MX2008014899A - Metodo para preparar intermedios de quinolina 4-halogenados. - Google Patents
Metodo para preparar intermedios de quinolina 4-halogenados.Info
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Abstract
Esta invención se dirige a métodos para preparar compuestos de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): (ver fórmula (II)) con un reactivo de la fórmula POX3 y gel de sílice en una temperatura mayor de aproximadamente 75º C, y en donde las sustituciones en X, PG, A, G, R1 y R4 se establecen en la especificación.
Description
MÉTODO PARA PREPARAR INTERMEDIOS DE QUINOLINA 4-HALOGENADOS
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/802,759, presentada en Mayo 23, 2006, que se incorpora aquí como referencia.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
Esta invención se dirige a métodos para preparar compuestos de quinolina 4-halogenados como intermedios en la fabricación de compuestos biológicamente activos, por ejemplo inhibidores de receptor tirosina quinasa.
Técnica Antecedente Relacionada
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son críticas en la regulación del crecimiento celular y la diferenciación. Una clase general PTK es el receptor de tirosina quinasa (RTK). Una vez activado, usualmente a través de la unión de un ligando, un RTK inicia la señalización para varias actividades, tal como crecimiento celular y replicación.
Los RTK comprenden una de las familias más grandes de PTK y tienen diversa actividad biológica. Actualmente, se han identificado por lo menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Una de tales subfamilias es la familia "HER" de RTK, que incluye receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4).
Bajo ciertas condiciones, como un resultado de mutación o sobreexpresión, los estudios han mostrado que estos RTK pueden llegar a ser desregulados; el resultado de lo cual es la proliferación celular no controlada que puede conducir a crecimiento de tumor y cáncer (Wilks, A. F., Adv. Cáncer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVíta, V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)).
Por ejemplo, la sobreexpresión del producto de receptor quinasa del oncogén ErbB2 se ha asociado con cánceres de ovario y mama humanos (Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 177 (1987)).
En adición, la desregulación de quinasa EGFR se ha asociado con tumores epidermoides (Reiss, M., et al., Cáncer Res., 51 , 6254 (1991)), tumores de mama (Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)), y tumores que involucran otros órganos principales (Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)).
Estos RTK también se conocen por estar involucrados en el proceso crucial para la progresión de tumor, tal como apoptosis, angiogenia y metástasis.
Por lo tanto, los inhibidores de estos RTK tienen un valor terapéutico potencial para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades caracterizadas por crecimiento celular anormal o no controlado. De acuerdo con lo anterior, muchos estudios recientes han tratado con el desarrollo de inhibidores RTK específicos como agentes terapéuticos antineoplásicos (por ejemplo, Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) and Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)).
Los derivados de quinolina se conocen por ser compuestos intermedios importantes en la síntesis de inhibidores RTK. Por ejemplo, en las siguientes patentes US, se describen los derivados de quinolina y se establece que los compuestos están involucrados en la inhibición de la actividad PTK: 6,288,082 (Septiembre 11 , 2001) y 6,297,258 (Octubre 2, 2001).
En adición, se conocen en la técnica varios métodos para la preparación de intermedios de quinolina 4-halogenados, pero estos métodos contienen serias limitaciones tal como la generación de subproductos no deseados. Por ejemplo, la reacción de clorinación utilizada en la preparación de los derivados de 4-cloroquinolina sufren de la generación de alquitranes viscosos y productos de descomposición que son difíciles de limpiar, remover, e impiden la agitación en la preparación a gran escala, que resulta en rendimientos que varían ampliamente, típicamente en el rango de 30-50%, a menos que se utilice un gran exceso del reactivo de halogenoación, por lo tanto los rendimientos pueden acercarse al 60%.
De acuerdo con lo anterior, esto continúa por ser una necesidad de métodos novedosos para preparar compuestos de quinolina 4-halogenados utilizados en la preparación de inhibidores RTK en alto rendimiento y en un costo de forma efectiva.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con métodos para preparar compuestos de quinolina 4-halogenados como intermedios en la fabricación de compuestos biológicamente activos, tal como inhibidores RTK.
