MX2007014773A - Metodo para preparar 3-ciano-quinolinas e intermedios hechos de esta forma. - Google Patents

Metodo para preparar 3-ciano-quinolinas e intermedios hechos de esta forma.

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MX2007014773A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con metodos para preparar 3-cianoquinolinas sustituidas e intermedios obtenidos por los metodos de la presente invencion. Los metodos de la invencion comprenden hacer reaccionar un N-aril-2-propanimida con cloruro de fosforilo para producir las 3-cianoquinolinas sustituidas. Los metodos comprenden hacer reaccionar adicionalmente los arilaminas, ortoformatos y metilenos activos para producir los N-aril-2-propenamida.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR 3-CIANO-QUINOLINAS E INTERMEDIOS HECHOS DE ESTA FORMA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención se relaciona con un método para la preparación de 3-cianoquinolinas sustituidas. Las 3-cianoquinolinas se hacen mediante dos rutas separadas que incluyen la reacción de arilaminas, ortoformatos y metilenos activos. Ambas rutas resultan en la producción de derivados de N-aril-2-propeno.
Las cinasas proteínas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo tirosina, serina, treonina, o histidina ubicado en un sustrato de proteína, mucho de los cuales juegan un papel en el crecimiento celular normal. De forma correspondiente, varias proteínas del receptor del factor de crecimiento funcionan como proteínas tirosina cinasa (PTK) para efectuar la señalización y se conocen como receptores tirosina cinasa (RTK).
El RTK comprende una de las mayores familias de PTK y tienen diversa actividad biológica. Actualmente, se han identificado por lo menos diecinueve subfamilias distintas de RTK. Una de tales subfamilias es la familia "HER" de RTK, que incluye EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), HER2, HER3 y HER4. Se ha mostrado que bajo ciertas condiciones, como un resultado de su mutación o sobreexpresión, estos RTK se han desregulado; el resultado de lo cual es la proliferación celular no controlada que puede conducir a crecimiento de tumor y cáncer [Wilks, A. F., Adv. Cáncer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances en Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. Lippincort Co., Phila., 3 (1993)]. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto cinasa receptor del oncogen erbB-2 se ha asociado con cáncer de ovario y de mama [Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 177 (1987)]. Adicionalmente, la desregulación de la cinasa EGF-R se ha asociado con tumores epidermoides [Reiss, M., et al., Cáncer Res., 51 , 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)], y tumores que involucran otros órganos mayores [Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Los inhibidores RTK, por lo tanto, tienen valor terapéutico potencial para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades caracterizadas por crecimiento celular anormal no controlado. De acuerdo con esto, muchos estudios recientes han tratado con el desarrollo de inhibidores RTK específicos como agentes terapéuticos antineoplásicos potenciales [some recent reviews: Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) and Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)].
Las Patentes Estadounidenses No. 6,002,008; 6,288,082; y 6,297,258, todas de Wissner et al., describen tal PTK, y particularmente, compuestos inhibidores RTK. Los compuestos de las patentes de Wissner et al. son todos 3-cíanoquinolinas sustituidas. La patentes de Wissner et al. se incorporan aquí todas como referencia en su totalidad.
Los métodos conocidos para elaborar quinolinas utilizan la reacción de ciclización térmica. Ver, R.W. Sabnis and D.W. Rangnekar, J. Hetero. Chem. 29:65 (1992); N.C. Mehta and CM. Desai, J. Ind. Chem. Soc. 55: 193 (1978); H. Bredereck, F. Effenberger, H. Botsch and H. Rehn, Chem. Ber. 98: 1081 (1965); J. Salón, V. Milita, N. Pronayova y J. Lesko, Monatsh.fur Chem. 131 :293 (2000). Tales reacciones de ciclización térmica requieren altas temperaturas (> 240 °C) que limitan su practicidad para la producción a gran escala. Adicionalmente, tales procesos también requieren condiciones de alta dilución que resultan en producción y rendimiento general reducidos. Los rendimientos en la reacción de ciclización térmica son típicamente del 50% o menos pero son variables y pueden cambiar de 19-94%.
También se ha descrito una metodología asistida por microondas para la producción de quinolinas a partir de aminas aromáticas. Ver CG. Dave and H.M. Joshipura, Iml. J Chem. 41 B:650 (2002).
La funcionalidad posterior de las hidroxiquinolinas requiere típicamente clorinación o halogenación. Las reacciones de clorinación de hidroxiquinolinas sufren la generación de alquitranes viscosos y productos de descomposición que son difíciles de remover. Los rendimientos en la reacción de clorinación son variables y cambian de 24-
[0008] Hasta la fecha no ha existido ninguna descripción en la técnica para un método catalítico o más suave para preparar quinolinas que no requiera altas temperaturas. La presente invención proporciona una síntesis novedosa más suave que supera los" problemas de la producción a escala de la técnica anterior.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos mejorados para elaborar tales 3-cianoquinolinas sustituidas, intermedios obtenidos por los métodos de la invención, y las 3-cianoquinolinas sustituidas elaboradas por los métodos de la invención.
Los métodos de elaboración de las 3-cianoquinolinas utilizan dos rutas separadas. Ambas rutas resultan en la producción de derivados N-aril-2-propeno que se tratan luego con cloruro de fosforilo para porporcionar 3-cianoquinolinas.
Una primer modalidad de esta invención se dirige a un método para preparar una 3-cianoquinolina sustituida que comprende la etapa de tratar un N-aril-2-propeno representado por la fórmula lll: con POCI3 para formar una 3-cianoquinolina sustituida representada por la fórmula XI: en donde: X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos en donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O y en donde el anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico puede ser opcionalmente mono- di-, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; o X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; o X es un radical que tiene la fórmula: ^ A*T? en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede ser opcionalmente mono- o dí-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilamínoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; T se une a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, - (CH2)mO, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; dado que L puede ser un anillo fenilo no sustituido solo cuando ;m>0 y T no es - CH2 NH- o -CH2O-; o L es un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros en donde al anillo heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, con la condición que al anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O, y en donde el anillo heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaininoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; G-i, G2, R-i, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2- 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquínoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6 -12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, iii ,<CÍRe)2)P, / R7-(C(R?)2)p-M N-(C{Rß)2)k~ Y _H c y sk,?_ > > R7-(C(R<¡) 2)ß-Y-, R7-(C(R6) 2)p-M-fC(R6)2)t;-Y-, o HeHCÍR^ -CCí Gk-Y-; o opcionalmente G-, y/o G2 se seleccionan independientemente de un grupo amino protegido y R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R-i, G-?, G2, o R se localizan en átomos de carbono contiguos entonces ellos pueden ser tomados juntos como el radical divalente -O-C(R6) 2-O-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de — (CH2)a— —o— y —N*- - R7 8-NRORT, -OR<, -J, -N(R6)3+, o -NR7(OR6); M s N 4, -O-, >N-<C(R6) J NR6R<;, O >N-{C(R6) 2) p-OR,;; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)SN(R6)2 y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2)sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, <C(R5)2)u Rt-„«Rß)aC>-N íM-(CHs(Rí)2 t-R7 ^ <0{R5}2) RT (C(R6) 2) s-, ?-(C(R6) 2) P~M-(C(R7) 2) ,-, RsRírCH-M-(C(F«) 2) r > o Het-(C(R*) 2)fl-W-(C(R<i)2) r; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-P«RÉ)ÍC)- R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; Rß, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)r NR6 R6, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1 ; g=1-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; P=2-4; q=0-4 1=1-4 s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O-entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de L nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es -O-- o -NR6- entonces k=2-4.
