CN111344280B

CN111344280B - (e)-n-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺马来酸盐及晶型

Info

Publication number: CN111344280B
Application number: CN201880072985.5A
Authority: CN
Inventors: 张大为
Original assignee: Suzhou Taolue Biotechnology Co ltd
Current assignee: Suzhou Taolue Biotechnology Co ltd
Priority date: 2017-11-20
Filing date: 2018-11-20
Publication date: 2022-08-12
Anticipated expiration: 2038-11-20
Also published as: EP3700889A4; WO2019096327A1; JP2021503506A; CN111344280A; US20200290968A1; EP3700889A1; US11034656B2

Abstract

本申请涉及(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的马来酸盐、其结晶形式、用于其制备的工艺、包含其的药物组合物以及其在控制紊乱中的用途。

Description

(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺马来酸盐及晶型

相关申请

本申请要求于2017年11月20日提交的美国临时专利申请第 62/707,816号的权益，该美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本申请涉及(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐、其结晶形式、制备该盐的方法、相关化合物、包含该马来酸盐的药物组合物以及它们的使用方法。(E)-N-(3- 氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌症。

发明背景

(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺在WO2013152135中被提及，并且对应于式I的化合物：

式I

衍生自3-氰基喹啉的化合物已经被示出具有抗肿瘤活性，这可以使它们用作治疗多种癌症的化学治疗剂，所述癌症包括但不限于胰腺癌、黑素瘤、淋巴癌、腮腺肿瘤、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、食管癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、表皮样肿瘤、主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症、结肠息肉和结肠直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在许多文献中被公开并且被示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一个限制是它们呈游离碱形式时不是水溶性的。

特定药物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是该药物的易于制备、稳定性、水溶性、储存稳定性、易于配制和体内药理学的一个重要的决定因素。在某些方面诸如易于制备、稳定性、水溶性和/或优异的药代动力学被认为至关重要的情况下，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。具有比游离碱更高程度的水溶性、但是稳定的(E)-N-(3-氰基-7- 乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺盐的结晶形式，满足了对于选择性地抑制激酶活性进而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的稳定的、结晶的、水溶性形式的未满足的需求。

发明概述

在一个方面中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐。在特定的方面中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物。在另一个特定的方面中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已经被分离并且表征为：无水形式、一水合物形式、以及无水形式和一水合物形式的混合物 (被称为部分水合物形式)。

在另一个方面中，本申请提供了用于制备作为马来酸盐(包括其一水合物)的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的方法。

在另一个方面中，本申请提供了药物组合物，该药物组合物包含 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺的马来酸盐及其一水合物。

在另一个方面中，本申请提供了用于预防或抑制受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐及其一水合物。

附图简述

图1：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物结晶(形式I)的PXRD；

图2：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的DSC热谱图；

图3：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐结晶(形式II)的PXRD；

图4：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的TGA热谱图；

图5：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的IR光谱；

图6：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺盐酸盐的PXRD；

图7：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺柠檬酸盐的PXRD；

图8：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺L-苹果酸盐的PXRD；

图9：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺硫酸盐的PXRD。

发明详述

(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺是BTK和表皮生长因子受体(EGFR)家族成员Her-2(也被称为Erb-2或neu)激酶的不可逆抑制剂。EGFR家族成员与肿瘤发生相关，并且与人类的肿瘤类型的不良预后相关。呈游离碱形式的(E)-N-(3-氰基-7- 乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的结构在下文示出：

