CN116924918B - 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 - Google Patents
一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116924918B CN116924918B CN202310892552.7A CN202310892552A CN116924918B CN 116924918 B CN116924918 B CN 116924918B CN 202310892552 A CN202310892552 A CN 202310892552A CN 116924918 B CN116924918 B CN 116924918B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- chloro
- solution
- amino
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N (5s,7r)-3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C([C@H](C1)C2)[C@@H]3CC2(N)CC1(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(=O)O)C3 CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 24
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FMXPGWNCORDLEA-UHFFFAOYSA-N 3-chloroadamantane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Cl)CC1(C(=O)N)C3 FMXPGWNCORDLEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 13
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 claims description 9
- CGJIQTOWYDOCCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloroadamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Cl)CC1(C(=O)Cl)C3 CGJIQTOWYDOCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SPJODTPXLKRPMD-UHFFFAOYSA-N 3-chloroadamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(Cl)C3 SPJODTPXLKRPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 abstract description 5
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QGQQCWHALQYFDK-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetamide Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(NC(=O)C)C3 QGQQCWHALQYFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJMFFBEKONJP-UHFFFAOYSA-N adamantane-1,3-diamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(N)C3 FOLJMFFBEKONJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
- C07C209/56—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from carboxylic acids involving a Hofmann, Curtius, Schmidt, or Lossen-type rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑氨基‑1‑金刚烷醇的制备方法。本发明提供的制备方法以3‑羟基‑1‑金刚烷甲酸为起始原料，在氯化亚砜的作用下发生酰氯化反应，然后在氨水中发生酰胺化反应，再进行霍夫曼重排反应，酰胺基团变成氨基，最后在碱性条件下，氯原子水解成羟基，形成3‑氨基‑1‑金刚烷醇。本发明采用了低廉温和反应试剂制备3‑氨基‑1‑金刚烷醇，具有操作环境安全，对设备腐蚀小，对环境友好，产率高，纯度高等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。
背景技术
3-氨基-1-金刚烷醇，其分子式：C10H17NO；分子量：167.25；熔点：265℃，淡黄色或白色粉末，溶于水、无水甲醇、二氯甲烷，作为一种重要的金刚烷二取代衍生物，在有机合成、药物合成、材料领域中有着普遍的应用。
3-氨基1-金刚烷醇的化学结构式如下：
目前，3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有以下几种：
方法一：专利申请号为CN201910238741.6的中国专利公开了：将金刚烷胺、硫酸溶液和硝酸溶液分别注入微通道反应器中于45-90℃下停留反应，反应结束后冷却，将反应液注入冰水中淬灭，加入碱调节pH到12-14，在50-90℃下水解析出固体，离心得到固体3-氨基-1-金刚烷醇。反应方程式如下：