A menos que aquí se establezca de otra manera, todas las variables establecidas anteriormente, por ejemplo G-?, G2, R^ R4, Z, X y n, aplican a la fórmula y esquemas establecidos a través de esta solicitud En otra modalidad de esta invención el compuesto N-aril-2-propeno de fórmula lll se puede formar al condensar un N-arilformimidato de fórmula I con un metileno activo de fórmula XII o x o x En otra modalidad, el N-arilformimidato de fórmula I se puede formar al hacer reaccionar una arilamina de fórmula (Xlll). con CH(OEt)3 En otra modalidad de la invención el N-aril-2-propeno de fórmula lll se puede formar al hacer reaccionar un derivado de alcoximetileno de fórmula II. con una arilamina de fórmula Xlll En una modalidad adicional de la invención, el alcoximetileno de fórmula II se puede formar al condensar un metileno activo de fórmula XII con CH(OEt)3.
La presente invención también suministra para los intermediarios producidos por los métodos de la presente invención. En una modalidad de la invención, los intermediarios son de las fórmulas I, II y lll adelante.
En otra modalidad de la invención, los intermediarios son de fórmulas IV y V adelante: en donde PA es un grupo amino protegido.
En una modalidad adicional de la invención, los intermediarios son de fórmulas Vil, Vil', VIII, IX y IX' adelante: La presente invención también se suministra para derivados de 3-cianoquinolina producidos por los métodos de la presente invención. De acuerdo con esto, la invención se suministra una 3-cianoqu?nolina de fórmulas VI, X, X' y XI producidas por los métodos de la presente invención: DETALLADA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos mejorados de elaboración de 3-cianoquinolinas sustituidas, intermedios obtenidos por los métodos de la invención, y 3-cianoquinolinas sustituidas elaboradas por los métodos de la invención.
, « Como se estableció anteriormente, los métodos de elaboración de las 3-cianoquinolinas utilizan dos rutas separadas. Ambas rutas incluyen la reacción de arílaminas, ortoformatos y metilenos activos y ambas rutas resultan en la producción de derivados de N-aril-2-propeno. Los métodos de la presente invención evitan muchos de los obstáculos de las rutas sintéticas de la técnica anterior, en razón a que ellas no involucran calentar a altas temperaturas o utilizar radiación de microondas. Así, los métodos actuales se pueden adaptar fácilmente para la preparación a gran escala de 3-cianoquinolinas. También, se evita la etapa de clorinación utilizada en los métodos de la técnica anterior. Esta también es una mejora en razón a que la clorinación de las quinolinas se sabe que se sufre a partir de la formación de alquitranes viscosos y productos de descomposición, que resulta en rendimientos inferiores de los productos deseados e impurezas que son difíciles de remover. Por lo tanto, la síntesis que involucra la clorinación de quinolinas no son muy practicas para uso en la síntesis a gran escala de 3-cianoquinolinas. El método actual también es ventajoso en razón a que este facilita la síntesis de muchos derivados de 3-cianoquinolinas con porciones variantes sustituidas en la posición 4 del sistema de anillo quinolina.
En una modalidad de la invención, las arilamina incluyen un grupo amino protegido tal como ftalimida, imidas cíclicas, maleimida, 2,3-dicloromaleamida, succinimida, dihidroftalimida, y 2,5-dimetilpirrol. Las arilaminas que se pueden utilizar en los métodos de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 4,873,338 de Wiesen et al., y la Patente Estadounidense No. 4,617,316 de Plummet et al., todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
En una modalidad de la invención, una arilamina se hace reaccionar con un ortoformato para producir un N-arilformimidato, que luego se condensa con un metileno activo para producir un N-aril-2-propeno.
En otra modalidad de la invención, un compuesto de metileno activo se condensa con un ortoformato para producir un derivado de alcoximetileno que luego se hace reaccionar con una arilamina para dar un N-aril-2-propeno. Como se menciono anteriormente, en ambos esquemas, el N-aril-2-propeno se hace reaccionar luego con cloruro de fosforilo para producir las 3-cianoquinolinas de la presente invención. En aún otra modalidad, las arilaminas incluyen por lo menos un grupo amino protegido.
Una modalidad de la invención se representa en el Esquema 1 adelante que muestra ambas rutas de los métodos de la invención.
Esquema 1 Otra modalidad de la invención se representa por el Esquema 2 adelante que muestra las modalidades de las dos rutas de los métodos de la presente invención.
Esquema 2 en donde PA representa un grupo amino protegido.
Modalidades específicas de la presente invención se describen en los Esquemas 3a y 3b adelante que muestran modalidades de las dos rutas de los métodos de la presente invención. En el esquema 3a, G, es una amina protegida. El Esquema 3b ilustra en donde G-i es bromo. Los compuestos con halógenos en la posición 6 se pueden hacer reaccionar fácilmente con reactivos, tales como aminas y alcoholes, para formar otros derivados abarcados dentro de la presente invención.
Esquema 3a Esquema 3b En el Esquema 1 se incluye dos modalidades de la invención, que representan las dos rutas separadas, una primera que se representa por el Esquema 4 adelante.
Esquema 4 en donde X, Z, G^ G2, Ri y R son como se describió previamente.
El término grupo amino protegido se refiere (PA) se refiere a un grupo amina o amino que tiene o forma un "grupo protector" que se refiere a un grupo introducido en una molécula para proteger un grupo funcional sensible o posición específica en la molécula de reaccionar cuando la molécula se expone a reactivos o condiciones para transformar o reaccionar con otra parte de la molécula. Después de esto se puede remover el grupo protector. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen ácido lábil, base lábil, fotoremovible, o removible bajo condiciones neutras. Ver, por ejemplo, Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley 1991 , 2da ed., pp. 309-405, que se incorpora aquí como referencia. Grupos amino protegidos de ejemplo incluyen acetamidas, benzamidas, imidas cíclicas (por ejemplo, ftalimida, maleimida, 2,3-dicloromaleimida, succinimida, diidroftalimida), pirróles (por ejemplo 2,5-dimetilpirrol), amina terc-butoxicarbonilo protegido y amida benciloxicarbonilo protegida.
Las ciclimidas son grupos protectores particularmente útiles para enmascarar aminas primarias. Ellas se forman al hacer reaccionar amina primaria para ser enmascarada con un reactivo tal como anhídrido ftálico o anhídrido meleámico, de tal modo incorporar la amina en la ciclicimida, como se muestra adelante.
Después, las ciclimidas se pueden clivar bajo una variedad de condiciones, tales como NH4OH, para dar la amina primaria en buen rendimiento. Ver Green at pp. 358-359. En una modalidad de la presente invención NH OH se utiliza para clivar el grupo protector ftalimida. Esto se logra mejor utilizando equivalentes múltiples de NH4OH relativos al compuesto protector, en donde 10 equivalentes son efectivos, siendo aún más eficientes 25 equivalentes. 2,5-Dimetilpirrol opera similarmente.
La segunda modalidad del Esquema 1 se representa en el Esquema 5 adelante.
Esquema 5 en donde X, Z, G-,, G2, R -, y R4 son como se describió previamente.
En otra modalidad de los Esquemas 4 y 5, X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino.
A L En otra modalidad de la invención, X es un radical que tiene la fórmula: -" *t' en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; T se une a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetílo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquínoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; dado que L puede ser un anillo fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no es -CH2 NH- o -CH2O-; o L es un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros en donde al anillo heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, con la condición que al anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O, y en donde al anillo heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino.
En una modalidad adicional de los métodos descritos por los Esquemas 4 y 5, G-? es un grupo amino protegido (PA). En aún otra modalidad de la invención, el grupo amino protegido es ftalimida.
Las dos modalidades de las rutas mostradas en el Esquema 2 anterior, se representan en el Esquema 6 y 7 adelante.
Esquema 6 Esquema 7 W en donde X, Z, G2l R^ y R4 son como se describieron anteriormente por los Esquemas 4 y 5, y en donde PA es un grupo amino protegido. En una modalidad preferida particularmente de los Esquemas 6 y 7, PA es ftalimida.
