CN102675284A

CN102675284A - 地拉韦啶的合成方法

Info

Publication number: CN102675284A
Application number: CN2012101640311A
Authority: CN
Inventors: 王恩思; 郭靖; 牛生秀; 郑楠; 季丽萍
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-05-25
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2012-09-19

Abstract

本发明公开了抗艾滋病药物地拉韦啶的合成方法，属于化学制药技术领域。以2-氯-3-氨基吡啶为原料合成关键中间体(II)，即2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶，以5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯为原料合成关键中间体(III)，即5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸,最后中间体(III)在二氯亚砜作用下形成酰氯后再与中间体(II)缩合得到地拉韦啶。本发明合成方法较文献报道合成路线步骤少，反应后处理简单，反应条件温和，总收率为34%，比文献报道的收率提高了二十多个百分点，适合于工业化生产。

Description

地拉韦啶的合成方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体是涉及一种地拉韦啶的制备方法。

背景技术

地拉韦啶，化学名：1-［3-［（1-甲基乙基）氨基-2-吡啶］-4-［［5-［（甲磺酰基）氨基］-1H-2-吲哚］羰基］哌嗪，CAS登记号: [136817- 59- 9]，分子结构式为式（I）：

（I）

地拉韦啶（商品名为Rescriptor）是由法玛西雅厄普约翰公司研制，于1997年4月通过美国FDA的加速批准程序，是三个被批准用于治疗HIV感染的NNRTI类药物之一。该药物口服给药，适宜的剂型有片剂，胶囊。可以单独用药，也可以和其他药物联用，如齐多夫定等。

地拉韦啶属于非核苷类逆转录酶抑制剂，直接与逆转录酶(RT)结合来抑制RNA和DNA依赖的DNA聚合酶的活性，从而直接抑制HIV病毒的复制。

地拉韦啶是一种能有效抑制HIV病毒的抗艾滋病药物，具有吸收快、生物利用度高、抗病毒作用强、耐受性好、不良反应少等优点。因此，研制开发本品原料药及其制剂无疑具有重要的经济意义及社会意义，临床应用前景广阔，市场潜力巨大。

目前有以下几种常见的制备方法见国内外诸文献报道。

地拉韦啶的分子结构式如下：

地拉韦啶属于双杂环哌嗪非核苷类强效HIV-1逆转录酶抑制剂，主要化学结构由哌嗪连接吲哚环和取代吡啶环而成，逆合成分析主要可以通过从A，B两处断裂，反应过程中吲哚环衍生物、哌嗪复合物、N-烷基化、硝基化合物还原、成酰胺是合成的主要步骤。

1）文献（J Med Chem, 1993, 36, 1505-1508）报道从B处断裂的合成路线如下：

该合成路线为直线式，产率不高，并且以2-氯3-硝基吡啶和5-硝基-吲哚-2-羧酸为原料，价格较贵，哌嗪复合物形式采取叔丁氧羰基保护，实验操作繁琐，费用高，甲磺酰化反应中以二氯甲烷为溶剂，吡啶为缚酸剂，导致产品后处理繁琐，且污染环境，不适合于地拉韦啶的大规模生产。

2）文献（J Med Chem, 1994, 37, 999-1014）报道从A处断裂的合成路线如下：

此路线是以5-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经还原、甲磺酰化、生成5-甲磺酰胺吲哚-2-羧酸，然后在草酰氯作用下生成酰氯后，继之以与哌嗪缩合，然后与2-氯-3-硝基吡啶反应，催化氢化还原后进行N-烷基化，制得地拉韦啶。这条合成路线仍是直线式，收率不高，仍没有解决原料2-氯-3-硝基吡啶和缩合剂CDI、Pd-C昂贵的问题，吡啶为缚酸剂使产品的后处理繁琐，污染环境。

发明内容

本发明提供一种地拉韦啶的合成方法及其药用晶型，目的是设计抗艾滋病药物甲磺酸地拉韦啶的合成方法，缩短了反应步骤，简化生产工艺，大大提高反应收率，总收率为34%，比文献报道提高二十多个百分点，适合大规模工业化生产。