式I

在WO2013152135中描述了呈游离碱形式的化合物(E)-N-(3-氰基-7- 乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。对于具有改善的物理化学性质和较好的生物利用度的这种化合物的形式存在需求。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐，其是1:1 摩尔比的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺与马来酸。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，其已经被分离并且表征为：无水形式、一水合物形式、以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合物形式)。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已经被分离并且表征为：无水形式、一水合物形式、以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合物形式)。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐的结晶形式 (形式II)，其通过以下表征：在约8.1度、15.0度、17.6度和23.6度的2θ(±0.2) 处具有特征峰的它的粉末X射线衍射(PXRD)图样。本申请的结晶形式II 还通过在约9.0、18.5、22.7、23.0和25.1处具有另外的峰的它的PXRD表征。本申请的结晶形式II通过具有与图3中所示基本上相同的它的PXRD 表征。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的结晶形式(形式I)，其通过以下表征：在约15.5度、16.8度、20.9度、24.4 度、25.2度和26.5度的2θ(±0.2)处具有特征峰的它的粉末X射线衍射 (PXRD)图样。本申请的结晶形式I还通过在约8.7、9.8、14.3、17.4、19.3、 19.8和23.8处具有另外的峰的它的PXRD表征。本申请的结晶形式I通过具有与图1中所示基本上相同的它的PXRD表征。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的结晶形式(形式I)，其通过以下表征：在约153℃和约180℃之间具有两个吸热峰的它的差示扫描量热法(DSC)热谱图。本申请的结晶形式I通过具有与图2中所示基本上相同的它的DSC热谱图表征。

在一些实施方案中，本申请提供了(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的结晶形式(形式I)，其通过以下表征：包括在约3507.20cm^-1、3326.14cm^-1、 3036.83cm^-1、2995.35cm^-1、2938.83cm^-1、2640.50cm^-1、2417.18cm^-1、 2214.77cm^-1、1847.62cm^-1、1686.72cm^-1、1620.70cm^-1、1581.83cm^-1、 1539.15cm^-1、1485.39cm^-1、1459.27cm^-1、1386.91cm^-1、1349.85cm^-1、1278.17cm^-1、1226.56cm^-1、1163.32cm^-1、1113.32cm^-1、1078.80cm^-1、1034.16 cm^-1、979.59cm^-1、866.53cm^-1、829.88cm^-1、747.82cm^-1、700.14cm^-1、 662.23cm^-1、556.48cm^-1和487.55cm^-1处的一个或更多个峰的它的红外光谱(IR)。本申请的结晶形式I通过具有与图5中所示基本上相同的它的IR 表征。

在一些实施方案中，本申请提供了用于制备(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐的方法，该方法包括以下步骤：在升高的温度在水-醇溶液或醇溶液中将 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺和马来酸混合。所述方法还包括以下步骤：冷却所述溶液以沉淀马来酸盐，并且过滤和干燥。

在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或更多种。

在一些实施方案中，本申请提供了制备(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4- 苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的方法，该方法包括选自由以下组成的组的步骤：a.用有机溶剂溶解无水的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，添加水，并且过滤；b.用有机溶剂溶解无水的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，添加第二有机溶剂和水的溶液，并且过滤；c.用含水的有机溶剂溶解无水的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，并且过滤；以及d.用含水的有机溶剂将无水的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基) 喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐再浆化持续几天的时间，并且过滤；e.用水溶解无水的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基) 氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，并且过滤。

在一些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或更多种。

在一些实施方案中，本申请提供了用于预防或抑制受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐及其一水合物。通过向受试者施用治疗有效量的化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐或其结晶形式，本申请的马来酸盐和结晶形式可用于预防、治疗或抑制炎症或癌症。受试者可以是哺乳动物，并且更具体地是人类。马来酸盐可以以其无水形式、一水合物形式或部分水合形式施用。本申请的马来酸盐的结晶形式可用于制备用于抑制BTK和/或HER-2激酶活性的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐和药学上可接受的载体。药物组合物可以以其无水形式、一水合物形式或部分水合形式施用。

本申请的药物组合物和制剂可用于治疗以下中的一种或更多种：乳腺癌、卵巢癌、表皮样肿瘤、结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、胃癌、肺癌、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。根据一种实施方案，马来酸盐在乳腺癌和/或卵巢癌的治疗中是特别有用的。

在一些实施方案中，本申请提供了药物组合物，该药物组合物包含 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺的马来酸盐或其一水合物或结晶形式。