Así, la presente invención es un método para preparar un compuesto de la fórmula (I):
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
con un reactivo de la fórmula POX3 en la presencia de gel de. sílice en una temperatura mayor de aproximadamente 75° C, en donde X es halo,
PG es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acilo, CH3OC(0)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Phenoc, benzamida, Teoc e imidas cíclicas tales como ptalimida, maleimida y pirróles (por ejemplo 2,5-dimetilpirrol);
A es O, NR, o S
R es H, alquilo, alquenilo o alquinilo, y
G, Px! y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, ?,?-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
(C(R6)2)P. / R7 -(C(R6)2)P-N N-(C(R6)2)k-Y / R9R8-C -M-(C(R6)2)k-Y— (C(R6)2)P' H
R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-,
o RT y son como se definió anteriormente y G es R2-NH-, o si cualquiera de los sustituyentes R,, R o G se ubican en átomos de carbono contiguos luego ellos se pueden tomar juntos como el radical divalente -0-C(R6)2-0. Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de R6 (C H2) a , O , y N ;
R7 es -NR6R6, — OR6, — J, — N(R6)3+, o — R6(OR6),
M es >NR6, —O—, >N— (C(R6)2)PNR6R6, o >N— (C(R6)2)P— OR6,
W es >NR6, —O— o es un enlace.
Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y
H
en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con
R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, — N(R6)2, o — OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes — (C(R6)2)s OR6 o — (C(R6)2)S N(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes — O — o — 0(C(R6)2)s O — ;
R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que el grupo funcional alquenilo o alquinilo se une a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado, R2 se selecciona del grupo que consiste de
R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 -6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
>
R7— (C(R6)2)S— , R7— (C(R6)2)P— M-(C(R6)2)r— , R8R9— CH— M-(C(R6)2)r— , o Het— (C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;
R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenil carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
> R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9_CH- -(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-;
R8 y R9 son cada uno independientemente — (C(R6)2)rNR6R6, o — (C(R6)2)r OR6,
J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo,
Q es un alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno,
a es 0 o 1 , g es 1-6, k es 0-4, n es 0-1 , m es 0-3, p es 2-4, q es 0-4, r es 1-4, s es 1-6, u es 0-4 y v es 0-4, en donde la suma de u+v es 2-4, x es 0-3, y es 0-1 , y z es 0-3; o una sal de éstos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El método de la presente invención para preparar compuestos de quinolina 4-halogenados tiene ventajas múltiples distintas sobre los métodos anteriores para preparar tales compuestos intermedios. Más significativamente, esto no resulta en la formación de bola de alquitrán, que es un obstáculo para la agitación en la escala de la planta piloto. En adición, el método actual genera el intermedio en rendimientos significativamente altos a diferencia de los métodos anteriores. En los métodos anteriores los rendimientos están típicamente en el rango de 30 a 50%, mientras el método de la presente invención proporciona rendimientos mayores de 50%, típicamente aproximadamente 70% o mayores. Adicionalmente, el método actual reduce el reactivo requerido para halogenar el compuesto de partida. La cantidad de POX3 empleada en la presente invención debe ser una cantidad efectiva para producir un rendimiento de más de 50%, y típicamente estará en un rango de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 5.0 equivalentes. En el método de la presente invención rendimientos excelentes se pueden obtener solo con 2.0 equivalentes de POX3, mientras 2.5 a 5.0 equivalentes se requiere utilizando los métodos de la técnica anterior que resultan en rendimientos inferiores. Asi, el método actual es más eficiente en costos para síntesis a gran escala.
Los compuestos de quinolina de la presente invención tienen un grupo protector (PG), seleccionado del grupo que consiste de acilo, CH3OC(0)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Phenoc, benzamida, Teoc y imidas cíclicas tal como ptalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol, en sustituyente A adherido a la posición 6 del sistema de anillo quinolina. Los grupos protectores son estables bajo las condiciones del método actual, pero pueden ser removidos posteriormente de tal manera que la posición 6 se puede modificar adícíonalmente después en la síntesis.
Con estas ventajas, el método actual supera muchas de las limitaciones de los métodos anteriores, que resultan en más alto rendimiento y una forma de costo más efectiva para preparar los compuestos con núcleo de quinolina para uso en la fabricación de compuestos biológicamente activos, tal como inhibidores RTK.