本发明的化合物的分子结构是式（I）：

（I）

第一步，以2-氯-3-氨基吡啶为原料，与丙酮在酸性环境中发生亲核加成反应，再经金属复氢还原剂还原制得 2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶；

第二步，将第一步制得的2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶与哌嗪加热回流发生取代反应制得中间体2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II) ，其中2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶与哌嗪的投料摩尔比为1:6~12；

第三步，以5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯为原料，在碱性条件下水解制得5-硝基吲哚-2-羧酸；

第四步，5-硝基吲哚-2-羧酸在常温常压下用Raney Ni ，H₂催化加氢制得5-氨基吲哚-2-羧酸；

第五步，5-氨基吲哚-2-羧酸在缚酸剂存在下与甲磺酰氯发生反应制得另一中间体5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸(III)；

第六步，由中间体5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）在二氯亚砜作用下先制成酰氯后，再与中间体2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II)反应制得地拉韦啶，该中间体 (III)与中间体 (II)的摩尔比为1:0.8~2.4，反应温度为0~40℃，反应时间为2~14小时。

本发明所述第一步中，金属复氢还原剂包括：氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾。

本发明所述第三步中，反应温度为25~80℃，反应时间为4~15小时。

本发明所述第四步中，反应溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，反应时间为6~15小时。

本发明所述第五步中，缚酸剂为饱和碳酸钠或碳酸钾。

本发明所述甲磺酸地拉韦啶的合成方法为：地拉韦啶与甲磺酸反应得到甲磺酸地拉韦啶。

通过分析文献的合成路线，我们发现其很多不足之处，所以设计选择步骤少且高产率的合成方法。本发明以2-氯-3-氨基吡啶和5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯为原料，2-氯-3-氨基吡啶经丙酮亲核加成，氰基硼氢化钠还原，与哌嗪亲核取代得到关键中间体(II)，即2-（1-哌嗪基）-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶，较文献报道的合成方法更加安全，步骤少，成本低；5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯以乙醇为溶剂在碱性条件下水解，然后在常温常压下经Raney Ni催化氢化还原硝基为氨基，甲磺酰化后得到另一关键中间体（III），即5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸。中间体（III）5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸与二氯亚砜作用先制成酰氯后，再与中间体(II) 2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶反应制得地拉韦啶。

本设计路线有以下优点：合成路线采用汇聚式，设计合理，步骤少，收率较高；以2-氯-3-氨基吡啶和5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯为原料，缩短了合成步骤；5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯的催化氢化采用雷尼镍代替钯碳作为催化剂，节约了很多成本。本设计路线与工艺条件可行，反应后处理操作简单，收率较高；甲磺酰化过程中使用四氢呋喃和甲醇作为溶剂，碳酸钠作为缚酸剂使产品后处理简单，减少了精制试剂的繁琐，毒性小，且对环境友好；中间体(III)与二氯亚砜成酰氯再与中间体(II)反应，操作简便，后处理不需要柱层析，重结晶方法简单，减少CDI，DCC等缩合剂后处理的困难。综上所述，本设计的合成路线大大简化了生产步骤，操作简便，环境友好，收率高，总收率为34%，比文献报道提高二十多个百分点，适合于工业化生产。

具体实施方式：

下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1: 2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(化合物2) 的制备

例一：在500mL三颈瓶中加入12.9g(0.1mol) 2-氯-3-氨基吡啶（化合物1）、120mL丙酮、40mL冰醋酸，于室温搅拌30分钟，以冰水控制温度在0℃，氮气保护下加入11.3g(0.21mol)还原剂KBH₄搅拌反应12小时，加入150mL水猝灭反应，10%氢氧化钠调节pH至8～9,用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，得到淡黄色油状液体14.46g, 收率85%。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 1.24 (d, J=9.6Hz, 6H, -CH₃), 3.56~3.61(m, 1H, -CH-), 4.21 (s, 1H, -NHAr), 6.86 (dd, J=1.8Hz, 12.0Hz,1H, ArH), 7.07 (dd, J=7.2Hz, 12.0Hz, 1H, ArH ), 766 (dd, J=2.4Hz,6.6Hz, 1H, ArH)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 22.4, 22.4, 43.7, 117.5, 123.2, 135.5, 136.7，139.8。