方法二：专利申请号为CN201810093838.8的中国专利公开了：(1)冰浴条件下，向圆底烧瓶中加入浓硫酸，搅拌下再加入浓硝酸。(2)待温度降至0-10℃时，分次加入盐酸金刚烷胺，加毕，继续反应2h，然后撤去冰浴，转至室温下反应2h。(3)将体系转移至三口瓶中，搅拌下加入适量碎冰，至反应液变为澄清墨绿色时，转至冰浴下，加入适量碱，调节溶液pH>12，继续反应1h。(4)抽滤，收集滤液，滤液用C酸调节pH，浓缩滤液至粉末状，用溶剂A回流1h，然后冰浴下放置30分钟。(5)抽滤，收集滤液，浓缩滤液至粉末状，再加入混合溶剂B回流1小时，然后冰浴下放置30分钟，抽滤，滤饼干燥后即得。反应方程式如下：
方法三：专利申请号为CN201410411933.X的中国专利公开了：以盐酸金刚烷胺为起始原料在浓硫酸和浓硝酸中进行硝化反应，得到3-硝基-1-金刚烷胺；在碱的催化下发生水解反应，得到产物3-氨基-1-金刚烷醇。反应方程式如下：
方法四：专利申请号为CN202011120853.0和CN202011291224.4的中国专利公开了：以金刚烷为起始原料，在发烟硫酸中加入乙腈进行酰胺化反应，再经HNO3硝化反应，KOH/H2O碱解反应和分离纯化工艺制备得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇；将3-乙酰氨基-1-金刚烷醇、强碱、醇类溶剂混合，密闭升温至100-200℃，反应5-10h后,冷却结晶、过滤，滤饼使用醇类溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏除去溶剂，即得。反应方程式如下：
上述现有技术公开的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法均使用了浓硫酸溶液和浓硝酸溶液，混酸的使用会带来较为严重的设备腐蚀问题，影响3-氨基-1-金刚烷醇的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，本发明提供的制备方法解决了混酸腐蚀生产设备的问题，反应过程无危险试剂的使用，操作适宜，整个反应过程对环境友好，污染小。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将3-羟基-1-金刚烷甲酸和氯化亚砜混合进行酰氯化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯；
(2)将所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液和氨水混合进行酰胺化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述氨水的质量百分含量≥20％；
(3)将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和所述3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合进行霍夫曼重排反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；
(4)将所述3-氯-1-金刚烷胺溶液在碱性条件下进行水解反应，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
优选的，所述酰氯化反应的温度为0～20℃，时间为3～15h。
优选的，步骤(1)中，所述酰氯化反应得到酰氯化反应液，所述酰氯化反应后还包括将得到的酰氯化反应液减压蒸馏，得到稠状物；将稠状物用石油醚和二氯甲烷溶解，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液；所述减压蒸馏的温度为35～80℃；所述石油醚和二氯甲烷的体积比为1:0.125～1。
优选的，所述氨水的质量百分含量为25～28％；所述酰胺化反应的温度为0～10℃，时间为1～10h。
优选的，步骤(2)中，所述酰胺化反应得到酰胺化反应液，所述酰胺化反应后还包括将得到的酰胺化反应液固液分离，得到的固相组分为3-氯-1-金刚烷甲酰胺；还包括将得到的液相组分用有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将萃取有机相除溶剂得到的固体洗涤，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述洗涤使用的试剂为正丁烷、甲苯或水。
优选的，所述氢氧化钠溶液的质量百分含量为5～20％；3-氯-1-金刚烷甲酰胺和次氯酸钠的摩尔比为1:1～10。
优选的，步骤(3)中，所述霍夫曼重排反应包括以下步骤：将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合得到的混合液首先在低温条件下发生重排，生成异氰酸酯中间产物；将异氰酸酯中间产物升温进行水解反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；所述重排的温度为0～5℃，时间为1～4h；所述水解反应的温度为70～90℃，时间为0.5～4h。
优选的，步骤(4)中，所述水解反应的pH值为8～11，温度为80～100℃，时间为2～6h。
优选的，步骤(4)中，所述水解反应后，还包括将水解反应得到的水解反应液进行水蒸气蒸馏，得到的馏分用有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将萃取有机相除溶剂后得到3-氨基-1-金刚烷醇的纯品。
优选的，所述有机溶剂包括甲苯或二氯甲烷。
本发明提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括以下步骤：(1)将3-羟基-1-金刚烷甲酸和氯化亚砜混合进行酰氯化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯；(2)将所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液和氨水混合进行酰胺化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述氨水的质量百分含量≥20％；(3)将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合进行霍夫曼重排反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；(4)将所述3-氯-1-金刚烷胺溶液在碱性条件下进行水解反应，得到3-氨基-1-金刚烷醇。本发明以3-羟基-1-金刚烷甲酸为底物，在氯化亚砜的作用下，利用氯化亚砜的活性大于酰氯，在不使用催化剂的条件下发生酰氯化反应，然后在氨水中发生酰胺化反应，再进行霍夫曼重排反应，酰胺基团变成氨基，最后在碱性条件下，氯原子水解成羟基，得到3-氨基-1-金刚烷醇。本发明采用了低廉温和反应试剂制备3-氨基-1-金刚烷醇，反应过程无危险试剂的使用，具有操作环境安全，对设备腐蚀小，对环境友好，产率高，纯度高等特点。由实施例的结果表明，本发明提供的制备方法得到的3-氨基-1-金刚烷醇的纯度≥97.5％，收率≥40％。