Para propósitos de esta invención el término "alquilo" incluye grupos funcionales alquilo rectos y ramificados, que pueden contener tanto como 12 átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo funcional alquilo contiene entre 1 a 6 átomos de carbono, a 1 a 4 átomos de carbono es más preferible.
Para propósitos de esta invención, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble e incluye grupos funcionales alquenilo rectos y ramificados de 2 a 6 átomos de carbono. Tales grupos funcionales alquenilo pueden existir en las configuraciones E o Z; los compuestos de esta invención incluyen ambas configuraciones.
Para propósitos de esta invención, el término "alquinilo" incluye grupos funcionales rectos y ramificados que contiene 2 a 6 átomos de carbono que tiene por lo menos un enlace triple.
Para propósitos de esta invención, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alicíclico que tienen 3 a 12 átomos de carbono e incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, o adamantilo.
Para propósitos de esta invención el término "arilo" se define como un grupo funcional hidrocarburo aromático y se puede sustituir o no sustituir. Un grupo arilo preferiblemente contiene 6 a 12 átomos de carbono y se puede seleccionar de, pero no limitar a, el grupo: grupos fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, o fenantrenilo. Un grupo arilo puede ser opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes seleccinados de, pero no limitados a, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, -S03H, -S02NH2, -S02NHalquilo, -S02N(alquil)2 , -C02H, C02NH2, C02NHalquilo, y -C02N(alquil)2. Sustituyentes preferidos para arilo y heteroarilo incluyen: alquilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo, y alquilarilo.
Para propósitos de esta invención el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillo heterociciico aromático (monocíclico o bicíclico) en donde los grupos funcionales heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N, y O, e incluyen pero no se limitan a: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, pirrolidinilo; (2) un heterociclo aromático bicíclico en donde un anillo fenilo, piridina, pirimidina o piridizina es: (i) fusionado a un anillo heterociciico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (ii) fusionado a uh anillo heterociciico aromático (insaturado) de 5 o 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (iii) fusionado a un anillo heterociciico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o azufre; o (iv) fusionado a un anillo heterociciico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Preferiblemente un grupo heteroarilo bicíclico que contiene 8 a 12 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "alcoxi" se define como alquil-C c6-0-; en donde alquilo es como se definió anteriormente.
Para propósitos de esta invención el término "alcanoiloximetilo" se define como -CH2OC(0)R, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención, los términos "alquilaminoalcoxi" y "dialquilaminoalcoxi" se refieren a grupos funcionales alquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que se adhiere a un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente un grupo funcional dialquilaminoalcoxi consiste de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo funcional alquilaminoalcoxi consiste de 2 a 9 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "alquiltio" se define como alquil-CrC6-S.
Para propósitos de esta invención "alcoxialquilo" y "alquiltioalquilo" denotan un grupo alquilo como se definió anteriormente que se sustituye adicionalmente con un alcoxi o alquiltio como se definió anteriormente. Un grupo funcional alcoxialquilo preferido es alcoximetilo (por ejemplo alcoxi-CH2-).
Para propósitos de esta invención el término "hidroxi" se define como un grupo funcional HO-.
Para propósitos de esta invención el término "hidroxilalquilo" se define como un grupo funcional HO-alquil-, en donde el grupo funcional alquilo consiste de 1 a 6 carbonos.
Para propósitos de esta invención, el término "benzoilamino" se define como un grupo funcional Ph-OC(0)NH-.
Para propósitos de esta invención, los términos "monoalquilamino" y "dialquilamino" se refieren a grupos funcionales con uno o dos grupos alquilo en donde la cadena alquilo es 1 a 6 carbonos y los grupos pueden ser iguales o diferentes.
Para propósitos de esta invención, los términos "monoalquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" se refieren a grupos funcionales monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que se adhiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente un grupo funcional dialquilaminoalquilo consiste de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo funcional alquilaminoalquilo consiste de 2 a 9 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "mercapto" se define como un grupo funcional -SH.
Para propósitos de esta invención el término "carboxi" se define como un grupo funcional -COOH.