例二：化合物(1) 2-氯-3-氨基吡啶 20.64g (0.16mol) 溶于30mL甲醇中，加入24mL(0.32mol)丙酮，加入冰醋酸28mL(0.48mol)，冰浴下缓慢滴加20.04g (0.32mol)氰基硼氢化钠和28mL甲醇的混合液，缓慢升至室温搅拌24小时。用10%氢氧化钠调节pH至8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=30:1），得淡黄色油状液体24.12g，收率88%。

例三：在500mL三颈瓶中加入12.9g(0.1mol) 2-氯-3-氨基吡啶、120mL丙酮、40mL冰醋酸，于室温搅拌30分钟，以冰水控制温度在0℃，氮气保护下加入11.3g(0.21mol)还原剂NaBH₄搅拌反应12小时，加入150mL水猝灭反应，10%氢氧化钠调节pH至8～9,用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，依次用饱和碳酸钠、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，得到淡黄色油状液体13.78g, 收率81%。

实施例2：2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II) 的制备

例一：化合物(2) 24.12g (0.14mol)与无水哌嗪97.6g(1.16mol)混合加热到150℃，回流反应24小时。反应物降至110℃，滴加甲苯80mL，保持反应温度为105℃，滴毕，待反应物冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，用甲苯冲洗并合并滤液。加入120mL水，用浓盐酸调节pH至4.3～4.5，分液取水层。水层用50% NaOH调节pH至12.5～13.0，甲苯萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏后得粗品，粗品经硅胶G 柱层析，(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得到精品油状物24.8g, 收率78%。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 1.23 (d, J=9.6Hz, 6H, -CH₃), 2.11 (brs, 1H, -NH-), 3.01 (brs, 8H, -CH₂-), 3.52-3.56 (m, 1H, -CH-), 4.19 (brs, 1H, -NHAr ), 6.80 (d, J=6.0Hz, 1H, ArH), 6.88 (t, J=6.0Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J=6.0Hz, 1H, ArH)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 22.9, 22.9, 43.7, 46.5, 46.5, 50.4, 50.4, 116.1, 119.8, 134.8, 151.0。

例二：化合物(2) 4.8g (0.028mol)与无水哌嗪14.14g(0.168mol)混合加热到150℃，回流反应24小时。反应物降至110℃，滴加甲苯16mL，保持反应温度为105℃，滴毕，待反应物冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，用甲苯冲洗并合并滤液。加入24mL水，用浓盐酸调节pH至4.3～4.5，分液取水层。水层用50% NaOH调节pH至12.5～13.0，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏后得粗品，粗品经硅胶G 柱层析，(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得到精制油状物4.58g, 收率72%。

例三：化合物(2) 4.8g (0.028mol)与无水哌嗪28.28g(0.336mol)混合加热到150℃，回流反应24小时。反应物降至110℃，滴加甲苯16mL，保持反应温度为105℃，滴毕，待反应物冷却至室温，抽滤除去固体不溶物，用甲苯冲洗并合并滤液。加入24mL水，用浓盐酸调节pH至4.3～4.5，分液取水层。水层用50% NaOH调节pH至12.5～13.0，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏后得粗品，粗品经硅胶G 柱层析，(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得到精制油状物4.83g, 收率76%。

实施例3: 5-硝基吲哚-2-羧酸（4）的制备

例一：将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯化合物（3）24g(0.10mol)加入到氢氧化钾23.04g (0.41mol)，甲醇195mL，水389mL的混合溶液中，80℃加热回流反应4小时，冰浴冷却后稀盐酸酸化，过滤，固体物用蒸馏水洗涤，烘干得纯品19.68g，收率93%。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (brs, 1H, indoleC-H), 7.58 (d, J=10.0Hz, 1H, ArH ), 8.07 (d, J=10.0Hz, 1H, ArH), 8.62 (brs, 1H, ArH), 12.24 (brs, 1H, -NH-)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 108.9, 112.5, 118.4, 118.8，125.8, 132.0, 139.7, 141.2, 162.2。