进一步的，在本发明中，所述酰氯化反应的温度为0～20℃。本发明优选采用0～20℃的低温进行酰氯化反应，减少氯化亚砜的使用量，节约生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例提供的3-氨基-1-金刚烷醇的制备流程图；
图2为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的气相色谱图；
图3为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的核磁共振碳谱；
图4为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的红外谱图；
图5为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的氢谱谱图；
图6为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将3-羟基-1-金刚烷甲酸和氯化亚砜混合进行酰氯化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯；
(2)将所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液和氨水混合进行酰胺化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述氨水的质量百分含量≥20％；
(3)将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合进行霍夫曼重排反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；
(4)将所述3-氯-1-金刚烷胺溶液在碱性条件下进行水解反应，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
以下按照图1所示的制备流程对本发明提供的3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法进行详细说明。
本发明将3-羟基-1-金刚烷甲酸和氯化亚砜混合(以下称为第一混合)进行酰氯化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯。
本发明以3-羟基-1-金刚烷甲酸为底物，经过酰氯化反应、酰胺化反应、霍夫曼降解反应以及碱解反应制备3-氨基-1-金刚烷醇，反应过程无危险试剂的使用，操作适宜，整个反应过程对环境友好，污染小。
本发明利用氯化亚砜做氯化试剂，是利用氯化亚砜的活性大于酰氯。
在本发明中，所述3-羟基-1-金刚烷甲酸的质量和氯化亚砜的体积之比优选为10g:25～30mL。
在本发明中，所述第一混合优选为将所述氯化亚砜滴加至所述3-羟基-1-金刚烷甲酸中；所述滴加的速度优选为0.9～1.5mL/min。所述滴加的温度优选为0～20℃，更优选为0～50℃；所述滴加优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述酰氯化反应的温度优选为0～20℃，更优选为0～50℃；时间优选为3～15h，更优选为4～10h，更优选为5h。所述酰氯化反应的时间从滴加结束后开始计算。本发明采用低温反应，是为了减少氯化亚砜的使用量，节约成本。
在本发明中，所述酰氯化反应得到酰氯化反应液，所述酰氯化反应后，本发明优选还包括将得到的酰氯化反应液减压蒸馏，得到稠状物；将稠状物用石油醚和二氯甲烷溶解，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液。本发明将3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液旋干能够得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯固体。本与传统酰氯化反应相比，采用了低温反应，减少了能耗，也减少了氯化亚砜的使用量，而且也没有使用催化剂，节约了成本。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为35～80℃，更优选为36～70℃，进一步优选为40℃；所述稠状物的颜色为黄色；所述石油醚和二氯甲烷的体积比优选为1:0.125～1，更优选为3:1、5:1或7:1。
得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯后，本发明将所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液和氨水混合(以下称为第二混合)进行酰胺化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述氨水的质量百分含量≥20％。
在本发明中，所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液为3-氯-1-金刚烷甲酰氯溶解于石油醚和二氯甲烷得到的有机溶液。所述石油醚和二氯甲烷的体积比优选为1:0.125～1，更优选为3:1、5:1或7:1。
在本发明中，所述氨水的质量百分含量优选为25％-28％；所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的质量和氨水的体积之比优选为5g:30～40mL。
