KR20090010084A - ４-할로겐화 퀴놀린 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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KR20090010084A
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캐롤린 베르니에
치아-쳉 쇼
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Abstract

본 발명은 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때 X, PG, A, G, R1 및 R4에서의 치환기는 명세서에서 설명된다.
화학식 I
Figure 112008081912418-PCT00054
화학식 II

Description

４-할로겐화 퀴놀린 중간체의 제조 방법{METHOD OF PREPARING 4-HALOGENATED QUINOLINE INTERMEDIATES}
본 발명은 생물학적 활성 화합물, 예를 들어 수용체 티로신 키나제 저해제의 제조 시 중간체로서의 4-할로겐화 퀴놀린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 성장 및 분화를 조절하는 데 있어서 중요하다. 일반적인 부류 중 하나는 PTK의 수용체 티로신 키나제(RTK)이다. RTK는 일단 활성화되면, 대개 리간드의 결합을 통해 세포 성장 및 복제와 같은 다양한 활동을 위한 신호 전달을 개시한다.
상기 RTK는 PTK의 더 큰 구성원 중 하나를 포함하며, 다양한 생물학적 활성을 가진다. 현재, RTK의 19 이상의 직접적인 하위구성원이 확인되었다. 하나의 그러한 하위구성원은 RTK의 "HER" 구성원으로서, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), ErbB2(HER2), ErbB3(HER3) 및 ErbB4(HER4)를 포함한다.
소정의 조건 하에서, 돌연변이 또는 과다 발현의 결과로서, 연구들은 이러한 RTK가 조절에서 벗어날 수 있음을 보여주었고; 종양 성장 및 암을 유발할 수 있는 조절되지 않는 세포 증식이 그 결과이다(Wilks, A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)). 예를 들어, ErbB2 종양 유전자의 수용체 키나제 산물의 과다 발현은 인간의 유방암 및 난소암과 연관이 있다(Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 177 (1987)).
또한, EGFR 키나제의 탈조절화는 표피암(Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)), 유방암(Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)) 및 다른 주요 기관에 관여하는 암(Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991))과 연관이 있다.
이러한 RTK는 아폽토시스, 혈관신생 및 전이 등과 같은 암 진행에 결정적인 과정에서 관여하는 것으로도 알려져 있다.
그러므로, 이러한 RTK의 저해제는 암 및 조절안되거나 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 다른 질병의 치료에 잠재적인 치료적 가치를 가진다. 이에 따라, 대부분의 최근 연구는 잠재적인 항암 치료제로서 특이적 RTK 저해제의 개발을 다루고 있다(예를 들어, Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) and Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)).
퀴놀린 유도체는 RTK 저해제의 합성에서 중요한 중간체 화합물로 알려져 있다. 예를 들어, 다음의 미국 특허들에서, 퀴놀린 유도체가 개시되고 이 화합물은 PTK 활성을 저해하는 데 관여하는 것으로 언급된다: 제6,288,082호(September 11, 2001) 및 제6,297,258호(October 2, 2001).
또한, 4-할로겐화 퀴놀린 중간체를 제조하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있으나, 이러한 방법들은 원치않는 부산물이 생성되는 등의 심각한 한계를 가지고 있다. 예를 들어, 4-클로로퀴놀린 유도체를 제조하는 데 사용된 염소화 반응은 세척, 제거하기에 어렵고 대용량 제조 시 교반에 방해가 되는 점성의 타르 및 분해 산물의 생성을 겪어, 전형적으로 30∼50% 범위에서 매우 다양한 수율을 얻게 되고, 매우 과량의 할로겐화 반응물을 사용하지 않음으로써 수율은 60%에 도달할 수 있다.
