CN105367552A - 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的新晶型及其制备方法。本发明的式(I)化合物的马来酸盐的新晶型，具有溶解度高、良好的稳定性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐新晶型及其制备方法。
背景技术
来那替尼(Neratinib)是由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠氏(wyeth)制药公司研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可的抗乳腺癌药物。是一种口服、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2络氨酸激酶活性。来那替尼的化学名称为(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其结构如式(Ⅰ)所示：
目前，专利CN101918390B公开了式(Ⅰ)化合物的多种盐，包括其马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐。专利中评价了多种盐的物化性质，其中马来酸盐表现出了最佳的物化性质。但专利CN101918390B仅公开了马来酸盐的三种晶型，其中晶型III是部分水合物(包括晶型I和晶型II的混晶)；晶型I是无水合物，但其在空气中易吸水转化为晶型II，不利于长期储存。仅晶型II是药学上可用的晶型。
因此有必要进一步开发出溶解度高、稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的新的晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
本发明提供的马来酸盐的新晶型具有比专利CN101918390B中晶型II更高的溶解度，有助于药物在体内的吸收利用，提高药效。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的三种新晶型及其制备方法。本发明提供的马来酸盐新晶型适于药物研究和工业化生产。
本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物马来酸盐的一种新晶型，本发明中命名为晶型A。
本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、13.2°±0.2°、22.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.1°±0.2°、18.3°±0.2°、13.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.1°±0.2°、15.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至149℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至120℃时，具有约1.3％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水合物。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合体系中反应，搅拌析晶得到。
更进一步的，所述的有机溶剂优选为丙酮、乙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷。
更进一步的，所述的多种有机溶剂的混合溶剂，可以以任意比例混合。
更进一步的，所述式(Ⅰ)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:3到1:5。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物马来酸盐的另一种新晶型，本发明中命名为晶型B。
本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为13.5°±0.2°、19.6°±0.2°、9.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.1°±0.2°、23.8°±0.2°、5.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.2°±0.2°、17.6°±0.2°、16.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所示。
本发明提供的晶型B，其特征在于，在加热至64℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
本发明提供的晶型B，其特征在于，在加热至130℃时，具有约4.0％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
本发明提供的晶型B，其特征在于，晶型B是水合物。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型B的制备方法，其特征在于，其制备方法包括将本发明中制备得到的马来酸盐的晶型A在水或含水溶剂中搅拌析晶得到，或将本发明中制备得到的马来酸盐的晶型A放置在高湿度条件下得到。
更进一步的，所述高湿度条件为90％相对湿度或以上湿度。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物马来酸盐的另一种新晶型，本发明中命名为晶型C。
本发明提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.5°±0.2°、21.4°±0.2°、15.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.5°±0.2°、20.3°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.0°±0.2°、18.2°±0.2°、28.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图7所示。
本发明提供的晶型C，其特征在于，在加热至142℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图8所示。
本发明提供的晶型C，其特征在于，在加热至103℃时，具有约2.0％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图9所示。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合体系中反应，搅拌析晶得到；或通过将马来酸盐无定形置于单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合体系中搅拌析晶得到。
更进一步的，所述的有机溶剂优选为丙酮、甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、正庚烷。
更进一步的，所述的多种有机溶剂的混合溶剂，可以以任意比例混合。
更进一步的，所述式(Ⅰ)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:1到1:1.5。