在本发明中，所述第二混合优选为将所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液滴加至所述氨水中；所述滴加的速度优选为1.0～1.5mL/min。所述滴加的温度优选为0～10℃，更优选为2～4℃；所述滴加优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述酰胺化反应的温度为0～10℃，更优选为2～4℃；时间优选为1～10h，更优选为2～8h，进一步优选为4h。所述酰胺化反应的时间从滴加结束后开始计算。
在本发明中，所述酰胺化反应得到酰胺化反应液，所述酰胺化反应后，本发明优选优选还包括将得到的酰胺化反应液固液分离，得到的固相组分为3-氯-1-金刚烷甲酰胺。本发明优选还包括将得到的液相组分用有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将萃取有机相除溶剂得到的固体洗涤，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺。本发明将的固液分离得到的固相组分和液相组分得到的3-氯-1-金刚烷甲酰胺合并进行下述霍夫曼重排反应。在本发明中，所述洗涤使用的试剂优选为正丁烷、甲苯或者水。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。所述萃取使用的有机溶剂优选为二氯甲烷。所述除溶剂的具体实施方式优选为旋转蒸发。所述洗涤使用的试剂更优选为正丁烷或者水，所述洗涤的次数优选为1～3次。
得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺后，本发明将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合(以下称为第三混合)进行霍夫曼重排反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液。
在本发明中，所述氢氧化钠溶液的质量百分含量优选为5～20％，更优选为8～15％，进一步优选为10％；所述次氯酸钠溶液的质量百分含量优选为13～16％。在本发明中，3-氯-1-金刚烷甲酰胺和次氯酸钠的摩尔比优选为1:1～10，更优选为1:1～8，进一步优选为1:5～7。在本发明中，3-氯-1-金刚烷甲酰胺和氢氧化钠的摩尔比优选为1:6～8。
在本发明中，所述霍夫曼重排反应优选包括以下步骤：将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和3-氯-1-金刚烷甲酰胺第三混合得到的混合液首先在低温条件下发生重排，生成异氰酸酯中间产物；将异氰酸酯中间产物升温进行水解反应(以下称为第一水解反应)，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；所述重排的温度优选为0～5℃，时间优选为1～4h，更优选为2～3h；所述第一水解反应的温度优选为70～90℃，更优选为80～85℃，进一步优选为83℃；时间优选为0.5～4h，更优选为3h40min。在本发明中，所述第三混合优选为：在0～5℃条件下，向所述氢氧化钠溶液中滴加次氯酸钠溶液，搅拌混匀后，分多次加入3-氯-1-金刚烷甲酰胺。
在本发明中，所述霍夫曼重排反应得到霍夫曼重排反应液，所述霍夫曼重排反应后，本发明优选还包括将所述霍夫曼重排反应液降温至室温后和NaHSO3混合，还原所述霍夫曼重排反应液中未完全反应的次氯酸钠。本发明对NaHSO3的用量没有特殊要求，确保将次氯酸钠还原完全即可。
得到3-氯-1-金刚烷胺溶液后，本发明将所述3-氯-1-金刚烷胺溶液在碱性条件下进行水解反应(以下称为第二水解反应)，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
在本发明中，所述第二水解反应的pH值优选为8～11，更优选为9～11，进一步优选为10，温度优选为80～100℃，更优选为90～100℃，进一步优选为95℃；时间优选为2～6h，更优选为3～5h。本发明优选采用盐酸调节所述3-氯-1-金刚烷胺溶液的pH值。
在本发明中，所述第二水解反应后，本发明优选还包括将第二水解反应得到的水解反应液进行水蒸气蒸馏，得到的馏分用有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将萃取有机相除溶剂后得到3-氨基-1-金刚烷醇的纯品。在本发明中，所述水蒸气蒸馏的温度优选为103～104℃。所述水蒸气蒸馏优选蒸馏得到无色液滴为止。在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲苯或二氯甲烷。所述除溶剂的具体实施方式优选为旋转蒸发。
本发明提供的制备方法通过价廉易获得的原料制备收率高的3-氨基-1-金刚烷醇，本发明采用廉价的化学试剂，操作方法简单，对设备腐蚀小，对环境友好，获得纯度高的3-氨基-1-金刚烷醇，更适合工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照图1所示制备流程：在冰浴的条件下，在四口烧瓶中加入10g 3-羟基-1-金刚烷甲酸，然后向瓶中滴加30mL的氯化亚砜，边滴加边搅拌，30min滴加结束，滴加结束后再保持温度反应4h，反应结束后，将溶液在40℃下进行减压蒸馏，直到溶液变成稠液为止，然后用30mL石油醚和10mL二氯甲烷溶解待用；冰浴条件下，在四口烧瓶中加入120mL25wt％浓氨水，将混合液滴加到浓氨水，边滴加边搅拌，滴加结束后，继续反应4h，过滤出3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，过滤得到的滤液用二氯甲烷萃取下层有机相，旋干后得到固体，将所得固体用正丁烷洗涤3次，干燥后得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体；在冰浴条件下，向四口烧瓶中加入110mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液和115mL的质量分数为15％的次氯酸钠溶液(1.25g/mL)，搅拌一段时间后，加入10.15g 3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，保持温度反应1h，然后再升温到83℃，反应3h40min，反应结束后，自然降温后再加入足量亚硫酸氢钠，还原掉多余的次氯酸钠，用盐酸调节pH＝10；然后升温到95℃反应4h，反应结束后，再进行水蒸气蒸馏，保持温度在103-104℃，直到蒸馏出无黄色液滴为止，将得到的液体再用二氯甲烷多次萃取，旋蒸有机相，得到3.94g 3-氨基-1-金刚醇，气相色谱测定纯度为99.34％，收率为46.4％。