本申请的药物组合物和制剂(包括马来酸盐形式)可以口服地、通过病灶内注射、腹膜内注射、肌内注射或静脉内注射；输注；脂质体介导的递送；局部递送、鼻递送、肛门递送、阴道递送、舌下递送、输尿管递送、经皮递送、鞘内递送、眼递送或耳递送来施用。本申请的化合物的一种施用模式是单位剂型。合适的单位剂型包括在小袋或小瓶中的片剂、胶囊以及粉剂。本申请的结晶化合物可以口服地施用。这样的化合物可以一天施用从1次至6次，更通常地一天施用从1次至4次。有效量将是本领域技术人员已知的；有效量也可以取决于化合物的形式、施用模式和被治疗的状况的严重程度。本领域技术人员可以常规地进行实验活性测试，以确定生物测定中化合物的生物活性，并且从而确定施用什么剂量。然而，一般来说，当每日在约0.5mg/kg体重至约1000mg/kg体重的范围内进行给药时，使用本申请的化合物可以获得令人满意的结果，但通常有效剂量在约 1mg/kg/天至约300mg/kg/天之间。

本申请的马来酸盐的结晶形式可以用常规赋形剂来配制，常规赋形剂诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、颜色添加剂和载体。载体可以是稀释剂、气溶胶、局部载体、水溶液、非水溶液或固体。载体可以是聚合物或牙膏。本申请中的载体包括任何标准的药学上可接受的载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、乙酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液诸如油/水乳液或甘油三酯乳液、多种类型的润湿剂、片剂、包衣的片剂和胶囊。如果口服地施用或局部地施用，本申请的马来酸盐的结晶形式可以在不同的载体中提供给受试者。通常，这样的载体包含赋形剂，诸如淀粉、乳、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石粉、植物脂肪或植物油、胶或二醇(glycol)。具体的载体通常基于期望的递送方法来选择，例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS) 可以用于静脉内递送或全身递送，并且植物脂肪、乳膏、油膏、软膏或凝胶可以用于局部递送。本申请的马来酸盐的结晶形式可以与可用于治疗、抑制或预防赘生物的合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/ 或载体一起递送。这样的组合物是液体或者是冻干的或以其他方式干燥的制剂；并且包括各种缓冲剂内容物(例如，TrisHCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH 和离子强度的稀释剂，防止吸收至表面的添加剂诸如白蛋白或明胶，洗涤剂(例如，TWEENTM 20、TWEENTM 80、PLURONICTM F68、胆汁酸盐)，增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)，防腐剂(例如，硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)，膨松物质或张力调节剂(例如，乳糖、甘露醇)，聚合物诸如聚乙二醇的共价附接，与金属离子的络合，或将化合物并入水凝胶或脂质体的颗粒状制品中或并入其上，微乳液，胶束，单层或多层囊泡，红细胞血影(erythrocyte ghost)或球芽。这样的组合物将影响化合物或组合物的物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。组合物的选择将取决于化合物的物理性质和化学性质。本申请的马来酸盐的结晶形式也可以经由胶囊局部地递送，该胶囊允许化合物经一段时间持续释放。受控释放组合物或持续释放组合物包括在亲脂性贮库(例如，脂肪酸、蜡、油)中的制剂。

本申请的马来酸盐的结晶形式也可以与将对罹患癌症的患者有益的其他活性化合物例如其他化疗剂或抗生素一起给药，或者结合放射疗法给药。这些活性化合物可以与本申请的化合物同时或依次给药。本申请的化合物也可以被配制成包括在相同剂量单位中的另一种活性化合物，例如两者均可以被包含在一个丸剂、片剂或胶囊中。可以与本申请的化合物组合使用的活性化合物的可能类型中的一些是有丝分裂抑制剂诸如紫杉醇和长春花碱，烷化剂诸如顺铂和环磷酰胺(cyclophosamide)，抗代谢药诸如5- 氟尿嘧啶和羟基脲，DNA嵌入剂诸如阿霉素(adriamycin)和博来霉素 (bleomycin)，拓扑异构酶抑制剂诸如依托泊苷(etoposide)和喜树碱 (camptothecin)，抗血管生成剂诸如血管抑素，以及抗雌激素诸如他莫昔芬 (tamoxifen)。将结合以下具体实施例更充分地描述本申请，这些实施例不应被解释为限制本申请的范围。技术人员将能够取决于工艺参数和设备来重新安排、组合、修改或消除示例性工艺中的步骤。