이에 따라, RTK 저해제의 제조에서 사용되는 4-할로겐화 퀴놀린 화합물을 고수율의 비용 효과적인 방식으로 제조하는 신규한 방법에 대한 요구가 계속되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 생물학적 활성 화합물, 예컨대 RTK 저해제의 제조에 있어서 중간체로서의 4-할로겐화 퀴놀린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법이다:
Figure 112008081912418-PCT00001
Figure 112008081912418-PCT00002
[식 중,
X는 할로이고;
PG는 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, N-벤조일, Teoc으로 이루어진 군에서 선택되는 보호기이며;
A는 O, NR, 또는 S이고;
R은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
또는 PG-NR- 기는 이미드 질소 원자에 부착된 수소 원자의 제거에 의해 환형 이미드로부터 유도된 라디칼 형태의 보호된 아미노이고;
G, R1과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 2∼6 인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소 원자수가 4∼12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6∼12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112008081912418-PCT00003
R7-(C(R6 2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-이거나;
또는 R1과 R4는 앞서 정의한 바와 같고, G는 R2-NH-이거나;
또는 R4와 G는 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O가 될 수 있고;
Y는
Figure 112008081912418-PCT00004
,
Figure 112008081912418-PCT00005
및
Figure 112008081912418-PCT00006
으로 이루어진 군에서 선택된 2가 라디칼이고;
R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + 또는 -NR6(OR6)이고;
M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
W는 >NR6, -O- 이거나 결합이며;
Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란 및
Figure 112008081912418-PCT00007
로 이루어진 군에서 선택되고;
이때, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소에서 R6으로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 탄소에서 히드록시, -N(R6)2 또는 -OR6으로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 탄소에서 1가 라디칼 -C(R6)2)sOR6 또는 -C(R6)2)sN(R6)2로 1치환 또는 2치 환되고, 경우에 따라 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 1치환 또는 2치환되고;
R6은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 3∼6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 카복시알킬(탄소 원자수 2∼7), 페닐 또는 경우에 따라 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 히드록시, 카복실, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일아미노 또는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이고; 단, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
R2는
Figure 112008081912418-PCT00008
Figure 112008081912418-PCT00009
Figure 112008081912418-PCT00010
Figure 112008081912418-PCT00011
Figure 112008081912418-PCT00012
Figure 112008081912418-PCT00013
Figure 112008081912418-PCT00014
Figure 112008081912418-PCT00015
Figure 112008081912418-PCT00016
Figure 112008081912418-PCT00017
로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬,
Figure 112008081912418-PCT00018
Figure 112008081912418-PCT00019
이고;
R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 페닐 카보알킬,
Figure 112008081912418-PCT00020
이고;
R8과 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
Q는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 또는 수소이고;
a는 0 또는 1이고;
g는 1∼6이고;
k는 0∼4이고;
n은 0∼1이고;
m은 0∼3이고;
p는 2∼4이고;
q는 0∼4이고;
r은 1∼4이고;
s는 1∼6이며;
u는 0∼4이고 v는 0∼4이고(이때, u+v는 2∼4임);
x는 0∼3이고;
y는 0∼1이고;
z는 0∼3이며;
이때, PG의 정의에 있어서 "아실"은 C2∼C7 알카노일 또는 C2∼C7 퍼플루오로알카노일로서 정의됨].
상세한 설명
4-할로겐화 퀴놀린 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은 그러한 중간체 화합물을 제조하는 이전의 방법에 비해 다수의 직접적인 이점을 가진다. 가장 중요하게는, 그것은 파일롯 공장 스케일에서 교반에 장애물인 볼 타르(ball tar)를 형성하지 않는다. 또한, 본 발명은 종래 방법보다 유의적으로 더 높은 수율로 상기 중간체를 생성한다. 종래 방법에 있어서, 수율은 일반적으로 30∼50% 범위인 한편, 본 발명의 방법은 50%보다 큰, 일반적으로는 약 70% 이상의 수율을 제공한다. 게다가, 본 발명은 출발 화합물을 할로겐화하는 데 요구되는 반응물을 감소시킨다. 본 발명에서 사용한 POX3의 양은 50%보다 높은 수율을 산출하는 데 효과적인 양이어야 하고, 일반적으로 약 2.0 당량∼약 5.0 당량이 될 것이다. 본 발명의 방법에 있어서, 우수한 수율은 단지 2.0 당량의 POX3을 사용하여 얻어지는 반면, 더 낮은 수율을 초래하는 종래 기술 방법을 이용하면 2.5∼5.0 당량이 필요했었다. 따라서, 본 방법 은 대용량 합성에 있어서 더욱 비용 효과적이다.
본 발명의 퀴놀린 화합물은 이 퀴놀린 고리 시스템의 6번 위치에 부착되는 치환기 A에서 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, 트리플루오로아세트아미드, Troc, Phenoc, 벤즈이미드, Teoc 및 환형 이미드, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드 및 2,5-디메틸피롤로 이루어진 군에서 선택되는 보호기(PG)를 가진다. 상기 보호기는 본 방법의 조건하에서 안정하나, 이어서 제거하여 상기 6번 위치가 합성 시 후에 추가 변형될 수 있도록 할 수 있다.
