CN108373467A - 来那替尼游离碱晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及来那替尼游离碱晶型及制备方法。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其溶剂合物的新晶型，分别为晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI。本发明的新晶型有助于式(I)化合物游离碱的分离和提纯，大大提高了工艺效率和产品的化学质量。
Description
发明领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及来那替尼游离碱的新晶型及其制备方法。
发明背景
来那替尼(Neratinib)，一种抗乳腺癌药物，是由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠氏(Wyeth)制药公司所研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可。该药物是一种口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性。来那替尼的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子结构式(I)所示：
目前没有关于式(I)化合物游离碱晶型的报道。WO2006127207中将式(I)化合物盐酸盐在10％碳酸钾的甲醇溶液中破盐得到游离碱，该专利并未对其进行命名。在本专利中，按照WO2006127207中的制备方法重复制备游离碱，并将得到的晶型命名为晶型I。实验过程中发现，晶型I颗粒呈非常细小的针状，过滤困难且容易包裹母液。
因此本领域急需寻找颗粒较大，易于过滤，并且不易包裹母液的式(I)化合物的新晶型，用以提高工艺效率和产品化学质量。
发明内容
本发明的目的是提供了适用于药物研究和工业化生产的新的来那替尼游离碱的晶型及其制备方法。
本发明第一方面提供了式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型物；
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物异丙醇溶剂化物的晶型IV，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.3°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、11.6°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ值为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、10.0°±0.2°、11.6°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°处有特征峰
在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。
在另一优选例中，所述晶型IV加热至170℃时具有约9.2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型IV的热重分析图(TGA)基本如图11所示。
在另一优选例中，所述晶型IV的400倍显微镜图谱基本如图12所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物二水合物的晶型V，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.8°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、25.6°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、20.3°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、25.6°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.3°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、11.8°±0.2°、13.9°±0.2°、15.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、20.3°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图基本如图13所示。
在另一优选例中，所述晶型V加热至140℃时具有约6.2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型V的热重分析图(TGA)基本如图14所示。
在另一优选例中，所述晶型V的400倍显微镜图谱基本如图15所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物一水合物的晶型III，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、29.7°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、25.1°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°、处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。
在另一优选例中，所述晶型III加热至140℃时具有约5.0％的失重。
在另一优选例中，所述晶型III的热重分析图(TGA)基本如图8所示。
在另一优选例中，所述晶型III的400倍显微镜图谱基本如图9所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物二甲亚砜溶剂化物的晶型VI，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、16.4°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、21.8°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、17.5°±0.2°、21.8°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、16.0±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、17.5°±0.2°、21.8°±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图基本如图19所示。
