JP6225998B2 - インドリン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]式(4)
で表される化合物と、
式(5)
で表される化合物とを混合して、式(4)で表される化合物と式(5)で表される化合物とからなる塩を生成させる工程と、
前記塩の保護基P1を脱保護させる工程と、を含む、
式(6)
[2]前記式(5)で表される化合物がN−アシルグルタミン酸である、[1]に記載の方法。
[3]式(4)
で表される化合物と、
式(5)
で表される化合物とからなる塩。
[4]前記式(5)で表される化合物がN−アシルグルタミン酸である、[3]に記載の塩。
[5]四級オニウム塩及び塩基の存在下、式(2)
で表される化合物と、
式(3)
で表される化合物と、を反応させる工程を含む、式(4)
で表される化合物の製造方法。
[6]前記四級オニウム塩が、四級アンモニウムクロリド又は四級アンモニウムブロミドである、[5]に記載の方法。
[7]式(1)
式(1)で表される化合物を、
式(7)
で表されるアルコール溶媒、又は、
前記アルコール溶媒と式(8)
で表されるエーテル溶媒との混合溶媒から晶析させることを含む、方法。
[8]前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びt−ブチルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒である、[7]に記載の方法。
[9]前記エーテル溶媒が、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒である[7]又は[8]に記載の方法。
[10]前記式(1)で表される化合物を溶解している、前記アルコール溶媒又は前記混合溶媒に、前記式(1)で表される化合物1gに対して、式(1)で表される化合物のγ型結晶1〜50mgを添加することを更に含む、[7]〜[9]のいずれかに記載の方法。
[11][7]〜[10]のいずれかに記載の方法により製造される、式(1)で表される化合物のγ型結晶。
前記結晶が式(E−3)で表される化合物を不純物として含んでいてもよく、
式(E−3)で表される化合物の含有率を前記結晶全量に対してX%とし、前記結晶を70℃で192時間加熱した後の式(E−3)で表される化合物の含有率をY%とした場合、[Y−X](YとXの差)が0.040%未満である、γ型結晶。
前記溶媒の含有率が前記結晶全量に対して890ppm以下である、[12]に記載の結晶。
[14]前記式(E−3)で表される化合物の含有率が、前記結晶全量に対して0.001〜0.200%である、[12]又は[13]に記載の結晶。
[15]前記式(E−3)で表される化合物の含有率が、高速液体クロマトグラフィーを用いて、波長225nmで検出した場合に得られるクロマトグラムの、ピーク下面積に基づいて算出される値である、[12]〜[14]のいずれかに記載の結晶。
[16]活性成分として、[11]〜[15]のいずれか一項に記載の結晶を含有する、排尿障害治療用経口用医薬。
式(2)において、P1はヒドロキシ基の保護基であれば特に限定されず、例えば、メチル基、t−ブチル基などのアルキル基;ベンジル基(Bn)、p−メトキシベンジル基(PMB)などのアラルキル基;アセチル基(Ac)、ピバロイル基(Piv)、ベンゾイル基(Bz)などのアシル基;トリメチルシリル基(TMS)、t−ブチルジメチルシリル基(TBDMS)、トリイソプロピルシリル基(TIPS)、t−ブチルジフェニルシリル基(TBDPS)が挙げられるが、好ましくはアラルキル基又はアシル基であり、更に好ましくはベンジル基又はベンゾイル基である。
なお、化合物(2)は、塩の形態で使用することもできる。その場合には、予めフリー体(遊離体)にした後に使用しても、反応混合液中でフリー体に変換させてもよい。
式(3)において、Xは脱離基であり、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等のヒドロカルビルスルホニルオキシ基が挙げられる。
四級オニウム塩としては、例えば、
アンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘプチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウムクロリド;
アンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウムブロミド;
ホスホニウムクロリド、テトラメチルホスホニウムクロリド、テトラエチルホスホニウムクロリド、テトラプロピルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラペンチルホスホニウムクロリド、テトラヘキシルホスホニウムクロリド、テトラヘプチルホスホニウムクロリド、テトラオクチルホスホニウムクロリド等の四級ホスホニウムクロリド;
ホスホニウムブロミド、テトラメチルホスホニウムブロミド、テトラエチルホスホニウムブロミド、テトラプロピルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラペンチルホスホニウムブロミド、テトラヘキシルホスホニウムブロミド、テトラヘプチルホスホニウムブロミド、テトラオクチルホスホニウムブロミド等の四級ホスホニウムブロミド;
が挙げられ、好ましくは四級アンモニウムクロリド又は四級アンモニウムブロミドである。なお、これらの四級オニウム塩は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
工程Aで使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミンなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩が使用される。なお、これらの塩基は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
工程Aは、無溶媒で行ってもよく、有機溶媒の存在下で行ってもよい。有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。工程Aで使用する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、t−ブチルアルコールなどのアルコール類;;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのカルボン酸エステル類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類;トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙げられ、好ましくはニトリル類又はアミド類である。なお、これらの有機溶媒は単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
本工程は、化合物(4)と化合物(5)とを反応させて、塩(4’)を生成させる工程(工程B1)と、塩(4’)の保護基P1を脱保護して、化合物(6)を生成させる工程(工程B2)を含む。
