicloamina.
Usando a seqüência de 2 etapas mostrada abaixo, umcarboxilato ativado é preparado in situ e acoplado àanilina. Embora o cloreto ácido possa ser preparado emacetonitrila, um rendimento melhor foi obtido quando ocloreto ácido foi preparado em THF. Em ambos os casos, aanilina deve ser dissolvida em NMP antes da amidação.Acredita-se que a formação de produto é melhor devido àmelhor solubilidade da anilina em uma mistura de THF/NMP doque em uma combinação de ACN/NMP.
A quantidade de ácido 4-N,N-dimetilaminocrotôniconecessária foi 2 equivalentes com relação a anilina. Umaleve subcarga de 1,95 eq de cloreto de oxalil foi adicionadajunto com uma quantidade catalitica (3 mol %) de DMF. 0cloreto ácido foi formado via Vilsmeier intermediário. 0teste de finalização para a reação de cloreto ácido consistena tempera de uma alíquota da reação em etanol e detectarpor HPLC, o etil éster de ácido crotônico. Este método servecomo uma verificação para assegurar o consumo completo decloreto de oxalil. O cloreto de oxalil em excesso formarádietil oxalato quando temperado em etanol.
O cloreto ácido é estável após ficar por até 5horas a 0-10°C, quando começa a decomposição. Após 20 horas,acontece a decomposição completa. Caso se aqueça o cloretoácido, ocorre a decomposição e sua eficácia é diminuída.
A qualidade do ácido crotônico inicial tambémdesempenha um papel importante nesta reação de acoplamento,já que o ácido crotônico disponível comercialmente podeconter ácido acético. 0 ácido acético é prejudicial a estareação. Pode-se formar 6-N-acetil quinolina, que é dificilremover do produto final. 0 ácido acético pode ser removidopor nova formação de pasta semi-fluida do ácido crotônico em4 volumes de isopropanol a temperatura ambiente, filtragem esecagem, de preferência, a um nivel de menos de 0,01%.
Descobriu-se que a adição da solução de anilina emNMP ao cloreto ácido deu um rendimento melhor em comparaçãoà adição do cloreto ácido à anilina. A adição é feitamantendo-se a temperatura a 0-5°C. A reação de acoplamento élenta e requer que se mantenha durante a noite toda estatemperatura. Não é desejável elevar a temperatura da reação,visto que a estabilidade do cloreto ácido diminui.
A reação é temperada usando hidróxido de sódioaquoso a 40°C e então ela é filtrada àquela temperatura.Temperar a reação a 40°C forma cristais maiores que podemser facilmente filtrados. Observou-se que a filtragem a 40°Cfoi mais rápida do que a temperatura ambiente. O produto érecristalizado a partir de uma mistura de 1,5:1 deacetonitrila:THF (15 volumes) a 70-75°C. Esta purificação noprocessamento remove beneficamente a anilina que não reagiu.Os rendimentos da recuperação são tipicamente maiores do que 85%.
Para demonstrar uma sintese especifica de (E)-N-{ 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil]-4-(dimetilamina)-2-buteramida,uma solução deácido clorídrico 4-N, N-dimetilaminocrotônico (186 g, 1,12mol) em THF (1,88 L) e uma quantidade catalítica de DMF (2mL) foi resfriada até 0-5°C. Cloreto de oxalil (97 mL, 1,09mol, 0,95 eq) foi adicionado em forma de gotas em 45minutos. Então, a mistura foi aquecida até 25-30°C e agitadapor 2 horas. A solução amarela foi verificada quanto aoconsumo completo de cloreto de oxalil por HPLC e então foiresfriada até 0-5°C.
Quando a reação é considerada completa, umasolução de 4-[4-(2-piridilmetoxi)-3-cloro]amino-6-amino-3-ciano-7-etoxiquinolina (250g, 0,56 mol) em N-metil-2-pirrolidinona (1,88 L) foi adicionada em forma de gotas em 2horas, mantendo-se a temperatura a 0-5°C. A mistura foiagitada por ao menos 3 horas até menos do que cerca de 2% daanilina inicial permanecer, por HPLC, o que leva cerca de 3horas.
Ao término, a reação foi temperada com água (3,0L) , mantida por 30 minutos e então foi aquecida até 40°C.Hidróxido de sódio aquoso (170 g em 1,25 L de água), foiadicionado em 1,25 hora para trazer o pH para 10-11. Amistura foi agitada por uma hora, então foi resfriada até atemperatura ambiente e mantida por 3 horas. Os precipitadosresultantes foram filtrados e lavados com água (100 mL) eheptano (100 mL) . Os sólidos molhados foram aquecidos paradar um refluxo (70-75°C) em acetonitrila: THF e a soluçãofoi resfriada por 3 horas até a temperatura ambiente. 0produto foi filtrado e lavado com acetonitrila fria:THF. Oproduto foi seco (40-50°C, 10 mm de Hg, 24 horas) para darrendimento de 83% não corrigido.
Exemplo 6a
Em uma sintese análoga de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(di-metilamina)-2-butenoamida, uma solução de ácido clorídrico4-N,N-dimetilaminocrônico (108 g, 0,65 moles) em tetraidro-furano (1,13 L) e uma quantidade catalitica de dimetil-formamida (1,2 mL) foi resfriada até 0-5°C. Cloreto deoxalil (55 mL, 0,62 moles, 0,95 eq) foi adicionado em formade gotas em 50 minutos. A mistura foi então aquecida até 25a 30°C e agitada por 2 horas e então, foi resfriada até 0-5°C. N-metil-2-pirrolidinona (0,225 L) foi adicionada em 25minutos seguida por uma solução de 6-amino-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)]anilino-3-ciano-7-etoxiquinolina (150 g,0,32 mol) em N-metil-2-pirrolidinona (1,20 L), adicionada emforma de gotas em 2 horas, mantendo a temperatura a 0-5°C. Amistura foi agitada por ao menos 3 horas, aquecida até 10-15°C e agitada por mais 12 horas. A mistura foi resfriadaaté 0-10°C, temperada pela adição de água (1,8L) em 2 horase agitada por 30 minutos. A mistura foi aquecida até 40°C.Hidróxido de sódio aquoso (101 g em 0,75 L de água) foiadicionado em 1 hora para levar o pH para 10-11. A misturafoi agitada por uma hora, filtrada morna (40°C) e lavada comágua (2 x 0,30 L) até o pH da ultima lavada ser cerca de 7.