이러한 이점을 볼 때, 본 발명은 이전 방법의 다수의 한계점을 극복하여, 생물학적 활성 화합물, 예컨대 RTK 저해제의 제조에서 사용하기 위한 퀴놀린 코어 화합물을 제조하는 데 더 높은 수율 및 더 높은 비용 효과적인 방안을 낳는다.
본 발명의 목적에 있어서, "알킬"이라는 용어는 직쇄형 알킬 부분 및 분지쇄형 알킬 부분 둘 다를 가리키며, 12 만큼의 탄소 원자수를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이 알킬 부분은 1∼6의 탄소 원자수를 함유하며, 1∼4의 탄소 원자수가 더욱 바람직하다.
본 발명의 목적에 있어서, "알케닐"이라는 용어는 이중 결합을 포함하는 라디칼 지방족 탄화수소를 가리키며, 탄소 원자수가 2∼6인 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐 부분 둘 다를 포함한다. 이러한 알케닐 부분은 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있고; 본 발명의 화합물을 두 배열 모두를 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, "알키닐"이라는 용어는 1 이상의 삼중 결합을 가 지는 탄소 원자수가 2∼6인 직쇄 및 분지쇄 부분을 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, "시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자수가 3∼12인 지환족 탄화수소 기를 가리키며, 이에 국한되는 것은 아니지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보닐 또는 아다만틸이 있다.
본 발명의 목적에 있어서, "아릴"이라는 용어는 방향족 탄화수소 부분으로 정의되고, 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 기는 바람직하게는 탄소 원자수가 6∼12이고, 이에 국한되는 것은 아니지만, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐에닐, 아세나프테닐, 아세나프틸에닐 또는 페난트레닐 기의 군으로부터 선택될 수 있다. 아릴 기는 이에 국한되는 것은 아니지만, 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로프로필, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2 , -CO2H, CO2NH2, CO2NH알킬 및 -CO2N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 경우에 따라 1치환, 2치환, 3치환 또는 4치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴에 대한 바람직한 치환기로는 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아릴알킬 및 알킬아릴이 있다.
본 발명의 목적에 있어서, "헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로아릴 부분이 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼4의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리인 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템(1환형 또는 2환형)으로 정의되며, 이에 국한되는 것은 아니지만, (1) 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피롤리디닐; (2) 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리가 (i) 1개의 질소 원자를 가지는 6원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리; (ii) 2개의 질소 원자를 가지는 5원 또는 6원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리; (iii) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자 중 하나와 함께 1개의 질소 원자를 가지는 5원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리; 또는 (iv) O, N 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 가지는 5원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합된 2환형 방향족 헤테로시클을 포함한다. 바람직하게는, 2환형 헤테로아릴 기는 탄소 원자수가 8∼12이다.
본 발명의 목적에 있어서, "알콕시"라는 용어는 C1-C6-알킬-O-로서 정의되고; 이때 알킬은 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 목적에 있어서, "알카노일옥시메틸"이라는 용어는 -CH2OC(O)R로서 정의되고, 이때 R은 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이다.
본 발명의 목적에 있어서, "알킬아미노알콕시" 및 "디알킬아미노알콕시"라는 용어는 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시 기에 부착된 질소 원자에 결합하는 1 또는 2의 알킬기(동일하거나 상이함)를 가진 알킬아미노 및 디알킬아미노를 가리킨다. 바람직하게는 디알킬아미노알콕시 부분은 3∼10의 탄소 원자로 이루어지고, 알킬아미노알콕시 부분은 2∼9의 탄소 원자로 이루어진다.
본 발명의 목적에 있어서, "알킬티오"라는 용어는 C1-C6-알킬-S로서 정의된다.
본 발명의 목적에 있어서, "알콕시알킬" 및 "알킬티오알킬"은 앞서 정의한 바와 같이 알콕시 또는 알킬티오로 추가 치환되는 앞서 정의한 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시알킬 부분은 알콕시메틸(예를 들어, 알콕시-CH2-)이다.
본 발명의 목적에 있어서, "히드록시"라는 용어는 HO- 부분으로 정의된다.
