CN101180269A - 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明关于制备经取代3－氰基喹啉的方法和通过本发明方法获得的中间体。本发明方法包括使N－芳基－2－丙酰亚胺与磷酰氯反应产生经取代3－氰基喹啉。所述方法进一步包括使芳基胺、原甲酸酯与活性亚甲基反应以产生N－芳基－2－丙烯酰胺。

Description

制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体
技术领域
本发明关于一种制备经取代3-氰基喹啉的方法。所述3-氰基喹啉是通过两种单独途径制得，所述途径包括芳基胺、原甲酸酯和活性亚甲基的反应。两种途径皆导致产生N-芳基-2-丙烯衍生物。
背景技术
蛋白激酶是一类催化ATP的磷酸酯基团转移至位于蛋白质底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、或组氨酸残基的酶，其中大多数在正常细胞生长中起作用。因此，许多生长因子受体蛋白作为蛋白酪氨酸激酶(PTK)来进行信号转导且称为受体酪氨酸激酶(RTK)。
所述RTK构成一个较大PTK族且具有各种生物活性。目前，已经鉴别出至少十九个明显不同的RTK亚族。一个此亚族是RTK的“HER”族，其包括EGFR(上皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。已经展示：这些RTK在某些条件下由于突变或过表达而可解除调节；其结果是细胞增生不受控制，此可导致肿瘤生长和癌症[Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60、43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，ImportantAdvances in Oncology，DeVita，V.T.Ed.，J.B.Lippincott公司，Phila.、3(1993)]。例如，erbB-2致癌基因受体激酶产物的过表达与人类乳腺癌和卵巢癌相关[Slamon，D.J.等人，Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987)]。此外，EGF-R激酶的解除调节与表皮肿瘤[Reiss，M.，等人，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias，A.等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]、和涉及其它主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]相关。因此，RTK抑制剂具有潜在的治疗价值用于治疗癌症和其它以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病。因此，现在许多研究已经进行开发特定RTK抑制剂作为可能抗癌治疗剂[一些最近评论：Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998)]。
美国专利第6,002,008号；第6,288,082号；和第6,297,258号(所有皆颁予Wissner等人)阐述所述PTK、且尤其RTK抑制剂化合物。Wissner等人专利的化合物所有皆为经取代3-氰基喹啉。Wissner等人的专利所有皆以其整体引用的方式并入本文中。
习知制备喹啉的方法利用热环化反应。参见R.W.Sabnis和D.W.Rangnekar的J.Hetero.Chem.29：65(1992)；N.C.Mehta和CM.Desai的J，Inch Chem.Soc.55：193(1978)；H.Bredereck，F.Effenberger，H.Botsch和H.Rehn的Chem.Ber.98：1081(1965)；J.Salon，V.Milita，N.Pronayova和J.Lesko的Monatsh.fur Chem.131：293(2000)。所述热环化反应需要高温(＞240℃)，此限制其大规模生产的实践性。此外，所述方法还需要高度稀释条件，此导致总处理量和产量降低。热环化反应中的产率通常为50％或更低，但可改变且可介于19-94％之间。
还阐述了自芳族胺制备喹啉的微波辅助方法。参见C.G.Dave和H.M.Joshipura的Ind.J.Chem.41B：650(2002)。
羟基喹啉的随后官能化通常需要氯化或卤化。羟基喹啉的氯化反应产生各种焦油和难以去除的分解产物。氯化反应的产率易于改变且介于24-60％之间。
迄今为止，此项技术中没有任何关于不需要高温制备喹啉的催化或温和方法的阐述。本发明提供一种解决先前技术规模扩大问题的新颖温和合成。
发明内容
本发明提供制备所述经取代3-氰基喹啉的经改良方法、通过本发明方法获得的中间体、和通过本发明方法所制得的经取代3-氰基喹啉。
制备3-氰基喹啉的方法利用两种单独的途径。两种途径皆导致产生N-芳基-2-丙烯衍生物，其然后用磷酰氯处理以提供3-氰基喹啉。
本发明第一实施例关于一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，所述方法包括以下步骤：将由下式III表示的N-芳基-2-丙烯：
Figure S2006800181320D00021
用POCl3处理以形成由下式XI表示的经取代3-氰基喹啉：
Figure S2006800181320D00022
其中：
X是8-12个原子的二环芳基或二环杂芳基环系统，其中所述二环杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件为所述二环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键且其中所述二环芳基或二环杂芳基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-、三-或四-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；或X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-、或三-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；或
X为具有下式的基团：
Figure S2006800181320D00031
其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；T键结至A的碳上且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2)mNR-；
L是未经取代的苯基环或经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L才可为未经取代的苯基环；或
L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
Z为-NH-、-O-、-S-、或-NR-；
R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1、G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G1和/或G2独立选自经保护氨基和R2-NH-；
或者若任一取代基R1、G1、G2或R4位于邻接碳原子上，则其可一起成为二价基团-O-C(R6)2-O-；Y是选自由-(CH2)a-、-O-和
Figure S2006800181320D00052
组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR7(OR6)；
M为＞NR6、--O--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320D00053
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单-或-二取代；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320D00061
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320D00062
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320D00071
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；且限制条件是当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +、或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；当Y为-NR6-时，则k＝2-4；当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4，当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，且当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为--O--或-NR6-时，则k＝2-4。
除非本文另有说明，否则以上所阐述之所有变量(例如，G1、G2、R1、R4、Z、X和n)皆适用于整个本申请案所阐述的式和方案。
在本发明另一实施例中，式III的N-芳基-2-丙烯化合物可通过以下形成：使下式I的N-芳基亚胺基甲酸酯
Figure S2006800181320D00072
与下式XII的活性亚甲基缩合：