Os sólidos molhados foram recristalizados por aquecimentoaté o refluxo (70-75°) em 60:40 acetonitrila:tetraidrofurano(2,25L) e a solução foi resfriada em 3 horas até atemperatura ambiente. 0 produto foi filtrado e lavado com60:40 acetonitrila:tetraidrofurano fria (2 x 0,30 L) . Oproduto foi seco (40-50°C, 10 mm de Hg, 16 horas) para dar0,154 kg (83% de rendimento)
Exemplo 6b
Para preparar base livre de (E)-N-{4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetila-mina)-2-butenoamida, uma solução de ácido clorídrico 4-N,N-Dimetilaminocrotônico (18,6 g, 112 mmole) em acetonitrila(295 ml) e uma quantidade catalitica de dimetilformamida(0,25 mL) foi resfriada até 0-5°C. Cloreto de oxalil (9,3mL, 106 mmole, 0, 95 eq) foi adicionado em forma de gotas em5 minutos. A mistura foi então aquecida até 25-30°C eagitada por 1 a 1,5 hora e então foi resfriada até 0-10°C.
Uma solução de 6-amino-4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilina]-3-ciano-7-etoxiquinolina (25 g, 56 mmole) em N-metil-2-pirrolidinona (175 ml) foi adicionada em forma de gotas em30 minutos mantendo-se a temperatura de 0 - 10°C. A misturafoi agitada por um minimo de 1 h a 0-10°C. Após o término dareação, a mistura foi temperada por adição , em forma degota, a uma solução de bicarbonato de sódio (69,7 g em 870ml de água) em 30 minutos e agitada durante a noite enquantoaquecia até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada elavada com água (3 x 25 ml) . 0 produto cru foi recrista-lizado em acetonitrila (570 ml) em refluxo (80-82°C). Oproduto foi seco (45-50°C, 10 mm de Hg, 28 horas) para dar12,81 g (41% de rendimento). HNMR: ô (DMS0-d6) 9,44 (s, 1H,NH) , 8,97 (s, 1H, Ar), 8.44 (s, 1H, Ar), 7, 53-7, 35 (m, 7H,Ar), 7,35-7,10 (m, 2H, Ar), 6,78 (dt, 1H, -CH2CH=CH-) , 6,59(d, 1H, -CH2CH=CH), 5,21 (s, 2H, OCH2Ph) , 4,30 (q, 2H,OCH2CH3), 3,07 (s, 2H, NCH2), 2,18 (s, 6H, N(CH3)2), 1,47 (t,3H, OCH2ÇH3)
Resultados obtidos com diferentes procedimentos dereação em diferentes graus de escala para sintese do análogode 2-piridilmetoxi são mostrados na Tabela 5
Tabela 5 - Acoplamento de Cadeia Lateral
<table>table see original document page 62</column></row><table>
*TI - total de impurezas
É conduzida a purificação do produto porrecristalização em um solvente adequado, seguido por novaformação de pasta semi-fluida com água seguida derecristalização adicional, conforme necessário. Conformenotado na Tabela 6, na sintese do 2-piridilmetoxi análogo,diversas tentativas em diversos solventes não resultaram noisolamento de uma única forma polimorfica do produto.Tabela 6
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 7
A base livre é higroscópica e sofre hidróliseimediatamente. Formar um sal do composto, tal como umfumarato ou sal mesilato, estabiliza a molécula e torna ocomposto mais solúvel. O sal mais preferido é um sal demaleato, que se descobriu ser altamente cristalino e existirsubstancialmente como um polimorfo simples, conforme émostrado por termograma DSC na Figura 1.
Descobriu-se que recristalizar o produto napresença de um ácido rende uma forma estável do produto.Resultados experimentais obtidos utilizando diferentessolventes para a recristalização são fornecidos na Tabela 7.Conforme visto na Tabela 7, é observado um aprimoramentoquando é usado n-propanol/água como o sistema solvente. Umsal de maleato é o mais preferido, já que ele existe em umaforma polimórfica simples.
Tabela 7 - Recristalização
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
Preparação de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dime-tilamina)-2-butenamida, WAY-179272-B.
Base livre crua (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridilme-toxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamina)-2-butenamida (0,1 kg, 0,159 mole) e ácido maléico (0,019kg, 0,164 mole) foram dissolvidos a 40-50°C em uma mistura a10% de água/n-propanol (1,20L). A solução quente foiclarificada e resfriada em 2 horas até a temperaturaambiente e mantida por 12 a 15 horas. O produto foi filtradoe lavado com água/n-propanol a 10% (2 x 0,15 L). O produtofoi seco (50°C, 10 mm Hg, 24 horas) para dar 94,4 g (88% derendimento). DSC: 204°C (forma de cristal simples).
