CN104761456B - 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基‑1‑金刚烷醇的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)在10～30℃的条件下，将金刚烷胺或其盐加入到硫酸中，然后再滴加混酸，进行硝化反应；(2)将步骤(1)反应结束后的反应液加入水中，混合，得一混合液；然后在碱的作用下进行羟基化反应，制得3‑氨基‑1‑金刚烷醇。本发明的制备方法原料易得，操作简单，对环境友好，成本低，收率高，一般在80％以上，最高达到90.1％，更适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。
背景技术
中国已成为世界第一糖尿病大国。目前全球糖尿病患者3.82亿，2030年预计将达到5.52亿，增幅达50.7％。中国现有糖尿病患者占到全球的四分之一，共9800万人，2030年预计达1.297亿。糖尿病药物市场必然呈现快速增长的态势，并且作为糖尿病治疗药物二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂已占领一定市场份额，并打破了胰岛素、磺脲类、双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂类等药物的格局。
维格列汀(vildagliptin)作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂由诺华公司研发，于2006年首次申请上市，目前已在世界上很多国家上市，其单独使用或与二甲双胍类抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖，有很好的发展前景，而3-氨基-1-金刚烷醇是合成维格列汀的重要中间体，分子式：C10H17NO；分子量：167.25；熔点：265℃；性状：白色晶体；其结构如下：
文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有以下几种：
(1)Klimova N V.HydroxyAminoadamantanes and Their Biological Activity[J].Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal,1986,20(7):810-815.)中公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其以盐酸金刚烷为原料在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应得到3-硝基金刚烷胺，该产物未经分离，将反应液用氢氧化钾碱化，后面再进行羟基化反应得到3-羟基金刚烷胺，工业化生产常采用此方法，但是，该方法收率低，仅有63％。
(2)Donetti A,Bellora E.Synthesis of 1-Amino-3-Hydroxy-Adamantane [J].Synthetic Communications,1973,3(2):165-166中公开了采用叠氮化钠对3-溴-1-金刚烷甲酸进行叠氮化重排，再水解得到3-氨基-1-金刚烷醇的方法，该方法中使用的叠氮化钠安全系数低，不适用于工业化生产。
(3)Gregorio A,Bemardidi C B,Mello R et al.Regio-Selective Oxy-Functionalization of Unactivated Tertiary and Secondary Carbon-Hydrogen Bondsof Allkylamines by Methyl(trifluoromethyl)Dioxirane in Acid Medium[J].J.Am.Chem.Soc,1993,115(16):7250-7253中公开了采用氟硼酸和金刚烷胺反应对氨基进行保护，再与甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应，得到高纯度的3-氨基-1-金刚烷醇的方法，该法的产率能达到98％，但是甲基(三氟甲基)双环氧乙烷不稳定，价格昂贵，不适用于工业化生产。
(4)Khusnutdinov R I,Shchadneva N A,Mukhametshina L F et al.SelectiveHydroxylation of Adamantane and Its Derivatives[J].Russian Journal of OrganicChemistry,2009,45(8):1137-1142中公开了以金刚烷胺为原料，六羰基钼作催化剂，四溴化碳作溶剂，在温度140-180℃条件下回流制备3-氨基-1-金刚烷醇的方法，收率80％，但是该方法所用催化剂及溶剂昂贵，成本价高，不适用于工业化生产。
(5)Kuznetsov,S.A.；Skomorokhov,M.Y.；Klimochkin,Y.N.IzvestiyaVysshikhUchebnykhZavedennii,KhimiyaI.KhimicheskayaTekhnologiya,2005,48(10):62-64 CA:145:103368中公开了以3-乙酰氨基金刚烷醇为原料，以乙二醇为溶剂，经过水解反应得到3-氨基-1-金刚烷醇的方法，收率74％，该方法原料需自行制备，操作路线长。