在另一优选例中，所述晶型VI加热至210℃时具有约12.5％的失重。
在另一优选例中，所述晶型VI的热重分析图(TGA)基本如图20所示。
在另一优选例中，所述晶型VI的400倍显微镜图谱基本如图21所示。
在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物水合物的晶型Va，所述的晶型Va的X射线粉末衍射图在2θ值为5.0±0.2°、5.6±0.2°、8.3±0.2°、8.7±0.2°、10.0±0.2°、17.5±0.2°、20.2±0.2°、23.9±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型Va的X射线粉末衍射图在2θ值为11.8±0.2°、14.0±0.2°、16.9±0.2°、17.6±0.2°、25.1±0.2°处还具有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型Va的X射线粉末衍射图基本如图16所示。
在另一优选例中，所述的晶型Va加热至90℃时具有约4.1％的失重，加热至140℃时具有约7.0％的失重。
在另一优选例中，所述的晶型Va的热重分析图(TGA)基本如图17所示。
在另一优选例中，所述晶型Va的400倍显微镜图谱基本如图18所示。
本发明还提供了所述的晶型IV的制备方法，
(a)所述方法包括以下步骤：将式(I)化合物的晶型I、II、III、V、Va、VI或其组合在异丙醇中搅拌，从而得到所述的晶型IV；或
(b)所述方法包括以下步骤：使式(I)化合物的任意晶型或无定形物溶于二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，加异丙醇，浓缩，搅拌，过滤，从而得到所述的晶型IV。
在另一优选例中，所述方法(a)中，所述式(I)化合物的晶型I、II、III、V、Va、VI或其组合和异丙醇的质量体积比(mg/ml)为90:1～30:1；优选为45:1。
在另一优选例中，所述方法(a)中，所述搅拌在室温下进行。
在另一优选例中，所述方法(a)中，搅拌后，过滤，滤饼在35-45℃(优选40℃)下真空干燥，从而得到所述的晶型IV。
在另一优选例中，所述方法(b)中，二氯甲烷与甲醇的体积比为2:1～3:1；优选为2.5:1。
在另一优选例中，所述方法(b)中，混合溶液和异丙醇的体积比为2:1～4:3；优选为8:5。
在另一优选例中，所述方法(b)中，式(I)化合物的任意晶型或无定形物与混合溶液的质量体积比(g/ml)为1:7～1:10；优选为1:8。
在另一优选例中，所述方法(b)为使式(I)化合物的任意晶型或无定形物溶于二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，加异丙醇，浓缩；然后加入二氯甲烷溶清后，再加入异丙醇，浓缩，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，从而得到所述的晶型IV。
在另一优选例中，所述方法(b)中，所述真空干燥在35-45℃(优选40℃)下进行。
本发明还提供了一种所述的晶型V的制备方法，包括以下步骤：使式(I)化合物的晶型I、II、III、IV、Va、VI或其组合在甲醇中搅拌，从而得到所述的晶型V，所述甲醇的含水量为0.1％-5％，优选0.3％-3％，更优选05.％-2％。
在另一优选例中，式(I)化合物的晶型I、II、III、IV、Va、VI或其组合和甲醇的质量体积比(mg/ml)为50:1～80:1；优选为60:1。
在另一优选例中，所述搅拌在室温下进行。
在另一优选例中，所述搅拌后还包括：过滤以及将滤饼在25℃真空干燥。
本发明还提供了一种所述的晶型III的制备方法，所述方法包括以下步骤：式(I)化合物的盐悬浮在第一溶剂中，滴加无机碱的水溶液，加入晶种，浓缩，加入第二溶剂，过滤，将滤饼在35-45℃下真空干燥，从而得到所述的晶型III。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的盐为马来酸盐。
在另一优选例中，所述第一溶剂为甲醇。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自：异丙醇、水。
在另一优选例中，式(I)化合物的盐和第一溶剂的质量体积比(g/ml)为1:8～1:12；优选为1:10。
在另一优选例中，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:2～2:1；优选为1：1。
在另一优选例中，所述晶种选自：晶型I、II、III、IV。
在另一优选例中，所述无机碱选自：NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3。
在另一优选例中，所述无机碱的水溶液为1％～10％的水溶液，优选为3％～6％的水溶液。
本发明还提供了一种所述的晶型VI的制备方法，包括以下步骤：使式(I)化合物的晶型I在二甲亚砜与四氢呋喃的混合溶液中在55-65℃下溶清，降温至30-40℃搅拌，再降至-5-5℃过滤，真空干燥滤饼，从而得到所述的晶型VI。
在另一优选例中，所述二甲亚砜与2-甲基四氢呋喃的体积比为1:2～1:4；优选为1:2。
在另一优选例中，晶型I和混合溶液的质量体积比(g/ml)为1:7～1:10；优选为1:8。
在另一优选例中，所述搅拌进行1-5小时，优选1-3小时。
在另一优选例中，所述干燥在35-45℃下进行。
本发明还提供了一种所述的晶型Va的制备方法，包括步骤：使式(I)化合物的晶型V在45-65℃下真空干燥，从而得到所述的晶型Va。
本发明还可以提供一种药物组合物，所述组合物包含第一方面所述的多晶型物；以及药学上可接受的载体。
本发明还可以提供第一方面所述的多晶型物在用于制备用于治疗癌症药物中的应用。
本发明还可以提供第一方面所述的多晶型物在制备式(I)化合物的盐中的用途。