1H NMR: 5 (DMSO-d6) 9,73 (s, 1H, NH) , 9,62 (s, 1H,NH) , 8,93 (s, 1H, Ar), 8,60 (dd, 1H, Ar), 8,50 (s, 1H, Ar),7,88 (dd, 1H, Ar), 7,58 (d, 1H, Ar), 7,40 (m, 3H, Ar), 7,24(m, 2H, Ar), 6,75 (d, 2H, -CH=CH-), 6,03 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH) , 5,29 (s, 2H, OCH2Pyr) , 4,33 (q, 2H, OCH2CH3) , 3,89 (s,2H, NHC2), 2,76 (s, 6H, N(CH3)2), 1,47 (t, 3H, OCH2CH3) ,13C NMR: ô (DMSO-d6) 168, 0, 163,2, 156, 9, 154,2,153,2, 151,9, 151,3, 149,8, 148,5, 136,8, 136,5, 134,7,133,4, 132,2, 128,0, 126,6, 124,9, 123,8, 122,3, 122,2,117, 9, 116, 4, 115, 1, 113, 9, 109, 5, 88,1, 72,0, 65, 3, 57, 8,43,1, 14,9Exemplo 7a
Para preparar dimaleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(di-metilamina)-2-butenoamida, base livre de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(3-fluorobenziloxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}4-4(dimetilamina)-2-butenoamida (0,516 kg, 0,90 mole) eácido maléico (0,214 kg, 1,84 mole) foram dissolvidos a 40-50°C em uma mistura a 6,5% de água/n-propanol (12, 60L) . Asolução quente foi clarificada, enxaguada com água/n-propanol a 5% (0,52L) e n-propanol (2,0L) . A mistura foimantida a 45°C por 3 horas, resfriada em 2 horas até atemperatura ambiente e mantida durante a noite. A misturafoi adicionalmente resfriada até 5-10°C. O produto foifiltrado e lavado com água/n-propanol a 5% frio (0,52L). Oproduto foi seco (45°C, 10 mm Hq, 16 a 24 horas) para dar0, 586 kg (81% de rendimento). DSC: 184°C (forma de cristalsimples):
XH NMR: ô (DMSO-d6) 9,77 (s, 1H, NH) , 8,95 (s, 1H,NH) , 8,53 (s, 1H, Ar), 7,49-7,16 (m, 8H, Ar), 6,78 (m, 2H, -CH=CH-) , 6,15 (s, 4H, 2 x HOOC-CH=CH-COOH) , 5,26 (s, 2H,OCH2Pyr) , 4,33 (q, 2H, OCH2CH3) , 3,97 (dd, 2H, NCH2) , 2,82(s, 6H, N(CH3)2), 1,47 (t, 3H, OCH2CH3) . 13C NMR: ô (DMSO-d6)167,0, 163,8, 162,3, 160,6, 153,6, 152,2, 151,3, 150,8,139,5, 139,4, 133,7, 133,2, 132,2, 131,8, 130,5, 130,4,127,4, 126,1, 124,3, 123,3, 121,7, 116,9, 115,7, 114,8,114,5, 114,4, 114,1, 113,8, 113,1, 108,1, 87,2, 69,5, 64,6,56,9, 42,1, 14,2.Exemplo 7b
Para preparar maleato de (E)-N-{4-[4-(benzilóxi) -3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilami-na) -2-butenoamida, base livre crua de (E)-N-{4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamina)-2-butenoamida, (2,0 g, 3,6 mmole) e ácidomaléico (0,43 g, 3,7 mmole) foram misturados a 40-50°C emuma mistura a 10% de água/n-propanol (24 ml) por 2 h. Amistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada elavada com água/n-propanol a 10% (2x3 ml) . O produto foiseco (40°C, 10 mm Hg, 24 h) para dar 0,32 g (13%rendimento).
XH NMR: ô (DMSO-d6) 9,75 (s, 1H, NH) , 8,95 (s, 1H,Ar), 8,49 (s, 1H, Ar), 7,49-7,37 (m, 7H, Ar), 7,23 (dd, 2H,Ar), 6,78 (s, 2H, -CH2CH=CH-) , 6,06 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH) , 5,22 (s, 2H, OCH2Ph) , 4,31 (q, 2H, OCH2CH3) , 3,93 (s,2H, NCH2) , 2,79 (s, 6H, N(CH3)2), 1,46 (t, 3H, OCH2CH3) .
Exemplo 7b
Para preparar maleato de (E)-N-{4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilami-na) -2-butenoamida, base livre crua de (E)-N-{4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamina)-2-butenoamida, (2,0 g, 3,6 mmole) e ácidomaléico (0,43 g, 3,7 mmole) foram misturados a 40-50°C emuma mistura a 10% de água/n-propanol (24 ml) por 2 h. Amistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada elavada com água/n-propanol a 10% (2x3 ml) . O produto foiseco (40°C, 10 mm Hg, 24 h) para dar 0,32 g (13%rendimento).1H NMR: S (DMSO-d6) 9,75 (s, 1H, NH) , 8,95 (s, 1H,Ar), 8,49 (s, 1H, Ar), 7,49-7,37 (m, 7H, Ar), 7,23 (dd, 2H,Ar), 6,78 (s, 2H, -CH2CH=CH-) , 6,06 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5,22 (s, 2H, OCH2Ph) , 4,31 (q, 2H, OCH2CH3) , 3,93 (s,2H, NCH2), 2,79 (s, 6H, N(CH3)2), 1,46 (t, 3H, OCH2CH3J_^13C NMR: 8 (DMSO-de) 167, 9, 163, 1, 154,2, 153, 3,152,1, 151,3, 148,5, 137,3, 136,3, 134,5, 133,2, 132,3,129.3, 129,2, 128,7, 128,0, 126,7, 124,9, 122,4, 117,9,116.4, 115,2, 113,9, 109,5, 88,0, 71,1, 65,3, 57,7, 43,0, 15,0.
Base livre crua (E)-N-{4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino-]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-dimetilamino)-2-butenamida (2,0 g, 3,6 mmole) e ácido maléico (0,43 g,3,8 mmole) foram misturados a 40-50°C em uma mistura a 10%de água/n-propanol (24 ml) por 2 h. A mistura foi resfriadaaté a temperatura ambiente, filtrada e lavada com 10%água/n-propanol (2x3 ml) . O produto foi seco (40°C, 10 mmHg, 24 h) para dar 0,32 g (13% rendimento).
1H NMR: ô (DMSO-d6) 9,75 (s, 1H, NH) , 8,95 (s, 1H,Ar), 8,49 (s, 1H, Ar), 7,49-7,37 (m, 7H, Ar), 7,23 (dd, 2H,Ar), 6,78 (s, 2H, -CH2CH=CH-) , 6,06 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5,22 (s, 2H, OCH2Ph) , 4,31 (q, 2H, OCH2CH3) , 3,93 (s,2H, NCH2), 2,79 (s, 6H, N(CH3)2), 1,46 (t, 3H, OCH2CH2).