(6)CN201010114206.9中公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其包括下列步骤：①将盐酸金刚烷胺分批加入到硝化剂中，在冰水浴中反应1～2小时，再在室温下反应1～30小时，得到淡黄色液体；②将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的比例为1毫升：0.1～10克冰，继续搅拌反应0.5～2小时，得到蓝绿色液体；③边搅拌边向步骤②的溶液中加入固体碱，保持温度低于80℃，碱的用量以调节pH值至10～12为宜，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。该方法收率在66％～75％之间。
(7)CN200910214117.9中公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其以金刚烷甲酸为起始原料，按以下反应合成：通过溴化、改性库尔提斯重排、水解合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇，最后碱液处理去溴酸盐得3-氨基-1-金刚烷醇。该方法收率较低，以金刚烷甲酸计，总收率在20％左右。
(8)US6166063A中公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其将金刚烷胺盐酸盐分批加入到浓硫酸中，然后加入浓硝酸进行反应，然后用碱液处理。在专利中并未提及目标化合物的收率和纯度数据。发明人重复其方法，发现收率仅有70％左右，纯度约84％。
可见，现有的适用于工业化生产的3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法中收率普遍较低，一般在60％～75％之间。虽然有些方法的收率能够提高至80％以上，但是由于这些方法需要使用催化剂或者原料不易获得，价格昂贵，成本高，操作复杂，存在安全隐患等缺陷，也极其不适用于工业化生产。因此，本领域亟需一种新的3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，以解决上述技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法中一般会存在收率低，原料不易获得，价格昂贵，成本高，操作复杂，存在安全隐患以及不适用于工业化生产等缺陷等技术难题，而提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。本发明的制备方法原料易得，操作简单，对环境友好，成本低，收率高，一般在80％以上，最高达到90.1％，更适用于工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。
本发明提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在10～30℃的条件下，将金刚烷胺或其盐加入到硫酸中，然后再滴加混酸，进行如下所示的硝化反应；所述的硫酸是指质量浓度为98％的硫酸水溶液和/或发烟硫酸，其中所述的百分比(％)是指硫酸的质量与硫酸水溶液的质量的百分比；
(2)将步骤(1)反应结束后的反应液加入水中，混合，得一混合液；然后在碱的作用下进行如下所示的羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇；
步骤(1)中，所述的混酸为硫酸和硝酸的混合溶液，其中，所述的硫酸是指质量浓度为98％的硫酸水溶液和/或发烟硫酸；所述的百分比(％)是指硫酸的质量与硫酸水溶液的质量的百分比；所述的硝酸是指质量浓度为65％～70％的硝酸水溶液和/或发烟硝酸；所述的百分比是指硝酸的质量与硝酸水溶液的质量的百分比；所述的混酸中，所述的硝酸与所述的硫酸的摩尔比为1:1～1:10。
步骤(1)中，所述的混酸中，所述的硝酸与所述的硫酸的摩尔比较佳地为1:2.5～1:7.5。
步骤(1)中，所述的金刚烷胺盐是指金刚烷胺与酸形成的盐，所述的酸可为本领域常规的酸，只要能够与金刚烷胺成盐即可，较佳地为盐酸。所述的金刚烷胺盐较佳地为金刚烷胺盐酸盐。
步骤(1)中，所述的滴加的速度较佳地为保证反应体系的温度不超过30℃，较佳地在20～30℃之间。所述的滴加混酸的操作较佳地包括下列步骤：先滴加部分混酸，搅拌，然后再滴加剩余的混酸，进行所述的硝化反应；所述的部分混酸是指占混酸质量1/4～1/2(较佳地为1/3)的混酸。所述的搅拌的时间较佳地为0.5～3小时，更佳地为1小时。
步骤(1)中，所述的混酸的制备方法可为本领域常规的方法，较佳地包括下列步骤：在10～30℃的条件下，将所述的硝酸加入所述的硫酸中，即可。所述的加入的方式可为本领域常规的方式，较佳地为滴加。所述的滴加的速度不作具体限定，只要保证混酸体系的温度不超过30℃，即可。
步骤(1)中，所述的加入的方式可为本领域常规操作，较佳地将金刚烷胺或其盐分批(例如2～10次)加入到硫酸中。所述的加入的温度较佳地为20～30℃。所述的金刚烷胺或其盐，与硫酸的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:5～1:15；更佳地为1:9～1:15。所述的金刚烷胺或其盐，与所述的硝酸的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:1～1:10，更佳地为1:1～1:5，最佳地为1:1～1:2。