Para propósitos de esta invención el término "alquenoilamino" y "alquinoilamino" se definen como un grupo funcional -NH-COOR, en donde R es alquenilo o alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "carboalcoxi" se define como -C02R, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "carboalquilo" se define como -COR, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "carboxialquilo" se define como un grupo funcional HOOCR-, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "carboalcoxialquilo" se define como un grupo funcional -R-C02-R', en donde R y R' son alquilo y juntos consisten de 2 a 7 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención el término "aminoalquilo" se define como H2N-alquilo, en donde el grupo alquilo consiste de 1 a 5 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención, el término "azido" es un radical de la fórmula -N3.
Para propósitos de esta invención el término "alcanoilamino" se define como un grupo funcional -NH-COOR, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención, el término "acilo" es un radical de la fórmula -(C=0)-alquilo o -(C=0)-perfluoroalquilo en donde el radical alquilo o radical perfluoroalquilo es 1 a 6 átomos de carbono; es decir alcanoilo C2 a C7 o perfluoroalcanoilo C2 a C7; ejemplos preferidos incluyen pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, trifluoroacetilo. El trifluoroacetilo se adhiere preferiblemente a -NR- de tal manera que el compuesto es una trif|uoroacetamida.
Para propósitos de esta invención el término "alquilsulfinilo" se define como un radical R'SO-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención, "alquilsulfonilo" es un radical R'S02-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Para propósitos de esta invención,, "alquilsulfonamido", "alquenilsulfonamido", "alquinilsulfonamido" se definen como radicales R'S02NH-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
El término "sustituyente" se utiliza aquí para referirse a un átomo radical, un grupo funcional radical o un grupo funcional radical que reemplaza un radical hidrógeno en una molécula. A menos que se establezca expresamente de otra forma, se debe asumir que cualquiera de los sustituyentes puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, hidroxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, oxo, alquiltio, mercapto, haloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, acilo, -C02-alquilo, -S03H, -S02NH2, -S02NH-alquilo, -S02NH-(alquil)2, -C02H, -C02NH2, -C02NH-alqu¡l y -C02N-(alquil)2.
Para propósitos de esta invención, un radical "halógeno" o "halo" es uno de los elementos no metálicos encontrados en el grupo VII A de la tabla periódica. De acuerdo con lo anterior, un halógeno de la presente invención es un grupo funcional monovalente que se deriva de flúor, cloro, bromo, yodo o astato. Los halógenos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de cloro, flúor y bromo.
Para los propósitos de esta invención el término "sustituido" se refiere a cuando un radical hidrógeno en una molécula se ha reemplazado por otro átomo radical, un grupo funcional radical o un grupo funcional radical; estos radicales se refieren generalmente como "sustituyentes."
Para el propósito de esta invención el término "rendimiento" se refiere a una cantidad de compuesto producido por una reacción o proceso. Típicamente, este se refiere a la cantidad de un compuesto recuperado después de que se ha tomado cualesquier etapas de purificación, por ejemplo, después de recristalización o cromatografía. Esta cantidad se expresa usualmente como un porcentaje del producto recuperado con relación a la cantidad de material de partida y generalmente se basa sobre la cantidad de moles. Por ejemplo, si 1.0 mol de material de partida se hace reaccionar y el producto recuperado, después de purificación, es 0.73 moles, entonces se prepara el producto en un 73% de rendimiento. Un experto en la técnica deberá entender fácilmente este concepto.
Para propósitos de esta invención, el término "grupo protector" se refiere a un grupo introducido en una molécula para proteger un grupo funcional sensible o posición específica en la molécula que viene de la reacción cuando la molécula se expone a reactivos o condiciones para transformar o hacer reaccionar otra parte de la molécula. Después se puede remover el grupo protector. Los grupos protectores son bien conocidos en la técnica e incluye ácido lábil, base lábil, fotoremoción, o remoción bajo condiciones naturales. Ver, por ejemplo, Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, pp. 218-288 (1985), que se incorpora aquí como referencia.