本实施例制备的3-氨基-1-金刚醇产品的气相测试数据如表1所示，气相测试谱图如图2所示。图3为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的核磁共振碳谱。图4为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的红外谱图。图5为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的氢谱谱图。图6为本发明实施例1制备的3-氨基-1-金刚烷醇产品的质谱图。
表1实施例1制备的3-氨基-1-金刚醇产品的气相测试数据
实施例2
按照图1所示制备流程：在冰浴的条件下，在四口烧瓶中加入20g 3-羟基-1-金刚烷甲酸，然后向瓶中滴加60mL的氯化亚砜，边滴加边搅拌，40min滴加结束，滴加结束后再保持温度反应4h，反应结束后，将溶液在40℃下进行减压蒸馏，直到溶液变成稠液为止，然后用60mL石油醚和20mL二氯甲烷溶解待用；冰浴条件下，在四口烧瓶中加入240mL 25wt％浓氨水，将混合液滴加到浓氨水，边滴加边搅拌，滴加结束后，继续反应4h，过滤出3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，过滤得到的滤液萃取下层有机相，旋干后得到固体，将所得固体用正丁烷洗涤3次，干燥后得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体；在冰浴条件下，向四口烧瓶中加入220mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液和235mL的质量分数为15％的次氯酸钠溶液，搅拌一段时间后，加入20.43g 3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，保持温度反应1h，然后再升温到83℃，反应4h，反应结束后，自然降温后再加入足量亚硫酸氢钠，还原掉多余的次氯酸钠，用盐酸调节pH＝10；然后升温到95℃反应4h，反应结束后，再进行水蒸气蒸馏，保持温度在103～104℃，直到蒸馏出无黄色液滴为止，将得到的液体再用二氯甲烷多次萃取，旋蒸有机相，得到8.03g3-氨基-1-金刚醇，纯度为98.1％，收率为47.1％。
实施例3
按照图1所示制备流程：在冰浴的条件下，在四口烧瓶中加入10g 3-羟基-1-金刚烷甲酸，然后向瓶中滴加30mL的氯化亚砜，边滴加边搅拌，32min滴加结束，滴加结束后再保持温度反应4h，反应结束后，将溶液在40℃下进行减压蒸馏，直到溶液变成稠液为止，然后用30mL石油醚和10mL二氯甲烷溶解待用；冰浴条件下，在四口烧瓶中加入120mL25wt％浓氨水，将混合液滴加到浓氨水，边滴加边搅拌，滴加结束后，继续反应4h，过滤出3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，过滤得到的滤液萃取下层有机相，旋干后得到固体，将所得固体用正丁烷洗涤3次，干燥后得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体；在冰浴条件下，向四口烧瓶中加入110mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液和115mL的质量分数为15％的次氯酸钠溶液，搅拌一段时间后，加入10.21g 3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，保持温度反应1h，然后再升温到85℃，反应3h40min，反应结束后，自然降温后再加入足量亚硫酸氢钠，还原掉多余的次氯酸钠，用盐酸调节pH＝10；然后升温到95℃反应4h，反应结束后，再进行水蒸气蒸馏，保持温度在103～104℃，直到蒸馏出无黄色液滴为止，将得到的液体再用二氯甲烷多次萃取，旋蒸有机相，得到3.52g3-氨基-1-金刚醇，纯度为97.8％，收率为41.3％。
实施例4
按照图1所示制备流程：在冰浴的条件下，在四口烧瓶中加入10g 3-羟基-1-金刚烷甲酸，然后向瓶中滴加30mL的氯化亚砜，边滴加边搅拌，29min滴加结束，滴加结束后再保持温度反应4h，反应结束后，将溶液在40℃下进行减压蒸馏，直到溶液变成稠液为止，然后用30mL石油醚和10mL二氯甲烷溶解待用；冰浴条件下，在四口烧瓶中加入120mL 25wt％浓氨水，将混合液滴加到浓氨水，边滴加边搅拌，滴加结束后，继续反应4h，过滤出3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，过滤得到的滤液萃取下层有机相，旋干后得到固体，将所得固体用正丁烷洗涤3次，干燥后得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体；在冰浴条件下，向四口烧瓶中加入110mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液和115mL的质量分数为15％的次氯酸钠溶液，搅拌一段时间后，加入10.17g 3-氯-1-金刚烷甲酰胺固体，保持温度反应1h，然后再升温到83℃，反应3h40min，反应结束后，自然降温后再加入足量亚硫酸氢钠，还原掉多余的次氯酸钠，用盐酸调节pH＝10；然后升温到90℃反应4h，反应结束后，再进行水蒸气蒸馏，保持温度在103～104℃，直到蒸馏出无黄色液滴为止，将得到的液体再用二氯甲烷多次萃取，旋蒸有机相，得到3.31g3-氨基-1-金刚醇，纯度为98.4％，收率为38.9％。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3-羟基-1-金刚烷甲酸和氯化亚砜混合进行酰氯化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯；