步骤(1)中，所述的硝化反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监控(例如TLC、HPLC或GC等)，本发明优选GC法进行监控，一般以金刚烷胺消失时作为反应终点。所述的硝化反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为10～20小时。
步骤(2)中，所述的加入的方式可为本领域常规操作，较佳地将步骤(1)反应结束后的反应液分批(例如2～10次)加入水中。所述的加入的速度较佳地为控制反应体系的温度不超过80℃，即可。所述的水的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的水与所述的金刚烷胺或其盐的体积质量比为2mL/g～10mL/g；更佳地为5mL/g。所述的混合的时间可为本领域常规的时间，较佳地为0.5～3小时，更佳地为2小时。
步骤(2)中，所述的羟基化反应的方法较佳地包括下列步骤：向所述的混合液中分批(例如2～10次)加入碱，进行所示的羟基化反应，即可。其中，所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的加入的速度较佳地为控制反应体系的温度不超过80℃，即可。所述的碱的用量可为本领域此类反应常规的用量，一般以控制反应体系的pH值在10～14之间，更佳地在13，即可。所述的羟基化反应的温度可为本领域此列反应常规的温度，较佳地为10～80℃。所述的羟基化反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为0.5～3小时，更佳地为1.5小时。
步骤(2)中，所述的羟基化反应结束后，较佳地还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将羟基化反应结束的反应液进行固液分离后，将收集到的固体与醇类溶剂混合后，搅拌，再次进行固液分离，得含有3-氨基-1-金刚烷胺的醇类溶液，除去溶剂，干燥，即得目标化合物。其中，所述的固液分离的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，一般为过滤。所述的醇类溶剂可为本领域此类反应后处理常规的醇类溶剂，较佳地为C1～C4的烷基醇。所述的C1～C4的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。所述的醇类溶剂的用量可为本领域常规的用量，较佳地所述的醇类溶剂与所述的金刚烷胺或其盐的体积质量比为1mL/g～10mL/g；更佳地为1mL/g～5mL/g。所述的搅拌的时间较佳地为0.5～3小时，更佳地为1小时。所述的除去溶剂的方法可为本领域常规的方法，一般为采用减压蒸馏法浓缩除去溶剂。所述的干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为鼓风干燥或真空干燥。
在本发明一优选实施例中，所述的后处理的操作中，可重复将收集到的固体与醇类溶剂混合后，搅拌，再次进行固液分离的操作，一般重复一次以上。
在本发明另一优选实施例中，所述的后处理操作中，在将收集到的固体与醇类溶剂混合之前，还可将收集到的固体用碱水溶液洗涤后，再与醇类溶剂混合。所述的碱水溶液中的碱可为本领域此类反应后处理中常规使用的碱，较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱水溶液的浓度可不作具体限定，较佳地只要能够保证所述的碱水溶液的pH值为10～14之间即可。
在本发明另一优选实施例中，为进一步提高目标化合物的纯度，所述的后处理操作中，得到目标化合物以后，还可进一步包括下列操作：将目标化合物与碱水溶液混合，搅拌，进行固液分离后，将固体进行干燥，即得目标产品。所述的目标化合物产品的GC纯度可达到99.2％以上，灼烧残渣的GC含量在0.1％以下，所述的百分比是指灼烧残渣的质量与目标化合物的质量的百分比。所述的碱水溶液中的碱可为本领域此类反应后处理中常规使用的碱，较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱水溶液的当量浓度较佳地为0.01N～2N，更佳地为1N～1.5N(N是指当量浓度，即1升碱水溶液中所含碱的克当量数)。所述的搅拌的时间较佳地为0.4～0.6小时，更佳地为0.5小时。所述的将目标化合物与碱水溶液混合，搅拌，进行固液分离的操作一般还可以重复1次以上。
本发明，各步骤如未作特殊说明，一般是在搅拌条件下进行。
本发明中，室温(常温)一般是指10～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法原料易得，操作简单，对环境友好，成本低，收率高，一般在80％以上，最高达到90.1％，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下各实施例中，如未作特殊说明，硫酸或浓硫酸是指质量浓度为98％的硫酸水溶液，硝酸或浓硝酸是指质量浓度为65％的硝酸水溶液，发烟硝酸是指质量浓度为98％的硝酸水溶液。常温是指10～30℃。
实施例1
混酸的制备：常温条件下，将96.9g(1mol)浓硝酸滴加入735.6g(7.5mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。在混酸中，浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:7.5。