Para la presente invención, grupos protectores adecuados son acilo, CH3OC(0)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Phenoc, benzamida, Teoc y imidas cíclicas tal como ptalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol. En una modalidad preferida, el grupo protector es acilo, más preferiblemente acetilo. Cuando el grupo protector es trifluoroacetamida o benzamida, PG es N-trifluoroacetilo o N-benzoilo adherido al grupo-NR -. Cuando los grupos protectores es una ¡mida cíclica tal como ptalimida, maleimida, o 2,5-dimetilpirrol, el grupo PG - NR - adherido en la posición 6 del sistema de anillo quinolina es el radical derivado de la imida cíclica mediante remoción del átomo de hidrógeno adherido al átomo de nitrógeno-imida, por ejemplo, ptalimido, maleimido o 2,5-dimetilpirrrol-1-ilo.
Los compuestos preparados por el método de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y pueden así producir estereoisómeros, tal como enantiómeros y diaestereómeros. Los estereoisómeros de la invención presente se nombran de acuerdo con el Sistema Cahn-Ingold-Prelog. Mientras se muestra independiente a la esteroquímica en la fórmula (I), la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales; así como también las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y sales de éstos. Se debe notar que los estereoisómeros que tienen la misma configuración relativa en un centro quiral pueden sin embargo tener designaciones R y S diferentes que dependen en la sustitución en el centro quiral indicado.
El método precedente también incluye la preparación y la formación de sales de los compuestos de la fórmula (I). Como una base, la quinolina puede formar varias sales ácidas. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos por aquellas personas medianamente versadas en la técnica. Para el propósito de esta invención, las sales son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos orgánicos e inorgánicos pueden ser acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maléico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico metanosulfónico, y ácidos similarmente conocidos aceptables. Los ácidos minerales comunes son HCI, HSO y HN03. Estas listas están destinadas solo a proporcionar ejemplos y no están destinadas a ser exhaustivas. Así, la presente invención no debe ser vista como limitada a estos ejemplos.
Síntesis General
Esquema 1
En el esquema 1 , X, PG, A, G, P y R4 son como se definió anteriormente.
El método representado en el Esquema 1 muestra que un compuesto de la fórmula (II) se puede convertir a un compuesto de la fórmula (I) utilizando un reactivo de la fórmula POX3 en la presencia de gel de sílice. Estos intermedios de quinolina luego se peden sustituir adicionalmente en la posición 4 al hacerlos reaccionar con un reactivo nucleófilo.
Esta reacción se calienta generalmente aproximadamente 75° C o más, pero preferiblemente esta se calienta en el rango de aproximadamente 80° C a aproximadamente 85° C. Por esta razón un disolvente preferido es acetonitrilo, aunque un experto en la técnica debe conocer otros disolventes apropiados para esta reacción.
En una modalidad preferida, el haluro de fosforilo utilizado es cloruro de fosforilo.
En otra modalidad preferida, aproximadamente 2.0 equivalentes de gel de sílice se utilizan en la reacción con relación al alcohol de partida.
En una modalidad preferida del método de la presente invención, A es NR, en donde R es H o alquilo.
En otra modalidad del método de la presente invención, el método comprende adicionalmente las etapas de filtrar la mezcla de reacción a través de tierra diatomácea, por ejemplo celita, apagar el filtrado con una solución básica, y luego filtrar la mezcla apagada para aislar el compuesto de la fórmula (I). Más preferiblemente, la solución básica es K2C03 disuelta en agua.
Este método proporciona el compuesto deseado de la fórmula (I) en rendimientos mayores de aproximadamente 50%. A menudo los rendimientos son mayores de aproximadamente 70%.
En otra modalidad del método de la presente invención, los compuestos preparados por este método se definen por G, Ri y R4 cada uno es independientemente H, alquilo, alcoxi, CF30-, CF3- y -CN. Más preferible R! y/o R4 son H, y G es alcoxi, particularmente preferible es cuando G es etoxi.
Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar en un entendimiento de la invención, y no están destinados, no se deben ser constituir, como limitantes en ninguna forma de la invención establecida en las reivindicaciones que siguen.
EJEMPLO 1
Preparación de 4-cloro-3-ciano-7-etoxi-6-N-acetilamino quinolina.