13C NMR: 5 (DMSO-d6) 167, 9, 163,1, 154, 2, 153, 3,152,1, 151,3, 148,5, 137,3, 136,3, 134,5, 133,2, 132,3,129.3, 129,2, 128,7, 128,3, 128,2, 128,0, 126,7, 124,9,122.4, 117,9, 116,4, 115,2, 113,9, 109,5, 88,0, 71,1, 65,3,57,7, 43,0, 15,0.O escopo da invenção não está limitado pelasmodalidades descritas aqui. Variações e modificações dosmétodos descritos ficarão aparentes para aqueles comconhecimento comum da técnica e estão dentro do escopo dainvenção definido pelas reivindicações a seguir.

Claims (14)

1. - Método para preparar 3-cianoquinolinassubstituídas, caracterizado pelo fato de compreender aetapa de fazer reagir(i) um composto da fórmula H-Z-(CH2)-X, e(ii) um intermediário de 3-cianoquinolinaque tem a formula (Ia) <table>table see original document page 70</column></row><table>na presença de uma quantidade cataliticamente efetiva de umcatalisador ácido para produzir um composto da fórmula (lia) <table>table see original document page 70</column></row><table>em que X é um sistema de anel de aril bicíclicoou heteroaril bicíclico de 8 a 12 átomos onde o anel de het-eroaril bicíclico contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados apartir de N, 0, e S com a condição de que o anel de heteroarilbicíclico não contenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o anelde aril bicíclico ou heteroaril bicíclico pode ser opcional-mente mono- di-, tri, or tetra-substituído com um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, oxo,tio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomosde carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomosde carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono, car-boalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenox-ila, benzoil, benzil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de car-bono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 áto-mos de carbono, carboxilquila de 2-7 átomos de carbono, car-boalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de 1-5átomos de carbono, N-alquilaaminoalquila de 2-9 átomos de car-bono, N,N-dialquilaaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos de carbono, mer-capto, e benzoilamino; ou X é cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substi-tuído com one ou mais grupos de alquila de 1 a 6 áto-mos de carbono; ouX é um anel de piridinil, pirimidinil, oufenil, em que o anel de piridinil, pirimidinil, oufenil pode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um substituinte selecionado a partirdo grupo que consiste de halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-( metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2--7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxilade 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoila,benzil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 to 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e ben-zoilamino; ou X é um radical que tem afórmula:em que A é um anel de piridinil, pirimid- inil, ou fenil; em que o anel de piridinil, pirimid-inil, ou fenil pode ser opcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinte selecionado a partirde do grupo que consiste de halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2--7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxilade 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenóxi, fenil, tiofenóxi, benzoil, benzyl,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialqui-lamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzi-lamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de-3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos de carbono, mer-capto, e benzoilamino;T é ligado a um carbono de A e é:—NH(CH2)m—, —0(CH2)m—, —S(CH2)m—, — NR(CH2)m—, —(CH2)ra—, — (CH2) raNH—, —(CH2)mO—, (CH2)m, S—, ou— (CH2)mNR—;L é um anel de fenil não-substituídoou um anel de fenil mono-, di-, ou tri-substituidocom um substituinte selecionado a partir do grupoque consiste de halogênio, alquila de 1-6 átomosde carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidrox-ialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, al-coximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6átomos de carbono, alquilatio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil, amino, alqui-lamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaamino de-2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilaminode 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 áto-mos de carbono, aminoalquila de 1-5 átomos de car-bono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de car-bono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N-alquilaminoalkcoxila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoilamino; ouL é um anel de heteroarilo de 5- ou 6-elementos onde o anel de heteroaril contém de 1 a-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0, e S,com a condição de que o anel de heteroaril nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anelde heteroaril é opcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinte selecionado a par-tir do grupo que consiste de halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de car-bono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de car-bono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de car-bono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-- 6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil,ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 áto-mos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de car-bono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoil, ben-zil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 áto-mos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos decarbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono,carboxialquila de 2-7 átomos de carbono, carboal-coxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilade 1-5 átomos de carbono, N-alquilaaminoalquila de- 2- 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de- 3- 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de- 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de- 3-10 átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino;LV é um grupo retirante,Z é -NH-, -0-, -S-, ou -NR-,R é alquila de 1-6 átomos de carbono,GI, Q>2, Ri, e R4 são cada um deles, independente-mente, hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinilade 2-6 átomos de carbono, alqueniloxila de 2-6 átomosde carbono, alquinilloxila de 2-6 átomos de carbono,hidroximetil, halometil, alcanoiloxila de 1-6 átomosde carbono, alquenoiloxila de 3-8 átomos de carbono,alquinoiloxila de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloxilametil de-4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetil de 4-9 áto-mos de carbono, alcoximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, alquilsulfinil de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfonil de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenil-sulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfona-mido de 2-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluoro-metil, trifluorometóxi, ciano, nitro, carboxila, car-boalcoxila de 2-7 átomos de carbono, carboalquila de-2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila,benzil, amino, hidroxiamino, alcoximino de 1-4 átomosde carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoil, N,N-dialquilacarbamoil, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino,<formula>formula see original document page 76</formula> R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)P -M-(C (R4) 2) k-Y-, ouHet- (C (R6) 2) q W-(C (R6) 2-Y - ; ou opcionalmenteGi e/ou G2 são selecionados inde-pendentemente a partir de um grupo amino protegido eR2NH-;Y é um radical bivalente selecionado apartir do grupo que consiste de—CH2)a—, —O— , e R6— N — ;R7 é -NR6R6, -0R6, -J, -N(R6) 34', ou -NR6(OR6);M é >NR6, -0-, >N -(C(R6) 2)p NR6R6; ou >N-(C(R6)2)p -OR6;W é >NR6, -0- ou é uma ligação;Het é selecionado a partir do grupo queconsiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomor-folina, S,S-bióxido de tiomorfolina, piperidina, pir-rolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol,piperazin, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxana, 1,3-dioxolano, tetraidropi-rano e<formula>formula see original document page 77</formula>em que Het é opcionalmente mono- ou bi-substituido em carbono ou nitrogênio com Re, opcional-mente mono- ou bi-substituido em carbono com hidroxila,-N(R6)2, ou "ORô, opcionalmente mono ou bi-substituido nocarbono com os radicais monovalentes radicais(C (R6) 2) sORõ ou - (C (R6) 2) SN (Rô) 2, e opcionalmente mono oubi-substituido em um carbono saturado com radicais bi-valentes -0- ou -O (C (R6) 2) sO-;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinilade 2-6 átomos de carbono, cicloalquila freqüentemente-1-6 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos decarbono, carboxialquila (2-7 átomos de carbono),fenil, ou fenil opcionalmente substituído com um oumais halogênio, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,trifluorometil, amino, alquilaamino de 1-3 átomos decarbono, dialquilaamino de 2-6 átomos de carbono, ni-tro, ciano, azido, halometil, alcoximetil de 2-7 áto-mos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono,fenoxila, fenil, tiofenoxi, benzoyli benzil,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomosde carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com acondição de que a metade de alquenila ou alquinilaseja ligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado;R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste de<formula>formula see original document page 79</formula>R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, aminoalquila de 1-6 átomos de car-bono, cicloaminoalquila de 4-12 átomos de carbono,carboxila, carboalcoxila de 1-6 átomos de carbono,fenil, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 80</formula>R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcoxila de 1-6átomos de carbono, fenil, carboalquila de 2-7 átomosde carbono,R7-(C(R<5) 2) r-, Rt-CCÍRs) j) p-M-ÍCÇR*) zV-, RsRrCH-M^C^) 2V-,Het-(C(R5) j) ^-(CXRfi) j)R8, e R9 são cada um deles, independentemente, -(C(R6)2)rNR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro,flúor, ou bromo; Q é alquila de 1-6 áto-mos de carbono ou hidrogênio;a=0 ou 1;g=l-6;m é 0 - 3 ;n é 0-1,p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4.