例二：将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯化合物（3）24g(0.10mol)加入到氢氧化钾23.04g (0.41mol)，甲醇195mL，水389mL的混合溶液中，25℃室温反应反应15小时，冰浴冷却后稀盐酸酸化，过滤，固体物用蒸馏水洗涤，烘干得纯品19.68g，收率93%。

例三：将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯化合物（3）24g(0.10mol)加入到氢氧化钾23.04g (0.41mol)，甲醇195mL，水389mL的混合溶液中，53℃搅拌反应9.5小时，冰浴冷却后稀盐酸酸化，过滤，固体物用蒸馏水洗涤，烘干得纯品19.68g，收率93%

实施例4: 5-氨基吲哚-2-羧酸（5）的制备

例一：在1000mL圆底烧瓶中加入5-硝基吲哚-2-羧酸化合物（4）19.48g(0.096mol)，四氢呋喃200mL和200mL甲醇（1：1 v/v），小心加入20mL 含7.2g催化剂W-2型Raney Ni，30℃常压氢气还原15小时，反应结束后，过滤除去镍，四氢呋喃洗涤，将滤液减压蒸干，得黄色固体15.36g，收率90%。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ: 3.17 (s, 2H, -NH₂), 6.63 (d, J=6.0Hz, 1H, ArH), 6.68 (s, 1H, indoleC-H), 6.72 (s,1H, ArH ), 7.13 (d, J=6.0Hz, 1H, ArH), 11.15 (brs, 1H, -NH-), ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d ₆) δ: 103.1, 104.8, 112.5, 115.6, 127.9, 129.5, 131.0, 141.7, 163.6。

例二：在1000mL圆底烧瓶中加入5-硝基吲哚-2-羧酸化合物（4）19.48g(0.096mol)，四氢呋喃200mL和200mL甲醇（1：1 v/v），小心加入20mL 含7.2g催化剂W-2型Raney Ni，30℃常压氢气还原11小时，反应结束后，过滤除去镍，四氢呋喃洗涤，将滤液减压蒸干，得黄色固体15.53g，收率91%。

例三：在1000mL圆底烧瓶中加入5-硝基吲哚-2-羧酸化合物（4）19.48g(0.096mol)，四氢呋喃200mL和200mL甲醇（1：1 v/v），小心加入20mL 含7.2g催化剂W-2型Raney Ni，30℃常压氢气还原6小时，反应结束后，过滤除去镍，四氢呋喃洗涤，将滤液减压蒸干，得黄色固体14.68g，收率86%。

实施例5： 5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）制备

500mL 三颈瓶中加入5-氨基吲哚-2-羧酸15.84g(0.09mol)，四氢呋喃180mL溶解，控制温度-5～0℃, 边搅拌边滴加甲磺酰氯9mL，加毕，缓慢加入含22.5g (0.22mol) 碳酸钠的45mL水溶液，控制温度0℃，加完后，缓慢升至室温，于20～25℃下反应30分钟，蒸干溶剂，加水稀释，用400mL乙酸乙酯萃取，弃去酯层，以1N盐酸调节pH至1，析出大量固体，静置后过滤，干燥得红褐色固体，活性炭脱色，乙醇重结晶两次，得到白色固体19.08g，收率83%。mp 260~262℃, ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ: 2.88 (s, 3H, -CH₃), 7.06 (s, 1H, indoleC-H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H, ArH ), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 9.38(brs, 1H, -SO₂NH-)，11.76 (brs, 1H, -NH-), 12.97 (brs, 1H, -COOH)。¹³C NMR(150 MHz, DMSO-d ₆) δ: 38.4, 107.0, 112.9, 114.6, 120.5, 127.0, 129.5, 130.6, 134.9, 162.7。