本发明提供的马来酸盐的三种新晶型稳定性好，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。与专利CN101918390B中马来酸盐晶型II相比，本发明中的马来酸盐的晶型A和晶型B溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度和药物疗效，具有很强的经济价值。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A、晶型B或晶型C可用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。
药用组合物，是以式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A、晶型B或晶型C为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
本发明的有益效果：
本发明提供的马来酸盐的新晶型稳定性好，能有效避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免药物溶解度、溶出率、生物利用度以及药效的改变，减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。
本发明提供的马来酸盐的新晶型比现有技术中的晶型溶解度更高，能够提高药物在生物体内的溶出速率，提高生物利用度。
附图说明
图1为马来酸盐晶型A的XRPD图
图2为马来酸盐晶型A的DSC图
图3为马来酸盐晶型A的TGA图
图4为马来酸盐晶型B的XRPD图
图5为马来酸盐晶型B的DSC图
图6为马来酸盐晶型B的TGA图
图7为马来酸盐晶型C的XRPD图
图8为马来酸盐晶型C的DSC图
图9为马来酸盐晶型C的TGA图
图10为马来酸盐晶型A的1HNMR图
图11为马来酸盐晶型B的1HNMR图
图12为马来酸盐晶型C的1HNMR图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
1HNMR：核磁共振氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
实施例1
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型A的制备方法：
将101.2mg式(Ⅰ)化合物溶解于4mL二氯甲烷中，加入73.3mg的马来酸，室温条件下搅拌反应12小时。离心收集固体，即可得到。
上述方法制备得到的马来酸盐产品，其1HNMR鉴定数据如下，数据表明式(Ⅰ)化合物与马来酸的摩尔比为1:3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.76(s,1H),8.95(s,1H),8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.88(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.42(m,3H),7.21-7.26(m,2H),6.82–6.70(m,2H),6.20(s,6H),5.29(s,2H),4.33(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(d,J＝5.4Hz,2H),2.81(s,6H),1.47(t,J＝6.9Hz,3H)。
经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3，其1HNMR图如图7所示。
表1
2theta d间隔 相对强度％
5.06 17.46 56.99
5.71 15.48 21.57
6.91 12.80 34.12
9.99 8.85 20.20
10.18 8.69 21.33
11.48 7.71 6.89
12.08 7.33 6.51
13.18 6.72 31.12
13.59 6.52 21.52
13.92 6.36 26.72
15.21 5.82 17.24
16.10 5.51 19.20
16.53 5.36 6.52
17.06 5.20 23.19
17.40 5.10 11.88
18.26 4.86 24.36
19.13 4.64 14.07
19.62 4.53 11.25
20.57 4.32 22.14
21.00 4.23 7.65
21.58 4.12 24.34
22.16 4.01 35.54
22.54 3.94 44.81
23.37 3.81 7.83
23.97 3.71 9.08
24.65 3.61 10.67
25.08 3.55 13.90
25.89 3.44 15.06
26.76 3.33 16.89
27.97 3.19 100.00
28.81 3.10 15.88
31.90 2.81 5.94
实施例2
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型A的制备方法：
将19.8mg式(Ⅰ)化合物加入到1mL丙酮中制成混悬液，加入13.0mg的马来酸，室温条件下搅拌反应12小时。离心收集固体，即可得到。
经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 相对强度％
5.06 17.46 64.25
6.09 14.51 23.98
6.91 12.79 43.77
10.03 8.82 22.55
10.22 8.66 18.39
11.51 7.69 28.84
12.95 6.83 23.95
13.21 6.70 36.42
13.63 6.50 39.74
13.94 6.35 26.67
15.25 5.81 27.56
16.14 5.49 28.10
17.11 5.18 32.89
18.31 4.85 33.71
19.17 4.63 23.62
19.67 4.51 39.84
20.29 4.38 23.73
20.62 4.31 32.76
21.09 4.21 16.98
21.64 4.11 45.43
22.27 3.99 44.82
22.61 3.93 100.00
22.86 3.89 46.94
23.51 3.78 18.88
24.02 3.71 21.05
25.09 3.55 33.16
25.95 3.43 33.75
26.89 3.32 22.63
27.56 3.24 10.94
28.89 3.09 35.56
30.62 2.92 12.17
32.04 2.79 15.72
实施例3
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型A的制备方法：
将10.0mg式(Ⅰ)化合物加入到0.5mL异丙醇中制成混悬液，加入6.0mg的马来酸，边搅拌边滴加正己烷至0.6mL，滴加完毕，室温条件下搅拌反应12小时。离心收集固体，即可得到。
经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
2theta d间隔 相对强度％
5.06 17.46 15.35
6.04 14.63 100.00
6.84 12.92 28.14
9.57 9.25 26.21
11.38 7.78 40.16
12.25 7.23 20.00
13.12 6.75 47.16
13.86 6.39 24.84
15.23 5.82 21.12
15.90 5.57 18.03
17.32 5.12 21.34
18.19 4.88 18.73
19.33 4.59 27.89
20.16 4.40 24.13
21.54 4.13 27.97
22.10 4.02 45.25
22.51 3.95 39.73
23.48 3.79 27.07
25.03 3.56 24.17
26.05 3.42 28.90
27.83 3.21 17.59
28.75 3.10 14.77
29.86 2.99 10.84
33.89 2.65 4.38
实施例4
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型B的制备方法：
将93.2mg实施例1中制备得到的晶型A加入到2mL水中制成悬浊液，室温条件下搅拌反应2小时。离心收集固体，即可得到。
上述方法制备得到的马来酸盐产品，其1HNMR鉴定数据如下，数据表明式(Ⅰ)化合物与马来酸的摩尔比为1:3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.78(s,1H),8.95(s,1H),8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.55(s,1H),7.88(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.34(m,3H),7.21-7.28(m,2H),6.88–6.65(m,2H),6.19(s,6H),5.30(s,2H),4.33(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(d,J＝5.3Hz,2H),2.81(s,6H),1.47(t,J＝6.9Hz,3H)。
经检测，本实施例得到固体为晶型B，其X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图4，其DSC图如图5，其TGA图如图6，其1HNMR图如图8所示。
2theta d间隔 相对强度％
5.41 16.34 55.81
6.23 14.20 33.26
8.01 11.04 27.69
9.85 8.98 81.55
10.72 8.26 47.20
12.14 7.29 69.13
13.47 6.57 100.00
14.55 6.09 43.14
16.09 5.51 50.92
17.58 5.05 52.81
19.60 4.53 95.16
22.20 4.00 55.36
23.84 3.73 56.71
26.10 3.41 36.73
27.57 3.24 25.35
29.24 3.05 23.21
30.15 2.96 18.92
实施例5
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型B的制备方法：
将9.91mg实施例1中制备得到的晶型A在95％的相对湿度条件下放置12小时。固体经检测为晶型B，其X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
2theta d间隔 相对强度％
5.41 16.34 17.24
6.34 13.93 100.00
9.88 8.95 40.52
10.77 8.21 21.45
11.67 7.58 31.40
12.16 7.28 24.55
13.43 6.59 31.85
13.93 6.36 22.47
14.58 6.07 17.93
15.62 5.68 25.91
16.12 5.50 16.52
17.67 5.02 31.29
18.59 4.77 12.88
19.64 4.52 51.09
20.79 4.27 25.00
22.39 3.97 32.87
23.84 3.73 54.56
25.35 3.51 28.18
26.16 3.41 36.66
27.00 3.30 33.61
28.05 3.18 16.72
29.40 3.04 9.74
30.19 2.96 16.29
34.27 2.62 8.54
35.75 2.51 7.23
实施例6
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型C的制备方法：
将50.0mg式(Ⅰ)化合物溶解于2mL硝基甲烷中，加入12.1mg的马来酸，室温条件下搅拌反应12小时。离心收集固体，即可得到。
上述方法制备得到的马来酸盐产品，其1HNMR鉴定数据如下，数据表明式(Ⅰ)化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.66(s,1H),8.93(s,1H),8.60(d,J＝4.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.88(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.34(m,3H),7.20-7.27(m,2H),6.82-6.69(m,2H),6.05(s,2H),5.29(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(d,J＝3.5Hz,2H),2.79(s,6H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。
经检测，本实施例得到固体为晶型C，其X射线粉末衍射数据如表6所示。其XRPD图如图7，其DSC图如图8，其TGA图如图9，其1HNMR图如图12所示。
表6
2theta d间隔 相对强度％
6.05 14.62 8.32
6.97 12.68 10.90
8.29 10.67 11.09
8.56 10.33 5.69
8.84 10.00 3.42
9.10 9.72 3.34
10.31 8.58 4.50
10.95 8.08 12.36
11.57 7.65 11.54
12.71 6.97 6.80
12.95 6.83 11.14
14.15 6.26 26.91
15.17 5.84 36.86
15.85 5.59 6.06
16.73 5.30 12.97
17.19 5.16 14.19
17.44 5.09 16.67
17.54 5.06 18.89
18.23 4.87 23.35
18.32 4.84 21.35
18.80 4.72 7.24
19.25 4.61 11.69
20.27 4.38 32.18
20.94 4.24 9.10
21.39 4.15 99.31
21.73 4.09 10.17
22.33 3.98 9.43
22.66 3.92 21.15
22.97 3.87 48.42
23.49 3.79 100
24.54 3.63 33.10
25.18 3.54 7.43
25.75 3.46 17.36
26.41 3.37 21.97
27.00 3.30 14.77
27.58 3.23 9.25
28.15 3.17 17.15
28.60 3.12 22.71
28.89 3.09 10.44
29.61 3.02 5.31
30.32 2.95 4.75
30.66 2.92 4.62
31.48 2.84 12.3
32.59 2.75 4.19
33.86 2.65 1.77
36.10 2.49 3.06
37.32 2.41 1.58
38.10 2.36 1.27
38.74 2.32 0.97
实施例7
式(Ⅰ)化合物马来酸盐晶型C的制备方法：
将式(Ⅰ)化合物的马来酸盐无定形加入到0.2mL二氯甲烷中搅拌，制成悬浊液。室温条件下搅拌反应48小时。过滤，所得滤饼置于25℃的真空干燥箱中干燥过夜，收集固体。
经检测，本实施例得到固体为晶型C，其X射线粉末衍射数据如表7所示。
表7
2theta d间隔 相对强度％
8.55 10.34 6.73
10.96 8.07 15.31
14.16 6.26 24.74
15.19 5.83 30.21
16.73 5.30 6.56
17.20 5.15 12.20
17.51 5.06 9.00
18.33 4.84 12.58
19.19 4.62 4.59
20.29 4.38 19.47
21.40 4.15 100.00
22.67 3.92 14.59
22.98 3.87 32.96
23.49 3.79 68.50
24.54 3.63 12.44
25.77 3.46 9.47
26.41 3.37 20.03
26.99 3.30 9.98
27.59 3.23 7.87
28.16 3.17 9.51
28.60 3.12 12.93
28.86 3.09 8.66
31.48 2.84 6.52
8.55 10.34 6.73
实施例8
本发明中马来酸盐的晶型与专利CN101918390B中马来酸盐晶型II溶解度对比研究：
将本发明的马来酸盐晶型A、晶型B与专利中的晶型II样品分别用pH1.8SGF(模拟人工胃液)和高纯水配制成饱和溶液，在1个小时后，4个小时后和24个小时后通过高效液相色谱测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表8所示。
表8
通过上述对比结果可以看出，在pH1.8SGF(模拟人工胃液)和高纯水中放置1个小时后，4个小时后和24小时后本发明的马来酸盐晶型A和晶型B与专利晶型II相比，溶解度更高。

Claims (19)

1.一种式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A，
其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、13.2°±0.2°、22.5°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.1°±0.2°、18.3°±0.2°、13.9°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.1°±0.2°、15.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
5.一种制备式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型A的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合体系中反应，搅拌析晶得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂优选为丙酮、乙醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷；所述多种有机溶剂的混合溶剂，可以以任意比例混合；所述式(Ⅰ)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:3到1:5。
7.一种式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为13.5°±0.2°、19.6°±0.2°、9.9°±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的式(Ⅰ)化合物三马来酸盐的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.1°±0.2°、23.8°±0.2°、5.4°±0.2°处具有特征峰。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.2°±0.2°、17.6°±0.2°、16.1°±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求7所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
11.一种制备式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型B的方法，其特征在于，包括将本发明中制备得到的马来酸盐的晶型A在水或含水溶剂中搅拌析晶得到，或将本发明中制备得到的马来酸盐的晶型A放置在90％或以上的高湿度条件下得到。
12.一种式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.5°±0.2°、21.4°±0.2°、15.2°±0.2°处具有特征峰。
13.根据权利要求12所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.5°±0.2°、20.3°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰。
14.根据权利要求13所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.0°±0.2°、18.2°±0.2°、28.6°±0.2°处具有特征峰。
15.根据权利要求12所述的式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图7一致。
16.制备式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型C的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合体系中反应，搅拌析晶得到；或通过将马来酸盐无定形置于单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合体系中搅拌析晶得到。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂优选为丙酮、甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、正庚烷；所述多种有机溶剂的混合溶剂，可以以任意比例混合；所述式(Ⅰ)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:1到1:1.5。
18.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至4任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型A，或根据权利要求7至10任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型B，或根据权利要求12至15任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型C及药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1至4任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型A，或根据权利要求7至10任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型B，或根据权利要求12至15任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型C或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
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