如本文使用的术语“结晶”意指具有分子或外表面平面的规则重复的排布。结晶形式可能关于热力学稳定性、物理参数、x射线结构和制备工艺而不同。

术语“无定形”指的是无序的固体状态。

如本文使用的术语“无水”意指如通过标准方法诸如Karl Fisher分析确定的含有少于约1％(w/w)的吸附水分的结晶形式。

术语“基本上相同”意指考虑了对于特定方法典型的可变性。例如，关于X射线衍射峰位置，术语“基本上相同”意指考虑了峰位置和强度的典型可变性。本领域技术人员将理解，峰位置(2θ)将示出一定的可变性，通常多达±0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将示出设备间的可变性以及由于结晶度、优选取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素而导致的可变性，并且应当仅视为定性测量。

呈不同酸式盐的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉 -6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的吸湿性测试通过以下方法进行：

吸湿性测试

步骤1：

取带有塞子的干燥玻璃称量瓶(外径为50mm，高度为15mm)；在测试前一天，放置在合适的25℃±1℃恒温干燥器中(在下部放置氯化铵或硫酸铵的饱和溶液)或人工气候箱中(将温度设置为25℃±1℃，并且将相对湿度设置为80％±2％)，精确称量其重量(m₁)。

步骤2：

取适量的测试样品，并且将其搁置于以上称量瓶中，测试样品的厚度一般为1mm，准确称量其重量(m₂)。

步骤3：

打开称量瓶，并且将它与它的塞子一起置于如上文提及的恒温恒湿持续24小时。

步骤4：

精确称量其重量(m₃)，包括称量瓶及其塞子。

增重百分比＝(m₃-m₂)/(m₂-m₁)*100％

盐样品	m<sub>1</sub>(瓶子)	m<sub>2</sub>(样品+瓶子)	m<sub>3</sub>(样品+瓶子)	增重(％)	结果
						盐酸盐	27.4334	27.4799	27.5016	46.67％	高度润湿性质
柠檬酸盐	30.5584	30.7966	30.8610	27.04％	高度润湿性质
						L-苹果酸盐	27.9296	28.4138	28.4930	16.36％	高度润湿性质
硫酸盐	28.8232	29.0405	29.1190	36.13％	高度润湿性质
						马来酸盐	31.23123	31.68383	31.68471	0.2％	略微吸湿的

定义：

潮解：吸收足够的水以形成液体；

高度润湿性质：增重百分比不小于15％；

潮湿：增重百分比小于15％，但不小于2％；

略微吸湿的：增重百分比小于2％，但不小于0.2％；

不吸湿或几乎不吸湿的：增重百分比小于0.2％。

盐

盐	根据PXRD的结晶度	PXRD图样
			盐酸盐	无定形的	图6
柠檬酸盐	结晶的	图7
			L-苹果酸盐	无定形的	图8
硫酸盐	无定形的	图9
			马来酸盐	结晶的	图3

已经测试了呈马来酸盐和柠檬酸盐的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的生物利用度。SD 大鼠(240g-250g，雄性，N＝6；购自Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd，中国上海)通过I.V.进行施用：5mg/kg(5mL/kg)，经由足背静脉注射(N＝3)，通过PO进行施用：10mg/kg(10mL/kg)，经由灌饲(N＝3)；并且在指定的时间点(给药前、0.0833h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h)收集动物的血样。马来酸盐和柠檬酸盐的生物利用度分别为49.6％和36.7％。

以上结果已经示出，呈马来酸盐的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺具有比其他盐更优异的生理化学性质和更好的生物利用度，这是本领域技术人员无法预料的。

仪器和方法

在Rigaku UltimaIV衍射仪，铜靶，λ＝1.5406A；工作电压40kv；工作电流：40Ma；扫描速度：60.000度/min；扫描范围：4.0000度->60.0000 度中，进行PXRD。

差示扫描量热法(DSC)在US TA Q2000中进行，并且TGA在US TA Q2000中进行。

通过使用傅里叶变换红外分光光度计和溴化钾(KBr)小球进行FT-IR 光谱。

同时，根据WO2013152135已经预期了以下化合物及其盐诸如硫酸盐、盐酸盐、L-苹果酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐：