Figure S2006800181320D00081
在又一实施例中，式I的N-芳基亚胺基甲酸酯可通过以下形成：使下式(XIII)的芳基胺
Figure S2006800181320D00082
与CH(OEt)3反应。
在本发明另一实施例中，式III的N-芳基-2-丙烯可通过以下形成：使下式II的烷氧基亚甲基衍生物
Figure S2006800181320D00083
与下式XIII的芳基胺反应：
Figure S2006800181320D00084
在本发明又一实施例中，式II的烷氧基亚甲基可通过以下形成：使下式XII的活性亚甲基
Figure S2006800181320D00085
与CH(OEt)3缩合。
本发明还提供通过本发明方法制备的中间体。在本发明一个实施例中，所述中间体具有以下式I、II和III：
Figure S2006800181320D00091
                          和
Figure S2006800181320D00092
在本发明另一实施例中，所述中间体具有以下式IV和V：
Figure S2006800181320D00093
                           和
Figure S2006800181320D00094
其中PA是经保护氨基。
在本发明又一实施例中，所述中间体具有以下式VII、VII′、VIII、IX和IX′：
Figure S2006800181320D00101
本发明还提供通过本发明方法制得的3-氰基喹啉衍生物。因此，本发明提供通过本发明方法制得的式VI、X、X’和XI的3-氰基喹啉：
Figure S2006800181320D00102
附图说明
具体实施方式
本发明提供制备经取代3-氰基喹啉的经改良方法、通过本发明方法获得的中间体、和通过本发明方法制得的经取代3-氰基喹啉。
如上所述，制备3-氰基喹啉的方法利用两种单独途径。两种途径皆包括芳基胺、原甲酸酯和活性亚甲基的反应且两种途径皆使得产生N-芳基-2-丙烯衍生物。由于本发明方法不包括加热至高温或使用微波辐射，故其避免了先前合成途径的许多障碍。因此，现在的方法可容易的适用于大规模制备3-氰基喹啉。而且，避免了先前合成方法中所用的氯化步骤。由于已知喹啉的氯化形成各种焦油和分解产物，此导致期望产物的产率降低及难以去除的杂质，故此是一种改良。因此，包括喹啉氯化的合成极不适用于3-氰基喹啉的大规模合成。由于本发明方法容易地合成许多在喹啉环系统的4位具有经取代的各种部分的3-氰基喹啉衍生物，因此本发明方法是有利地。
在本发明一个实施例中，芳基胺包括经保护氨基，例如，邻苯二甲酰亚胺、环酰亚胺、马来酰亚胺、2，3-二氯马来酰胺、琥珀酰亚胺、二氢邻苯二甲酰亚胺、和2，5-二甲基吡咯。可用于本发明方法中的芳基胺阐述于(例如)Wiesen等人的美国专利第4,873,338号和Plummet等人的美国专利第4,617,316号中，所有这些其整体内容皆以引用的方式并入本文中。
在本发明一个实施例中，芳基胺与原甲酸酯反应产生N-芳基亚胺基甲酸酯，其然后与活性亚甲基缩合产生N-芳基-2-丙烯。
在本发明另一实施例中，活性亚甲基化合物与原甲酸酯缩合产生烷氧基亚甲基衍生物，其然后与芳基胺反应获得N-芳基-2-丙烯。如上文所提及，在两个方案中，N-芳基-2-丙烯然后用磷酰氯处理，以产生本发明的3-氰基喹啉。在又一实施例中，所述芳基胺包括至少一个经保护氨基。
本发明一个实施例绘示于以下方案1中，其展示本发明方法的两种途径。
方案1
Figure S2006800181320D00121
本发明另一实施例是由以下方案2绘示，其展示本发明方法两种途径的实施例。
方案2
其中PA表示经保护氨基。
本发明的特定实施例绘示于以下方案3a和3b中，其展示本发明方法两种途径的实施例。在方案3a中，G1是经保护的胺。方案3b绘示其中G1为溴者。在6位具有卤素的化合物可容易的与诸如胺和醇等试剂反应以形成本发明内所涵盖的其他衍生物。
方案3a
Figure S2006800181320D00141
方案1包括本发明的两个实施例，其代表两种单独途径，其第一种由以下方案4绘示。
方案4
Figure S2006800181320D00151
其中X、Z、G1、G2、R1和R4皆如先前所阐述。
术语经保护氨基(PA)是指具有或形成“保护基团”的胺或氨基，保护基团是指将基团引入分子以当所述分子暴露于试剂或条件时保护所述分子上敏感官能团或特定位置免于反应而使所述分子的另一部分转化或反应。因此，保护基团可去除。适宜保护基团已为该项技术习知且包括酸不稳定、碱不稳定、光可去除、或在中性条件下可去除者。参见(例如)Green的Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley 1991，第2板，第309-405页，其以引用的方式并入本文中。实例性经保护氨基包括乙酰胺、苯甲酰胺、环酰亚胺(例如，邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、2，3-二氯马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、二氢邻苯二甲酰亚胺)、吡咯(例如，2，5-二甲基吡咯)、经叔丁氧羰基保护的胺和经苄氧羰基保护的酰胺。
环酰亚胺是制备伯胺尤其有用的保护基团。其通过使欲掩蔽的伯胺与诸如邻苯二甲酸酐或马来酰胺酸酐等试剂反应、藉此将胺纳入所述环酰亚胺来形成，如以下所示。
Figure S2006800181320D00152
此后，环酰亚胺可在各种条件(例如，NH4OH)下裂解以良好产率获得伯胺。参见Green第358-359页。在本发明一个实施例中，NH4OH用于裂解所述邻苯二甲酰亚胺保护基团。此相对于受保护的化合物使用成倍当量的NH4OH可最好地完成，其中10当量是有效的，同时25当量甚至更有效。2，5-二甲基吡咯以类似方式操作。
方案1的第二实施例绘示于以下方案5中。
方案5
Figure S2006800181320D00161
其中X、Z、G1、G2、R1和R4皆如先前所阐述。
在方案4和5的另一实施例中，X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-、或三-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基。
在本发明另一实施例中，X为具有下式的基团：
Figure S2006800181320D00162
其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-一二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
T键结至A的碳上且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-；
L是未经取代的苯基环或经选自由下列组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L才可为未经取代的苯基环；或
L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基。
在方案4和5中所绘示方法的其它实施例中，G1是经保护氨基(PA)。在本发明又一实施例中，所述经保护氨基是邻苯二甲酰亚胺。
以上方案2中所展示途径的两个实施例绘示于以下方案6和7中。
方案6
Figure S2006800181320D00181
和
方案7
Figure S2006800181320D00182
其中X、Z、G2、R1和R4皆如以上针对方案4和5所述，且其中PA是经保护氨基。在方案6和7的尤其优选实施例中，PA是邻苯二甲酰亚胺。
以上方案3a和3b中所绘示的4个实施例分别绘示于以下方案8和9中。
方案8
Figure S2006800181320D00191
方案9
Figure S2006800181320D00201
本发明还提供通过本发明方法制得的中间体。在本发明一个实施例中，所述中间体具有以下式I、II和III：
Figure S2006800181320D00202
其中X、Z、G1、G2、R1和R4皆如先前所述。
在本发明另一实施例中，所述中间体具有以下式IV和V：
其中X、Z、PA、G2、R1和R4皆如先前所述。
在本发明又一实施例中，所述中间体是由以下式VII、VII’、VIII、IX和IX’表示的化合物：
Figure S2006800181320D00212
Figure S2006800181320D00213
                                                和
Figure S2006800181320D00214
本发明还提供通过本发明方法制得的3-氰基喹啉衍生物。因此，本发明提供通过以上方案6和7中所绘示方法制得的式VI的3-氰基喹啉和通过以上方案4和5中所绘示方法制得的式XI的3-氰基喹啉：
Figure S2006800181320D00221
其中X、Z、PA、G2、R1和R4皆如先前所述；
Figure S2006800181320D00222
其中X、G1、G2、R1和R4皆如先前所述。
本发明的特定3-氰基喹啉由下式X和X’的化合物表示：
Figure S2006800181320D00223
                                  和
实例
提供以下实例用以阐述本发明，并非限制本发明。
实例1
(E/Z)-3-(4-溴-3-乙氧基苯胺基)-N-[3-氯-4-(2-吡啶基-甲氧基)苯基]-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备。
Figure S2006800181320D00231