本发明还提供了一种式(I)化合物水合物的晶型II，所述晶型II的X-射线衍射图在2θ值为5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.7±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型II的X-射线衍射图在2θ值为12.8±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.5±0.2°、27.2±0.2°、28.4±0.2°、31.9±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型II的X-射线衍射图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型II加热至80℃时具有约2.9％的失重。
在另一优选例中，所述晶型II的热重分析图(TGA)基本如图5所示。
在另一优选例中，所述晶型II的400倍显微镜图谱基本如图6所示。
本发明还提供了所述的晶型II的制备方法，包括如下步骤：使式(I)化合物的盐悬浮在甲醇中，滴加无机碱的水溶液，过滤，从而得到所述的晶型II。
在另一优选例中，所述方法中在加入无机碱的水溶液和过滤之间还包括加入异丙醇以及浓缩。
在另一优选例中，式(I)化合物的盐和甲醇的质量体积比为1:8～1:12；优选为1:10。
在另一优选例中，所述方法中滤饼可经20-30℃下真空干燥得到所述晶型II。
在另一优选例中，所述式(I)化合物的盐为马来酸盐。
在另一优选例中，所述无机碱选自：NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3。
在另一优选例中，所述无机碱的水溶液为1％～10％的水溶液，优选为3％～6％的水溶液。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1是晶型I的XRPD图谱。
图2是晶型I的TGA图谱。
图3是晶型I的400倍显微镜图谱。
图4是晶型II的XRPD图谱。
图5是晶型II的TGA图谱。
图6是晶型II的400倍显微镜图谱。
图7是晶型III的XRPD图谱。
图8是晶型III的TGA图谱。
图9是晶型III的400倍显微镜图谱。
图10是晶型IV的XRPD图谱。
图11是晶型IV的TGA图谱。
图12是晶型IV的400倍显微镜图谱。
图13是晶型V的XRPD图谱。
图14是晶型V的TGA图谱。
图15是晶型V的400倍显微镜图谱。
图16是晶型Va的XRPD图谱。
图17是晶型Va的TGA图谱。
图18是晶型Va的400倍显微镜图谱。
图19是晶型VI的XRPD图谱。
图20是晶型VI的TGA图谱。
图21是晶型VI的400倍显微镜图谱。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了多种来那替尼游离碱的新晶型，本发明的新晶型的发现更有助于式(I)化合物游离碱的分离和提纯，大大提高了工艺效率和产品化学质量。在此基础上完成了本发明。
本发明的式(I)化合物结构如下所示：
本发明提供了式(I)化合物或其溶剂化物的多晶型物。
本发明提供了式(I)化合物异丙醇溶剂化物的晶型IV。
本发明还提供了式(I)化合物二水合物的晶型V。
本发明还提供了式(I)化合物一水合物的晶型III。
本发明还提供了式(I)化合物二甲亚砜溶剂化物的晶型VI。
本发明还提供了式(I)化合物水合物的晶型II。
本发明还提供了式(I)化合物水合物的晶型Va。
本发明还可以提供一种药物组合物，所述组合物包含上述的晶型IV、晶型V、晶型Va、晶型III或晶型VI；以及药学上可接受的载体。
本发明还可以提供上述的晶型IV、晶型V、晶型Va、晶型III或晶型VI在用于制备用于治疗癌症药物中的应用。
本发明还可以提供上述的晶型IV、晶型V、晶型Va、晶型III、晶型II或晶型VI在制备式(I)化合物的盐中的用途。
本发明的主要优点在于：
本发明提供了式(I)化合物游离碱的6种新晶型，分别为晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型Va和晶型VI。
本发明提供的式(I)化合物游离碱晶型的制备方法适用于药物研究及工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～50.000°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～400℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.400倍显微镜图谱测定方法：
采用舜宇DMBH200显微镜进行观察，放大倍数为400倍，目镜10倍，物镜40倍。
4.水分测定方法：
Metrohm公司870型Karl-Fisher Titrator水分测定仪。
式(I)化合物的盐酸盐、式(I)化合物的游离碱、式(I)化合物的马来酸盐均根据WO2006127207中记载的制备方法得到。
对比例1：晶型I的制备(参考专利WO2006127207实例5)
称取式(I)化合物的盐酸盐1g于10mL甲醇中，滴加10％碳酸钾溶液，调节至pH值为9～10，搅拌3h，过滤，滤饼用甲醇/水(1:1)淋洗，45℃干燥24h，得到固体733mg，收率为78％。所得固体为式(I)化合物水合物的晶型I。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其X-射线粉末衍射图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示，加热至60℃时具有约2.3％的失重；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图3所示，为非常细小的针状晶体。
表1
实施例1：晶型II的制备
称取式(I)化合物的马来酸盐1g悬浮于10mL甲醇中，滴加2.5ml的5％NaOH，浓缩至约5倍量，加10mL异丙醇，浓缩至约8倍量，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体710mg，收率为88.7％，水分为3.95％。所得固体为式(I)化合物的晶型II。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其X-射线粉末衍射图如图4所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图5所示，加热至80℃时具有约2.9％的失重，为水合物；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图6所示。
表2
实施例2：晶型III的制备