合成和制备

实施例1.(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺硫酸盐

将95％乙醇(4.0ml)添加至(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基) 氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(500mg，0.99mmol，1.0当量)，随后将在95％乙醇(1.0ml)中的硫酸(101.9mg，1.04mmol，1.05当量)逐滴添加至反应混合物。然后发现一定量的沉淀物。向反应混合物添加另外95％乙醇(60ml)，并且将反应混合物加热至70℃。过滤并且将滤液再次加热至 70℃。然后将反应混合物冷却至室温，并且将反应混合物在-10℃结晶持续 41.5h。过滤沉淀的固体，并且在40℃在真空下干燥持续1小时，以得到作为黄色固体的标题化合物(260mg)。

X射线检测示出化合物的无定形结构，如图9。

实施例2.(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺盐酸盐的合成

将95％乙醇(5.0ml)添加至(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基) 氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(500mg，0.99mmol，1.0当量)，随后将在95％乙醇(1.0ml)中的盐酸(38.0mg，1.04mmol，1.05当量)逐滴添加至反应混合物。将反应混合物加热至70℃。过滤并且将滤液在-10℃下结晶持续44.5h。过滤沉淀的固体，并且在40℃在真空下干燥持续1小时，以得到作为黄色固体的标题化合物(96mg)。

X射线检测在图6中示出化合物的无定形结构。

实施例3.(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺苹果酸盐的合成

向50ml圆底烧瓶添加(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基) 喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(500mg，0.99mmol，1.0当量)、L- 苹果酸(139.4mg，1.04mmol，1.05当量)和95％乙醇(5.0ml)。将反应混合物加热至70℃。过滤并且将滤液在-10℃下结晶持续45.5h。发现少量沉淀物，并且然后将反应混合物在40℃在真空下蒸发，以给出作为黄色固体的目标物(370mg)。

X射线检测在图8中示出化合物的无定形结构。

实施例4：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺柠檬酸盐的合成

向(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(500mg，0.99mmol，1.0当量)的溶液添加柠檬酸(198.8 mg，1.04mmol，1.05当量)和95％乙醇(5.0ml)。将反应混合物加热至70℃。过滤并且将滤液在-10℃下结晶持续45h。发现少量沉淀物，并且然后将反应混合物在40℃在真空下蒸发，以给出作为黄色固体的目标化合物(610 mg)。

X射线检测在图7中示出化合物的结晶结构。

实施例5：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的制备。

(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺游离碱(0.091kg)用USP纯化水在正丙醇中的10％溶液 (0.082kg，0.10L)冲洗，随后添加水：正丙醇溶液(0.74kg，0.90L)。添加马来酸(1.01当量)，并且将混合物用10％水：正丙醇(0.082kg，0.10L)冲洗。将混合物快速加热至50℃-60℃，并且保持持续最少15min，直到获得溶液。热溶液通过预加热的50℃-60℃、0.2mm滤芯澄清化，并且将滤液收集在预加热的45℃-55℃、2L多颈烧瓶中。滤芯用预加热至45℃-55℃的10％水：正丙醇(0.082kg，0.10L)冲洗。将溶液经至少1小时冷却至40℃，并且在该温度保持持续12小时，然后经最少4小时冷却至室温(25℃)，并且在该温度保持持续至少2小时。将混合物在12.5cm直径布氏漏斗上过滤持续5min，然后用预过滤的10％水：正丙醇溶液(2×0.12kg，2×0.15L) 冲洗和洗涤。堵住(dam)滤饼并且保持吸力，直到滴落基本上停止，约1h。

PXRD在图1中示出。

实施例6：将来自实施例1的产物干燥(50℃，10mm Hg，24h)，以给出结晶的无的水(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐。

PXRD在图3中示出。

实施例7：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐一水合物的制备。

向(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(38.0g，75.0mmol，1.0当量)和正丙醇/H₂O(380ml， V:V＝9:1)的溶液添加在正丙醇/H₂O(76ml，V:V＝9:1)中的马来酸(8.7g，75.0 mmol，1.0当量)。发现一定量的沉淀物，然后将反应混合物加热至65℃。使固体完全溶解，然后将反应混合物冷却至室温并且静置持续20小时。过滤并且将滤液在真空下蒸发，以得到粗制产物。

将粗制产物(14.0g)在正丙醇/H₂O(240ml，V:V＝9:1)中在70℃重结晶。使固体完全溶解，然后将反应混合物冷却至室温并且静置持续20.5小时。过滤并且用正丙醇/H₂O(20ml，V:V＝9:1)洗涤滤饼，以得到目标产物(12.9g，湿润)。