向3颈50ml烧瓶中装入存于三乙基原甲酸酯(2.45g，2.75ml，d＝0.89g/ml)中的氰基乙酰胺(0.50g，1.7毫摩尔)。将混合物加热至50-60℃并添加乙酸酐(0.42g，0.39ml，4.1毫摩尔，2.5当量，d＝1.08g/ml)。将烧瓶加热至100-105℃并最少保持4小时且然后冷却至70-75℃。添加3-乙氧基-4-溴苯胺盐酸盐(0.42g，1.67毫摩尔)存于异丙醇(5ml)中的溶液。将混合物搅拌3小时并冷却至室温。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并汽提至干燥。将残余物溶于乙腈(10ml)中并逐滴添加水(10ml)以使产物沉淀。将产物在布氏漏斗(Buchner funnel)上过滤，获得0.11g标题化合物。
实例2
3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)硝基苯的制备。
向5-L配备有机械搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶装入2-氨基-5-硝基酚(116g，0.75mole)和邻苯二甲酸酐(223g，1.51mol，2.0当量)，随后添加冰醋酸(1.13L)。将反应混合物加热至(115-120℃)并保持2.5-3小时直至通过HPLC或TLC反应完成为止。将混合物冷却至室温并在10分钟内添加水(0.5L)。将混合物保持1小时并在15cm直径布氏漏斗上过滤固体并用水(2×0.5L)洗涤。将所述固体转移返回至所述5-L烧瓶，添加水(2.32L)并将混合物于室温下搅拌最少30分钟。将混合物过滤并用水(2×0.5L)洗涤。将产物于60℃下在真空烘箱中干燥23小时，获得210g(99％)黄褐色固体。1H NMR：δ(DMSO-d6)10.98(s，1H，OH)，8.10-7.85(m，4H，邻苯二甲酰亚胺)，7.82(d，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，7.63(dd，1H，Ar)。
向5-L配备有机械搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中装入N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺(208g，0.73mol)和DMF(1.04L)。将混合物于室温下搅拌直至获得溶液为止。分批添加碳酸钾(0.15kg，1.5当量)直至混合物的pH为9。将悬浮液加热至60-65℃并在20分钟内逐滴添加溴乙烷(88g，0.80mol，1.1当量)。添加完成后，将混合物最少保持30分钟且然后冷却至室温。在30分钟内添加(2.08L)同时保持罐温度为20-25℃并将混合物再保持1小时。将混合物在15cm直径布氏漏斗上过滤并用温(45-50℃)水(3×0.2L)洗涤。将湿滤饼转移返回至所述5-L烧瓶，添加水(2.08L)并使混合物变成浆液于45-50℃下最少保持30分钟。将混合物过滤并用水(0.2L)洗涤。将产物于60℃下在真空烘箱中干燥20小时，获得标题化合物(154 g，67％)。1HNMR：δ(DMSO-d6)8.10-7.92(m，6H，Ar)，7.73(d，1H，Ar)，4.23(q，2H，CH3CH2O)，1.21(t，3H，CH3CH2O)。
实例3
N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制备。
在12-L多颈烧瓶中将2-吡啶基甲醇(0.13kg，1.19mole、1.05当量)溶于乙腈(0.88L)中并向其添加氢氧化钾薄片(85％)(80g，1.25当量)。使所得悬浮液升温至35℃。于35-40℃下添加3-氯-4-氟硝基苯(0.20kg，1.14mol)存于乙腈(1.0L)中的溶液。将混合物保持18小时直至反应完成为止。然后使混合物冷却返回至20-25℃，用水(4L)骤冷并将所得浆液过滤并用水(3×200mL)洗涤。所得产物作为黄褐色固体分离(251g，84％产率)。
将3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)硝基苯(0.149kg，0.56mole)和2％(w/w)的5％Pt/C(6.0g，50％水润湿)存于四氢呋喃(0.895L)中的混合物在2-L不锈钢Parr反应器中于25psi、25℃下氢化最少8小时。将混合物通过硅藻土垫(50g，15cm直径)过滤并用四氢呋喃(0.45L)洗涤。将滤液蒸馏至体积为约0.30L并将浓缩物转移至2-L多颈烧瓶中并如此用于下一步骤中。
向2-L配备有机械搅拌器、温度传感器、克氏蒸馏头和冷凝器的烧瓶中添加氰基乙酸乙酯(0.421kg，3.72mole，6.6当量)。将反应混合物加热至(100-115℃)，同时去除四氢呋喃和乙醇。使温度升高至约125℃并将混合物最少保持24小时，直至苯胺起始材料被消耗掉且不再收集到馏出物为止。将混合物在1小时内冷却至室温。于50-60℃下使固体结晶并添加乙酸乙酯(0.15L)。将混合物进一步冷却至0-10℃并保持1小时。将混合物在15cm直径布氏漏斗上过滤并用50mL滤液、随后预冷(0-10℃)乙酸乙酯(0.15L)洗涤。将产物于60℃下在真空烘箱中干燥最少16小时，获得褐色固体状标题化合物(0.12kg，71％)。通过在冷乙酸乙酯(1-1.3体积)中变成浆液并保持1小时将产物纯化。1H NMR：δ(DMSO-d6)10.31(s，1H，NH)，8.58(dd，1H，Ar)，7.86(dt，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，7.55(d，1H，Ar)，7.39-7.32(m，2H，Ar)，7.21(d，1H，Ar)，5.25(s，2H，OCH2Pyr)，3.88(s，2H，NCCH2CO)。
实例4
(E/Z)3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备。
将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)硝基苯(0.135kg，0.43mole)和4％(w/w)的10％Pd/C(5.42g，50％水润湿)存于四氢呋喃(1.08 L)中的混合物在2-L不锈钢Parr反应器中于70psi、50℃下氢化最少10小时。将混合物通过硅藻土垫(100g，15cm直径)过滤于单颈3-L烧瓶中并用四氢呋喃(3×0.14L)洗涤。将滤液蒸馏至体积为约0.55L并将浓缩物添加于正丙醇(0.75L)中。将混合物蒸馏至体积为约0.41L并将浓缩物如此用于下一步骤。取等分试样并浓缩至干燥，获得分析参考试样。
将所述浓缩物转移至3-L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中。向所述烧瓶填充正丙醇(0.91L)、随后N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺(119g，0.39mole，0.91当量)。将混合物加热至75-80℃。添加三份三乙基原甲酸酯中的第一份(64.3g，72ml，0.43mole，d＝0.89g/ml)并将混合物加热回流(95-100℃)。2.5小时后，添加第二份三乙基原甲酸酯(64.3g，72ml，0.43mole)。19.5小时后，添加第三份三乙基原甲酸酯(64.3g，72ml，0.43mole)。所述第三份可在添加第二份2.5小时后添加。将混合物于95℃下保持6.5小时(总共28.5小时)。将混合物冷却至0-10℃并保持1小时。将混合物在18cm直径布氏漏斗上过滤并用滤液(150ml)、随后冰冷(0-10℃)正丙醇(4×0.15L)洗涤。湿滤饼的重量为252g(估计LOD为约12％)。
将湿滤饼自乙腈中纯化。将湿滤饼(186g)转移至5-L配备有机械搅拌器、冷凝器、温度传感器和氮气保护的多颈烧瓶中。向烧瓶填充乙腈(2.42L)，加热至65-70℃并最少保持30分钟。将混合物冷却至60℃，在15cm直径布氏漏斗上过滤并用乙腈(3×0.18L)洗涤。将产物于60℃完全真空下干燥18小时，获得米黄色固体状3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(122g，75％回收率，基于干燥重量)。2步的总产率：53％。1HNMR(苯胺)：δ(DMSO-d6)7.96-7.86(m，4H，邻苯二甲酰亚胺)，6.90(d，1H，Ar)，6.34(d，1H，Ar)，6.22(dd，1H，Ar)，5.37(d，2H，NH2)，3.90(q，2H，CH3CH2O)，1.11(t，3H，CH3CH2O)。1H NMR(丙烯酰胺)：δ(DMSO-d6)11.45(d，1H，NHCH＝C)，9.58(d，1H，CONH)，8.59(m，1H，Ar)，8.54(d，1H，NHCH＝C)，8.00-7.84(m，6H，Ar)，7.57(d，1H，Ar)，7.52(dd，1H，Ar)，7.39-7.34(m，3H，Ar)，7.21(d，1H，Ar)，7.11(dd，1H，Ar)，5.27(s，2H，OCH2Pyr)，4.11(q，2H，OCH2CH3)，1.16(t，3H，OCH2CH3)。
实例5
3-氰基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-邻苯二甲酰亚胺基喹啉的制备。