2. - Método de acordo com a reivindicação- 1, caracterizado pelo fato de que Gi é um grupo aminoprotegido selecionado a partir do grupo que consistede acetamidas, benzamidas, imidas ciclicas, pirroles,amina tert-butoxicarbonil protegida e amina benziloxi-carbonil protegida.
3. - Método para preparar 4-amino-3-cianoquinolinas, caracterizado pelo fato de compre-ender a etapa de fazer reagir(i) um composto da fórmula H2N-(CH2)-X, e(ii) um material de partida de 3-cianoquinolina que tem a formula (I)<formula>formula see original document page 81</formula>na presença de uma quantidade cataliticamente efetiva de umcatalisador ácido para produzir uma 4-amino-3-cianoquinolinadotada da fórmula (II)<formula>formula see original document page 81</formula>em que X é um sistema de anel de aril biciclicoou heteroaril biciclico de 8 a 12 átomos onde o anel de het-eroaril biciclico contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados apartir de N, 0, e S com a condição de que o anel de heteroarilbiciclico não contenha ligações 0-0, S-S, ou S-0 e onde o anelde aril biciclico ou heteroaril biciclico pode ser opcional-mente mono- di-, tri, or tetra-substituido com um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, oxo,tio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomosde carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomosde carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono, car-boalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenox-ila, benzoil, benzil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de car-bono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 áto-mos de carbono, carboxilquila de 2-7 átomos de carbono, car-boalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de 1-5átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de car-bono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos de carbono, mer-capto, e benzoilamino; ou X é cicloalquila de 3 a 7átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substi-tuidos com one ou mais grupos de alquila de 1 a 6 áto-mos de carbono; ouX é um anel de piridinil, pirimidinil, oufenil, em que o anel de piridinil, pirimidinil, oufenil pode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um substituinte selecionado a partirdo grupo que consiste de halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxilade 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoila,benzil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 to 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e ben-zoilamino; ou X é um radical que tem afórmula:<formula>formula see original document page 83</formula>em que A é um anel de piridinil, pirimid-inil, ou fenil; em que o anel de piridinil, pirimid-inil, ou fenil pode ser opcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinte selecionado a partirde do grupo que consiste de halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxilade 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenóxi, fenil, tiofenóxi, benzoil, benzil,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialqui-lamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzi-lamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos de carbono, mer-capto, e benzoilamino;T é ligado a um carbono de A e é:—NH(CH2)m—, —0(CH2)m—, —S(CH2)m—, — NR(CH2)m—, —(CH2)m—, —(CH2)mNH—, — (CH2) mO—, (CH2 ) m, S—, ou— (CH2)mNR—;L é um anel de fenil não-substituidoou um anel de fenil mono-, di-, ou tri-substituidocom um substituinte selecionado a partir do grupoque consiste de halogênio, alquila de 1-6 átomosde carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidrox-ialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, al-coximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6átomos de carbono, alquilatio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil, amino, alqui-lamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaamino de- 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilaminode 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 áto-mos de carbono, aminoalquila de 1-5 átomos de car-bono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de car-bono, N, N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N-alquilaminoalkcoxila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoilamino; a partir domomento em que L possa der um anel de fenil não-substituido somente quando m>0 e T não é -CH2-NH-;ouL é um anel de heteroarilo de 5- ou 6-elementos onde o anel de heteroarilo contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0, e S,com a condição de que o anel de heteroaril nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anelde heteroarilo é opcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinte selecionado a par-tir do grupo que consiste de halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de car-bono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de car-bono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de car-bono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil,ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 áto-mos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de car-bono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoil, ben-zil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 áto-mos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos decarbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono,carboxialquila de 2-7 átomos de carbono, carboal-coxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilade 1-5 átomos de carbono, N-alquilaaminoalquila de- 2- 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de- 3- 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de- 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de-3- 10 átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino;LV é um grupo retirante,PG é um grupo de proteção,G2, Ri, e R4 são cada um deles, independentemente,hidrogênio, halogênio, alquila de 1-6 átomos de car-bono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de-2-6 átomos de carbono, alqueniloxila de 2-6 átomos decarbono, alquiniloxila de 2-6 átomos de carbono,hidroximetil, halometil, alcanoiloxila de 1-6 átomosde carbono, alquenoiloxila de 3-8 átomos de carbono,alquinoiloxila de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloxilametil de-4- 9 átomos de carbono, alquinoiloximetil de 4-9 áto-mos de carbono, alcoximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, alquilsulfinil