(1)常温条件下，将735.6g(7.5mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入187.7g(1mol)金刚烷胺盐酸盐，搅拌，直至溶解，金刚烷胺盐酸盐与浓硫酸的摩尔比为1:7.5。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌约1小时，接着滴加剩余的混酸，滴加完毕后，反应器中金刚烷胺盐酸盐与浓硝酸的摩尔比为1:1。常温搅拌16小时，GC(气相色谱)中控显示原料金刚烷胺反应完全。
(2)将反应液分批倒入950mL水(水的用量为1g金刚烷胺盐酸盐加5mL左右的水)中，倒入时维持温度不高于80℃，加完之后，向其中分批加入1240g氢氧化钠，使反应液的pH值在11～14之间，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌1.5小时。反应结束后，过滤，滤饼转入950mL甲醇中，打浆搅拌1.5小时，过滤，滤饼再次用475mL甲醇打浆1小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得粗品180g，将粗品用80mL氢氧化钠溶液(当量浓度0.1N)打浆搅拌30min，过滤，滤饼用30mL氢氧化钠溶液(当量浓度0.1N)洗涤，滤饼烘干，得产品149.5g，收率89.4％，GC纯度99.3％，灼烧残渣0.1％。
产品确认数据：
MS(ESI，m/z)：168.3，M+H+；
H1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.97(s,2H),1.55(m,6H),1.48(d,6H),1.24(bs,2H)。
实施例2
混酸的制备：常温条件下，将96.9g(1mol)浓硝酸滴加入441.4g(4.5mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。混酸中，浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:4.5。
(1)常温条件下，将441.4g(4.5mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入187.7g(1mol)金刚烷胺盐酸盐，搅拌得白色浊液，金刚烷胺盐酸盐与浓硫酸的摩尔比为1:4.5。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌1小时，接着滴加剩余混酸，滴加完毕后，反应器中金刚烷胺盐酸盐与浓硝酸的摩尔比为1:1。常温搅拌10小时，GC中控显示原料金刚烷胺反应完全。
(2)将反应液分批倒入1500mL水(即水的用量为1g金刚烷胺盐酸盐加8mL左右的水)中，倒入时维持温度不高于80℃，加完之后，向其分批加入760g氢氧化钠，使反应液的pH值在10～12之间，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌0.5小时。反应结束后，过滤，滤饼转入475mL乙醇中，打浆搅拌2小时，过滤，滤饼再次用237mL乙醇打浆2小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得产品133.8g，收率80％，GC纯度99.0％，灼烧残渣0.5％。
实施例3
混酸的制备：常温条件下，将126.0g(2.0mol)发烟硝酸滴加入490.4g(5.0mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。混酸中，发烟硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:2.5。
(1)常温条件下，将490.4g(5.0mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入187.7g(1mol)金刚烷胺盐酸盐，搅拌得白色浊液。金刚烷胺盐酸盐与浓硫酸的摩尔比为1:5.0。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌1小时，接着滴加剩余的混酸。滴加完毕后，反应器中金刚烷胺盐酸盐与浓硝酸的摩尔比为1:2。常温搅拌18小时，GC中控显示原料金刚烷胺反应完全。
(2)将反应液分批倒入950mL水(即水的用量为1g金刚烷胺盐酸盐加5mL水)中，倒入时维持温度不高于80℃，加完之后，向其分批加入880g氢氧化钠，使反应液pH值在12～13之间，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌1.5小时。反应结束后，过滤，滤饼转入475mL乙醇中，打浆搅拌2小时，过滤，滤饼再次用237mL乙醇打浆1小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得产品142.2g，收率85％，GC纯度99.1％，灼烧残渣0.2％。
实施例4
混酸的制备：常温条件下，将81.9g(1.3mol)发烟硝酸滴加入490.4g(5.0mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。浓硝酸的浓硫酸溶液中，浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:3.8。
(1)常温条件下，将490.4g(5.0mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入187.7g(1mol)金刚烷胺盐酸盐，搅拌得白色浊液；金刚烷胺盐酸盐与浓硫酸的摩尔比为1:5。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌1小时，接着滴加剩余的混酸。滴加完毕后，反应器中金刚烷胺盐酸盐与浓硝酸的摩尔比为1:1.3。常温搅拌15小时，GC中控显示原料金刚烷胺反应完全。
(2)将反应液分批倒入950mL水(即水的用量为1g金刚烷胺盐酸盐加5mL水)中，维持温度不高于80℃，加完之后，向其分批加入852g氢氧化钠，使反应液pH值在11～13之间，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌2.5小时。反应结束后，过滤，滤饼转入475mL甲醇中，打浆搅拌3小时，过滤，滤饼再次用237mL乙醇打浆0.5小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得产品143.8g，收率86％，GC纯度99.0％，灼烧残渣0.5％。
实施例5
混酸的制备：常温条件下，将96.9g(1mol)浓硝酸滴加入735.6g(7.5mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。在混酸中，浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:7.5。
(1)常温条件下，将735.6g(7.5mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入151.2g(1mol)金刚烷胺，搅拌，直至溶解，金刚烷胺与浓硫酸的摩尔比为1:7.5。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌约1小时，接着滴加剩余的混酸，滴加完毕后，反应器中金刚烷胺与浓硝酸的摩尔比为1:1。常温搅拌16小时，GC(气相色谱)中控显示原料金刚烷胺反应完全。
(2)将反应液分批倒入950mL水(水的用量为1g金刚烷胺加5mL左右的水)中，倒入时维持温度不高于80℃，加完之后，向其中分批加入1240g氢氧化钠，使反应液的pH值在11～14之间，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌1.5小时。反应结束后，过滤，滤饼转入950mL甲醇中，打浆搅拌1.5小时，过滤，滤饼再次用475mL甲醇打浆1小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得粗品180g，将粗品用80mL氢氧化钠溶液(当量浓度0.1N)打浆搅拌30min，过滤，滤饼用30mL氢氧化钠溶液(当量浓度0.1N)洗涤，滤饼烘干，得产品150.6g，收率90.1％，GC纯度99.2％，灼烧残渣0.1％。
实施例6
混酸的制备：常温条件下，将96.9g(1mol)浓硝酸滴加入441.4g(4.5mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。混酸中，浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:4.5。
(1)常温条件下，将441.4g(4.5mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入187.7g(1mol)金刚烷胺盐酸盐，搅拌得白色浊液，金刚烷胺盐酸盐与浓硫酸的摩尔比为1:4.5。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌1小时，溶液澄清，接着滴加剩余混酸，滴加完毕后，反应器中金刚烷胺盐酸盐与浓硝酸的摩尔比为1:1。常温搅拌10小时，GC中控显示原料金刚烷胺反应完全。
(2)将反应液分批倒入1500mL水(即水的用量为1g金刚烷胺盐酸盐加8mL左右的水)中，倒入时维持温度不高于80℃，加完之后，向其分批加入760g氢氧化钠，使反应液的pH值在10～12之间，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌0.5小时。反应结束后，过滤，滤饼用100mL碱水洗涤(此处为pH值为14的氢氧化钠水溶液，滤饼转入475mL乙醇中，打浆搅拌2小时，过滤，滤饼再次用237mL乙醇打浆2小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得产品142.1g，收率85％，GC纯度99.1％，灼烧残渣0.5％。
对比实施例1
取一个2L的四口瓶，配置温度计和冷凝管，向其中加入420mL浓硫酸(7.89mmol，98％)，开启机械搅拌，并冰水浴冷却至8℃，接着分八批加入100.8g金刚烷胺盐酸盐(0.54mmol)，维持温度在8-10℃，20min内加完，随后搅拌至溶清。此时，开始滴加72mL浓硝酸(1.12mmol，70％w/v)，维持温度在10-15℃，滴加完毕继续搅拌20min，接着在半小时内升温至15-20℃，在半小时内继续升温至20-25℃，接着在20-25℃继续搅拌5h。准备另外一个5L的四口瓶，加入1.7L水，并冰水浴冷却至内温5-10℃，随后将上述反应液慢慢倒入水中，维持内温小于35℃，倒完反应液得到蓝绿色澄清液，并用0.3L水洗涤2L的反应瓶，把洗液倒入5L瓶中。之后将50％的氢氧化钠滴加入5L的四口瓶中，使温度不高于70℃，至pH为13。在强力搅拌条件下，加入800mL正丁醇和200mL甲苯，分出水相，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机相浓缩得黄色油状物。向油状物中加入600mL正庚烷和50mL甲醇，温度维持在40-50℃，搅拌15min，得浊液，之后降温至12-14℃，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用80mL正庚烷洗涤，在55-60℃条件下干燥16h得类白色固体1-氨基-3-金刚烷醇(62.9g，收率70％，纯度84％)。
对比实施例2
取一个2L的四口瓶，配置温度计和冷凝管，向其中加入288mL浓硫酸(5.40mmol，98％)，开启机械搅拌，并冰水浴冷却至8℃，接着分八批加入100.8g金刚烷胺盐酸盐(0.54mmol)，维持温度在8-10℃，20min内加完，随后搅拌至溶清。此时，开始滴加72mL浓硝酸(1.12mmol，70％w/v)，维持温度在10-15℃，滴加完毕继续搅拌20min，接着在半小时内升温至15-20℃，在半小时内继续升温至20-25℃，接着在20-25℃继续搅拌5h。准备另外一个5L的四口瓶，加入1.7L水，并冰水浴冷却至内温5-10℃，随后将上述反应液慢慢倒入水中，维持内温小于35℃，倒完反应液得到蓝绿色澄清液，并用0.3L水洗涤2L的反应瓶，把洗液倒入5L瓶中。之后将50％的氢氧化钠滴加入5L的四口瓶中，使温度不高于70℃，至pH为13。在强力搅拌条件下，加入800mL正丁醇和200mL甲苯，分出水相，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机相浓缩得黄色油状物。向油状物中加入600mL正庚烷和50mL甲醇，温度维持在40-50℃，搅拌15min，得浊液，之后降温至12-14℃，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用80mL正庚烷洗涤，在55-60℃条件下干燥16h得类白色固体1-氨基-3-金刚烷醇(72g，收率80％，纯度60％)。
对比实施例3
常温条件下，将浓硫酸(784.6g)加入到反应器中，随后分批加入金刚烷胺盐酸盐(187.7g)，搅拌直至得均相溶液。称量硝酸(94.5g)，硝酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌1小时，接着滴加剩余的硝酸。滴加完毕，常温搅拌10小时，GC中控显示原料金刚烷胺反应不完全剩余约30％。继续延长反应时间2h后，GC中控显示原料金刚烷胺反应不完全剩余约25％，继续延长反应时间2h后，GC中控显示原料金刚烷胺没有变化剩余约25％，停止反应。将反应液分批倒入水(1500mL)中，维持温度不高于80℃，加完之后，向其分批加入氢氧化钠(688g)，使pH值为10～12，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌0.5小时。过滤，滤饼转入乙醇(475mL)中，打浆搅拌2小时，过滤，滤饼再次用乙醇(237mL)打浆2小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得粗产品141g，GC纯度65％，含金刚烷胺约34％，灼烧残渣0.5％。
对比实施例4
混酸的制备：常温条件下，将硝酸(94.5g)滴加入浓硫酸(245.2g)中，维持温度不高于30℃。冰水浴条件下(0～5℃)，将浓硫酸(245.2g)加入到反应器中，随后分批加入金刚烷胺盐酸盐(187.7g)，搅拌得白色浊液。然后将混酸滴加入反应器中，维持温度0～5℃，滴加完1/3量时，搅拌1小时，接着滴加剩余的硝酸浓硫酸溶液。滴加完毕，升温至20-25℃，搅拌5小时，GC中控显示原料金刚烷胺反应不完全剩余约70％，继续延长反应时间2h后，GC中控显示原料金刚烷胺反应不完全剩余约60％，继续延长反应时间12h后，GC中控显示原料金刚烷胺无变化剩余约40％，。将反应液分批倒入水(1500mL)中，维持温度不高于80℃，加完之后，向其分批加入氢氧化钠(446g)，使pH值为10～12，维持温度不高于80℃，加完继续搅拌0.5小时。过滤，滤饼转入乙醇(475mL)中，打浆搅拌2小时，过滤，滤饼再次用乙醇(237mL)打浆2小时，再次过滤，合并滤液，浓缩干燥得粗产品150g，GC纯度51％，含金刚烷胺约48％，灼烧残渣0.5％。
对比实施例5
混酸的制备：常温条件下，将96.9g(1mol)浓硝酸滴加入49.0g(0.5mol)浓硫酸中，维持温度不高于30℃。在混酸中，浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.5。
常温条件下，将735.6g(7.5mol)浓硫酸加入到反应器中，随后分批加入187.7g(1mol)金刚烷胺盐酸盐，搅拌，直至溶解，金刚烷胺盐酸盐与浓硫酸的摩尔比为1:7.5。将混酸滴加入反应器中，维持温度不高于30℃，滴加完1/3量时，搅拌约1小时，接着滴加剩余的混酸，滴加完毕后，反应器中金刚烷胺盐酸盐与浓硝酸的摩尔比为1:1。常温搅拌16小时，GC(气相色谱)中控显示原料金刚烷胺剩余约30％，继续搅拌4h，GC(气相色谱)中控显示无明显变化，由于反应效果不好，停止反应，此反应不做后处理。
Claims (13)
1.一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)在10～30℃的条件下，将金刚烷胺或其盐加入到硫酸中，然后再滴加混酸，进行如下所示的硝化反应；所述的硫酸是指质量浓度为98％的硫酸水溶液，其中所述的百分比是指硫酸的质量与硫酸水溶液的质量的百分比；
(2)将步骤(1)反应结束后的反应液加入水中，混合，得一混合液；然后在碱的作用下进行如下所示的羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇；
步骤(1)中，所述的混酸为硫酸和硝酸的混合溶液，其中，所述的硫酸是指质量浓度为98％的硫酸水溶液；所述的百分比是指硫酸的质量与硫酸水溶液的质量的百分比；所述的硝酸是指质量浓度为65％～70％的硝酸水溶液和/或发烟硝酸；所述的百分比是指硝酸的质量与硝酸水溶液的质量的百分比；所述的混酸中，所述的硝酸与所述的硫酸的摩尔比为1:2.5～1:7.5；所述的金刚烷胺或其盐，与所述的硫酸的摩尔比为1:5～1:15；所述的金刚烷胺或其盐，与所述的硝酸的摩尔比为1:1～1:10；所述的滴加混酸的操作包括下列步骤：先滴加部分混酸，搅拌，然后再滴加剩余的混酸，进行所述的硝化反应；所述的部分混酸是指占混酸质量1/4～1/2的混酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的混酸的制备方法包括下列步骤：在10～30℃的条件下，将所述的硝酸加入所述的硫酸中，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的滴加混酸的操作中，所述的搅拌的时间为0.5～3小时；和/或，所述的混酸的制备方法中，所述的加入的方式为滴加；所述的滴加的速度为保证混酸体系的温度不超过30℃，即可。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，金刚烷胺盐是指金刚烷胺与酸形成的盐；和/或，步骤(1)中，所述的加入的温度为20～30℃；和/或，步骤(1)中，所述的硝化反应的时间为10～20小时。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金刚烷胺盐为金刚烷胺盐酸盐。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的加入的速度为控制反应体系的温度不超过80℃，即可；和/或，步骤(2)中，所述的水与所述的金刚烷胺或其盐的体积质量比为2mL/g～10mL/g；和/或，步骤(2)中，所述的混合的时间为0.5～3小时；和/或，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；和/或，步骤(2)中，所述的碱的用量为控制反应体系的pH值在10～14之间即可；和/或，所述的羟基化反应的温度为10～80℃；所述的羟基化反应的时间为0.5～3小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的羟基化反应结束后，还进一步包括后处理的操作；所述的后处理包括下列步骤：将羟基化反应结束的反应液进行固液分离后，将收集到的固体与醇类溶剂混合后，搅拌，再次进行固液分离，得含有3-氨基-1-金刚烷胺的醇类溶液，除去溶剂，干燥，即得目标化合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理的操作中，所述的固液分离的方法为过滤；所述的醇类溶剂为C1～C4的烷基醇；所述的醇类溶剂与所述的金刚烷胺或其盐的体积质量比为1mL/g～10mL/g；所述的搅拌的时间为0.5～3小时；所述的除去溶剂的方法为采用减压蒸馏法浓缩除去溶剂；所述的干燥的方法为鼓风干燥或真空干燥。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理的操作中，所述的C1～C4的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理的操作中，重复将收集到的固体与醇类溶剂混合后，搅拌，再次进行固液分离的操作一次以上；
和/或，所述的后处理操作中，在将收集到的固体与醇类溶剂混合之前，将收集到的固体用碱水溶液洗涤后，再与醇类溶剂混合。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作中，所述的碱水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述的碱水溶液的pH值在10～14之间即可。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作中，得到目标化合物以后，还进一步包括下列操作：将目标化合物与碱水溶液混合，搅拌，进行固液分离后，将固体进行干燥，即得目标产品。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作中，所述的碱水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述的碱水溶液的当量浓度为0.01N～2N；所述的搅拌的时间为0.4～0.6小时。
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