向5-L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中填充3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(0.12kg，0.20mole)并悬浮于乙腈(1.20L)和甲醇(0.06L)中。建立氢氧化钠(40g存于1L水中)净化系统。将混合物加热至60-65℃并逐滴添加磷酰氯(0.31kg，0.19L，10.0当量，d＝1.645g/ml)，同时使罐温度保持于60-70℃下。混合物最终变稀且变成深红色(约6小时后)。将混合物最少保持18小时且然后冷却至0-10℃。添加水(0.60L)，同时保持罐温度＜20℃。使用28％氢氧化铵(约0.95L)将混合物的pH调节至8-10。将此2相混合物在15cm直径布氏漏斗上过滤并用2∶1乙腈∶水(2×0.12L)洗涤。将湿滤饼转移至所述3-L烧瓶中，添加水(1.20L)并使混合物于45-50℃下变成浆液并最少保持30分钟。将混合物于45℃下在15cm直径布氏漏斗上过滤并用水洗涤(3×0.20L)，直至最终洗涤液的pH为7-8为止。将固体于60℃下在真空烘箱中干燥24小时，获得橙色固体状期望化合物(88g，76％)。1H NMR：δ(DMSO-d6)9.72(s，1H，Ar)，8.58(m，2H，Ar)，8.53(s，1H，Ar)，8.08-7.96(m，4H，邻苯二甲酰亚胺)，7.87(m，1H，Ar)，7.55(m，3H，Ar)，7.37(m，1H，Ar)，7.28(s，1H，Ar)，5.29(s，2H，OCH2Pyr)，4.24(q，2H，OCH2CH3)，1.22(t，3H，OCH2CH3)。
实例6
6-氨基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉的制备。
向3-L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中填充3-氰基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-邻苯二甲酰亚胺基喹啉(0.085kg，0.147mole)并悬浮于乙醇(ASDQ 2，0.68L)中。然后，添加28％氢氧化铵(0.5L 7.4M溶液，25当量)。将悬浮液加热至62-68℃并最少保持2小时。将反应冷却至室温，在15cm直径布氏漏斗上过滤，并用乙醇(2×85ml)洗涤。将固体于65℃下在真空烘箱中干燥20小时，获得橙色固体状标题化合物(61g，92％，强度未经校正)。1H NMR：δ(DMSO-d6)9.08(s，1H，NH)，8.59(d，1H，Ar)，8.31(s，1H，Ar)，7.90-7.84(m，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)，7.40-7.34(m，1H，Ar)，7.26-7.19(m，4H，Ar)，7.09-7.05(m，1H，Ar)，5.40(d，2H，NH2)，5.25(s，2H，OCH2Pyr)，4.23(q，2H，OCH2CH3)，1.45(t，3H，OCH2CH3)。
实例7
(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺游离碱的制备。
将4-N，N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(22.3g，0.135mol，2.0当量)存于四氢呋喃(0.225L)和催化量的二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液冷却至0-5℃。在15分钟内逐滴添加草酰氯(11.4mL，0.131mol，1.95当量)。然后将混合物加热至25-30℃并搅拌2小时，然后冷却至0-5℃。添加N-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)。在30分钟内逐滴添加温(30℃)6-氨基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基-喹啉(30g，0.067mole，1.0当量)存于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.27L)中的滤过溶液，同时保持温度为0-10℃。将混合物搅拌最少20小时。完成后，将反应用水(0.36L)骤冷，保持30分钟并然后加热至40-45℃。在30分钟内添加氢氧化钠水溶液(19g存于0.15L水中)以使pH为9-10，随后添加水(0.39L)。将混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得沉淀过滤并用水(3×60ml)洗涤直至洗涤液的pH为7-8为止。将湿固体在1.5∶1乙腈∶四氢呋喃(0.33L)中加热回流(70-75℃)并在2小时内将溶液冷却至室温。将产物滤出并用冰1.5∶1乙腈∶四氢呋喃(3×0.01L)洗涤。将所述产物干燥(60℃，10mmHg，24小时)，获得标题化合物(19.4g，52％，强度未经校正)。1H NMR：δ(DMSO-d6)9.59(s，1H，NH)，9.47(s，1H，NH)，8.96(s，1H，Ar)，8.60(dd，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，7.87(dd，1H，Ar)，7.58(d，1H，Ar)，7.39-7.34(m，3H，Ar)，7.27-7.20(m，2H，Ar)，6.81-6.73(m，1H，CH2-CH＝CH-)，6.59(d，1H，CH2-CH＝CH-)，5.28(s，2H，OCH2Pyr)，4.31(q，2H，OCH2CH3)，3.09(d，2H，NCH2)，2.18(s，6H，N(CH3)2)，1.47(t，3H，OCH2CH3)。
实例8
(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸酯的制备。
将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-二-甲基氨基)-2-丁烯酰胺粗制游离碱(17g，0.027mole，88％强度)和马来酸(3.60g，0.031mole)于50-60℃下溶于5％水/正丙醇混合物(0.12L)中并搅拌15分钟。向此热溶液中添加木炭(1.7g)并将混合物搅拌20分钟。将所述热溶液澄清并冷却至室温并保持12-15小时。将产物过滤并用5％水/正丙醇(3×0.017L)洗涤。将产物干燥(60℃，10mm Hg，24小时)，获得标题化合物(9.83g，54％，强度未经校正)。将产物(7.0g)自7.5％水/丙醇重结晶，获得5.7g。DSC：196℃(单晶形式)。1H NMR：δ(DMSO-d6)9.74(s，1H，NH)，9.63(s，1H，NH)，8.94(s，1H，Ar)，8.60(dd，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)，7.88(dd，1H，Ar)，7.59(d，1H，Ar)，7.42-7.35(m，3H，Ar)，7.28-7.19(m，2H，Ar)，6.76(d，2H，-CH＝CH-)，6.05(s，2H，HOOC-CH＝CH-COOH)，5.29(s，2H，OCH2Pyr)，4.33(q，2H，OCH2CH3)，3.91(d，2H，NCH2)，2.77(s，6H，N(CH3)2)，1.45(t，3H，OCH2CH3)。13C NMR：δ(DMSO-d6)167.3，162.4，156.1，153.4，152.5，151.2，150.5，149.1，147.7，137.0，135.8，134.0，132.6，131.6，127.3，125.9，124.2，123.0，121.5，121.4，117.1，115.6，114.3，113.2，108.7，87.3，71.3，64.6，57.0，42.3，14.2。
实例9
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺的制备。
将3-氟苄醇(0.30kg，2.39mole，1.05当量)溶于乙腈(6.0L)中并向其添加氢氧化钾薄片(85％)(0.16kg，1.25当量)。将所得悬浮液加热至35℃。于35-40℃下添加3-氯-4-氟硝基苯(0.40kg，2.28mol)存于乙腈(2.0L)中的溶液。将混合物保持18小时。然后将混合物冷却至周围温度，用水(8L)骤冷并将所得浆液过滤并用水(2×0.40L)洗涤。将所得产物干燥(45℃，10mmHg，25小时)，获得0.59kg(92％产率)。
向3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯(20g，0.071mole)和乙醇(195ml)的混合物中添加锌(23.2g，5.0当量)。将混合物加热至55-60℃。在20分钟内添加氯化铵(7.6g)存于水(40ml)中的溶液，同时保持罐温度为55-65℃(少量放热)。将混合物搅拌2小时，经硅藻土垫过滤并用乙醇(2×20ml)洗涤。将滤液蒸馏至基本上干燥并添加2-甲基四氢呋喃(100ml)以将产物溶解。添加水(40ml)和盐水(5.2g存于15ml水中)，混合并将层分离。有机层用水(30ml)洗涤并转移至500ml多颈烧瓶中。
向500ml配备有机械搅拌器、温度传感器、克氏蒸馏头和冷凝器的烧瓶中添加氰基乙酸乙酯(53.2g，0.47mole，6.6当量)。将反应混合物加热至(120-125℃)，同时在大气压力下去除2-甲基四氢呋喃和残余的乙醇。将混合物最少保持24小时，直至苯胺起始材料被消耗掉且不再收集到馏出物为止。将混合物冷却至周围温度并添加乙酸异丙酯(75ml)和庚烷(75ml)。将混合物搅拌2小时。将混合物在5.5cm直径布氏漏斗上过滤并用庚烷洗涤。将产物于45℃下在真空烘箱中干燥过夜，获得浅灰色固体状标题化合物(6.45g，29％)(WC262S0-77)。1H NMR：δ(DMSO-d6)10.31(s，1H，NH)，7.73(d，1H，Ar)，7.46-7.19(m，6H，Ar)，5.20(s，2H，OCH2Ph)，3.87(s，2H，NCCH2CO)。
实例10
(E/Z)3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备。