工程B1で使用する化合物(5)は、窒素上の水素原子が保護基P2により置換(保護)されたグルタミン酸を意味する。ここで、グルタミン酸は、L−グルタミン酸であることが好ましい。また、保護基P2は、アミノ基の保護基であればよい。保護基P2としては、例えば、メチル基、t−ブチル基等のアルキル基;ベンジル基(Bn)、p−メトキシベンジル基(PMB)等のアルキル基;アセチル基(Ac)、ピバロイル基(Piv)、ベンゾイル基(Bz)等のアシル基;t−ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、アリルオキシカルボニル基(Alloc)等のオキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはアシル基、更に好ましくはアセチル基である。
本工程は、保護基P1の脱保護条件下、塩(4’)を反応させ、化合物(6)を生成させる工程である。工程B2は、保護基P1の除去と脱塩(化合物(5)の除去)を同時に行ってもよく、保護基P1の除去を行った後に、脱塩を行ってもよい。
本実施形態に係る化合物(1)の結晶は、化合物(E−3)を実質的に含まない化合物(1)のγ型結晶であって、
化合物(E−3)の含有率を当該結晶全量に対してX%とし、当該結晶を70℃で192時間加熱した後の化合物(E−3)の含有率をY%とした場合、[Y−X](YとXの差)が0.040%未満である、γ型結晶である。
γ型結晶の製造方法で使用する溶媒は、式(7)
で表されるアルコール溶媒、又は、アルコール溶媒と式(8)
で表されるエーテル溶媒との混合溶媒である。
化合物の分析は以下の機器、手法で行った。
分析機器:高速液体クロマトグラフィー分析装置(島津製作所製)
分析条件:
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:254nm)
カラム:Inertsil ODS−3(GLサイエンス、5μm、4.6mm×15cm)
カラム温度:40℃
移動相及び測定方法:ギ酸アンモニウム1.0gと水とを混合して容量を1000mLとした後、ギ酸0.53mLを加え溶液のpHを3.7に調整した。この溶液とアセトニトリルとの容量比を3:7→9:1にしながら測定した。
流速:1.0mL/分
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積5Lの容器に、3−{5−[(2R)−2−アミノプロピル]−7−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピオベンゾエート・(2R,3R)−モノ酒石酸塩317g(0.62モル)、酢酸エチル1.8L、及び20%炭酸カリウム水溶液1280g(1.83モル)を混合し、室温で1時間攪拌させた。
攪拌終了後、反応液から有機相を分離した後、得られた有機相を減圧下で濃縮した。当該濃縮物、アセトニトリル1.8L、炭酸ナトリウム69g(0.65モル)、テトラブチルアンモニウムブロミド10g(0.03モル)および2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチルメタンスルホネート233g(0.74モル)を混合して、攪拌しながら75〜85℃で30時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に濾過し、3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートのアセトニトリル溶液2.2kg(含有量;14.2質量%、0.53モル)を得た(収率;85%)。
実施例A1において、テトラブチルアンモニウムブロミドを加えなかったこと以外は、実施例A1と同様に反応を行った。
その結果、3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートの収率は77%であった。
実施例A2において、有機溶媒をトルエンに代えたこと以外は、実施例A1と同様に反応を行った。
その結果、(3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートの収率は82%であった。
比較例A2において、有機溶媒をトルエンに代えたこと以外は、比較例A1と同様に反応を行った。
その結果、3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートの収率は71%であった。
参考例B(3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートの合成)
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積5Lの容器に、3−{5−[(2R)−2−アミノプロピル]−7−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート・モノ(2R,3R)−酒石酸塩317g(0.62モル)、酢酸エチル1.8L、及び20%炭酸カリウム水溶液1280g(1.83モル)を混合し、室温で1時間攪拌させた。
攪拌終了後、反応液から有機相を分離した後、得られた有機相を減圧下で濃縮した。当該濃縮物、アセトニトリル1.8L、炭酸ナトリウム69g(0.65モル)、テトラブチルアンモニウムブロミド10g(0.03モル)および2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチルメタンスルホネート233g(0.74モル)を混合して、攪拌しながら75〜85℃で30時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に濾過し、3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートのアセトニトリル溶液2.2kg(含有量;14.2質量%、0.53モル)を得た(収率;85%)。
本実施例で使用した3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート(化合物(4)において、P1がベンゾイル基である化合物)において、ジアルキル体の含有率は12.3%であった。
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積10Lの容器に、参考例Bで得られた3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートのアセトニトリル溶液とアセトニトリル3.9Lとを混合し、混合液を50〜60℃まで昇温した。
次いで、前記混合液に、N−アセチルグルタミン酸116.7g(0.62モル)のジメチルスルホキシド143mL溶液を加えた後、種晶として(3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート・モノN−アセチルグルタミン酸塩0.12gを加えた。その後、50〜60℃で2時間攪拌した。
攪拌終了後、混合液を0℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を、冷却したアセトニトリル1.6Lで洗浄後、乾燥させ、無色透明結晶として、3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート・モノN−アセチルグルタミン酸塩398g(0.52モル)を得た(収率;98%)。
このとき、ジアルキル体の含有率は検出限界以下まで低減された。
なお、3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート・モノN−アセチルグルタミン酸塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点:142〜148℃
1H−NMR(DMSO−d6,δ(ppm)):0.95(3H,d),1.74〜1.81(1H,m),1.84(3H,s),1.86〜1.91(1H,m),2.03〜2.10(2H,m),2.23〜2.28(2H,m),2.35(1H,dd),2.66(1H,dd),2.88〜3.04(5H,m),3.57(2H,t),3.68(2H,t),4.07(2H,t),4.14〜4.19(1H,m),4.38(2H,t),4.66(2H,q),6.90〜7.10(6H,m),7.50(2H,t),7.65(1H,t),7.96(1H,s),7.99(2H,d)
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積10Lの容器に、実施例B1で得られた3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート・モノN−アセチルグルタミン酸塩285g(0.37モル)、23質量%水酸化カリウム水溶液370g(1.52モル)及びメタノール720mLを混合し、攪拌しながら45〜50℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、水850mL及び酢酸エチル2540mLを加え、十分に攪拌した後に有機層を分液した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に減圧下で濃縮、更にエタノール360mLを加えた後に減圧下で濃縮し、1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボニトリル175g(0.37モル)を得た(収率;99%)。
実施例B1において、溶媒又は酸の種類を変えたこと以外、実施例B1と同様に反応を行った。その結果を表1に示す。
また、結晶として取得された塩の中でも、酸としてN−アセチルグルタミン酸を用いた場合には、ジアルキル体の含有量が極めて少ないことが判明した。
(化合物の分析)
化合物の分析は、測定波長と移動相を下記のように変更した以外は、上記工程Aの実施例と同様に行った。
測定波長:225nm
移動相及び測定方法:ギ酸アンモニウム1.0gと水とを混合して容量を1000mLとした後、ギ酸0.53mLを加え溶液のpHを3.7に調整した。この溶液とアセトニトリルとの容量比を4:1→1:1にしながら測定した。
化合物(E−3)の含有率は、クロマトグラム中に観察される化合物(E−3)に相当するピークのピーク下面積を、当該クロマトグラム中に観察される全てのピークのピーク下面積の合計で除した値として記載した。
(結晶構造の分析)
分析機器:粉末X線回折装置RINT−TTR III((株)リガク製)
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)30g及びイソプロピルアルコール300mLを加え、45℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を35℃まで冷却したのち、種晶として化合物(1)のγ型結晶3mgを加え、室温にて一晩放冷したのち、液温を6℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のγ型結晶23gを得た(取得収率;79%)。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は495ppmであった。
実施例C1で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物(E−3)の含有率(X):0.043%
試験後の化合物(E−3)の含有率(Y):0.044%
[Y−X]は0.001%であり、試験前後において化合物(E−3)の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)15g及びトルエン300mLを加え、65℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を23℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。なお、濾過性は良好であった。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のγ型結晶15gを得た(取得収率;98%)。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は2564ppmであった。
比較例C1で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物(E−3)の含有率(X):0.091%
試験後の化合物(E−3)の含有率(Y):0.133%
[Y−X]は0.042%であり、試験前後において化合物(E−3)の増加が大きく、当該γ型結晶は不安定であった。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)30g及びイソプロピルアルコール300mLを加え、45℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を35℃まで冷却したのち、種晶として化合物(1)のγ型結晶50mgを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を4℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のγ型結晶24gを得た(取得収率;80%)。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は873ppmであった。
実施例C2で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物(E−3)の含有率(X):0.076%
試験後の化合物(E−3)の含有率(Y):0.088%
[Y−X]は0.012%であり、試験前後において化合物(E−3)の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)30g及びイソプロピルアルコール100mLとt−ブチルメチルエーテル200mLを加え、45℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を5℃まで冷却したのち、種晶として化合物(1)のγ形結晶20mgを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を5℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。14−0741
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のγ型結晶25gを得た(取得収率;82%)。
なお、得られた結晶中の残留溶媒はイソプロピルアルコールが157ppm、t−ブチルメチルエーテルが104ppmであり、合計の残留溶媒は261ppmであった。
実施例C3で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物(E−3)の含有率(X):0.071%
試験後の化合物(E−3)の含有率(Y):0.097%
[Y−X]は0.026%であり、試験前後において化合物(E−3)の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)25g及びイソプロピルアルコール75mLとt−ブチルメチルエーテル225mLを加え、55℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を50℃まで冷却したのち、種晶として化合物(1)のγ型結晶20mgを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を5℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のγ型結晶21gを得た(取得収率;85%)。
なお、得られた結晶中の残留溶媒はイソプロピルアルコールが16ppm、t−ブチルメチルエーテルが104ppmであり、合計の残留溶媒は120ppmであった。
実施例C4で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物(E−3)の含有率(X):0.067%
試験後の化合物(E−3)の含有率(Y):0.091%
[Y−X]は0.024%であり、試験前後において化合物(E−3)の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)30g及びメチルイソブチルケトン300mLを加え、60℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を50℃まで冷却したのち、種晶として化合物(1)のγ型結晶6mgを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を20℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。なお、濾過性は良好であった。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のα型結晶とγ型結晶の混合結晶26gを得た(取得収率;86%)。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)15g及び酢酸イソプロピル300mLを加え、60℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を50℃まで冷却したのち、種晶として化合物(1)のγ型結晶16mgを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を6℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のα型結晶とγ型結晶の混合結晶14gを得た(取得収率;91%)。
α型結晶、β型結晶及びγ型結晶をそれぞれ製造し、下記の条件にて光安定試験及び破砕安定性試験を行った。
(光安定試験の条件)
4000ルクスの光を照射しながら、25℃、相対湿度60%にて336時間放置した。
(破砕安定性試験の条件)
結晶を乳鉢に入れ、乳棒により破砕した。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)10g及び酢酸エチル130mLを加え、70℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を26℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のα型結晶9gを得た(取得収率;88%)。
得られたα型結晶について光安定性試験を行った。
光安定性試験前の化合物(E−3)の含有率:0.037%
光安定性試験後の化合物(E−3)の含有率:0.960%
α型結晶では光安定性試験により化合物(E−3)が0.923%増加していた。
得られたα型結晶について破砕安定性試験を行った。
その結果、α型結晶がγ型結晶に転移することが確認された。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積2000mLの容器に、化合物(1)60g及び酢酸イソプロピル900mLを加え、60℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を20℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のβ型結晶54gを得た(取得収率;91%)。
得られたβ型結晶について光安定性試験を行った。
光安定性試験前の化合物(E−3)の含有率:0.027%
光安定性試験後の化合物(E−3)の含有率:0.419%
β型結晶では光安定性試験により化合物(E−3)が0.392%増加していた。
得られたβ型結晶について破砕安定性試験を行った。
その結果、破砕の前後において相転移は観られなかった。
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積300mLの容器に、化合物(1)30g及びイソプロピルアルコール150mLを加え、40℃まで加熱して化合物(1)を十分に溶解させた。
溶解後、液温を3℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶(濾物)を加温(45℃)しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物(1)のγ型結晶26gを得た(取得収率;86%)。
得られたγ型結晶について光安定性試験を行った。
光安定性試験前の化合物(E−3)の含有率:0.024%
光安定性試験後の化合物(E−3)の含有率:0.321%
γ型結晶では光安定性試験により化合物(E−3)が0.297%増加していた。
得られたγ型結晶について破砕安定性試験を行った。
その結果、破砕の前後において相転移は観られなかった。
また、破砕安定性試験の結果より、本実施形態のγ型結晶が破砕しても相転移をしないことから安定性に優れており、α型結晶が最も不安定であることが確認された。
Claims (4)
- 前記四級オニウム塩が、四級アンモニウムクロリド又は四級アンモニウムブロミドである、請求項2に記載の方法。
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