본 발명의 목적에 있어서, "히드록시알킬"이라는 용어는 HO-알킬- 부분으로서 정의되고, 이때 상기 알킬 부분은 1∼6의 탄소로 이루어진다.
본 발명의 목적에 있어서, "벤조일아미노"라는 용어는 Ph-OC(O)NH- 부분으로서 정의된다.
본 발명의 목적에 있어서, "모노알킬아미노" 및 "디알킬아미노"라는 용어는 알킬 쇄가 1∼6의 탄소인 1 또는 2의 알킬기를 가진 부분을 가리키며, 상기 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, "모노알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"이라는 용어는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬기에 부착된 질소 원자에 결합되는 1 또는 2의 알킬기(동일하거나 상이함)를 가지는 모노알킬아미노 및 디알킬아미노 부분을 가리킨다. 바람직하게는, 디알킬아미노알킬 부분은 3∼10의 탄소 원자수로 이루어지고, 알킬아미노알킬 부분은 2∼9의 탄소 원자수로 이루어진다.
본 발명의 목적에 있어서, "머캅토"라는 용어는 -SH 부분으로서 정의된다.
본 발명의 목적에 있어서, "카복시"라는 용어는 -COOH 부분으로서 정의된다.
본 발명의 목적에 있어서, "알케노일아미노" 및 "알키노일아미노"는 -NH-COOR 부분으로서 정의되고, 이때 R은 탄소 원자수가 3∼8인 알케닐 또는 알키닐이다.
본 발명의 목적에 있어서, "카보알콕시"라는 용어는 -CO2R로서 정의되고, 이때 R은 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이다.
본 발명의 목적에 있어서, "카보알킬"이라는 용어는 -COR로서 정의되고, 이때 R은 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이다.
본 발명의 목적에 있어서, "카복시알킬"이라는 용어는 HOOCR- 부분으로서 정의되고, 이때 R은 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이다.
본 발명의 목적에 있어서, "카보알콕시알킬"이라는 용어는 -R-CO2-R' 부분으 로서 정의되며, 이때 R과 R'는 알킬이고, 함께 2∼7의 탄소 원자수로 구성된다.
본 발명의 목적에 있어서, "아미노알킬"이라는 용어는 H2N-알킬로서 정의되며, 이때 상기 알킬기는 1∼5의 탄소 원자수로 구성된다.
본 발명의 목적에 있어서, "아지도"라는 용어는 식 -N3의 라디칼로서 정의된다.
본 발명의 목적에 있어서, "알카노일아미노"라는 용어는 -NH-COOR 부분으로서 정의되며, 이때 R은 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이다.
본 발명의 목적에 있어서, "아실"이라는 용어는 식 -(C=O)-알킬 또는 -(C=O)-퍼플루오로알킬로서 정의되며, 이때 상기 알킬 라디칼 또는 퍼플루오로알킬 라디칼은 탄소 원자수가 1∼6, 즉 C2∼C7 알카노일 또는 C2∼C7 퍼플루오로알카노일이고; 바람직한 예로는 이에 국한되는 것은 아니지만, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 트리플루오로아세틸이 있다. 바람직하게는 상기 트리플루오로아세틸은 -NR-에 부착되어 화합물이 트리플루오로아세트아미드가 되게 한다.
본 발명의 목적에 있어서, "알킬술피닐"이라는 용어는 R'SO- 라디칼로서 정의되며, 이때 R'는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 라디칼이다.
본 발명의 목적에 있어서, "알킬술포닐"이라는 용어는 R'SO2- 라디칼로서 정의되며, 이때 R'는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 라디칼이다.
본 발명의 목적에 있어서, "알킬술폰아미도", "알케닐술폰아미도", "알키닐 술폰아미도"는 R'SO2NH- 라디칼로서 정의되며, 이때 R'는 각각 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 라디칼, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐 라디칼 또는 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐 라디칼이다.
"치환기"라는 용어는 본원에서 분자 상의 수소 라디칼을 대신하는 원자 라디칼, 작용기 라디칼 또는 부분 라디칼을 가리키는 것으로 사용된다. 달리 특별히 언급하지 않는 한, 임의의 치환기는 경우에 따라 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 옥소, 알킬티오, 머캅토, 할로알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 아실, -CO2-알킬, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-(알킬)2, -CO2H, -CO2NH2, -CO2NH-알킬 및 -CO2N-(알킬)2로부터 선택되는 1 이상의 군으로 치환될 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, "할로겐" 또는 "할로" 라디칼은 주기율표의 VII A족에서 발견되는 비금속성 원소들 중 하나이다. 이에 따라, 본 발명의 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 아스타틴으로부터 유도된 1가 부분이다. 바람직한 할로겐은 클로로, 플루오로 및 브로모로부터 선택된다.