将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)硝基苯(9.99g，0.032mole，1.1当量)和4％(w/w)的10％Pd/C(0.40g，50％水润湿)存于四氢呋喃(80ml)中的混合物在0.2L不锈钢Parr反应器中于70psi、50℃下氢化最少10小时。将混合物通过硅藻土垫过滤至单颈0.5L烧瓶中并用四氢呋喃(3×10ml)洗涤。将滤液蒸馏至体积为40ml并向浓缩物中添加正丙醇(60ml)。将混合物蒸馏至体积为40ml并将浓缩物如此用于下一步骤。
将所述浓缩物转移至0.5L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中。向烧瓶中填充正丙醇(60ml)、随后N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯基-2-氰基乙酰胺(9.0g，0.029mole，1.0当量)。将混合物加热至75-80℃。添加三份三乙基原甲酸酯中的第一份(4.4g，4.7ml，0.029mole，d＝0.89g/ml)并将混合物加热回流(95-100℃)。2小时后，添加第二份三乙基原甲酸酯(4.4g，4.7ml，0.029mole)。再2小时后，添加第三份三乙基原甲酸酯(4.4g，4.7ml，0.029mole)。将混合物于95℃下最少保持20小时。将混合物冷却至0-10℃并保持1小时。将混合物在布氏漏斗上过滤并用滤液(10ml)、随后冰冷(0-10℃)正丙醇(3×10ml)洗涤。湿滤饼的重量为约25.6g。将产物于60℃完全真空下干燥20小时，获得标题化合物(15.7g，88％，2步的总产率)。1H NMR：δ(DMSO-d6)11.46(d，1H，NHCH＝C)，9.58(d，1H，CONH)，8.54(d，1H，NHCH＝C)，7.95-7.86(m，5H，Ar)，7.55-7.10(m，9H，Ar)，5.22(s，2H，OCH2Ph)，4.10(q，2H，OCH2CH3)，1.16(t，3H，OCH2CH3)。
实例11
3-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-邻苯二甲酰亚胺基喹啉的制备。
向1-L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中填充3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(15g，0.0245mole)并悬浮于乙腈(150ml)和甲醇(3.0ml)中。建立氢氧化钠(40g存于1L水中)净化系统。将混合物加热至65-70℃并逐滴添加磷酰氯(37.6g，22.8ml，10.0当量，d＝1.645g/ml)，同时保持罐温度为70-75℃。混合物最终变稀。将混合物最少保持20小时且然后冷却至0-10℃。添加水(75ml)同时保持罐温度＜20℃。使用28％氢氧化铵(约115ml)将混合物的pH调节至8-10，同时保持罐温度为10-15℃。将此2相混合物在布氏漏斗上过滤并用温水(120ml)洗涤。将固体于60℃下在真空烘箱中干燥25小时，获得橙色固体状标题化合物(11.29g，78％，强度未经校正)。1H NMR：δ(DMSO-d6)8.59(s，1H，Ar)，8.53(s，1H，Ar)，8.07-7.96(m，4H，邻苯二甲酰亚胺)，7.53-7.42(m，3H，Ar)，7.34-7.16(m，5H，Ar)，5.26(s，2H，OCH2Ph)，4.24(q，2H，OCH2CH3)，1.22(t，3H，OCH2CH3)。
实例12
6-氨基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉的制备。
向250ml配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气的多颈烧瓶中填充3-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)]苯胺基-7-乙氧基-N-邻苯二甲酰亚胺基喹啉(10g，0.0169mole)并悬浮于乙醇(80ml)中。然后，添加28％氢氧化铵(22.8ml 7.4M溶液，25当量)。将悬浮液加热至65-70℃并最少保持2小时。将反应冷却至室温，在布氏漏斗上过滤，并用乙醇(2×10ml)和庚烷(2×10ml)洗涤。将固体在60℃下在真空烘箱中干燥24小时，获得橙红色固体状标题化合物(5.78g，74％)。1H NMR：δ(DMSO-d6)9.10(s，1H，NH)，8.31(s，1H，Ar)，7.51-7.05(m，9H，Ar)，5.36(s，2H，NH2)，5.22(s，2H，OCH2Ph)，4.23(q，2H，OCH2CH3)，1.45(t，3H，OCH2CH3)。
实例13
N-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基乙酰胺的制备。
使3-氯-4-氟苯胺(1.00kg，6.87mole)和氰基乙酸(0.602kg，7.08mole)在1，3-二异丙基碳化二亚胺(0.893kg，1.108L、7.08mole)的存在下在回流THF(2.67kg，3.0L)中一起反应，此类似于R.Westwood等人[J.Med.Chem.，39，4608，(1996)]所报道者。脲副产物自THF溶液沉淀出并冷却至13±2℃并过滤后去除。将沉淀物用THF(3×1.0L)洗涤。然后将滤液缓慢添加于大体积水(17L)中以使产物沉淀。将所得晶体浆液过滤，用水(2×0.50L)洗涤并在真空下于45℃下干燥最少24小时，获得白色固体状期望化合物(1.25kg，86％)。1H NMR：δ(DMSO-d6)10.48(s，1H，NH)，7.83(dd，1H，Ar)，7.45-7.32(m，2H，Ar)，3.90(s，2H，NCCH2CO)。
实例14
(E/Z)3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备。
将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)硝基苯(20.0g，0.064mole，1.1当量)和4％(w/w)的10％Pd/C(0.80g，50％水润湿)存于四氢呋喃(160ml)中的混合物在0.2 L不锈钢Parr反应器中于70psi、50℃下氢化最少10小时。将混合物通过硅藻土垫过滤至单颈0.5L烧瓶中并用四氢呋喃(2×20ml)洗涤。将滤液蒸馏至体积为约80ml并向浓缩物中添加正丙醇(110ml)。将混合物蒸馏至体积为80ml并将浓缩物如此用于下一步骤。
将所述浓缩物转移至0.5L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气保护的多颈烧瓶中。向烧瓶中填充正丙醇(120ml)、随后N-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基乙酰胺(12.4g，0.058mole，1.0当量)。将混合物加热至75-80℃。添加三份三乙基原甲酸酯中的第一份(8.6g，9.7ml，0.058mole，d＝0.89g/ml)并将混合物加热回流(95-100℃)。2小时后，添加第二份三乙基原甲酸酯(8.6g，9.7ml，0.058mole)。再2小时后，添加第三份三乙基原甲酸酯(8.6g，9.7ml，0.058mole)。将混合物于95℃下最少保持20小时。将混合物冷却至周围温度。将混合物在布氏漏斗上过滤并用滤液(20ml)、随后冰冷(0-10℃)正丙醇(3×20ml)洗涤。湿滤饼的重量为约40g。
所述湿滤饼可自乙腈纯化。将湿滤饼转移至1-L配备有机械搅拌器、冷凝器、温度传感器和氮气保护的多颈烧瓶中。向烧瓶中填充乙腈(390ml)，加热至65-70℃并最少保持20分钟。将混合物冷却至60℃，在布氏漏斗上过滤并用乙腈(2×15ml)洗涤。将产物于60℃完全真空下干燥20小时，获得标题化合物(19.65g，67％，2步的总产率)。1HNMR： δ(DMSO-d6)11.43，(d，1H，NHCH＝C)，9.74，(s，1H，NH)，8.56(d，1H，NHCH＝C)，7.99-7.88(m，5H，Ar)，7.64-7.56(m，1H，Ar)，7.39-7.29(m，3H，Ar)，7.15-7.10(m，1H，Ar)，4.10(q，2H，OCH2CH3)，1.18(t，3H，OCH2CH3)。
实例15
3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-乙氧基-N-邻苯二甲酰亚胺基-喹啉的制备。
向1-L配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气的多颈烧瓶中填充3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)]苯胺基-N-(3-氯-4-氟)苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(18g，0.0356mole)并悬浮于乙腈(180ml)和甲醇(7.2ml)中。建立氢氧化钠(40g存于1L水中)净化系统。将混合物加热至65-70℃并逐滴添加磷酰氯(54.6g，33.2ml，10.0当量，d＝1.645g/ml)，同时保持罐温度为65-70℃。混合物最终变稀。将混合物最少保持22小时且然后冷却至0-10℃。添加水(90ml)同时保持罐温度＜20℃。使用28％氢氧化铵(约140ml)将混合物的pH调节至8-10，同时保持罐温度为5-10℃。将此2相混合物在布氏漏斗上过滤并用温水洗涤。将固体在60℃下在真空烘箱中干燥18小时，获得橙色固体状标题化合物(14.44g，83％，强度未经校正)。1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(s，1H，Ar)，8.52(m，2H，Ar)，8.06-7.95(m，4H，邻苯二甲酰亚胺)，7.59-7.55(m，2H，Ar)，7.43(m，1H，Ar)，7.33(m，1H，Ar)，4.24(q，2H，OCH2CH3)，1.22(t，3H，OCH2CH3)。
实例16
6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉的制备。
向500ml配备有搅拌器、温度传感器、冷凝器和氮气的多颈烧瓶中填充3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-乙氧基-N-邻苯二甲酰亚胺基-喹啉(12g，0.0246mole)并悬浮于乙醇中。然后，添加28％氢氧化铵(83ml 7.4M溶液，25当量)。将悬浮液加热至65-70℃并最少保持2小时。将反应冷却至室温，在布氏漏斗上过滤，并用水洗涤(3×15ml)直至洗涤液无色为止。将固体在60℃下在真空烘箱中干燥25小时，获得期望化合物(4.13g)。自乙腈重结晶获得第二次收成(2.05g)。(总产率6.18g，70％，强度未经校正)。1H NMR：δ(DMSO-d6)9.22(s，1H，NH)，8.39(s，1H，Ar)，7.37-7.03(m，5H，Ar)，5.51(s，2H，NH2)，4.24(q，2H，OCH2CH3)，1.45(t，3H，OCH2CH3)。
分析方法
NMR光谱是在Varian Inova 300上于300 MHz(1H和13C)下记录且化学位移是相对于TMS内标以ppm进行识别。

Claims (34)

1.一种制备经取代3-氰基喹啉的方法，所述方法包括以下步骤：将由下式III表示的N-芳基-2-丙烯：
Figure S2006800181320C00011
用POCl3处理以形成由下式XI表示的经取代3-氰基喹啉：
Figure S2006800181320C00012
其中：
X是8-12个原子的二环芳基或二环杂芳基环系统，其中所述二环杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件为所述二环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键且其中所述二环芳基或二环杂芳基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；或
X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；
或
X为具有下式的基团：
Figure S2006800181320C00021
其中
A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
T键结至A的碳上且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2)mNR-；
L是未经取代的苯基环或经选自由下列组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L才可为未经取代的苯基环；或
L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
Z为-NH-、-O-、-S-、或-NR-；
R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1、G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure S2006800181320C00031
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G1和/或G2独立选自经保护氨基和R2-NH-；
或者若任一取代基R1、G1、G2或R4位于邻接碳原子上，则其可一起成为二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自由-(CH2)a-、-O-和组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR7(OR6)；
M为＞NR6、--O--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320C00041
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单-或-二取代；
R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320C00051
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00061
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一个烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00062
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
且进一步须
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +、或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；
当Y为-NR6-时，则k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4；
当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为--O--或-N6-时，则k＝2-4。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括通过以下形成式III的N-芳基-2-丙烯化合物的步骤：使下式I的N-芳基亚胺基甲酸酯：
与下式XII的活性亚甲基缩合：
Figure S2006800181320C00072
3.如权利要求2所述的方法，其进一步包括通过以下形成式I的N-芳基亚胺基甲酸酯的步骤：使下式XIII的芳基胺：
Figure S2006800181320C00073
与CH(OEt)3反应。
4.如权利要求1所述的方法，其进一步包括通过以下形成式III的N-芳基-2-丙烯的步骤：使下式II的烷氧基亚甲基衍生物：
Figure S2006800181320C00074
与下式XIII的芳基胺反应：
5.如权利要求4所述的方法，其进一步包括通过以下形成式II的烷氧基亚甲基的步骤：使下式XII的活性亚甲基：
Figure S2006800181320C00076
与CH(OEt)3缩合。
6.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中Z选自由NH、O和S组成的群组。
7.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中G1是选自由乙酰胺、苯甲酰胺、环酰亚胺、吡咯、叔丁氧羰基胺和苄氧羰基酰胺组成的群组的经保护氨基。
8.如权利要求7所述的方法，其中G1是邻苯二甲酰亚胺。
9.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-、或三-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基。
10.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中所述式III的N-芳基-2-丙烯是由下式IX表示的化合物：
11.如权利要求2和3所述的方法，其中所述式I的N-芳基亚胺基甲酸酯是由下式IV表示的化合物：
Figure S2006800181320C00082
其中PA是经保护氨基。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式IV的N-芳基亚胺基甲酸酯是由下式VII表示的化合物：
Figure S2006800181320C00091
13.如权利要求3、4和5所述的方法，其中所述式XIII的芳基胺是由下式XVI表示的化合物：
Figure S2006800181320C00092
14.如权利要求13所述的方法，其中所述式XVI的芳基胺是由下式XIV表示的化合物：
Figure S2006800181320C00093
15.如权利要求4和5所述的方法，其中所述式II的烷氧基亚甲基是由下式VIII表示的化合物：
Figure S2006800181320C00094
16.如权利要求2、3和5所述的方法，其中所述式XII的活性亚甲基是由下式XV表示的化合物：
17.一种由下式I表示的化合物：
Figure S2006800181320C00101
其中
G1、G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure S2006800181320C00102
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G1和/或G2独立选自经保护氨基和R2-NH-；
或者若任一取代基R1、G1、G2或R4位于邻接碳原子上，则其可一起成为二价基团
-O-C(R6)2-O-；
Y是选自由-(CH2)a-、-O-和组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR76(OR6)；
M为＞NR6、--O--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320C00111
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单-或-二取代；
R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320C00112
Figure S2006800181320C00121
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00122
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一个烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6、或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
且进一步须
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +、或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；
当Y为-NR6-时，则k＝2-4；
当Y为-O-且 M或W为-O-时，则k＝1-4；
当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，且当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为--O--或-NR6-时，则k＝2-4。
18.一种由下式II表示的化合物：
Figure S2006800181320C00131
其中：
X是8-12个原子的二环芳基或二环杂芳基环系统，其中所述二环杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件为所述二环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键且其中所述二环芳基或二环杂芳基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；或
X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；
或
X为具有下式的基团：
Figure S2006800181320C00141
其中
A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
T键结至A的碳上且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2)mNR-；
L是未经取代的苯基环或经选自由下列组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L才可为未经取代的苯基环；或
L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
Z为-NH-、-O-、-S-、或-NR-；且
R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基。
19.一种由下式III表示的化合物：
Figure S2006800181320C00151
其中：
X是8至12个原子的二环芳基或二环杂芳基环系统，其中所述二环杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件为所述二环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键且其中所述二环芳基或二环杂芳基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-、三-或四-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；或
X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；
或
X为具有下式的基团：
其中
A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
T键结至A的碳上且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2)mNR-；
L是未经取代的苯基环或经选自由下列组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L才可为未经取代的苯基环；或
L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
Z为-NH-、-O-、-S-、或-NR-；
R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1、G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure S2006800181320C00181
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G1和/或G2独立选自经保护氨基和R2-NH-；
或者若任一取代基R1、G1、G2或R4位于邻接碳原子上，则其可一起成为二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自由-(CH2)a-、-O-和
Figure S2006800181320C00182
组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR76(OR6)；
M为＞NR6、--0--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320C00183
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-0(C(R6)2)sO-单一或-二取代；
R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320C00191
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00201
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
且进一步须
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；
当Y为-NR6-时，则k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4；
当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，且当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为--O--或-NR6-时，则k＝2-4。
20.一种由下式IV表示的化合物：
Figure S2006800181320C00211
其中PA是经保护氨基；
其中G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure S2006800181320C00212
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G2选自经保护氨基和R2-NH-；
Y是选自由-(CH2)a-、-O-和组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR76(OR6)；
M为＞NR6、--O--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320C00214
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单-或-二取代；
R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320C00221
Figure S2006800181320C00231
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00232
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00233
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；n为0-1；
m为0-3；p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
且进一步须
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；
当Y为-NR6-时，则k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4；
当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，且当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为--O--或-NR6-时，则k＝2-4。
21.一种由下式V表示的化合物：
其中PA是经保护氨基；
其中X是8-12个原子的二环芳基或二环杂芳基环系统，其中所述二环杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件为所述二环杂芳基环不含O-O、S-S、或S-O键且其中所述二环芳基或二环杂芳基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-、二-、三-或四-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；或