称取式(I)化合物的马来酸盐1g悬浮于10mL甲醇中，滴加2.5ml的5％NaOH，加实施例1中的晶型II，浓缩至约5倍量，加10mL异丙醇，浓缩至约8倍量，抽滤，滤饼40℃真空干燥，得到固体861.3mg，收率为91.7％，水分为5.45％。所得固体为式(I)化合物的晶型III。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示，其X-射线粉末衍射图如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图8所示，加热至140℃时具有约5.0％的失重，为水合物；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图9所示。
表3
| NO. | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 5.2 | 1.7 |
| 2 | 6.3 | 67.5 |
| 3 | 6.8 | 2.7 |
| 4 | 9.1 | 1.8 |
| 5 | 10.9 | 1.9 |
| 6 | 11.8 | 100.0 |
| 7 | 12.5 | 3.2 |
| 8 | 15.1 | 2.0 |
| 9 | 17.1 | 3.4 |
| 10 | 17.9 | 3.2 |
| 11 | 18.8 | 15.1 |
| 12 | 19.4 | 3.6 |
| 13 | 20.5 | 2.0 |
| 14 | 22.3 | 2.0 |
| 15 | 23.4 | 61.1 |
| 16 | 23.7 | 23.9 |
| 17 | 25.1 | 5.5 |
| 18 | 26.7 | 1.5 |
| 19 | 28.5 | 2.9 |
| 20 | 29.3 | 5.8 |
| 21 | 29.7 | 7.5 |
| 22 | 35.2 | 2.3 |
| 23 | 36.0 | 1.8 |
| 24 | 41.6 | 2.5 |
实施例3：晶型III的制备
称取式(I)化合物的马来酸盐1g悬浮于10mL甲醇中，滴加2.5ml的5％NaOH，加实施例2中晶型III，浓缩至约5倍量，滴加10mL水，抽滤，2倍量水淋洗，滤饼40℃真空干燥，得到固体867.9mg，收率为92.4％。所得固体为式(I)化合物晶型III。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图基本如图8所示。
实施例4：晶型IV的制备
称取对比例制得的式(I)化合物的晶型I、实施例1制得的式(I)化合物的晶型II和实施例2或3制得的式(I)化合物的晶型III各30mg，常温下在异丙醇2ml中搅拌，抽滤，滤饼40℃下真空干燥，得到固体87mg，收率为90.5％，水分为0.34％。所得固体为式(I)化合物的晶型IV。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表4所示，其X-射线粉末衍射图如图10所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图11所示，加热至170℃时具有约9.2％的失重，为异丙醇溶剂合物；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图12所示。
表4
实施例5：晶型IV的制备
称取式(I)化合物的游离碱15g，溶于二氯甲烷与甲醇的混合溶液120ml中(2.5:1)，加异丙醇75ml，浓缩，溶液爆析成糊状，加二氯甲烷40ml溶清，再加入异丙醇15ml，浓缩，搅拌过夜，抽滤，滤饼40℃真空干燥，得到固体14.9g，收率为89.8％。所得固体为式(I)化合物的晶型IV。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图10所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图基本如图11所示。
实施例6：晶型V的制备
称取对比例制得的式(I)化合物的晶型I、实施例1制得的式(I)化合物的晶型II、实施例2或3制得的式(I)化合物的晶型III和实施例4或5制得的式(I)化合物的晶型IV各30mg，常温下在甲醇(含水量为0.5％)2ml中搅拌，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到固体115mg，收率为91.3％，水分为6.1％。所得固体为式(I)化合物晶型V。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表5所示，其X-射线粉末衍射图如图13所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图14所示，加热至140℃时具有约6.2％的失重；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图15所示。
表5
实施例7：晶型Va的制备
将实施例6中得到的滤饼50℃真空干燥，得到固体。所得固体为式(I)化合物晶型Va。
对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表6所示，其X-射线粉末衍射图如图16所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图17所示，加热至90℃时具有约4.1％的失重，加热至140℃时具有约7.0％的失重；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图18所示。
表6
实施例8：晶型VI的制备
称取对比例中制得的式(I)化合物的游离碱晶型I 1.5g，加入12mL二甲亚砜与2-甲基四氢呋喃的混合溶液(1:2)，50℃加热溶清，降温至35℃搅拌2h，降温至0～5℃，抽滤，滤饼40℃真空干燥，得到固体1.57g，收率为92％，水分为1.85％。所得固体为式(I)化合物晶型VI。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表7所示，其X-射线粉末衍射图如图19所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图20所示，加热至210℃时具有约12.5％的失重；所得固体在400倍显微镜下的图谱如图21所示。。
表7
| NO. | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 4.0 | 3.8 |
| 2 | 5.8 | 100.0 |
| 3 | 8.1 | 23.8 |
| 4 | 10.9 | 13.1 |
| 5 | 11.6 | 10.6 |
| 6 | 12.0 | 6.0 |
| 7 | 16.0 | 5.5 |
| 8 | 16.4 | 14.0 |
| 9 | 17.3 | 21.3 |
| 10 | 17.5 | 12.2 |
| 11 | 21.8 | 6.6 |