实施例6：1-［3-［（1-甲基乙基）氨基-2-吡啶］-4-［［5-［（甲磺酰基）氨基］-1H-2-吲哚］羰基］哌嗪(I)的制备

例一：将20.32g (0.08mol) 5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）至于500mL圆底烧瓶中，加入300mL无水二氯甲烷溶解，6mL二甲基甲酰胺，冰浴下缓慢滴加17.4mL(0.24mol)二氯亚砜，滴毕，反应4小时，冷却，减压蒸除溶剂，制得5-甲磺酰胺基吲哚-2-酰氯待用。将14.1g(0.064mol) 2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II) 置于500mL三颈瓶中，加入250mL无水二氯甲烷溶解，加入三乙胺12.5mL(0.09mol)，控制温度为0℃，边搅拌边滴加5-甲磺酰胺基吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕后，保持0℃反应8小时。反应完毕后，加入200mL水和120mL二氯甲烷，用2N氢氧化钠溶液调制pH至8~9，分出有机层，水层用二氯甲烷（150mL×2）萃取，合并有机层，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。提取物用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到浅黄色固体，经活性炭脱色，正己烷-乙酸乙酯重结晶后得到1-［3-［（1-甲基乙基）氨基-2-吡啶］-4-［［5-［（甲磺酰基）氨基］-1H-2-吲哚］羰基］哌嗪(I)白色固体17.67g, 收率71%。 mp 235~237℃, ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ: 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6H, -CH₃), 2.87 (s, 3H, -SO₂CH₃), 3.02 (brs, 4H, -CH₂-), 3.60-3.61 (m, 1H, -CH-), 3.94 (brs, 4H, -CH₂-), 4.48 (d, J=7.8Hz, 1H, -NH-), 6.84 (s, 1H, indoleH₃), 6.92-6.93 (m, 2H, pyridine H₄, H₅), 7.11 (dd, J=9.0Hz, 2.4Hz, 1H, indole H₆), 7.38 (d, J=9.0Hz, 1H, indole H₇), 7.48 (s, 1H, indole H₄), 7.56 (m, 1H, pyridine H₆)，9.35 (s, 1H, -SO₂NH-), 11.64 (s, indole, -NH-)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d ₆) δ: 22.1, 22.1, 38.3, 39.9, 42.7, 44.3, 48.6, 103.6, 112.1, 114.2, 116.4, 119.3, 119.6, 126.8, 130.2, 130.8, 130.9, 133.5, 133.9, 135.7, 149.5, 161.8。

例二：将15.24g (0.06mol) 5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）至于500mL圆底烧瓶中，加入300mL无水二氧六环溶解，10mL二甲基甲酰胺，冰浴下缓慢滴加13.1mL(0.18mol)二氯亚砜，滴毕，反应4小时，冷却，减压蒸除溶剂，制得5-甲磺酰胺基吲哚-2-酰氯待用。将21.15g(0.096mol) 2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II) 置于500mL三颈瓶中，加入300mL无水二氧六环溶解，加入三乙胺12.5mL(0.09mol)，控制温度为0℃，边搅拌边滴加5-甲磺酰胺基吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕后，升温至20℃反应5小时。反应完毕后，加入200mL水和300mL二氯甲烷，用2N氢氧化钠溶液调制pH至8~9，分出有机层，水层用二氯甲烷（150mL×2）萃取，合并有机层，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。提取物用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到浅黄色固体，经活性炭脱色，正己烷-乙酸乙酯重结晶后得到地拉韦啶白色固体15.68g, 收率63%。

例三：将1.52g (0.006mol) 5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）至于100mL圆底烧瓶中，加入30mL二甲基甲酰胺溶解，冰浴下缓慢滴加1.3mL(0.018mol)二氯亚砜，滴毕，反应4小时，冷却，减压蒸除溶剂，制得5-甲磺酰胺基吲哚-2-酰氯待用。将3.17g(0.0144mol) 2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II) 溶于30mL二甲基甲酰胺中，加入三乙胺1.3mL(0.009mol)，控制温度为0℃，边搅拌边滴加5-甲磺酰胺基吲哚-2-酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕后，升温至40℃反应2小时。加入100mL水和150mL二氯甲烷，用2N氢氧化钠溶液调制pH至8~9，分出有机层，水层用二氯甲烷（50mL×2）萃取，合并有机层，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。提取物用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到浅黄色固体，经活性炭脱色，正己烷-乙酸乙酯重结晶后得到地拉韦啶白色固体1.57g, 收率63%。