PXRD如图1。

实施例8：结晶的无水的(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐。

向(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(21.5g，42.4mmol，1.0当量)和乙醇(300ml)的溶液添加马来酸(5.2g，44.8mmol，1.05当量)。发现一定量的沉淀物，然后将反应混合物加热至70℃。向反应混合物以若干次添加另外的乙醇(1980ml)，并且将反应温度保持在70℃。过滤并且将滤液冷却至室温，停止搅拌并且静置持续16小时-20小时。过滤并且将固体在室温干燥持续24小时，以得到标题化合物。

PXRD如图3。

Claims

1.一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的马来酸盐。

2.如权利要求1所述的马来酸盐，所述马来酸盐是一水合物。

3.如权利要求1所述的马来酸盐，所述马来酸盐是无水的。

4.如权利要求1所述的马来酸盐，所述马来酸盐被表征为：无水形式、一水合物形式或无水形式和一水合物形式的混合物。

5.如权利要求1-4中任一项所述的马来酸盐，所述马来酸盐是结晶的。

6.如权利要求5所述的马来酸盐，所述马来酸盐是通过以下表征的结晶马来酸盐：在8.1度、15.0度、17.6度和23.6度的2θ±0.2处具有特征峰的结晶马来酸盐的粉末X射线衍射图样。

7.如权利要求6所述的马来酸盐，所述马来酸盐还通过在9.0、18.5、22.7、23.0和25.1处具有另外的峰的结晶马来酸盐的X射线衍射表征。

8.如权利要求7所述的马来酸盐，所述马来酸盐具有与图3中所示的X射线衍射。

9.如权利要求5所述的马来酸盐，所述马来酸盐是通过以下表征的结晶马来酸盐一水合物：在15.5度、16.8度、20.9度、24.4度、25.2度和26.5度的2θ±0.2处具有特征峰的结晶马来酸盐一水合物的粉末X射线衍射图样。

10.如权利要求9所述的马来酸盐，所述马来酸盐还通过在8.7、9.8、14.3、17.4、19.3、19.8和23.8处具有另外的峰的结晶马来酸盐一水合物的X射线衍射表征。

11.如权利要求10所述的马来酸盐，所述马来酸盐具有与图1中所示的X射线衍射。

12.如权利要求9所述的马来酸盐，所述马来酸盐通过以下表征：在153℃和180℃之间具有两个吸热峰的马来酸盐的差示扫描量热法热谱图。

13.如权利要求9所述的马来酸盐，所述马来酸盐具有与图2中所示的差示扫描量热法热谱图。

14.如权利要求9所述的马来酸盐，所述马来酸盐通过以下表征：包括在3507.20cm^-1、3326.14cm^-1、3036.83cm^-1、2995.35cm^-1、2938.83cm^-1、2640.50cm^-1、2417.18cm^-1、2214.77cm^-1、1847.62cm^-1、1686.72cm^-1、1620.70cm^-1、1581.83cm^-1、1539.15cm^-1、1485.39cm^-1、1459.27cm^-1、1386.91cm^-1、1349.85cm^-1、1278.17cm^-1、1226.56cm^-1、1163.32cm^-1、1113.32cm^-1、1078.80cm^-1、1034.16cm^-1、979.59cm^-1、866.53cm^-1、829.88cm^-1、747.82cm^-1、700.14cm^-1、662.23cm^-1、556.48cm^-1和487.55cm^-1处的一个或更多个峰的IR光谱。

15.一种用于制备如权利要求1-14中任一项所述的马来酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：在升高的温度在水-醇溶液或醇溶液中将(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺和马来酸混合。

16.如权利要求15所述的方法，还包括以下步骤：冷却所述溶液以沉淀所述马来酸盐，并且在冷却之后过滤所述溶液以获得结晶(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-14中任一项所述的马来酸盐和药学上可接受的载体。

18.权利要求1-14中任一项所述的马来酸盐在制备预防、治疗或抑制癌症的药物中的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自以下中的至少一种：乳腺癌、卵巢癌、表皮样肿瘤、结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、胃癌、肺癌、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。