de 1-6 átomos decarbono, alquilsulfonil de 1-6 átomos de carbono,alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenil-sulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfona-mido de 2-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluoro-metil, trifluorometóxi, ciano, nitro, carboxila, car-boalcoxila de 2-7 átomos de carbono, carboalquila de-2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila,benzil, amino, hidroxiamino, alcoximino de 1-4 átomosde carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoil, N,N-dialquilacarbamoil, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino,benzilamino,<formula>formula see original document page 88</formula> R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)P -M-(C(R6)2)k-Y-, oudefinidos anteriormente e G2 é R2-NH-;Y é um radical bivalente selecionado apartir do grupo que consiste de—CH2) a—, —O— , e R6— N— ;R7 é -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+, ou -NR6(OR6);M é >NR6, -0-, >N -(C(R6)2)PNR6R6; ou >N-(C(R6)2)P -OR6;W é >NR5, -0- ou é uma ligação;Het é selecionado a partir do grupo queconsiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomor-folina, S,S-bióxido de tiomorfolina, piperidina, pir-rolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol,piperazin, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxana, 1,3-dioxolano, tetraidropi-rano e<formula>formula see original document page 88</formula>em que Het é opcionalmente mono- ou bi-substituido em carbono ou nitrogênio com Rs, opcional-mente mono- ou bi-substituido em carbono com hidroxila,-N(r6)2, ou -ORô, opcionalmente mono ou bi-substituido nocarbono com os radicais monovalentes radicais(C(R6)2)sOR6 ou - (C (R6) 2) SN (Rõ) 2, e opcionalmente mono oubi-substituido em um carbono saturado com radicais bi-valentes -0- ou -O (C (R6) 2) sO-;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinilade 2-6 átomos de carbono, cicloalquila freqüentemente-1-6 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos decarbono, carboxialquila (2-7 átomos de carbono),fenil, ou fenil opcionalmente substituído com um oumais halogênio, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,trifluorometil, amino, alquilamino de 1-3 átomos decarbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, ni-tro, ciano, azido, halometil, alcoximetil de 2-7 áto-mos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono,fenoxila, fenil, tiofenoxi, benzoyli benzil,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomosde carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com acondição de que a metade de alquenila ou alquinilaseja ligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado;R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste de<formula>formula see original document page 90</formula>R3 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, aminoalquila de 1-6 átomos de car-bono, cicloaminoalquila de 4-12 átomos de carbono,carboxila, carboalcoxila de 1-6 átomos de carbono,fenil, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 91</formula>R5 é independentemente hidrogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, carboxila, carboalcoxila de 1-6átomos de carbono, fenil, carboalquila de 2-7 átomosde carbono,<formula>formula see original document page 91</formula>Rg, e Rg são cada um deles, independentemente, -(C(R6)2)rNR6 R6, ou - (C (R6)2) rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro,flúor, ou bromo;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ouhidrogênio;a=0 ou 1;g=l-6;m é 0-3;n é 0-1,p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4.
4. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queX é um anel de fenil, opcionalmente mono-, di- outri-substituido com halogênio, alquila de 1-6 átomos de car-bono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6átomos de carbono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos decarbono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de carbono,alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono,hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboal-coxila de 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaminode 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzlamino, al-canoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8átomos de carbono, alquilnoilamino de 3-8 átomos de carbono,carboxialquila de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxilaquilade 3-8 átomos de carbono, aminoalquila de 1-5 átomos de car-bono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de $-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilamioalcoxila de 3-10 átomos de carbono, mercapto, oubenzoilamino; ouX é a radical definido por -A-T-L, em queA é o anel de fenil que é não-substituido oumono- ou bi-substituido com halogênio,T é ligado a um carbono de A e é -0(CH2)m-, eL é um anel de fenil não-substituido ou um anel defenil mono-, di-, ou tri-substituido com halogênio; ouL é um anel de heteroarilo de 5- ou 6-elementosonde o anel de heteroarilo contém de 1 a 3 heteroátomosselecionados a partir de N, 0, e S, com a condição de queo anel de heteroarilo não contenha ligações 0—O, S—S,ou S—O, e onde o anel de heteroarilo for opcionalmentemono- ou bi-substituido com halogênio, Rz e R4 são hidro-gênio,G2 é alcoxi,N=0, em=l.
5. - Método de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de des-proteger a 4-amino-3-cianoquinolina de formula (II) paraformar uma 4-amino-3-cianoquinolina de formula (III)<formula>formula see original document page 93</formula> em que n, X, RIr R4 e G2 são tais como definidos na reivin-dicação 1.
6. - Método de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que a dita etapa de desproteção éconduzida sem isolamento da 4-amino-3-cianoquinolina da fór-mula (II) .
7. - Método de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa de fa-zer reagir 4-amino-3-cioanoquinolina de fórmula (III) com umcloreto de ácido carboxilico da fórmula ou umanidrido misturado de um ácido carboxilico correspondente,para formar uma 4-amino-3-cianoquinolina de formula (A1)<formula>formula see original document page 94</formula>em que R'2 é alquila de 1-6 átomos de carbono, opcionalmentemono ou bi-substituido com grupos amino groups ou grupos ci-cloamino groups, ou R'2 é alquenila de 2-4 átomos de carbonoopcionalmente mono ou bi-substituido com grupos amino ougrupos cicloamino.