(2)将所述3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液和氨水混合进行酰胺化反应，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述氨水的质量百分含量≥20％；
(3)将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和所述3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合进行霍夫曼重排反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；
(4)将所述3-氯-1-金刚烷胺溶液在碱性条件下进行水解反应，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应的温度为0～20℃，时间为3～15h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰氯化反应得到酰氯化反应液，所述酰氯化反应后还包括将得到的酰氯化反应液减压蒸馏，得到稠状物；将稠状物用石油醚和二氯甲烷溶解，得到3-氯-1-金刚烷甲酰氯的有机溶液；所述减压蒸馏的温度为35～80℃；所述石油醚和二氯甲烷的体积比为1:0.125～1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨水的质量百分含量为25～28％；所述酰胺化反应的温度为0～10℃，时间为1～10h。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酰胺化反应得到酰胺化反应液，所述酰胺化反应后还包括将得到的酰胺化反应液固液分离，得到的固相组分为3-氯-1-金刚烷甲酰胺；还包括将得到的液相组分用有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将萃取有机相除溶剂得到的固体洗涤，得到3-氯-1-金刚烷甲酰胺；所述洗涤用的试剂为正丁烷、甲苯或者水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的质量百分含量为5～20％；3-氯-1-金刚烷甲酰胺和次氯酸钠的摩尔比为1:1～10。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述霍夫曼重排反应包括以下步骤：将氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液和3-氯-1-金刚烷甲酰胺混合得到的混合液首先在低温条件下发生重排，生成异氰酸酯中间产物；将异氰酸酯中间产物升温进行水解反应，得到3-氯-1-金刚烷胺溶液；所述重排的温度为0～5℃，时间为1～4h；所述水解反应的温度为70～90℃，时间为0.5～4h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述水解反应的pH值为8～11，温度为80～100℃，时间为2～6h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述水解反应后，还包括将水解反应得到的水解反应液进行水蒸气蒸馏，得到的馏分用有机溶剂萃取，得到萃取有机相；将萃取有机相除溶剂后得到3-氨基-1-金刚烷醇的纯品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310892552.7A CN116924918B (zh) | 2023-07-20 | 2023-07-20 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310892552.7A CN116924918B (zh) | 2023-07-20 | 2023-07-20 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116924918A CN116924918A (zh) | 2023-10-24 |
| CN116924918B true CN116924918B (zh) | 2024-02-09 |
Family
ID=88392065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310892552.7A Active CN116924918B (zh) | 2023-07-20 | 2023-07-20 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116924918B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101735080A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-06-16 | 重庆浩康医药化工有限公司 | 反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺 |
| CN101747212A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 广东工业大学 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法 |
| CN104761456A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-08 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
| CN108059601A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-22 | 重庆医科大学 | 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺 |
| CN111170849A (zh) * | 2020-01-11 | 2020-05-19 | 天津民祥药业有限公司 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法 |