| 12 | 24.2 | 2.8 |
实施例9：稳定性试验
将实施例2或3制得的晶型III、实施例4或5制得的晶型IV、实施例7制得的晶型Va、实施例8制得的晶型VI在40℃真空箱中放置12小时，其晶型变化如表8所示。
表8
| 起始晶型 | 高温(40℃) |
| 晶型III | 晶型III |
| 晶型IV | 晶型IV |
| 晶型Va | 晶型Va |
| 晶型VI | 晶型VI |
由上表可知在高温环境下，本发明的晶型具有较好的热稳定性。
将对比例制得的晶型I、实施例1制得的晶型II、实施例2或3制得的晶型III、实施例4或5制得的晶型IV、实施例6制得的晶型V、实施例7制得的晶型Va、实施例8制得的晶型VI在室温下放置在不同的溶剂环境下可以发生晶型的转化，其晶型变化情况如表9和表10所示。
表9
如表9所示，在甲醇(含水量为0.1％-5％)中，晶型I、II、III、IV、Va、VI均易转化为晶型V。
表10
如表10所示，在异丙醇中，晶型I、II、III、V、Va、VI均易转化为晶型IV。
综上所述，与(I)化合物的现有晶型I相比，本发明得到了式(I)化合物的新结晶形式，其中，晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI颗粒为较大的棒状结晶，极易过滤，且不易包裹母液，提高了产品的质量；晶型II和晶型Va为颗粒较细的棒状，改善了晶型I难过滤、易包裹母液的缺陷；晶型II、Va可简便地转化为较稳定且颗粒较大的晶型IV或V。而且，如晶型的稳定性试验所述，本发明的晶型也具有良好的稳定性。
本发明新晶型的发现更有助于式(I)化合物游离碱的分离和提纯，大大提高了工艺效率和产品化学质量。
本发明新晶型可以用于来那替尼的各种盐，例如盐酸盐、马来酸盐等。成盐的方法可按常规方法制得。
本发明新晶型还可以用于制备抗乳腺癌药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (19)
1.一种式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型物；
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物异丙醇溶剂化物的晶型IV，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型IV加热至170℃时具有约9.2％的失重。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物二水合物的晶型V，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°处有特征峰。
5.如权利要求4所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型V加热至140℃时具有约6.2％的失重。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物一水合物的晶型III，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°处有特征峰。
7.如权利要求6所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型III加热至140℃时具有约5.0％的失重。
8.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物二甲亚砜溶剂化物的晶型VI，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、16.4°±0.2°处有特征峰。
9.如权利要求8所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型VI加热至210℃时具有约12.5％的失重。
10.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物水合物的晶型Va，所述晶型Va的X-射线粉末衍射图在2θ角为5.0±0.2°、5.6±0.2°、8.3±0.2°、8.7±0.2°、10.0±0.2°、17.5±0.2°、20.2±0.2°、23.9±0.2°处具有特征峰。
11.如权利要求10所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型Va加热至90℃时具有约4.1％的失重，加热至140℃时具有约7.0％的失重。
12.一种权利要求2或3所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，
(a)所述方法包括以下步骤：将式(I)化合物的晶型I、II、III、V、Va、VI或其组合在异丙醇中搅拌，从而得到所述的晶型IV；或
(b)所述方法包括以下步骤：使式(I)化合物的任意晶型或无定形物溶于二氯甲烷与甲醇的混合溶液中，加异丙醇，浓缩，搅拌，过滤，从而得到所述的晶型IV。
13.一种权利要求4或5所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使式(I)化合物的晶型I、II、III、IV、Va、VI或其组合在甲醇中搅拌，从而得到所述的晶型V。
14.一种权利要求6或7所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：式(I)化合物的盐悬浮在第一溶剂中，滴加无机碱的水溶液，加入晶种，浓缩，加入第二溶剂，过滤，将滤饼在35-45℃下真空干燥，从而得到所述的晶型III。
15.一种如权利要求8或9所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使式(I)化合物的晶型I在二甲亚砜与2-甲基四氢呋喃的混合溶液中在55-65℃下溶清，降温至30-40℃搅拌，再降至-5-5℃过滤，真空干燥滤饼，从而得到所述的晶型VI。
16.一种如权利要求10或11所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使式(I)化合物的晶型V在45-65℃下真空干燥，从而得到所述的晶型Va。
17.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1所述的多晶型物；以及药学上可接受的载体。
18.权利要求1所述的多晶型物在用于制备用于治疗癌症药物中的应用。
19.权利要求1所述的多晶型物在用于制备式(I)化合物的盐中的用途。
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