8. - Método de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o dito composto da fórmulaH2N-(CH2)m-X é formado de uma maneira tal que n é 0 e X éAr-0-CH2-L', pelas etapas de(a') fazer reagir Ar-N02 com L'-(CH2)-0H parapermitir formar um intermediário de nitroaril N02-Ar-O--CH2-L1, e(a") hidrogenar cataliticamente o intermediáriode da etapa (a1) para formar um primeiro intermediário deanilina N02-Ar-O—CH2-L',em que Ar é um anel de piridinil, de pi-rimidinil, ou de fenil, em que o anel de piridinil,pirimidinil, ou de fenil opcionalmente mono- di-, outri- substituído com um substituinte selecionado apartir do grupo que consiste de halogênio, alquila de-1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos decarbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido,hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil,alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloxime-til de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomosde carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hi-droxila, trifluorometil, ciano, nitro, carboxila,carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono, carboalquilade 2-7 átomos de carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxi-la, benzoil, benzil, amino, alquilamino de 1-6 átomosde carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbo-no, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 á-tomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos decarbono, alquilnoilamino de 3-8 átomos de carbono, ebenzoilamino; eL' é um anel não-substituido de fenil ou umanel de fenil mono-, ou tri-substituido com um substituin-te selecionado a partir do grupo que consiste de halogê-nio, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono,azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil,alcoximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de-2- 7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila, trifluoro-metil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 áto-mos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fe-noxila, fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil, amino, alqui-lamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilaminode 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos decarbono, alquilnoilamino de 3-8 átomos de carbono, carbo-xialquila de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxilaquila de-3- 8 átomos de carbono, aminoalquila de 1-5 átomos decarbono, N-alquilaminoalquila de 2 4 átomos de car-bono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos de car-bono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono,N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos de carbono,mercapto, e benzoilamino; ouL' é um anel de heteroarilo de 5- ou 6-elementos onde o anel de heteroarilo contém de 1 a 3heteroátomos selecionados a partir de N, 0, e S, com acondição de que o anel de heteroarilo não contenha li-gações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anel de heteroariloé opcionalmente mono- ou bi-substituido com um substi-tuinte selecionado a partir do grupo que consiste dehalogênio, oxo, tio, alquila de 1-6 átomos de carbono,alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2--6 átomos de carbono, azido, hidroxialquila de 1-6 áto-mos de carbono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomosde carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil, ciano,nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de car-bono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil, amino, alquilami-no de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoila-mino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8átomos de carbono, alquilnoilamino de 3-8 átomos decarbono, carboxilalquila de 2-7 átomos de carbono, car-boalcoxilaquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilade 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de -10 á-tomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomosde carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos decarbono, mercapto, e benzoilamino.
9. - Método de acordo com a reivindicação-8, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro in-termediário de anilina na etapa (a") é uma anilina deariloxila selecionada a partir do grupo que consistede de 3-cloro-4-(piridilmetoxi)anilina, 3-cloro-4-(benziloxi)anilina, 3-cloro-4-(fluorobenziloxi)anili-na, e 3-cloro-4-(tiofenil)anilina.
10. - Método para sintetizar 3-cianoquinolinas substituídas, caracterizado pelo fatode compreender as etapas de:fazer reagir um carboxilato ativado dafórmula (VI]<formula>formula see original document page 98</formula>Com um intermediário da fórmula (III')<formula>formula see original document page 98</formula>Para formar um composto da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 98</formula>em que, LG é um grupo retirante de forma tal que a fór-mula (VI) é um carboxilato ativado selecionado a partir dogrupo que consiste de halide, anidrido, acil azida, 1,3,5-triazina, ácido borônico aromático, reagente de Lawesson,reagente de acoplamento do tipo peptideo, DCC, TiCl4, fos-fato ativado, Sn[N(TMS)2] 2, N-halossuccinimida/Ph3P,Cl3CCN/Ph3P, (R2N)2Mg, S02C1F, clorossulf onil isocianido,Tl/base, alcóxidos de metais, PyBOP, BOP, e EDCI/HOBtR'2 é alquila de 1-6 átomos de carbono, op-cionalmente mono ou di-sübstituidos com grupos amino ougrupos cicloamino, ou R'2 é alquenila de 2-6 átomos de car-bono opcionalmente mono ou bi-substituidos com grupos aminoou grupos cicloamino;em que X é um anel de piridinil, pirimidinil,ou fenil, em que o anel de piridinil, pirimidinil, oufenil pode ser opcionalmente mono- di-, ou tri-substituido com um substituinte selecionado a partirdo grupo que consiste de halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2--7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxilade 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoila,benzil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 to 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos decarbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, e ben-zoilamino; ou X é um radical que tem afórmula:<formula>formula see original document page 99</formula> em que A é um anel de piridinil, pirimid-inil, ou fenil; em que o anel de piridinil, pirimid-inil, ou fenil pode ser opcionalmente mono- ou di-substituido com um substituinte selecionado a partirde do grupo que consiste de halogênio, alquila de 1-6átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxi-alquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, alcoxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetil de 2-- 7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,trifluorometil, ciano, nitro, carboxila, carboalcoxilade 2-7 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomosde carbono, fenóxi, fenil, tiofenóxi, benzoil, benzil,amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialqui-lamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzi-lamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de- 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7 átomos decarbono, carboalcoxialquila de 3-8 átomos de carbono,aminoalquila de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomos de carbono, mer-capto, e benzoilamino;T é ligado a um carbono de A e é:-NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, — (CH2 ) mNH—, -(CH2)mO-, (CH2)m,S-, ou -(CH2)mNR-;L é um anel de fenil não-substituidoou um anel de fenil mono-, bi-, ou tri-substituidocom um substituinte selecionado a partir do grupoque consiste de halogênio, alquila de 1-6 átomosde carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono,alquinila de 2-6 átomos de carbono, azido, hidrox-ialquila de 1-6 átomos de carbono, halometil, al-coximetil de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloxi-metil de 2-7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6átomos de carbono, alquilatio de 1-6 átomos decarbono, hidroxila, trifluorometil, ciano, nitro,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono,carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzoil, benzil, amino, alqui-lamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilaamino de-2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino,alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alque-noilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilaminode 3-8 átomos de carbono, carboxialquila de 2-7átomos de carbono, carboalcoxialquila de 3-8 áto-mos de carbono, aminoalquila de 1-5 átomos de car-bono, N-alquilaminoalquila de 2-9 átomos de car-bono, N,N-dialquilaminoalquila de 3-10 átomos decarbono, N-alquilaminoalkcoxila de 2-9 átomos decarbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de 3-10 átomosde carbono, mercapto, e benzoilamino; ouL é um anel de heteroarilo de 5- ou 6-elementos onde o anel de heteroarilo contém de 1 a- 3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0, e S,com a condição de que o anel de heteroaril nãocontenha ligações 0-0, S-S, ou S-0, e onde o anelde heteroarilo é opcionalmente mono- ou di-substituído com um substituinte selecionado a par-tir do grupo que consiste de halogênio, oxo, tio,alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de car-bono, azido, hidroxialquila de 1-6 átomos de car-bono, halometil, alcoximetil de 2-7 átomos de car-bono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alcoxila de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-- 6 átomos de carbono, hidroxila, trifluorometil,ciano, nitro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 áto-mos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos de car-bono, fenoxila, fenil, tiofenoxila, benzoil, ben-zil, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono,dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 áto-mos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos decarbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono,carboxialquila de 2-7 átomos de carbono, carboal-coxialquila de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilade 1-5 átomos de carbono, N-alquilaaminoalquila de- 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquila de- 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxila de- 2- 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxila de- 3- 10 átomos de carbono, mercapto, e benzoilamino;e em que G2, Ri, e R4 são cada um deles,independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila de-1- 6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de car-bono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alquenilox-ila de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxila de 2-6átomos de carbono, hidroximetil, halometil, al-canoiloxila de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxilade 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxila de 3-8 átomosde carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de carbono,alquenoiloxilametil de 4-9 átomos de carbono, alqui-noiloximetil de 4-9 átomos de carbono, alcoximetil d-2- 7 átomos de carbono, alcoxila de 1-6 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquil-sulfinil de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonil de-1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomosde carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de car-bono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,hidroxila, trifluorometil, trifluorometóxi, ciano, ni-tro, carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de car-bono, carboalquila de 2-7 átomos de carbono, fenoxila,fenil, tiofenoxila, benzil, amino, hidroxiamino, al-coximino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos decarbono, N-alquilcarbamoil, N,N-dialquilacarbamoil, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono,N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono,fenilamino, benzilamino,<formula>formula see original document page 104</formula>R7-(C (R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p -M-(C(R5)2)k-Y-, ouopcionalmenteG2 é selecionado a partir de um grupoamino pré-selecionado e R2-NH-;Y é um radical bivalente selecionado apartir do grupo que consiste de-CH2) a-, -o- , e R6-N - ;R7 é -NReR6, -OR6, -J, -N(R6)3+, ou -NR6(OR6);M é >NR6, -0-, >N -(C(R6)2)PNR6R6; ou >N-(C(R6)2)P - OR6;W é >NR6, -0- ou é uma ligação;Het é selecionado a partir do grupo queconsiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomor-folina, S,S-bióxido de tiomorfolina, piperidina, pir-rolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol,piperazin, furano, tiofeno, tetraidrotiofeno,tetraidrofurano, dioxana, 1,3-dioxolano, tetraidropi-rano e<formula>formula see original document page 104</formula>em que Het é opcionalmente mono- ou bi-substituido em carbono ou nitrogênio com Re, opcional-mente mono- ou bi-substituido em carbono com hidroxila,-N(R6)2, ou -ORô, opcionalmente mono ou bi-substituido nocarbono com os radicais monovalentes radicais(C(R6)2)sOR6 ou - (C (R6) 2) SN (Re) 2, e opcionalmente mono oubi-substituido em um carbono saturado com radicais bi-valentes -0- ou -O (C (R6) 2) sO-;R6 é hidrogênio, alquila de 1-6 átomos decarbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinilade 2-6 átomos de carbono, cicloalquila freqüentemente-1-6 átomos de carbono, carboalquila de 2-7 átomos decarbono, carboxialquila (2-7 átomos de carbono),fenil, ou fenil opcionalmente substituído com um oumais halogênio, alcoxila de 1-6 átomos de carbono,trifluorometil, amino, alquilamino de 1-3 átomos decarbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, ni-tro, ciano, azido, halometil, alcoximetil de 2-7 áto-mos de carbono, alcanoiloximetil de 2-7 átomos de car-bono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxila,carboxila, carboalcoxila de 2-7 átomos de carbono,fenoxila, fenil, tiofenoxi, benzoyli benzil,fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1-6 átomosde carbono, ou alquila de 1-6 átomos de carbono; com acondição de que a metade de alquenila ou alquinilaseja ligada a um átomo de nitrogênio ou oxigênioatravés de um átomo de carbono saturado;R2 é selecionado a partir do grupo queconsiste de<formula>formula see original document page 106</formula>R3 é independentemente hidrogênio, alquilade 1-6 átomos de carbono, aminoalquila de 1-6 átomosde carbono, cicloaminoalquila de 4-12 átomos de car-bono, carboxila, carboalcoxila de 1-6 átomos de car-bono, fenil, carboalquila de 2-7 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 107</formula> R5 é independentemente hidrogênio, alquilade 1-6 átomos de carbono, carboxila, carboalcoxila de-1-6 átomos de carbono, fenil, carboalquila de 2-7 áto-mos de carbono,Rt-ÍCÍRj) 2) s-, Rr<C(R(j) 2) p-M-ÍCCRs) úr~> RsRrCH-NHCCR*) 2>-, ouHet-(C(R5) 2) .-W-ÍCORfi) 2) ríR8, e R9 são cada um deles, independentemente, -(C(R6)2)rNR6 R6, ou -(C(R6)2)rOR6;J é independentemente hidrogênio, cloro,flúor, ou bromo;Q é alquila de 1-6 átomos de carbono ouhidrogênio;a=0 ou 1;g=l-6;m é 0-3;n é 0-1,p=2-4;q=0-4;r=l-4;s=l-6;u=0-4 e v=0-4, em que a soma de u+v é 2-4.
11. - Método de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de compreender ainda a etapa derecristalização do dito composto (VII) a partir de umamistura do dito composto (VII) em um solvente para for-mar um sal.
12. - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R'2 é um radical de 4-(dimetilamino)-2-butenil, um radical de 4-(piperidino)-2-butenil, um radical de 4-(pirrolidino)-2-butenil, ou um radical de 3,4-(dipirrolidino)-2-butenil.
13. - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que n=0 e X é um radicalde 3-cloro-4-(piridilmetoxil)fenil, um radical de 3-cloro-4-(beniloxi)fenil, um radical de 3-cloro-4-(fluorobenziloxi)fenil, ou um radical de 3-cloro-4-(tiof(enil)fenil.
14. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto(VII) is cristalizado na presença de ácido maléico paraformar um sal de maleato do dito composto.
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