| CN112694410A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-04-23 | 广东仁康达材料科技有限公司 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其合成方法 |
| CN113461551A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-10-01 | 重庆医科大学附属大学城医院 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其制备方法和用途 |
-
2023
- 2023-07-20 CN CN202310892552.7A patent/CN116924918B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101735080A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-06-16 | 重庆浩康医药化工有限公司 | 反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺 |
| CN101747212A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 广东工业大学 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法 |
| CN104761456A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-08 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
| CN108059601A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-22 | 重庆医科大学 | 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺 |
| CN111170849A (zh) * | 2020-01-11 | 2020-05-19 | 天津民祥药业有限公司 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法 |
| CN112694410A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-04-23 | 广东仁康达材料科技有限公司 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其合成方法 |
| CN113461551A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-10-01 | 重庆医科大学附属大学城医院 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116924918A (zh) | 2023-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8680329B2 (en) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid | |
| CN111362839B (zh) | 一种o-甲基-n-硝基异脲的制备方法 | |
| CN116924918B (zh) | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 | |
| CN111285782B (zh) | 一种1-氰基环己基乙腈的制备方法 | |
| CN102180810B (zh) | 一种对羟基苯乙腈的制备方法 | |
| CN113372190B (zh) | 一种以3-氨基-1-金刚烷醇制备1，3-金刚烷二醇的方法 | |
| CN114478658A (zh) | 一种莫那比拉韦的合成方法 | |
| CN109836344B (zh) | 一种有机溶剂生产甘氨酸的方法 | |
| CN113072539A (zh) | 一种泮托拉唑二聚物的化学合成方法 | |
| CN111518861A (zh) | 一种d-泛酸钙制备新工艺 | |
| CN112851543A (zh) | 一种甲氧胺盐酸盐的制备方法、n-甲氧基乙酰胺的制备方法 | |
| CN111454172A (zh) | 一种酯类物质胺解制备戊二腈的生产方法 | |
| CN110981831A (zh) | 一种3-吗啉丙磺酸的制备方法 | |
| CN109942516A (zh) | 化合物ra在制备布瓦西坦中间体手性丁内酯中的用途 | |
| CN117756625B (zh) | 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法 | |
| CN112174840B (zh) | 一种β-氨基丙酸的制备方法 | |
| CN101723825B (zh) | 一种分离混合甲基环己二酸的方法 | |
| CN109400489B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法 | |
| CN103387511A (zh) | 一种山环素的制备方法 | |
| CN112321525B (zh) | 一种一步法合成3,4-双(4’-氨基呋咱-3’-基)氧化呋咱的方法 | |
| CN113999130B (zh) | 一种邻硝基酰基苯胺类化合物的制备方法 | |
| CN110305083B (zh) | 一种以果糖制备5-氯甲基糠醛的工艺 | |
| CN114249352B (zh) | 一种处理生产6-甲氧基萘满酮产生废水的方法 | |
| CN1124248C (zh) | 通过化学反应处理酮麝香废渣生产二甲苯麝香的方法 | |
| KR101152011B1 (ko) | 1,5-디니트로나프탈렌의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |