CN115124452A - 一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑(4‑氨基‑2‑乙氧基苯基)异吲哚‑1，3‑二酮的制备方法，该方法以2‑氨基‑5‑硝基苯酚为原料，经过和邻苯二甲酸酐反应，生成2‑(2‑羟基‑4‑硝基苯)‑异吲哚‑1，3‑二酮后，再与溴乙烷反应，生成2‑(2‑乙氧基‑4‑硝基苯)‑异吲哚‑1，3‑二酮；然后硝基在兰尼镍催化下发生还原，生成2‑(4‑氨基‑2‑乙氧基苯基)‑异吲哚‑1，3‑二酮；本申请采用的合成路线操作简便，收率高，纯度高，安全环保，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及涉及一种医药中间体2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法。
背景技术
2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮（CAS：106981-52-5）是HER-2受体酪氨酸激酶抑制剂来那替尼和马来酸吡咯替尼的重要医药中间体。美国专利US2006/016019公开了一种来那替尼中间体2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，该方法使用2-氨基-5-硝基苯酚和过量邻苯二甲酸酐反应，由于邻苯二甲酸酐溶解度低，中间体产品中有较多邻苯二甲酸酐剩余，在后续的反应中难以去除；而且该方法生成的中间体2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮和溴乙烷反应后，加水析晶处理，收率较低；2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮在四氢呋喃溶剂中硝基用Pd/C还原所得中间体直接进步下一步反应，由于硝基还原生成副产物较多，后处理方法产物难以析晶，中间产品纯度较差的情况下进入下一步反应对后续产品纯化带来困难，因此，提供一种纯度高、收率高的2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮合成路线已经成为本领域亟待解决的技术难题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，以提高产品收率和纯度。
具体的说，上述发明目的是通过以下技术路线来实现的：
一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮（V）的制备方法，其制备步骤如下；
1）将2-氨基-5-硝基苯酚（I）和邻苯二甲酸酐（II）加入到溶剂I中，然后加入催化量的酸，反应完成后，调节反应液pH为5-7，减压蒸馏除去溶剂；然后加入乙醇水溶液，搅拌析晶，抽滤，滤饼干燥，得2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（III）；
优选的，2-氨基-5-硝基苯酚（I）和邻苯二甲酸酐（II）摩尔比例为0.90-1：1；
具体实施中，溶剂I可以选用包括乙腈，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，N，N－二甲基乙酰胺（DMAC），N－甲基吡咯烷酮中的任何一种
上述酸可以选用硫酸，盐酸，磷酸，硝酸，乙酸（又称“冰醋酸”），甲酸中的任何一种，酸与2-氨基-5-硝基苯酚（I）的摩尔数比优选0.1-0.5：1；
上述“调节反应液pH为5-7”是指利用浓度为20%的氢氧化钠溶液调节反应液pH为5-7；
上述“乙醇水溶液”中乙醇与水的体积比为1-3：2-1；优选1：1。
2）2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮和溴乙烷加入到溶剂II中，加入碱，反应完成后，调节反应液pH值为6-8，减压蒸馏去溶剂；然后加入乙醇水溶液，搅拌析晶，抽滤，滤饼干燥，得2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（IV）。
溶剂II可以选择包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
反应所用碱可以选择包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化锂中的任意一种。
上述调节反应液pH值为6-8是指利用浓度为10%的盐酸溶液调节反应液pH值为6-8。
以上析晶所用乙醇水溶液中乙醇与水的比例为1-3：2-1。
3）氢化釜中加入四氢呋喃溶剂和兰尼镍（又称“雷尼镍”）催化剂，然后将2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（IV）加入到氢化反应釜中，氮气和氢气置换三次后，充入氢气，压力为5-7MPa，10-35℃搅拌反应，每间隔2h补加入氢气至氢气气压不再降低后，继续反应2h，室温条件下对氢化釜进行氮气置换后，抽滤，舍弃固体滤饼催化剂，取滤液加入水后，室温（约25℃）搅拌（转速100rpm，下同）析晶，抽滤，取滤饼干燥，得2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）-异吲哚-1，3-二酮（V）。
本步骤中，催化剂兰尼镍添加量优选2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮质量的5%-20%。
以上反应涉及的化学方程式如下：
本申请以2-氨基-5-硝基苯酚和邻苯二甲酸酐为原料，在酸催化下反应完成后，碱液调节pH5-7，浓缩除去溶剂，加入乙醇和水混合溶液，固体析晶后，抽滤干燥，得2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮；2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮在碱性条件下和溴乙烷反应后，用酸液调节pH5-7，减压蒸除溶剂，然后加水和乙醇溶剂析晶，抽滤干燥得2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮；2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮在四氢呋喃溶剂中兰尼镍氢化还原反应完成后，抽滤除去催化剂，加水后析晶，抽滤，滤饼用稍许甲醇（乙醇）洗涤，干燥后得2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮。
相比US2006/016019等现有合成路线，本申请合成路线具有以下明显有益效果：
1）反应所用邻苯二甲酸酐较少，由于邻苯二甲酸酐溶解度较差，减少了反应物中邻苯二甲酸酐含量；溶剂中加入催化量的酸代替了乙酸做溶剂反应，渐少了醋酸用量；乙醇和水混合溶液析晶，代替了醋酸和水混合溶剂析晶，中间体产品（III）收率较高。
2）析晶方式由在DMF和水混合溶剂析晶替代为乙醇和水混合溶剂析晶，中间体产品（IV）收率明显提高。
3）四氢呋喃为溶剂兰尼镍还原硝基更加彻底，减少副产物生成，产物纯度较高，兰尼镍催化剂较Pd/C催化剂价格低廉，更适宜工业应用。
4）还原反应完成后，在混合溶剂中析晶所得目标产物（V）2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮纯度较高，适合作为中间体来制备来那替尼等药物。
附图说明
图1 实施例1反应产物（III）的高效液相色谱图；
图2 实施例2反应产物（III）的高效液相色谱图；
图3 实施例3反应产物（IV）的高效液相色谱图；
图4 实施例4反应产物（IV）的高效液相色谱图；
图5 实施例5反应产物（V）的高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特别说明，以下所用的原料和试剂均为市售。
2-氨基-5-硝基苯酚，溴乙烷均购自上海毕得医药科技有限公司；
兰尼镍购买自上海麦克林生化科技有限公司。
实施例1
室温（20℃）条件下，500ml反应瓶中加入76m冰醋酸，15.4g（0.10mol)2-氨基-5硝基苯酚，14.8g（0.10mol)邻苯二甲酸酐，外温130℃加热回流3h，TLC（展开剂：正己烷：乙酸乙酯=1：1）检测，几乎无原料2-氨基-5硝基苯酚剩余，停止反应，降温至室温，加入76ml水，室温搅拌12h以上，抽滤，滤饼用稍许水洗涤，60℃鼓风干燥8h以上，得土黄色固体16.8g，即为2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（III），其收率（收率计算公式=产品实际产量/理论产量*100%）为59.2%，纯度为97.59%。
纯度检测方法：液相色谱条件：Agilent 1260 infinity II，十八烷基硅烷键合硅胶（C18 4.6*250mm 5μm），乙腈-磷酸二氢钠水溶液（磷酸调节pH=2）为流动相梯度洗脱，检测波长220nm ，流速 1.0ml/min ，柱温30℃（以下实施例纯度检测方法同），图1为本实施例获得的2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（III）高效液相色谱图。
实施例2
室温（18℃）条件下，2000ml反应瓶中，加入8ml冰醋酸，480ml乙腈（溶剂I），96.4g（0.63mol)2-氨基-5-硝基苯酚，100.2g(0.68mol)邻苯二甲酸酐，外温80℃加热回流5h，TLC（展开剂：正己烷：乙酸乙酯=1：1）检测，几乎无原料2-氨基-5硝基苯酚剩余，停止反应，降至室温，用浓度为20%的氢氧化钠溶液调节反应液pH为6.0，然后40℃减压浓缩出反应溶剂，然后加入500ml乙醇水溶液(乙醇与水的体积比1：1），室温搅拌12h以上，抽滤，滤饼用稍许上述乙醇水溶液洗涤，60℃鼓风干燥8h以上，得土黄色固体161.8g，即为2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（III），其收率90.4%，纯度为98.35%（检测方法同实施例1）。图2为本实施例获得的2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（III）高效液相色谱图。对比图1、图2可见，实施例2较实施例1收率大幅提高，同时纯度提升。
在具体实施中，溶剂I可以选择括乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、N，N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮中的任何一种；酸可以选择包括硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、乙酸（冰醋酸）、甲酸中的任何一种，所加入的2-氨基-5-硝基苯酚（I）和邻苯二甲酸酐（II）摩尔比例为0.90-1：1范围内，均可实现发明目的。
实施例3
室温（22℃）条件下，250ml反应瓶中加入52mlDMAC（溶剂II），14.2g（0.05mol）实施例2制备的2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮，6.0g（0.055mol）溴乙烷，7.6g（0.055mol）碳酸钾，加热至60℃，保温搅拌反应5h，TLC（展开剂：正己烷：乙酸乙酯=1：1）检测，几乎无原料2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮剩余，停止反应，降温至室温，加入52ml水，搅拌12h以上，抽滤，滤饼用少许水洗涤，60℃鼓风干燥8h以上，得土黄色固体9.0g，即为2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（IV），其收率为57.6%，纯度为96.65%。
图3为本实施例获得的反应产物（IV）的高效液相色谱图。
实施例4
室温（20℃）条件下，1000ml反应瓶中加入340ml乙腈（溶剂II）, 搅拌，然后加入113.6g（0.40mol）实施例2制备的2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮，47.1g（0.432mol）溴乙烷，60.8g（0.44mol）碳酸钾，加毕，升温至80℃，保温反应5h以上，TLC（展开剂：正己烷：乙酸乙酯=1：1）检测，几乎无原料2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮剩余，用浓度为10%的盐酸调节溶液pH6.5,然后50℃减压浓缩至几乎无溶剂剩余。降温至室温，加入500ml乙醇水溶液（乙醇与水的体积比为1:1），室温条件下，搅拌12h以上，抽滤，取滤饼60℃鼓风干燥8h以上，得 115.0 g土黄色固体，即为2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮（IV），其收率为92.1%，纯度为97.88%。
图4为本实施例获得的反应产物（IV）的高效液相色谱图。
在具体实施例中，溶剂II可以选择包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。所用碱可以选择包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化锂中的任意一种。对比图3、图4可知，实施例4较实施例3收率大幅提升，同时提升了纯度。
实施例5
将31.3g（0.10mol）实施例4制备的2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮，250ml四氢呋喃和4.7g兰尼镍（50um）加入到500ml氢化釜中，氮气置换3次，氢气置换三次，氢气压力为6.4MPa，升温至30℃，每隔2h补充一次氢气，氢气压力几乎不下降后，继续反应2h，再置换成氮气后，抽滤，舍弃滤饼，滤液加入250ml水，室温搅拌（100rpm）析晶12h，抽滤，取滤饼60℃鼓风干燥，得棕色固体粉末20.2g，即2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）-异吲哚-1，3-二酮（V），其收率为71.6%，纯度为99.56%。图5为本实施例获得的反应产物（V）的高效液相色谱图。
在具体实施中，催化剂兰尼镍添加量占2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮质量百分数的5%-20%范围内，均可实现发明之目的。
Claims (9)
1.一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，具体步骤如下；
1）向溶剂I中加入2-氨基-5-硝基苯酚、邻苯二甲酸酐和酸，反应完成后调节反应液pH为5-7；减压蒸馏后，加入乙醇水溶液，析晶，抽滤后取滤饼干燥，得2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮；
所述溶剂I包括乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、N，N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮中的任何一种；
所述酸包括硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸中的任何一种；
2）向溶剂II中加入溴乙烷、碱、步骤1）获得的2-（2-羟基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮，反应完成后，调节反应液pH值为6-8；减压蒸馏后加入乙醇水溶液，析晶，抽滤，取滤饼干燥，得2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮；
所述溶剂II包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；
所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂中的任意一种；
向氢化釜中加入四氢呋喃、兰尼镍、步骤2）获得的2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮，充入氢气，10-35℃搅拌反应，每间隔2h补加入氢气至气压不再降低后，继续反应2h后，对氢化釜进行氮气置换；抽滤，取滤液加入水后，搅拌析晶，抽滤，取滤饼干燥，得所述2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）-异吲哚-1，3-二酮。
2.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的2-氨基-5-硝基苯酚和邻苯二甲酸酐的摩尔比为0.90-1：1。
3.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的酸与2-氨基-5-硝基苯酚的摩尔比为0.1-0.5：1。
4.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述“调节反应液pH为5-7”是指利用浓度为20%的氢氧化钠溶液调节反应液pH为5-7。
5.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1-3：2-1。
6.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述“调节反应液pH值为6-8”是指利用浓度为10%的盐酸溶液调节反应液pH值为6-8。
7.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤3）中， 兰尼镍添加量为2-（2-乙氧基-4-硝基苯）-异吲哚-1，3-二酮质量的5%-20%。
8.根据权利要求1所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述充入氢气是指充入氢气至气压为5-7MPa。
9.根据权利要求5所述一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1。
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|---|
| 牛明浩 等: "来那替尼(neratinib)合成路线图解", 《中国药物化学杂志》, vol. 30, no. 5, pages 318 - 320 * |
| 陆晟 等: "来那替尼合成路线图解", 《中国药物化学杂志》, vol. 30, no. 1, pages 58 - 62 * |
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