Las cuatro modalidades representadas en los Esquemas 3a y 3b anteriores son representadas separadamente en los Esquemas 8 y 9 adelante.
Esquema 8 Esquema 9 La presente invención también suministra para los intermediarios producidos por los métodos de la presente invención. En una modalidad de la invención, los intermediarios son de fórmulas I, II y lll adelante. , y en donde X, Z, G-?, G^ R^ y R,j son como se describió previamente.
En otra modalidad de la invención, los intermediarios son de Fórmulas IV y V adelí unte. en donde X, Z, PA, G2, R-\ y R son como de definió previamente.
En una modalidad adicional de la invención, los intermediarios son los compuestos representados por las Fórmulas Vil, Vil', VIII, IX y IX' adelante: La presente invención también suministra para derivados de 3-cianoquinolina producidos por los métodos de la presente invención. De acuerdo con esto, la invención suministra a 3-cianoquinolina de fórmula VI, producida por los métodos representados en los Esquemas 6 y 7 anteriores, y un 3-cianoquinolina de fórmula XI producida por los métodos representados en los Esquemas 4 y 5 anteriores: x (CH2)n en donde X, Z, PA, G2, Ri y R4 son como se describió previamente; n como se describió previamente.
Las 3-cianoquinolinas especificas de la invención son representadas por los compuestos de fórmula X y X'.
EJEMPLOS Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar, pero no limitar la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de (E/Z)-3-(4-bromo-3-etoxianilino)-N-[3-cloro-4-(2-piridinil-metoxi)fenil]-2-ciano-2-propenamida.
A un frasco de 3 cuellos de 50 ml se carga cianoacetamida (0.50 g, 1.7 mmol) en trietilortoformato (2.45g, 2.75 ml, d=0.89 g/ml). La mezcla se calienta a 50-60 °C y se agrega anhídrido acético (0.42g, 0.39 ml, 4.1 mmol, 2.5 eq, d=1.08 g/ml). El frasco se calienta a 100-105 °C y se mantiene durante un mínimo de 4 h y luego se enfría a 70- 75°C. Se agrega una solución de hidrocloruro de 3-etoxi-4-bromoanilina (0.42g, 1.67 mmol) en isopropanol (5 ml) . La mezcla se agita durante 3 h y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se depura hasta secado. El residuo se disuelve en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se agrega en forma de gotas para precipitar el producto. El producto se filtra en un túnel Buchner para dar 0.11 g del compuesto del título.
Ejemplo 2 Preparación de 3-etoxi-4-(N-ftalimidil)nitrobenceno. A un frasco multi-cuello de 5-L equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno se carga 2-amino-5-nitrofenol (116 g, 0.75 mol) y anhídrido ftálico (223 g, 1.51 mol, 2.0 eq) seguido por ácido acético glacial (1.13 L). La mezcla de reacción se calienta a (1 15-120 °C) y se mantiene durante 2.5-3 h hasta que la reacción se completa mediante HPLC o TLC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua (0.5 L) sobre 10 minutos. La mezcla se mantiene durante 1 h y los sólidos se filtran en un túnel de Buchner de 15 cm de diámetro y se lava con agua (2 x 0.5 L). Los sólidos se transfieren de regreso a un frasco de 5-L, se agrega agua (2.32 L) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un mínimo de 30 mins. La mezcla se filtra y se lava con agua (2 x 0.5 L). El producto se seca a 60 °C durante 23 hr en un horno de vacío para dar 210 g (99%) como un sólido tostado. 1H NMR: d (DMSOd6) 10.98 (s, 1 H, OH), 8.10-7.85 (m, 4H, ftalimida), 7.82 (d, 1 H, Ar), 7.80 (d, 1 H, Ar), 7.63 (dd, 1 H, Ar).
A un frasco multi-cuello de 5-L equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno se carga N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)ftalimida (208 g, 0.73 mol) y DMF (1.04 L). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución. Se agrega carbonato de potasio (0.15 kg, 1.5 eq.) en porciones hasta que el pH de la mezcla fue 9. La suspensión se calienta a 60-65 °C y y bromuro de etilo (88 g, 0.80 mol, 1.1 eq.) se agrega en forma de gotas sobre 20 min. Después de completa la adición, la mezcla se mantiene durante un mínimo de 30 mins y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua (2.08 L) sobre 30 min. Mientras mantiene la temperatura de crisol a 20-25 °C y la mezcla se mantiene durante 1 hr adicional. La mezcla se filtra en un túnel de Buchner de 15 cm y se lava con agua caliente (45-50 °C) (3 x 0.2 L). La torta húmeda se transfiere de regreso a un frasco de 5-L, se agrega agua (2.08 L) y la mezcla se coloca en forma de suspensión durante un mínimo de 30 mins a 45-50 °C. La mezcla se filtra y se lava con agua (0.2 L). El producto se seca a 60 °C durante 20 hr en un horno de vacío para dar el compuesto del título (154 g, 67%). H NMR: d (DMSO-d6) 8.10-7.92 (m, 6H, Ar), 7.73 (d, 1 H, Ar), 4.23 (q, 2H, CH3CH2O), 1.21 (t, 3H, CH3CH2O).
Ejemplo 3 Preparación de N-[3-Cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]fenil-2-cianoacetamida. En un frasco multi-cuello de 12-L, 2-piridilo carbinol (0.13 kg, 1.19 mol, 1.05 eq) se disuelve en acetonitrilo (0.88 L) y para esto se agrega hidróxido de potasio en hojuelas (85%) (80 g, 1.25 eq). La suspensión resultante se calienta a 35 °C. Se agrega una solución de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (0.20 kg, 1.14 mol) en acetonitrilo (1.0 L) a 35-40 °C. La mezcla se mantiene durante 18 h hasta completar la reacción. La mezcla luego se enfría a 20-25 °C, se apaga con agua (4 L) y la suspensión resultante se filtra y se lava con agua (3 x 200 niL). El producto resultante se aisla como un sólido tostado (251 g, 84% rendimiento).
Una mezcla de 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)nitrobenceno (0.149 kg, 0.56 mol) y 2% (p/p) de 5% Pt/C (6.0 g, 50% se humecta) en tetrahidrofurano (0.895 L) se hidrogeno en en un reactor Parr de 2-L de acero inoxidable a 25 psi, 25 °C durante un mínimo de 8 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita (50 g, 15 cm de diámetro) y se lava con tetrahidrofurano (0.45 L). El filtrado se destila a un volumen de -0.30 L y el concentrado se transfiere a un frasco multi-cuello de 2-L y como se utiliza en la siguiente etapa.
A un frasco de 2-L equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, cabezal claisen y condensador se agrega etilcianoacetato (0.421 kg, 3.72 mol, 6.6 eq.). La mezcla de reacción se calienta a (100-115 °C) mientras se remueve tetrahidrofurano y etanol. La temperatura se aumenta a ~125 °C y la mezcla se mantiene durante un mínimo de 24 h hasta que se consume el material de partida anilina y no se recolecta destilado. La mezcla se enfría a temperatura ambiente sobre 1 h. A 50-60 °C, los sólidos se cristalizan y se agrega acetato de etilo (0.15 L). La mezcla se enfría adicionalmente a 0-10 °C y se mantiene durante 1h. La mezcla se filtra en un túnel de Buchner de 15 cm de diámetro y se lava con 50 mL del filtrado seguido por pre-enfriado (0-10 °C) acetato de etilo (0.15 L). El producto se seca a 60 °C durante un mínimo de 16 h en un horno de vacío para dar el compuesto del título (0.12 kg, 71%) como un sólido café. El producto se purifica al colocar en suspensión en acetato de etilo frió (1-1.3 volúmenes) durante 1 hr. 1H NMR: d (DMSOd6) 10.31 (s, 1 H, NH), 8.58 (dd, 1 H, Ar), 7.86 (dt, 1 H, Ar), 7.75 (d, 1 H, Ar), 7.55 (d, 1 H, Ar), 7.39-7.32 (m, 2H, Ar), 7.21 (d, 1 H, Ar), 5.25 (s, 2H, OCH2Pir), 3.88 (s, 2H, NCCH2CO).
Ejemplo 4 Preparación de (E/Z) 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]fenil-2-ciano-2-propenamida.
[0054] Una mezcla de 3-etoxi-4-(N-ftalimidil)nitrobenceno (0.135 kg, 0.43 mol) y 4% (p/p) de 10% Pd/C (5.42 g, 50% se humecta) en tetrahidrofurano (1.08 L) se hidrogena en un reactor Parr de 2-L de acero inoxidable a 70 psi, 50 °C durante un mínimo de 10 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita (100 g, 15 cm de diámetro) en un frasco de 1 cuello de 3-L y se lava con tetrahidrofurano (3 x 0.14 L). El filtrado se destila a un volumen de -0.55 L y para el concentrado se agrega n-propanol (0.75 L). La mezcla se destila a un volumen de ~0.41 L y el concentrado como se utiliza en la siguiente etapa. Tomando una alícuota y concentrando hasta secado se obtiene una muestra de referencia analítica.
El concentrado se transfiere a un frasco multi-cuello de 3-L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno. El frasco se carga con n-propanol (0.91 L) seguido por N-[3-Cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]fenil-2-cianoacetamida (1 19 g, 0.39 mol, 0.91 eq.). La mezcla se calienta a 75-80 °C. La primera de tres porciones de trietilortoformato (64.3 g, 72 ml, 0.43 mol, d=0.89 g/ml) se agrega y la mezcla calentada a reflujo (95-100 °C). Después de 2.5 h, se agrega la segunda porción de trietilortoformato (64.3 g, 72 ml, 0.43 mol). Después 19.5 hr, se agrega la tercera porción de trietilortoformato (64.3 g, 72 ml, 0.43 mol). Se puede agregar la tercera porción 2.5 hr después de la segunda porción. La mezcla se mantiene durante un mínimo de 6 .5 hr a 95 °C (total de 28.5 h). La mezcla se enfría a 0- 10 °C y liáká se mantiene durante 1 hr. La mezcla se filtra en un túnel de Buchner de 18 cm de diámetro y se lava con el filtrado (150 ml) seguido por molido (0-10 °C) n-propanol (4 x 0.15 L). El peso de la torta húmeda es 252 g. (estimado de LOD -12%).
La torta húmeda se purifica de acetonitrilo. La torta húmeda (186 g) se transfiere a un frasco multi-cuello de 5-L equipado con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura y protección de nitrógeno. El frasco se carga con acetonitrilo (2.42 L), calentado a 65-70 °C y se mantiene durante un mínimo de 30 min. La mezcla se enfría a 60 °C, filtrado en un túnel de Buchner de 15 cm y se lava con acetonitrilo (3 x 0.18 L). El producto se seca a 60 °C, vacío total durante 18 h para dar 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]fenil-2-ciano-2-propenamida (122 g, 75% se recupera con base en peso seco) como un sólido beige. Rendimiento general durante 2 etapas: 53%. H RMN (anilina): d (DMSO-d6) 7.96-7.86 (m, 4H, ftalimida), 6.90 (d, 1 H, Ar), 6.34 (d, 1 H, Ar), 6.22 (dd, 1 H, Ar), 5.37 (d, 2H, NH2), 3.90 (q, 2H, CH3CH2O), 1.1 1 (t, 3H, CH3CH2O). 1H RMN (propenamida): d (DMSO-dó) 11.45 (d, 1 H, NHCH=C), 9.58 (d, 1 H, CONH), 8.59 (m, 1 H, Ar), 8.54 (d, 1 H, NHCH=C), S.00-7.S4 (m, 6H, Ar), 7.57 (d, 1 H, Ar), 7.52 (dd, 1 H, Ar), 7.39-7.34 (m, 3H, Ar), 7.21 (d, 1 H, Ar), 7.11 (dd, 1 H, Ar), 5.27 (s, 2H, OCH2Pir), 4.11 (q, 2H, OCH2CH3), 1.16 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 5 Preparación de 3-ciano-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]anilino-7-etoxi-N-ftalimidilquinolina. A un frasco multi-cuello de 5-L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno se carga 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]fenil-2-ciano-2- propenamida (0.12 kg, 0.20 mol) y suspendido en acetonitrilo (1.20 L) y metanol (0.06 L). Se configura un sistema lavador de hidróxido de sodio (40 g en 1 L de agua). La mezcla se calienta a 60-65 °C y oxicloruro de fósforo (0.31 kg, 0.19 L, 10.0 eq, d=1.645 g/ml) se agrega en forma de gotas manteniendo la temperatura de crisol a 60-70 °C. Eventualmente la mezcla llega a ser más delgada y roja oscura (después ~6 hr). La mezcla se mantiene durante un mínimo de 18 h y luego se enfría a 0-10 °C. Se agrega agua (0.60 L) mantiene la temperatura del crisol < 20 °C. El pH de la mezcla se ajusta a 8-10 utilizando 28% de hidróxido de amonio (-0.95 L). La 2 fase de la mezcla se filtra en un túnel de Buchner de 15 cm y se lava con 2:1 acetonitrilo: agua (2 x 0.12 L). La torta húmeda se transfiere a el frasco de 3-L, agua (1.20 L) se agrega y la mezcla en forma de suspensión durante un mínimo de 30 mins a 45-50 °C. La mezcla se filtra a 45 °C en un túnel de Buchner de 15 cm y se lava con agua (3 x 0.20 L) hasta que el pH del lavado final es 7-8. El sólido se seca a 60 °C, en un horno de vacío durante 24 hr para dar el compuesto deseado (88 g, 76%) como un sólido naranja. 1H NMR: d (DMSOd6) 9.72 (s, 1H, Ar), 8.58 (m, 2H, Ar), 8.53 (s, 1H, Ar), 8.O8- 7.96 (m, 4H, ftalimida), 7.87 (m, 1 H, Ar), 7.55 (m, 3H, Ar), 7.37 ( , 1 H, Ar), 7.28 (s, 1 H, Ar), 5.29 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 6 Preparación de 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)]anilino-3-ciano-7-etoxiquinolina.
[0058] Un frasco multi-cuello 3-L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno se carga 3-ciano-4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)]anilino-7-etoxi-N-ftalimidilquinolina (0.085 kg, 0.147 mol) y etanol suspendido en (ASDQ #2, 0.68 L). Siguiendo, se agrega 28% de hidróxido de amonio (0.5 L de una solución de 7.4 M, 25 eq.). La suspensión se calienta a 62-68 °C y se mantiene durante un mínimo de 2 hr. La reacción se enfría a temperatura ambiente, filtrado en un túnel de Buchner de 15 cm, y se lava con etanol (2 x 85 ml). El sólido se seca a 65 °C, en un horno de vacío durante 20 hr para dar el compuesto del título (61 g, 92% no corregido para resistencia) como un sólido naranja. H NMR: d (DMSO-d6) 9.08 (s, 1 H, NH), 8.59 (d, 1 H, Ar), 8.31 (s, 1 H, Ar), 7.90-7.84 (m, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, Ar), 7.40-7.34 (m, 1 H, Ar), 7.26-7.19 (m, 4H, Ar), 7.09-7.05 (m, 1 H, Ar), 5.40 (d, 2H, NH2), 5.25 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.23 (q, 2H5 OCH2CH3), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 7 Preparación de (E)-N-(4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}- 4-(dimetilamino)-2-butenamida libre de base.
[0059] Una solución de clorhidrato de ácido 4-N,N-dimetilaminocrotonico (22.3 g, 0.135 mol, 2.0 eq.) en tetrahidrofurano (0.225 L) y una cantidad catalítica de dimetilformamida (0.5 mL) se enfría a 0-5 °C. Se agrega cloruro de oxalilo (1 1.4 mL, 0.131 mol, 1.95 eq) en forma de gotas durante 15 min. La mezcla luego se calienta a 25-30 °C y se agita durante 2 h luego se enfría a 0-5 °C. Se agrega N-Metil-2-pirrolidinona (15 ml). A una solución filtrada caliente de (30 °C) 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)]anilino-3-ciano-7-etoxi-quinolina (30 g, 0.067 mol, 1.0 eq.) en N-metil-2-pirrolidinona (0.27 L) se agrega en forma de gotas sobre 30 min manteniendo la temperatura de 0-10 °C. La mezcla se agita durante un mínimo de 20 h. Luego de terminación, la reacción se apaga con agua (0.36 L), mantenido durante 30 min y luego se calienta a 40-45 °C. Se agrega hidróxido de sodio acuoso (19 g en 0.15 L de agua) sobre 30 min para llevar el pH a 9-10 seguido por adición de agua (0.39 L). La mezcla se agita durante 1 hr, luego se enfría a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua (3 x 60 mL) hasta el pH de las lavadas fue 7-8. Los sólidos húmedos se calientan hasta reflujo (70-75 °C) en 1.5:1 acetonitrilo:tetrahidrofurano (0.33 L) y la solución se enfría sobre 2 h a temperatura ambiente. El producto se filtra y se lava con 1.5:1 acetonitrilo:tetrahidrofurano frío (3 x 0.01 L). El producto se seca (60 °C, 10 mm Hg, 24 h) para dar el compuesto del título (19.4 g, 52% no corregido para resistencia). 1H RMN : d (DMSO-d6) 9.59 (s, 1 H, NH), 9.47 (s, 1 H, NH), 8.96 (s, 1 H, Ar), S.60 (dd, 1 H, Ar), 8.47 (s, 1 H, Ar), 7.87 (dd, 1 H, Ar), 7.58 (d, 1 H, Ar), 7.39-7.34 (m, 3H, Ar), 7.27-7.20 (m, 2H, Ar), 6.81-6.73 (m, 1H, CH2-CH=CH-), 6.59 (d, 1H, CH2-CH=CH-), 5.28 (s, 2H, OCH2Pir), 4.31 (q, 2H, OCH2CH3), 3.09 (d, 2H, NCH2), 2.18 (s, 6H, N(CHj)2), 1.47 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 8 Preparación de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi- 6-quinolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
[0060] (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-di-metilamino)-2-butenamido crudo libre de base (17 g, 0.027 mol, 88% resistencia) y ácido maleico (3.60 g, 0.031 mol) se disuelve a 50-60 °C en una mezcla de 5% agua/n-propanol (0.12 L) y agitado durante 15 min. A la solución caliente se agrega carbón (1.7 g) y la mezcla se agita durante 20 min. La solución caliente se depura y se enfría a temperatura ambiente y se mantiene durante 12-15 hr. El producto se filtra y se lava con 5% agua/n-propanol (3 x 0.017 L). El producto se seca (60 °C, 10 mm Hg, 24 h) para dar el compuesto del título (9.83 g, 54%, no corregido para resistencia). El producto (7.0 g) se recristaliza de 7.5% agua/propanol para dar 5.1 %. DSC: 196 °C (forma de cristal única). 1H RMN: d (DMSO-d6) 9.74 (s, 1 H, NH), 9.63 (s, 1 H, NH), 8.94 (s, 1 H, Ar), 8.60 (dd, 1 H, Ar), 8.50 (s, 1 H, Ar), 7.88 (dd, 1 H, Ar), 7.59 (d, 1 H, Ar), 7.42-7.35 (m, 3H, Ar), í 7.28-7.19 (m, 2H, Ar), 6.76 (d, 2H, -CH=CH-), 6.05 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5.29 (s, 2H, OCH2Pir), 4.33 (q, 2H, OCH2CH3), 3.91 (d, 2H, NCH2), 2.77 (s, 6H, N(CHa)2), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3). 3C RMN: d (DMSO-d6) 167.3, 162.4, 156.1 , 153.4, 152.5, 151.2, 150.5, 149.1 , 147.7, 137.0, 135.8, 134.0, 132.6, 131.6, 127.3, 125.9, 124.2, 123.0, 121.5, 121.4, 1 17.1 , 115.6, 114.3, 113.2, 108.7, 87.3, 71.3, 64.6, 57.0, 42.3, 14.2.
Ejemplo 9 J Preparación de N-[3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]fenil-2-cianoacetamida.
[0061] Alcohol 3-Fluorobencilo (0.30 kg, 2.39 mol, 1.05 eq) se disuelve en acetonitrilo (6.0 L) y para esto se agrega hidróxído de potasio en hojuelas (85%) (0.16 kg, 1.25 eq).
La suspensión resultante se calienta a 35 °C. Una solución de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (0.40 kg, 2.28 mol) en acetonitrilo (2.0 L) se agrega a 35-40 °C. La mezcla se mantiene durante 18 h. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, se apaga con agua (8 L) y la suspensión resultante se filtra y se lava con agua (2 x 0.40 L).
El producto resultante se seca (45 °C, 10 mmHg, 25 h) para dar 0.59 kg (92% rendimiento).
Una mezcla de 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)nitrobenceno (20 g, 0.071 mol) y etanol (195 ml) se agrega zinc (23.2 g, 5.0 eq.). La mezcla se calienta a 55-60 °C. Una solución de cloruro de amonio (7.6 g) en agua (40 ml) se agrega sobre 20 min mantiene la temperatura del crisol 55-65 °C (exoterma pequeña). La mezcla se agita durante 2 h, filtrada sobre una almohadilla de celita y se lava con etanol (2 x 20 ml). El filtrado se destila esencialmente hasta secado y 2-metiltetrahidrofurano (100 ml) se agrega para disolver el producto. Se agrega agua (40 ml) y solución salina (5.2 g en 15 ml de agua), se mezclan y las capas se separan La capa orgánica se lava con agua (30 ml) y luego se transfiere, a un frasco multi-cuello de 500 ml.
A el frasco de 500 ml equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, cabezal claisen y condensador se agrega etilcianoacetato (53.2 g, 0.47 mol, 6.6 eq.). La mezcla de reacción se calienta a (120-125 °C) mientras se remueve 2-metiltetrahidrofurano y etanol atmosférico residual. La mezcla se mantiene durante un mínimo de 24 h hasta que se consume el material de partida anilina y no se recolecta destilado. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y acetato de isopropilo (75 ml) y se agrega heptano (75 ml). La mezcla se mezcla durante 2 h. La mezcla se filtra en un túnel Buchner de 5.5 cm de diámetro y se lava con heptano. El producto se seca a 45 °C durante la noche en un horno de vacío para dar el compuesto del título (6.45 g, 29%) como un sólido grisoso (WC262S0-77). H NMR: d (DMSOd6) 10.31 (s, 1 H, NH), 7.73 (d, 1 H, Ar), 7.46-7.19 (m, 6H, Ar), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 3.87 (s, 2H, NCCH2CO).
Ejemplo 10 Preparación de (E/Z) 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]fenil-2-ciano-2-propenamida. Una mezcla de 3-etoxi-4-(N-ftalimidil)nitrobenceno (9.99 g, 0.032 mol, 1.1 eq.) y 4% (p/p) de 10% Pd/C (0.40 g, 50% se humecta) en tetrahidrofurano (80 ml) se hidrogena en un reactor Parr de 0.2 L de acero inoxidable a 70 psi, 50 °C durante un mínimo de 10 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita en un frasco de 1 -cuello de 0.5 L y se lava con tetrahidrofurano (3 x 10 ml). El filtrado se destila a un volumen de 40 ml y al concentrado se agrega n-propanol (60 ml). La mezcla se destila a un volumen de 40 ml y el concentrado como se utiliza en la siguiente etapa.
El concentrado se transfiere a un frasco multi-cuello 0.5 L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno. El frasco se carga con n-propanol (60 ml) seguido por N-[3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]fenil-2-cianoacetamida (9.0 g, 0.029 mol, 1.0 eq.). La mezcla se calienta a 75-80 °C. La primera de tres porciones de trietilortoformato (4.4 g, 4.7 ml, 0.029 mol, d=0.89 g/ml) se agrega y la mezcla calentada a reflujo (95-100 °C). Después de 2 h, se agrega la segunda porción de trietilortofopnato (4.4 g, 4.7 ml, 0.029 mol). Después de otras 2 h, se agrega la tercera porción de trietilortoformato (4.4 g, 4.7 ml, 0.029 mol). La mezcla se mantiene durante un mínimo de 20 h a 95 °C. La mezcla se enfría a 0-10 °C y se mantiene durante 1 h. La mezcla se filtra un túnel Buchner y se lava con el filtrado (10 ml) seguido por molido (0- 10 °C) n-propanol (3 x 10 ml). El peso de la torta húmeda es -25.6 g. El producto se seca a 60 °C, vacío total durante 20 h para dar el compuesto del título (15.7 g, 88% rendimiento general durante 2 etapas). 1H NMR: d (DMSOd6) 11.46 (d, 1 H, NHCH=C), 9.58 (d, 1 H, CONH), 8.54 (d, 1 H, NHCH=C), 7.95-7.86 (m, 5H, Ar), 7.55-7.10 (m, 9H, Ar), 5.22 (s, 2H, OCH2Ph), 4.10 (q, 2H, OCH2CH3), 1.16 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 11 Preparación de 3-ciano-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]anilino-7-etoxi-N-ftalimidilquinolina. A un frasco multi-cuello 1-L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno se carga 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]fenil-2-ciano-2-propenamida (15 g, 0.0245 mol) y suspendido en acetonitrilo (150 ml) y metanol (3.0 ml). A un hidróxido de sodio (40 g en 1 L de agua) se configura un sistema lavador. La mezcla se calienta a 65-70 °C y oxicloruro de fósforo (37.6 g, 22.8 ml, 10.0 eq, d=1.645 g/ml) se agrega en forma de gotas manteniendo la temperatura de crisol a 70-75 °C. La mezcla eventualmente llega a ser más delgada. La mezcla se mantiene durante un mínimo de 20 h y luego se enfría a 0-10 °C. Se agrega agua (75 ml) manteniendo la temperatura del crisol < 20 °C. El pH de la mezcla se ajusta a 8-10 utilizando 28% de hidróxido de amonio (~115 ml) mantiene la temperatura del crisol 10-15 °C. La 2 fase de la mezcla se filtra en un túnel Buchner y se lava con agua caliente (120 ml). El sólido se seca a 60 °C, en un horno de vacío durante 25 h para dar el compuesto del título (1 1.29 g, 78% no corregido para resistencia) como un sólido naranja. H NMR: d (DMSOd6) 8.59 (s, 1 H, Ar), 8.53 (s, 1 H, Ar), S.07-7.96 (m, 4H, ftalimida), 7.53-7.42 (m, 3H, Ar), 7.34-7.16 (m, 5H, Ar), 5.26 (s, 2H, OCH2Ph), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 12 Preparación de 6-amino-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]anilino-3-ciano-7-etoxiquinolina. A un frasco multi-cuello de 250 ml equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensador y nitrógeno se carga 3-ciano-4-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)]anilino-7-etoxi-N-ftalimidilquinolina (10 g, 0.0169 mol) y etanol suspendido en (80 ml). Luego, se agrega 28% de hidróxido de amonio (22.8 ml de una solución de 7 4 M, 25 eq.). La suspensión se calienta a 65-70 °C y se mantiene durante un mínimo de 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, filtrado en un túnel Buchner, y se lava con etanol (2 x 10 ml) y heptano (2 x 10 ml). El sólido se seca a 60 °C, en un horno de vacío durante 24 h para dar el compuesto del título (5.78 g, 74%) como un sólido rojo-anaranjado. 1H NMR: d (DMSO-d6) 9.10 (s, 1H, NH), 8.31 (s, 1H, Ar), 7.51-7.05 (m, 9H, Ar), 5.36 (s, 2H, NH2), 5.22 (s, 2H, OCH2Ph), 4.23 (q, 2H, OCH2CH3), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 13 Preparación de N-(3-Cloro-4-fluoro)fenil-2-cianoacetamida. 3-Cloro-4-fluoroanilina (1.00 kg, 6.87 mol) y ácido cianoacético (0.602 kg, 7.08 mol) reaccionan en la presencia de 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (0.893 kg, 1.108 L, 7.08 mol) en reflujo THF (2.67 kg, 3.0 L), similar a lo reportado por R. Westwood et. al. [J. Med. Chew., 39, 4608, (1996)]. El subproducto de urea precipitado de la solución de THF y se remueve después de molido a 13 ± 2 °C y filtración. El precipitado se lava con THF (3 x 1.0 L). El filtrado luego se agrega lentamente a un volumen grande de agua (17 L) para precipitar el producto. La suspensión resultante de los cristales se filtra, se lava con agua (2 x 0.50 L) y se seca bajo vacío a 45°C durante un mínimo de 24 h para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (1.25 kg, 86%). 1H NMR: d (DMSOd6) 10.48 (s, 1 H, NH), 7.83 (dd, 1 H, Ar), 7.45-7.32 (m, 2H, Ar), 3.90 (s, 2H, NCCH2CO).
Ejemplo 14 Preparación de (E/Z) 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilino-N-(3-cloro-4-fluoro)fenil-2-ciano-2-propenamida. Una mezcla de 3-etoxi-4-(N-ftalimidil)nitrobenceno (20.0 g, 0.064 mol, 1.1 eq.) y 4% (p/p) de 10% Pd/C (0.80 g, 50% se humecta) en tetrahidrofurano (160 ml) se hidrogeno en a reactor Parr de 0.2 L de acero inoxidable a 70 psi, 50 °C durante un mínimo de 10 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita en un frasco de 1 -cuello de 0.5 L y se lava con tetrahidrofurano (2 x 20 ml). El filtrado se destila a un volumen de -80 ml y el concentrado se agrega n-propanol (110 ml). La mezcla se destila a un volumen de 80 ml y el concentrado como se utiliza en la siguiente etapa.
El concentrado se transfiere a un frasco multi-cuello 0.5 L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensada y protección de nitrógeno. El frasco se carga con n-propanol (120 ml) seguido por N-(3-Cloro-4-fluoro)fenil-2-cianoacetamida (12.4 g, 0.058 mol, 1.0 eq.). La mezcla se calienta a 75-80 °C. La primera de tres porciones de trietilortoformato (8.6 g, 9.7 ml, 0.058 mol, d=0.89 g/ml) se agrega y la i, L mezcla calentada a reflujo (95-100 °C). Después de 2 h, la segunda porción de trietilortoformato se agrega (8.6 g, 9.7 ml, 0.058 mol). Después de otras 2 h, la tercera porción de trietilortoformato se agrega (8.6 g, 9.7 ml, 0.058 mol). La mezcla se mantiene durante un mínimo de 20 h a 95 °C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se filtra en un túnel Buchner y se lava con el filtrado (20 ml) seguido por molido (0-10 °C) n-propanol (3 x 20 ml). El peso de la torta húmeda es -40 g.
La torta húmeda puede ser purificada de acetonitrilo. La torta húmeda se transfiere a un frasco multi-cuello 1-L equipado con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura y protección de nitrógeno. El frasco se carga con acetonitrilo (390 ml), calentado a 65-70 °C y se mantiene durante un mínimo de 20 min. La mezcla se enfría a 60 °C, filtrado en un túnel Buchner y se lava con acetonitrilo (2 x 15 ml). El producto se seca a 60 °C, vacío total durante 20 h para dar el compuesto del título (19.65 g, 67% rendimiento general durante 2 etapas). 1H NMR: d (DMSOd6) 1 1.43, (d, 1 H, NHCH=C), 9.74, (s, 1 H, NH), 8.56 (d, 1 H, NHCH=C), 7.99-7.88 (m, 5H, Ar), 7.64-7.56 (m, 1 H, Ar), 7.39-7.29 (m, 3H, Ar), 7.15-7.10 (m, 1 H, Ar), 4.10 (q, 2H, OCH2CH3), 1.18 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 15 Preparación de 3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-etoxi-N-ftalimidil-quinolina. A un frasco multi-cuello de 1-L equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensador y nitrógeno se carga 3-[3-etoxi-4-(N-ftalimidil)]anilmo-N-(3-cloro-4-fluoro)fenil-2-ciano-2-propenamida (18 g, 0.0356 mol) y suspendido en acetonitrilo (180 ml) y metanol (7.2 ml). A un hidróxido de sodio (40 g en 1 L de agua) se configura un sistema lavador. La mezcla se calienta a 65-70 °C y oxicloruro de fósforo (54.6 g, 33.2 ml, 10.0 eq, d=1.645 g/ml) se agrega en forma de gotas manteniendo la temperatura de crisol a 65-70 °C. La mezcla eventualmente llega a ser más delgada. La mezcla se mantiene durante un mínimo de 22 h y luego se enfría a 0-10 °C. Se agrega agua (90 ml) mantiene la temperatura del crisol < 20 °C. El pH de la mezcla se ajusta a 8-10 utilizando 28% de hidróxido de amonio (~140 ml) manteniendo la temperatura de crisol a 5-10 °C. La mezcla de 2 fase se filtra en un túnel Buchner y se lava con agua caliente. El sólido se seca a 60 °C, en un horno de vacío durante 18 h para dar el compuesto del título (14.44 g, 83% no corregido para resistencia) como un sólido naranja. 1H NMR: d (DMSO- dß) 8.64 (s, 1 H, Ar), 8.52 (m, 2H, Ar), 8.06-7.95 (m, 4H, ftalimida), 7.59-7.55 (m, 2H, Ar), 7.43 (m, 1H, Ar), 7.33 (m, 1 H, Ar), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 16 Preparación de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-3-ciano-7-etoxiquinolina. A un frasco multi-cuello de 500 ml equipado con un agitador, sonda de temperatura, condensador y nitrógeno se carga 3-ciano-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-etoxi-N-ftalimidil-quinolina (12 g, 0.0246 mol) y etanol suspendido en etanol. Luego, se agrega 28% de hidróxido de amonio (83 ml de una solución 7.4 M, 25 eq.). La suspensión se calienta a 65-70 °C y se mantiene durante un mínimo de 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, filtrada en un túnel Buchner, y se lava con agua (3 x 15 ml) hasta que los lavados sean incoloros. El sólido se seca a 60 °C, en un horno de vacío durante 25 h para dar el compuesto deseado (4.13 g). Se obtiene un segundo cultivo (2.05 g) de recristalización de acetonitrilo. (Rendimiento general 6.18 g, 70% no corregido para resistencia). 1H NMR: d (DMSOd6) 9.22 (s, 1 H, NH), S.39 (s, 1 H, Ar), 7.37-7.03 (m, 5H, Ar), 5.51 (s, 2H, NH2), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3).
Métodos Analíticos Se registra el espectro RMN en un Varian Inova a 300 a 300 MHz (1H y 13C) y se identifican cambios químicos en ppm con relación al estándar interno TMS.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar una 3-cianoquinolina sustituida comprende la etapa de tratar un N-aril-2-propeno representado por la fórmula lll: con POCI3 para formar una 3-cianoquinolina sustituida representada por la fórmula XI: en donde: X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos en donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O y en donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede ser opcionalmente mono- di-, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamíno, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamíno de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbón, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquílaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; o X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; o X es un radical que tiene la fórmula: ^ ' en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; T se une a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)m,O-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; dado que L puede ser un anillo fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no es -CH2 NH- o -CH2O-; o L es un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros en donde al anillo heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, con la condición que al anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O, y en donde al anillo heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; GL G2, R-I, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenílamino, bencilamino, ,(C( 6)J)P teRgfeJp' RßRß-C-M-{C( í )k-Y- R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o opcionalmente d y/o G2 se seleccionan independientemente de un grupo amino protegido y R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R-,, G^ G2, o R4 se localizan en átomos de carbono contiguos entonces ellos pueden ser tomados juntos como el radical divalente -O-C(Rß) 2-O-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de <CH2)a R* -O- , y -N -; R7 es -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6) 3+, o -NR7(OR6); M es >NR6, -O--, >N-(C(R6)2)P NR6R6, o >N-(C(R6)2) P-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S.S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)SN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenil opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, t (C(R5)2)U R7-p«Rß)2C)-N' N~(CW3(R6)2)t_Ry ^ |C(R5)2)U R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalqu?lo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N~dicicloalquilaminoalqu?lo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquil en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquil en donde el otro grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W- (C(R6)2)r; R8, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)r NR6 Re, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1 ; g=1-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p=2-4; q=0-4; r=1-4, s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es — O~ o -NR6- entonces k=2-4.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , adicionalmente comprende la etapa de formar el N-aril-2-propeno compuesto de fórmula lll al condensar un N-arilformimidato de fórmula I: con un metileno activo de fórmula XII: o x N=C^ ^^r ^ o0
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, adicionalmente comprende la etapa de formar el N-arilformimidato de fórmula I al hacer reaccionar una arilamina de fórmula Xlll: con CH(OEt)3
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1 adicionalmente comprende la etapa de formar el N-aril-2-propeno de fórmula lll al hacer reaccionar un derivado de alcoximetileno de fórmula II: con una arilamina de fórmula Xlll
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, adicionalmente comprende la etapa de formar un alcoximetileno de fórmula II al condensar un metileno activo de fórmula XII: K=C. jCH;Jn (XII) con CH(OEt)3.
6. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, y 5, en donde Z es seleccionados del grupo que consiste de NH, O y S.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, y 5, en donde G-? es un grupo amino protegido seleccionado del grupo que consiste de acetamidas, benzamidas, imidas cíclicas, pirróles, amina terc-butoxicarbonilo y amida benciloxicarbonilo.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde d es ftalimida.
9. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, y 5, en donde X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirímidinilo, o fenilo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino.
10. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, y 5, en donde el N-aril-2-propeno de fórmula lll es el compuesto representado por la fórmula IX:
11. El método de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, en donde la N-arilformimidato de fórmula I es un compuesto representado por la fórmula IV: en donde PA es un grupo amino protegido.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde el N-arilformimidato de fórmula IV es un compuesto representado por la fórmula Vil:
13. El método de acuerdo con las reivindicaciones 3, 4 y 5, en donde la arilamina de fórmula Xlll es un compuesto representado por la fórmula XVI:
14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la arilamina de fórmula XVI es un compuesto representado por la fórmula XIV:
15. El método de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, en donde el alcoximetileno de fórmula II es un compuesto representado por la fórmula VIII:
16. El método de acuerdo con las reivindicaciones 2, 3 y 5, en donde el metileno activo de fórmula XII es el compuesto representado por la fórmula XV:
17. Un compuesto representado por la fórmula I: en donde Gi, G2, R-i, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, #<C(Rß)a)p / R -(C(Rß)l)p-N N-ÍCt ßWk-Y H W2)P' ?-C-M-fCíR?H -Y- R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o opcionalmente G^ y/o G2 se seleccionan independientemente de un grupo amino protegido y R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R-i, G-?, G2, o R4 se localizan en átomos de carbono contiguos entonces ellos pueden ser tomados juntos como el radical divalente -O-C(R6) 2-O-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de <CH2>a R« -O- , y -N -; R7 es -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6) 3+, o -NR7(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)P NR6R6, o >N-(C(R6)2) P-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)SN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2)sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenil opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, <C(R5)2)U / \ R7_p«Re),C)-N ^~(CH3(RS),)T_R? \ IC(R5)2)U R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N~dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquil en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquil en donde el otro grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(S5l2}ü / \ Rr_p((R€)2C)-N N~-(CH3íR6>2)t_R? v (C(R5)2)u / R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r; R8, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)r NR6 R6, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1 ; g=1-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que adicionalmente cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es — O~ o -NR6- entonces k=2-4.
18. Un compuesto representado por la fórmula II: en donde: X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos en donde el anillo heteroaplo bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O y en donde el anillo aplo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede ser opcionalmente mono- di-, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tío, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, Ik alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbón, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; o X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenílo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; o X es un radical que tiene la fórmula: -" t' en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; T se une a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)m,O-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; dado que L puede ser un anillo fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no es -CH2 NH- o -CH2O-; o L es un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros en donde al anillo heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, con la condición que al anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O, y en donde al anillo heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, k bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;
19. Un compuesto representado por la fórmula lll: en donde: X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos en donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O y en donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede ser opcionalmente mono- di-, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometílo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbón, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; o X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; o X es un radical que tiene la fórmula: *t' en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinílo, o fenilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; T se une a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)m,O-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; dado que L puede ser un anillo fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no es -CH2 NH- o -CH2O-; o L es un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros en donde al anillo heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, con la condición que al anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O, y en donde al anillo heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; G-?, G2, R-i, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, _ R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o opcionalmente G y/o G2 se seleccionan independientemente de un grupo amino protegido y R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R-i, G^ G2, o R se localizan en átomos de carbono contiguos entonces ellos pueden ser tomados juntos como el radical divalente -O-C(R6) 2-O-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de (CH3)a— • —O— , y — N -; R7 es -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6) 3+, o -NR7(OR6); M es >NR6, -O--, >N-(C(R6)2)P NR6R6, o >N-(C(R6)2) P-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes - (C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)SN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenil opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxí, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, <C(R5)2)Us R„-P«R#)3C)-N V(CH3(RG}2)T_R • )C(R5)2)U R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N~dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquil en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquil en donde el otro grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, <C(R5)2)<. / \ Rr- <( «)2C)-N N-(CH3l'R6tít— Rr (C(R5)2)y R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W- (C(R6)2)r-; R8, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)r NR6 Rß, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno, a=0 o 1 , g=1-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; P=2-4; q=0-4, r=1-4; s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; M o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es —O- o -NR6- entonces k=2-4.
20. El compuesto representado por la fórmula IV: en donde PA es un grupo amino protegido; en donde G2, R-i, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- lifc alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6 -12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)p Rr~ (C(R6)2)p-N * N-(C(Rßfe)k- Y _ _fr,0 , . _?_ R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o opcionalmente G2 se seleccionan independientemente de un grupo amino protegido y R2-NH-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de <CH2)a— ( « " O— , y — N - ; R7 es -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6) 3+, o -NR7(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)P NR6R6, o >N-(C(R6)2) P-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y H en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)SN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustítuido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenil opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 -6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C{R5)2)U R7-_p((R6)2C)-N N-(CH3(R6),)t_Ry )C(R5)2)U R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N~dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquil en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquil en donde el otro grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, _ íC(SS)2)u R7_p((R«)aC)- N-<CHa(Rßfe)t-Rr R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W- (C(R6)2)r; R8, y Rg son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)rNR6 R&, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1 ; 9=1-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; P=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es — O~ o -NR6- entonces k=2-4.
21. Un compuesto representado por la fórmula V: en donde PA es un grupo amino protegido; en donde X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 a 12 átomos en donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S con la condición que el anillo heteroarílo bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O y en donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede ser opcionalmente mono- di-, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del ' grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquil amino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbón, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; o X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo opcionalmente mono- di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; o X es un radical que tiene la fórmula: " ' en donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; T se une a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)m,O-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; dado que L puede ser un anillo fenilo no sustituido solo cuando m>0 y T no es -CH2 NH- o -CH2O-; o L es un anillo heteroarilo de 5- o 6-miembros en donde al anillo heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, con la condición que al anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S, o S-O, y en donde al anillo heteroarilo es opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, R-i, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquílcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o opcionalmente G2 se seleccionan independientemente de un grupo amino protegido y R2-NH-¡ Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de <CH2>a R7 es -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6) 3+, o -NR7(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)P NR6R6, o >N-(C(R6)2) P-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y , N H en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)sN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenil opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, tC{R5)2)U / \ R7_p((R6),C)-N -(CH3(R6),)T_R., ^ |C(R5)2)U ' R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N~dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquil en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquil en donde el otro grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(RS)2)u Rr_p«R6)3C)-N N~ÍCH3(R6b)t-R? (C(R5)2)u R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W- (C(R6)2)r; R8, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)rNR6 R6, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1 ; g=1-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es — O~ o -NR6- entonces k=2-4.
22. Un compuesto representado por la fórmula XVI: en donde PA es un grupo amino protegido; en donde G2, R-i, y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6 -12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, r~ (C(R6tí - R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o opcionalmente G2 se seleccionan independientemente de un grupo amíno protegido y R2-NH-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de (CH2>a — « -O- , y -N -; R7 es -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6) 3+, o -NR7(OR6); M es >NR6; -O-, >N-(C(R6)2)P NR6R6, o >N-(C(R6)2) P-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y H en donde Het es opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)SN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R6)2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquil (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenil opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2) se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R5)2)U R7_p((Rß1aC)-N N-(CW3(R6),)T_R? ' v tC(R5)2)U R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R7)2)r-, R8Rg-CH-M-(C(R6)2)r-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N.N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N~dicicloalquilaminoalqu¡lo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquil en donde el grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquil en donde el otro grupo alquilo es 1-6 átomos de carbono; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fC(35)2)u R7_P<( 6)2C)-K N~-<CB3(R6 )t-R., (C(R5)2ta r' R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W- (C(R6)2)r; R8, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)r NR6 R6, o -(C(R6)2) , OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a=0 o 1 ; g=l-6; k=0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; P=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 y v=0-4, en donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, dado que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y dado que cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6 - N(R6)3+, o -NR6(OR6), entonces g=2-6; cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p=1-4; cuando Y es -NR6- entonces k=2-4; cuando Y es -O- y M o W es -O- entonces k=1-4 cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q=2-4 y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y es — O~ o -NR6- entonces k=2-4.
23. El compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 20, 21 y 22, en donde el grupo amino protegido se selecciona del grupo que consiste de acetamidas, benzamidas, imidas cíclicas, pirróles, amina terc-butoxicarbonilo y amida benciloxicarbonilo.
24. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 23, en donde el grupo amino protegido es ftalimida.
25. Un compuesto representado por la fórmula Vil:
26. Un compuesto representado por la fórmula VIII:
27. Un compuesto representado por la fórmula IX:
28. El método de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4, y 5, en donde d es un halógeno seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br, o I.
29. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, y 5, en donde el N-aril-2-propeno de fórmula lll es el compuesto representado por la fórmula IX':
30. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 y 5, en donde el N-arilformimidato de fórmula I es un compuesto representado por la fórmula Vil':
31. El método de acuerdo con las reivindicaciones 3, 4 y 5, en donde la arilamina de fórmula Xlll es un compuesto representado por la estructura:
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde la arilamina es:
33. Un compuesto de fórmula Vi
34. Un compuesto de fórmula IX':
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