实施例7：甲磺酸地拉韦啶的制备

例一：将化合物(I) 10.0g(21.9mmol), 甲醇5mL, 置于250mL圆底烧瓶中搅拌，保持水浴64℃，滴加甲基磺酸1.56mL, 待甲醇逐渐蒸发至溶液刚好混浊时加入热丙酮，有大量白色固体析出，过滤，丙酮洗涤，得地拉韦啶甲磺酸盐晶型VIII 10.0g , 收率80%。mp 217~219℃。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ: 1.23 (d, J=6.0 Hz, 6H, -CH₃), 2.38 (s, 3H, CH₃SO₃H), 2.89 (s, 3H, -SO₂CH₃), 3.24 (brs, 4H, -CH₂-)，3.69~3.70 (m, 1H, -CH-), 3.99 (brs, 4H, -CH₂-), 6.84 (d, J=1.2 Hz, 1H, indole H₃), 7.12 (dd, J=1.8Hz, 8.4Hz, 1H, indoleH₆), 7.19~7.20 (m, 1H, pyridine H₄), 7.25~7.26 (m, 1H, pyridine H₅), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H, indole H₇), 7.50 (d, J=1.8Hz, 1H, indole H₄), 7.63 (dd, J=1.2Hz, 5.4Hz, 1H, pyridine H₆), 9.20 (brs, 1H, -SO₂NH-), 11.50 (s, 1H, indole -NH-)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d ₆) δ: 21.4, 21.4, 38.3, 39.9, 43.3, 43.8, 47.8, 47.8, 103.7, 112.1, 114.2, 119.4, 120.1, 121.0, 126.7, 127.5, 130.2, 130.5, 133.5, 137.6, 145.8, 161.8。

例二：将化合物(I) 10.0g(21.9mmol)，甲醇4mL，置于250mL圆底烧瓶中搅拌，保持水浴50℃，加入甲基磺酸1.56mL，缓慢加入丙酮至溶液刚好浑浊，45～48℃放置5小时，有大量晶体析出，过滤，用丙酮洗涤，得地拉韦啶甲磺酸盐晶型XI 6.5g,收率54.2%。mp 208～211℃。

例三：将化合物(I) 1.0g(2.19mmol)，甲醇10mL，置于100mL圆底烧瓶中，滴加甲磺酸0.156mL, 室温搅拌20分钟，逐渐加入丙酮至溶液刚好浑浊，于5～10℃放置8小时，有大量晶体析出，过滤，丙酮洗涤，得到地拉韦啶甲磺酸盐晶型XIV 0.76g，收率63%.mp 154～156℃。

Claims

1.一种抗艾滋病药物地拉韦啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

该抗艾滋病药物地拉韦啶化学名：1-［3-［（1-甲基乙基）氨基-2-吡啶］-4-［［5-［（甲磺酰基）氨基］-1H-2-吲哚］羰基］哌嗪，分子结构式为式（I）：

（I）

第二步，将第一步制得的2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶与哌嗪加热回流发生取代反应制得中间体(II)2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶，其中2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶与哌嗪的投料摩尔比为1:6~12；

第六步，由中间体5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）在二氯亚砜作用下先制成酰氯后，再与中间体(II)2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶反应制得地拉韦啶，该中间体 (III)制备的酰氯与中间体 (II)的摩尔比为1:0.8~2.4，反应温度为0~40℃，反应时间为2~14小时。

2.根据权利要求1所述的一种抗艾滋病药物地拉韦啶的制备方法，其特征在于：所述第一步中，金属复氢还原剂包括：氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾。

3.根据权利要求1所述的一种地拉韦啶的制备方法，其特征在于：所述第三步中，反应温度为25~80℃，反应时间为4~15小时。

4.根据权利要求1所述的一种地拉韦啶的制备方法，其特征在于：所述第四步中，反应溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，反应时间为6~15小时。

5.根据权利要求1所述的一种地拉韦啶的制备方法，其特征在于：所述第五步中，缚酸剂为饱和碳酸钠或碳酸钾。

6.根据权利要求1所述的一种抗艾滋病药物地拉韦啶的制备方法，其特征在于：甲磺酸地拉韦啶的合成方法是：地拉韦啶与甲磺酸反应得到甲磺酸地拉韦啶。