본 발명의 목적에 있어서, "치환된"이라는 용어는 분자 상의 수소 라디칼이 다른 원자 라디칼, 작용기 라디칼 또는 부분 라디칼에 의해 대체되는 것을 가리키며; 이러한 라디칼은 일반적으로 "치환기"라고 언급된다.
본 발명의 목적에 있어서, "수율"이라는 용어는 반응 또는 공정에 의해 생성 된 화합물의 양을 가리킨다. 일반적으로, 이것은 임의의 정제 단계, 예컨대 재결정 또는 크로마토그래피 후에 회수된 화합물의 양을 가리킨다. 이 양은 대개 출발 물질의 양에 비해 회수된 생성물의 퍼센트로서 표현되고, 일반적으로 몰 량을 기준으로 한다. 예를 들어, 1.0 몰의 출발 물질을 반응시켜 정제 후 회수된 것이 0.73 몰인 경우, 이 생성물은 73% 수율로 제조되었다. 당업자라면 이 개념을 용이하게 이해할 것이다.
본 발명의 목적에 있어서, "보호기"라는 용어는 분자가 반응물 또는 변형 조건에 노출되거나 분자의 다른 부분을 반응시킬 때 반응으로부터 민감한 작용기 또는 분자 상의 특정 위치를 보호하기 위해 상기 분자에 도입되는 기를 가리킨다. 이후에 상기 보호기는 제거될 수 있다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있으며,　산에 불안정하고, 염기에 불안정하고, 광 제거가능하거나, 또는 중성 조건하에서 제거가능한 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, pp. 218-288 (1985)]을 참조한다.
본 발명의 목적에 있어서, 적절한 보호기로는 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, 트리플루오로아세트아미드, Troc, Phenoc, 벤즈아미드, Teoc 및 환형 이미드, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드 및 2,5-디메틸피롤이 있다. 바람직한 일 구체예에 있어서, 상기 보호기는 아실, 가장 바람직하게는 아세틸이다. 상기 보호기가 트리플루오로아세트아미드 또는 벤즈아미드인 경우, PG는 상기 기 -NR-에 부착되는 N-트리플루오로아세틸 또는 N-벤조일이다. 상기 보호기가 프탈이미드, 말레이미드 또는 2,5-디메틸피롤과 같은 환형 이미드인 경우, 퀴놀린 고리 시스템의 6번 위치에 부착되는 기 PG-NR-은 이미드 질소 원자에 부착된 수소 원자의 제거에 의해 환형 이미드, 예를 들어 프탈이미드, 말레이미드 또는 2,5-디메틸피롤-1-일로부터 유도된 라디칼이다.
본 발명의 방법으로 제조된 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 입체 이성질체를 산출할 수 있다. 본 발명의 입체 이성질체는 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog System)에 따라 명명된다. 화학식 I에서 입체 화학과 관계없이 나타내었지만, 본 발명은 모두 개별적인 가능한 입체 이성질체들 뿐 아니라, R 및 S 입체 이성질체의 라세믹 혼합물 및 기타 혼합물(동일하지 않은 양의 거울상 이성질체의 혼합물인 규모적 혼합물) 및 이의 염을 포함한다. 키랄 중심에서 동일한 상대적 배열을 가지는 입체 이성질체가 그럼에도불구하고 표시된 키랄 중심에서 치환에 따라 상이한 R 및 S 지정을 가질 수 있음에 주목해야 한다.
전술한 방법은 또한 화학식 I의 화합물의 염의 제조 및 형성을 포함한다. 염기로서, 퀴놀린은 다양한 산 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 염은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 것들이다. 그러한 유기산 및 무기산은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산 및 유사하게 공지된 허용가능한 산일 수 있다. 통상적인 무기산은 HCl, H2SO4 및 HNO3이다. 이들 목록은 단지 예를 제공하고자 하는 것일 뿐, 국한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명이 이러한 예들에 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다.
일반적인 합성
Figure 112008081912418-PCT00021
반응식 1에서, X, PG, A, G, R1 및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
반응식 1에 묘사된 방법은 실리카 겔의 존재하에 화학식 POX3의 반응물을 이용하여 화학식 II의 화합물이 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 것을 나타낸다. 그 후, 이러한 퀴놀린 중간체는 친핵성 반응물과 그것들을 반응시킴으로써 4번 위치에서 더 치환될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 약 75℃ 이상으로 가열하나, 바람직하게는 약 80℃∼약 85℃의 범위로 가열한다. 이러한 이유 때문에, 아세토니트릴은 바람직한 용매이고, 당업자라면 이 반응에 적당한 다른 용매들을 알 것이다.
바람직한 구체예에 있어서, 사용한 포스포릴 할로겐화물은 포스포릴 클로라이드이다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 출발 히드록시 화합물에 대해 2.0 당량의 실리카 겔이 반응에서 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, A는 NR이고, 이때 R은 H 또는 알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 방법은 예를 들어 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하는 단계, 이 여과물을 염기성 용액으로 켄칭하는 단계 및 그 다음 켄칭한 혼합물을 여과하여 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기성 용액은 K2CO3 수용액이다.
이 방법은 약 50%를 초과하는 수율로 화학식 I의 원하는 화합물을 제공한다. 종종 상기 수율은 약 70%를 초과한다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 본 발명에 의해 제조된 화합물은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, CF3O-, CF3- 및 -CN인 G, R1 및 R4에 의해 정의된다. 더욱 바람직한 R1 및/또는 R4는 H이고, G는 알콕시이고, 특히 바람직하게는 G는 에톡시이다.
후술하는 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재된 것일 뿐, 이후에 수반되는 청구범위에서 설명되는 본 발명을 임의의 방식으로 제한하거나 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
4-클로로-3-시아노-7-에톡시-6-아세틸아미노 퀴놀린의 제조
3-시아노-7-에톡시-4-히드록시-6-아세틸아미노 퀴놀린(150 g, 0.474 mol)을 아세토니트릴(1.35 L) 중에 실리카 겔(60 g)과 함께 교반하였다. 이 갈색 현탁액을 78∼82℃로 가열하였다. 옥시염화인(146 g, 0.949 mol)을 30∼40 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 78∼82℃에서 1∼2 시간 동안 교반한 후, 40∼45℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 여과물을 0∼5℃에서 탄산칼륨(262 g, 1.9 mol) 수용액(1.8 L)으로 45 분에 걸쳐서 켄칭하였다. 이 갈색을 띤 현탁액을 5∼20℃에서 2 시간 이상동안 교반한 후, 여과하고 물로 세척하였다. 갈색/타닌 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 건조하여 105 g(76.5%)을 수득하였다.
HPLC
세기 89.9%
총 불순물 = 4.87%
단일 불순물 = 1.28%
GC (CH3CN) = 0.83%
중량을 기준으로 측정된 함수량 데이터는 건조 손실(LOD) 테스트에서 감소하거나, 칼-피셔법(KF)에 의해 측정
KF = 0.91%
LOD = 1.3%.
본 발명의 방법은 그 전체가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,002,008호에 개시된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 하기 화학식 III의 화합물로의 화학식 I의 화합물의 전환은 미국 특허 제6,002,008호에 개시된 방법으로 당업자에 의해 달성될 수 있다. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하는 방법은, 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계 및 이 화학식 I의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112008081912418-PCT00022
화학식 II
Figure 112008081912418-PCT00023
Figure 112008081912418-PCT00024
[식 중,
Z는 치환된 페닐이고;
R1은 수소이고;
R4는 수소이고;
R12와 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복 시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2∼7인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3∼14인 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112008081912418-PCT00025
Figure 112008081912418-PCT00026
이고;
R15는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소 원자수 가 1∼6인 알킬이고;
R16은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 또는 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐이며;
R17은 클로로 또는 브로모이고;
R18은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 1∼6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2∼9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3∼12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4∼12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5∼18인 N-시클로-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7∼18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1∼6인 모폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1∼6인 피페리디노-N-알킬, 어느 한 알킬기의 탄소 원자수가 1∼6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소 원자수가 3∼11인 아자시클로알킬-N-알킬, 탄소 원자수가 1∼6인 히드록시알킬, 탄소 원자수가 2∼8인 알콕시알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;
Y'는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이며;
Z'는 아미노, 히드록시, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 알킬 부분의 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 알킬 부분 각각의 탄소 원자수가 1∼6인 디알킬아미노, 모폴리노, 피페라지노, 알킬 부분의 탄소 원자수가 1∼6인 N-알킬피페라지노 또는 피롤리디노이고;
mm은 1∼4이고, qq는 1∼3이며, pp는 0∼3이고;
인접하는 탄소 원자에 위치하는 치환기 R1, R12, R13 또는 R4 중 임의의 것은 함께 2가 라디칼 -O-C(R18)2-O-가 될 수 있고;
단, R12는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 6번 위치에서 퀴놀린에 연결되며;
X는 할로이고;
PG는 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, N-벤조일, Teoc으로 이루어진 군에서 선택되는 보호기이고;
A는 O, NR 또는 S이고;
R은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
또는 PG-NR- 기는 이미드 질소 원자에 부착된 수소 원자의 제거에 의해 환형 이미드로부터 유도된 라디칼 형태의 보호된 아미노임].
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하는 방법은, 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 3-시아노-7-에톡시-4-히드록시-6-(보호된 아미노)퀴놀린을 화학식 POX3(X는 할로임)의 반응물과 반응시켜 3-시아노-7-에톡시-4-할로-6-(보호된 아미노)퀴놀린을 형성하는 단계 및 이 3-시아노-7-에톡시-4-할로-6-(보호된 아미노)퀴놀린을 (E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 또 는 이의 약학적 허용 염으로 전환하는 단계를 포함한다.

Claims (19)

  1. 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008081912418-PCT00027
    화학식 II
    Figure 112008081912418-PCT00028
    [식 중,
    X는 할로이고;
    PG는 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, N-벤조일, Teoc으로 이루어진 군에서 선택되는 보호기이며;
    A는 O, NR, 또는 S이고;
    R은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    또는 PG-NR- 기는 이미드 질소 원자에 부착된 수소 원자의 제거에 의해 환형 이미드로부터 유도된 라디칼 형태의 보호된 아미노이고;
    G, R1과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소 원자수가 4∼12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6∼12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112008081912418-PCT00029
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-이거나;
    또는 R1과 R4는 앞서 정의한 바와 같고, G는 R2-NH-이거나;
    또는 R4와 G는 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O가 될 수 있고;
    Y는
    Figure 112008081912418-PCT00030
    ,
    Figure 112008081912418-PCT00031
    및
    Figure 112008081912418-PCT00032
    으로 이루어진 군에서 선택된 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + 또는 -NR6(OR6)이고;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란 및
    Figure 112008081912418-PCT00033
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    이때, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소에서 R6으로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 탄소에서 히드록시, -N(R6)2 또는 -OR6으로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 탄소에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 1치환 또는 2치환되고, 경우에 따라 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 1치환 또는 2치환되고;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 3∼6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 카복시알킬(탄소 원자수 2∼7), 페닐 또는 경우에 따라 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1∼3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 히드록시, 카복실, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일아미노 또는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이고; 단, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112008081912418-PCT00034
    Figure 112008081912418-PCT00035
    Figure 112008081912418-PCT00036
    Figure 112008081912418-PCT00037
    Figure 112008081912418-PCT00038
    Figure 112008081912418-PCT00039
    Figure 112008081912418-PCT00040
    Figure 112008081912418-PCT00041
    Figure 112008081912418-PCT00042
    Figure 112008081912418-PCT00043
    로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬,
    Figure 112008081912418-PCT00044
    Figure 112008081912418-PCT00045
    이고;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 페닐 카보알킬,
    Figure 112008081912418-PCT00046
    이고;
    R8과 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
    Q는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1∼6이고;
    k는 0∼4이고;
    n은 0∼1이고;
    m은 0∼3이고;
    p는 2∼4이고;
    q는 0∼4이고;
    r은 1∼4이고;
    s는 1∼6이며;
    u는 0∼4이고 v는 0∼4이고(이때, u+v는 2∼4임);
    x는 0∼3이고;
    y는 0∼1이고;
    z는 0∼3이며;
    이때, PG의 정의에 있어서 "아실"은 C2∼C7 알카노일 또는 C2∼C7 퍼플루오로알카노일로서 정의됨].
