JP5927126B2 - 2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 - Google Patents
2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 Download PDFInfo
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Description
定義及び略語
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される:
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
kg キログラム
L リットル
mL ミリリットル
MTBE メチルt−ブチルエーテル
a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得る工程;
b)アミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを脱保護してN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得る工程;
c)N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む。
−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法は、
a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせて式(III)の化合物、アミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(式中、Pgはアミン保護基を表す)を得;
b)式(III)の化合物を脱保護して式(II)の化合物、N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得;
c)式(II)の化合物をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式(I)の化合物、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得、
d)場合により式(I)の化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式(Ia)の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド付加塩を形成し;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶させること
を含む。
a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを塩基の存在下でアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得;
b)アミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを塩基性条件下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中で脱保護してN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得;
c)N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を還元剤の存在下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成し;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその水和物若しくは溶媒和物を、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶させること
を含む。
a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせて2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得;
b)2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを脱保護してN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得;
c)N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成し;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶させること
を含む。
アミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドは、工程a)において、(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとアミン保護された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリド、例えば2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリド又は他の適したアミンを保護基で保護された保護された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリド(すなわち、酸中で安定でありかつスルホンアミド結合を切断しない条件下で除去可能なアミン保護基)との間のカップリングから製造される。一態様において、2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒、又はt−ブチルメチルエーテル又は2−メチルテトラヒドロフランなどのようなエーテル性溶媒中;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような無機塩基又はトリエチルアミンなどのような有機塩基の存在下で;好ましくは約0℃と周囲温度の間の温度、例えば約25℃で(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンと2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとの間のカップリングから製造される。
工程1)は、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール及び水との組み合わせを含むそれらの組み合わせ中で2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンをジ−p−トルオイル−D−酒石酸のようなキラル分割剤と合わせることを伴う。好ましくは、溶媒は、エタノール及び水の組み合わせである。反応は、好ましくは約0℃と混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約100℃より下の温度で実施される。
式(VI)の化合物:(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩の製造
エタノール(10370mL)及び水(2080mL)を混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(1624g,4.203mol)及び上記水性エタノール(9050mL)の保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約65℃で撹拌した。別途、ラセミ体の2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(700g,5.35mol)を水性エタノール保存溶液の一部(3400mL)に溶解した。次いで、温度を約65℃に維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約65℃で30分間保持した後、約0℃に冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール(15950mL)/水(2457mL)から再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た:1322.4g(44%),鏡像体過剰率>99.5%
式(V)の化合物:(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンの製造
HCl(296mL,3.55mol)及び水(517mL)の溶液を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩(900g,1.75mol)及びMTBE(3.2L)混合物に加えた。45分間撹拌した後、層を分離した。さらにMTBE(1.6L)を水層に加えた。約10分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、50%水性NaOH(476mL,9.19mol)を約35分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約35分間撹拌し、次いで10℃に冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の生成物206g(92%)を得た。
式(III)の化合物:2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造
水(400mL)中の(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(172g,1.345mol)の溶液を製造し、そして反応温度を−5℃と5℃の間に維持する制御された速度で2−メチルテトラヒドロフラン(1600mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリド(400g,1.22mol)の溶液に加えた。カップリングが完了したら、反応混合物を炭酸カリウム(220g,1.59mol)及び水(1L)から調製した炭酸カリウム水溶液で1回洗浄して生成物の遊離塩基を遊離した。最小撹拌容積まで真空蒸留することによってほとんどの2−メチルテトラヒドロフランを除去し、そしてエタノール(2L)で置き換えた。蒸留を再開し、そして最小撹拌容積まで続けた。2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドのエタノール性溶液をエタノール(1132mL)で希釈して生成物の30質量%溶液を得、収率97%と仮定し、そして次の工程に繰り越した。
式(II)の化合物:N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物の製造
水酸化カリウム(105g,0.855mol)の45.7%溶液を、温度が45℃を超えないよう制限された速度で2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(1023.6,0.748mol)の30.66%(w/w)のエタノール性溶液に加えた。室温に冷却した後、反応物をHPLCによってモニターした。脱保護が完了した後、濃塩酸(194mL,2.35mol)の滴加により反応物を酸性化した。沈殿したKClを39〜51℃の間で濾過することによって除去した。反応器をエタノール(300mL)ですすぎ、次にそれを用いて、集めたKClをすすいだ。エタノール濾液を合わせ、そして反応器に戻した。反応器を約55℃に加熱し、そして2−メチルテトラヒドロフラン(375mL)を加えた。N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物(1g)の種晶を加えた。約−5℃に冷却した後、生成物を濾過によって集めた。生成物を2−メチルテトラヒドロフラン(200mL)、エタノール(200mL)及び水(5mL)から調製した溶液ですすいだ。40℃の真空オーブン中で乾燥した後、N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物277g(87%)を無色の固形物として単離した。
式(I)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造
N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物(92g,0.217mol)を熱SDA3Cエタノール(460mL)中でギ酸カリウム(33.6g,0.399mol)及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(39mL,0.322mol)と反応させた。反応容器を約72℃に加熱すると、CO2の放出を伴った。反応混合物をHPLCによって完了についてモニターした。完了したら、反応物を約25℃に冷却し、そして真空蒸留及び添加水(280mL)と共に共沸除去することによってエタノールを除去した。濃塩酸(37.3mL,0.451mol)の添加によって生成物の塩酸塩を形成し、そして水溶液を酢酸イソプロピル(280mL)で洗浄した。水層を水(100mL)中の炭酸カリウム(92g,0.666mol)の溶液で塩基性にした。アルカリ性水溶液を酢酸イソプロピル(460mL)で抽出した。酢酸イソプロピル層を水(3×460mL)で洗浄し、そして酢酸イソプロピルを真空蒸留によって除去し、そしてSDA3Cエタノール(460mL)で置き換えた。生成した透明な黄色がかった溶液は、溶液120.4g中に2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド85.7g(91%)を含んだ。
式(Ia)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物の製造
SDA3Cエタノール(1056mL)中の2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(532g,1.27mol)の溶液を水(624mL)中のフマル酸(302g,2.60mol)の懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン(4L)で希釈してから冷却し、そして粉砕された2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物(4.2g)を用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン(1990mL)で希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン(1.500L)で洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン(1.5L)の各部分を装填した後、撹拌を2.6rpmに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空(残留圧力400mbar)にした40℃の真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物684.7g(85.8%)を得た。
Claims (21)
- a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得る工程;
b)アミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを脱保護してN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得る工程;
c)N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−(シクロヘキシルメチル)−N−{
2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその水和物若しくは溶媒和物を、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)―1―メチルピロリジン―2−イル]エチル}―1,2,3,4―テトラヒドロイソキノリン―7―スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。 - アミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドが2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドであり、そしてアミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドが2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドである、請求項1に記載の方法。
- 工程a)のカップリングが無機又は有機塩基の存在下で、そして不活性溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及びトリエチルアミンからなる群より選ばれる、請求項3に記載の方法。
- 工程b)の脱保護が塩基性条件下、そしてアルコール中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 工程c)の還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 還元剤がギ酸である、請求項6に記載の方法。
- 工程d)で形成された塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 工程d)の塩形成性酸が、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項1に記載の方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤
及び他の賦形剤と共に製剤化することをさらに含む、請求項10に記載の方法。 - a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせて2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得る工程;
b)2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを脱保護してN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得る工程;
c)N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又は薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 工程d)の塩形成性酸が、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項12に記載の方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- a)(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを塩基の存在下でアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを得る工程;
b)アミン保護されたN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを塩基性条件下、そしてアルコール、及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中で脱保護してN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を得る工程;
c)N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその塩を、還元剤の存在下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 化合物2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド。
- 塩基の存在下、そして不活性溶媒中で2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドと(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとをカップリングさせることを含む、2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
- 塩基の存在下、そして不活性溶媒中で2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドと(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとをカップリングさせる工程を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
- 塩基の存在下で2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを脱保護することを含む、N−{2−[(2 S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
- 塩基の存在下で2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを脱保護する工程を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
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