Se agita 3-ciano-7-etoxi-4-hidroxi-6-N-acetilamino quinolina (150 g, 0.474 mol) con gel de sílice (60 g) en acetonitrilo (1.35L). La suspensión café se calienta a 78-82 °C. Se agrega oxicloruro de fósforo (146 g, 0.949 mol) durante 30-40 min. La mezcla se agita a 78-82° C durante 1-2hrs luego se enfría 40-45° C, se filtra sobre una almohadilla de celita y se lava con acetonitrilo. Los filtrados se apagan en una solución de carbonato de potasio (262 g, 1.9 mol) en agua (1.8 L) a 0-5° C durante 45 min. La suspensión café se agita a 5-20° C durante por lo menos 2 horas luego se filtra y se lava con agua. El sólido café/tos.tado se seca en un horno de vacío a 50° C para proporcionar 105 g (76.5%).
HPLC Co9ncentración 89.9% Tot imp. = 4.87% Sing. imp. = 1.28% GC (CH3CN) = 0.83% Los datos de contenido de agua se determinan sobre la base de disminución de peso en una prueba de pérdida por secado (LOT) o se determinan mediante el método Karl-Fisher (KF) KF = 0.91 % LOD = 1.3%.
El método de esta invención se puede utilizar para preparar los compuestos descritos en la Patente U.S. No. 6,002,008, que se incorpora en su totalidad como referencias. La conversión del compuesto de la fórmula (I) a un compuesto de la fórmula (III) adelante se puede lograr por un experto en la técnica mediante los métodos descritos en la Patente U.S. No. 6,002,008. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (III):
en donde:
Z es fenilo sustituido;
Ri es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
Ri2 y 13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1 -6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alqueniisulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, ?,?-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R15 CONH(CH2)pp- , Rl5 \c^S (c(Ri6)2)qq-CONH(CH2)pp-
R15 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano, o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
R16 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
R17 es cloro o bromo
Ríe es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, ?,?-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, ?,?-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo en donde cualquier grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, flúor, o bromo;
Y' es -NH-, -O-, -S-, o -NR-;
Z' es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde el grupo funcional alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada uno de los grupos funcionales alquilo es de 1 6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en donde el grupo funcional alquilo es de 1-6 átomos de carbono, o pirrrolidino;
mm = 1-4 , qq = 1-3, y pp = 0-3;
cualquiera de los sustituyentes R12, R13, o R que se ubican en átomos de carbono contiguos pueden juntos ser el radical -0-C(R18)2-0- divalente;
o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos con la condición que R 2 se liga a la quinolina en la posición 6 mediante un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno;
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
con un reactivo de la fórmula POX3 en la presencia de gel de sílice a una temperatura mayor de aproximadamente 75° C, en donde:
X es halo;
PG es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acilo, CH3OC(0)-, EtOC(O)-, Fmoc, , Troc, Phenoc, N-benzoilo, Teoc;
A es O, NR, o S;
R es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo;
o el grupo PG - NR - es amino protegido en la forma de un radical derivado de una imida cíclica mediante remoción del átomo de hidrógeno adherido al átomo de nitrógeno-imida; y
Ri, R4 y R13 son como se definió anteriormente para la fórmula (III)
para formar el compuesto de la fórmula (I):
y convertir el compuesto de la fórmula (I) al compuesto de la fórmula (III).
Un método para preparar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; que comprende hacer reaccionar 3-ciano-7-etoxi-4-hidroxi-6-(amino protegido)quinolina con un reactivo de la fórmula POX3 (en donde X es halo) en la presencia de gel de sílice a una temperatura mayor de aproximadamente 75° C para formar 3-ciano-7-etoxi-4-halo-6-(amino protegido)quinolina y convertir 3-ciano-7-etoxi-4-halo-6-(amino protegido)quinolina en (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-cíano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Claims (18)
1- 3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que el grupo funcional alquenilo o alquinilo se une a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de ?? R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 -6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 -6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9_CH- M— (C(R6)2)r— , or Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenil carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7 > R7-(C(R6)2)S-, Rj- (C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH- M — (C(R6)2)r — , or Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R8, y R9 son cada uno independientemente — (C(R6)2)r R6R6, o — (C(R6)2)r OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es un alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1; g=1-6; k=0-4; n es 0-1; m es 0-3; P=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; x= 0-3; y= 0-1 ; z= 0-3; o una sal de éstos en donde "acilo" en la definición de PG se define como alcanoilo C2 a C7 o perfluoroalcanoilo C2 a C7.