X是3至7个碳原子的环烷基，其可视情况经一个或多个1至6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、和苯甲酰基氨基；
或
X为具有下式的基团：
Figure S2006800181320C00251
其中
A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
T键结至A的碳上且为：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、或-(CH2)mNR-；
L是未经取代的苯基环或经选自由下列组成的群组的取代基单-、二-或三-取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；条件是仅当m＞0且T不为-CH2NH-或-CH2O-时，L才可为未经取代的苯基环；或
L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基环包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中限制条件是所述杂芳基环不包含O-O、S-S、或S-O键，且其中所述杂芳基环视情况经选自由以下组成的群组的取代基单-或二-取代：卤素、氧、硫、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、和苯甲酰基氨基；
Z为-NH-、-O-、-S-、或-NR-；
R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure S2006800181320C00261
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G2选自经保护氨基和R2-NH-；
Y是选自由-(CH2)a-、-O-和
Figure S2006800181320C00262
组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR76(OR6)；
M为＞NR6、--0--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320C00263
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单-或-二取代；
R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320C00271
Figure S2006800181320C00281
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00282
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00283
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
且进一步须
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；
当Y为-NR6-时，则k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4；
当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，且当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为-O-或-NR6-时，则k＝2-4。
22.一种由下式XVI表示的化合物：
Figure S2006800181320C00291
其中PA是经保护氨基；
G2、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure S2006800181320C00292
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-、或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或视情况G2选自经保护氨基和R2-NH-；
Y是选自由-(CH2)a-、-O-和组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R7-、-OR6、-J、-N(R6)3 +或-NR76(OR6)；
M为＞NR6、--O--、＞N--(C(R6)2)pNR6R6、或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W为＞NR6、-O-，或为键；
Het是选自由以下组成的群组：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、和
Figure S2006800181320C00301
其中Het视情况在碳或氮上经R6单-或-二取代、视情况在碳上经羟基、-N(6)2、或-OR6单-或-二取代、视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单-或-二取代、且视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单-或-二取代；
R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或视情况经一个或多个以下基团取代的苯基：卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；其中限制条件是所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
R2选自由以下组成的群组：
Figure S2006800181320C00302
Figure S2006800181320C00311
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00312
R7(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-1 8个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中任一烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基；
R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure S2006800181320C00313
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q为1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
或其医药上可接受的盐，但须
当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述烯基或炔基部分通过饱和碳原子键结至氮或氧原子；
且进一步须
当Y为-NR6-且R7为-NR6R6--N(R6)3 +、或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；
当M为-O-且R7为-OR6时，则p＝1-4；
当Y为-NR6-时，则k＝2-4；
当Y为-O-且M或W为-O-时，则k＝1-4；
当W并非通过氮原子与所键结Het间形成的键时，则q＝2-4，且当W是通过氮原子与所键结Het间形成的键且Y为-O-或-NR6-时，则k＝2-4。
23.如权利要求20、21和22所述的化合物，其中所述经保护氨基是选自由乙酰胺、苯甲酰胺、环酰亚胺、吡咯、叔丁氧羰基胺和苄氧羰基酰胺组成的群组。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述经保护氨基是邻苯二甲酰亚胺。
25.一种由下式VII表示的化合物：
26.一种由下式VIII表示的化合物：
Figure S2006800181320C00322
27.一种由下式IX表示的化合物：
Figure S2006800181320C00323
28.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中G1是选自由F、Cl、Br、或I组成的群组的卤素。
29.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中所述式III的N-芳基-2-丙烯是由下式IX’表示的化合物：
Figure S2006800181320C00331
30.如权利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中所述式I的N-芳基亚胺基甲酸酯是由下式VII’表示的化合物：
Figure S2006800181320C00332
31.如权利要求3、4和5所述的方法，其中所述式XIII的芳基胺是由以下结构表示的化合物：
32.如权利要求31所述的方法，其中所述芳基胺为：
Figure S2006800181320C00334
33.一种由下式VII’表示的化合物：
Figure S2006800181320C00335
34.一种由下式IX’表示的化合物：
Figure S2006800181320C00336
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