  2. 제1항에 있어서, A가 NR이고 R이 H 또는 알킬인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 Cl인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도는 약 80℃∼85℃인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PG는 아세틸인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G, R1과 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 CN인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1은 H인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R4는 H인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G는 알콕시인 방법.
  10. 제9항에 있어서, G는 에톡시인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    1. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하는 단계;
    2. 여과물을 염기성 용액으로 켄칭하는 단계; 및
    3. 상기 켄칭한 혼합물을 여과하여 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염기성 용액은 K2CO3 수용액인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 수율이 약 50%를 초과하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 수율이 약 70%를 초과하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항에 있어서, 상기 반응에서 화학식 II의 화합물에 대해 약 2.0 당량의 실리카 겔이 사용되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응에서 화학식 II의 화합물에 대해 약 2.0 당량의 POX3가 사용되는 것인 방법.
  17. 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008081912418-PCT00047
    화학식 II
    Figure 112008081912418-PCT00048
    (식 중,
    X는 할로이고;
    PG-A-는 2,4-디메틸피롤-1-일이며;
    G, R1과 R4는 제1항에서 정의한 바와 같음).
  18. 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 POX3의 반응물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    화학식 I의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 전환하는 단계
    를 포함하는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008081912418-PCT00049
    화학식 II
    Figure 112008081912418-PCT00050
    화학식 III
    Figure 112008081912418-PCT00051
    [식 중,
    Z는 치환된 페닐이고;
    R1은 수소이고;
    R4는 수소이고;
    R12와 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄 소 원자수가 2∼6인 알케닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3∼8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2∼7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4∼9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2∼7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2∼6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알콕시, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2∼12인 디알킬아미노, 탄소 원자수가 1∼4인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2∼7인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3∼14인 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112008081912418-PCT00052
    Figure 112008081912418-PCT00053
    이고;
    R15는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소 원자수가 1∼6인 알킬이고;
    R16은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬 또는 탄소 원자수가 2∼6인 알케닐이며;
    R17은 클로로 또는 브로모이고;
    R18은 수소, 탄소 원자수가 1∼6인 알킬, 탄소 원자수가 1∼6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2∼9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3∼12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4∼12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5∼18인 N- 시클로-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7∼18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1∼6인 모폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1∼6인 피페리디노-N-알킬, 어느 한 알킬기의 탄소 원자수가 1∼6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소 원자수가 3∼11인 아자시클로알킬-N-알킬, 탄소 원자수가 1∼6인 히드록시알킬, 탄소 원자수가 2∼8인 알콕시알킬, 카복시, 탄소 원자수가 1∼6인 카보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2∼7인 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;
    Y'는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이며;
    Z'는 아미노, 히드록시, 탄소 원자수가 1∼6인 알콕시, 알킬 부분의 탄소 원자수가 1∼6인 알킬아미노, 알킬 부분 각각의 탄소 원자수가 1∼6인 디알킬아미노, 모폴리노, 피페라지노, 알킬 부분의 탄소 원자수가 1∼6인 N-알킬피페라지노 또는 피롤리디노이고;
    mm은 1∼4이고, qq는 1∼3이며, pp는 0∼3이고;
    인접하는 탄소 원자에 위치하는 치환기 R1, R12, R13 또는 R4 중 임의의 것은 함께 2가 라디칼 -O-C(R18)2-O-가 될 수 있고;
    단, R12는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 6번 위치에서 퀴놀린에 연결되며;
    X는 할로이고;
    PG는 아실, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, Troc, Phenoc, N-벤조일, Teoc으로 이루어진 군에서 선택되는 보호기이고;
    A는 O, NR 또는 S이고;
    R은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    또는 PG-NR-기는 이미드 질소 원자에 부착된 수소 원자의 제거에 의해 환형 이미드로부터 유도된 라디칼 형태의 보호된 아미노임].
  19. 약 75℃보다 높은 온도에서 실리카 겔의 존재하에 3-시아노-7-에톡시-4-히드록시-6-(보호된 아미노)퀴놀린을 화학식 POX3(X는 할로임)의 반응물과 반응시켜 3-시아노-7-에톡시-4-할로-6-(보호된 아미노)퀴놀린을 형성하는 단계 및 이 3-시아노-7-에톡시-4-할로-6-(보호된 아미노)퀴놀린을 (E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 또는 이의 약학적 허용 염으로 전환하는 단계를 포함하는, (E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 또는 이의 약학적 허용 염의 제조 방법.
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