2. El método de la reivindicación 1 , en donde A es NR y R es H o alquilo.
3. El método de la reivindicación 1 , en donde X es Cl.
4. El método de la reivindicación 1 , en donde la temperatura está entre aproximadamente 80° C y 85° C.
5. El método de la reivindicación 1 , en donde PG es acetilo.
6. El método de la reivindicación 1 , en donde G, Ri y R4 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y CN.
7. El método de la reivindicación 6, en donde RT es H.
8. El método de la reivindicación 7, en donde R4 es H.
9. El método de la reivindicación 8, en donde G es alcoxi.
10. El método de la reivindicación 9, en donde G es etoxi.
1 1 . El método de la reivindicación 1 , que comprende adicionalmente las etapas de: 1 . filtrar la mezcla de reacción a través de tierra diatomácea; 2. apagar el filtrado con una solución básica; y 3. filtrar la mezcla apagada para aislar el compuesto de la fórmula (I).
El método de la reivindicación 11 , en donde la solución básica es K2C03 en agua.
El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) se produce en más de aproximadamente 50%.
El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) se produce en más de aproximadamente 70%.
El método de la reivindicación 1 , en donde aproximadamente se utilizan 2.0 equivalentes de gel de sílice en la reacción con relación al compuesto de la fórmula (II).
El método de la reivindicación 1 , en donde se utilizan aproximadamente 2.0 equivalentes de POX3 en la reacción con relación compuesto de la fórmula (II).
17. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I): que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): con un reactivo de la fórmula POX3 en la presencia de gel de sílice a una temperatura mayor de aproximadamente 75° C, en donde: X es halo; PG -A - es 2,4-dimet¡lpirrrol-1-ilo; y G, Ri y R4 son como se define en la reivindicación 1
18. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (III): en donde: Z es fenilo sustituido; es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquiisulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquiisulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, Z •(C(R16)2)qqY' R15 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R 6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alquenilo de 2-6 átomos de carbono; R 7 es cloro o bromo R18 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4- 12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, ?,?-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N- alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo en donde cualquier grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, flúor, o bromo; Y' es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; Z' es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde el grupo funcional alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada uno de los grupos funcionales alquilo es de 1 6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en donde el grupo funcional alquilo es de 1-6 átomos de carbono, o pirrrolidino; mm = 1-4 , qq = 1-3, y pp = 0-3; cualquiera de los sustituyentes R12, Ri3, o R4 que se ubican en átomos de carbono contiguos pueden juntos ser el radical -0-C(Ri8)2-0- divalente; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos con la condición que R12 se liga a la quinolina en la posición 6 mediante un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): con un reactivo de la fórmula POX3 en la presencia de gel de sílice a una temperatura mayor de aproximadamente 75° C, en donde: X es halo; PG es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acilo, CH3OC(0)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, N-benzoilo, Teoc; A es O, NR, o S; R es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o el grupo PG - NR - es amino protegido en la forma de un radical derivado de una imida cíclica mediante remoción del átomo de hidrógeno adherido al átomo de nitrógeno-imida; y Ri, R4 y Ri3 son como se definió anteriormente para la fórmula (III) para formar el compuesto de la fórmula (I): y convertir el compuesto de la fórmula (I) al compuesto de la fórmula (III). Un método para preparar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)an¡lino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimet¡lam¡no)-2-butenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; que comprende hacer reaccionar 3-ciano-7-etoxi-4-hidroxi-6-(amino protegido)quinolina con un reactivo de la fórmula POX3 (en donde X es halo)en la presencia de gel de sílice a una temperatura mayor de aproximadamente 75° C para formar 3-ciano-7-etoxi-4-halo-6-(amino protegido)qu¡nolina y convertir 3-ciano-7-etoxi-4-halo-6-(amino protegido)quinolina en (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
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