TW201144284A

TW201144284A - Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide

Info

Publication number: TW201144284A
Application number: TW100107248A
Authority: TW
Inventors: Steven Elenbaas
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2010-03-05
Filing date: 2011-03-04
Publication date: 2011-12-16
Also published as: JP2013521308A; ZA201205311B; CR20120467A; MX2012008422A; NZ601498A; CA2787427C; JP2013521309A; IL221341A; CN103221394A; EP2556064A2; EP2556064B1; IL221341A0; AU2011222588A1; UY33263A; WO2011109680A2; CL2012002452A1; MX2012009413A; US20130137718A1; KR20130038186A; AU2011223560A1

Description

201144284 、發明說明：【發明所屬之技術領均^ 本發明之領域柄明係關於製備2_(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-甲基。比口各咬-2-基]乙基Μ，2,3,4·四氣異啥琳_7_續蕴胺、其各種中間體及其藥學上可接受的鹽的方法。【先前技術】本發明之背景組織胺Η3党體見於中樞和.周圍神經系統。施用組織月女Η3文體配體可影響大腦和周圍神經系統中神經遞質的分泌’因此對於幾種疾病的治療可能很有用，包括阿爾茨海默氏症和其他癡呆症、肥胖症、中樞神經系統疾病，包括警醒症和睡眠疾病、突發性嗜睡症、帕金森氏症、注意力缺乏型多動症、記憶和學習障礙、癲癇症、精神分裂症、中度認知障礙、憂鬱症、焦慮症、心血管疾病和胃腸疾病。作為例證’文獻中發表的一些研究已經證明，在大鼠模型中’組織胺Η3受體拮抗劑具有認知增強性質（參見如 ’ Giovanni et ai.， Behav. Brain Res” 1999，104, 147-155)。這些報導進一步建議，拮抗劑和/或反向激動劑對於治療神經性疾病如阿爾茨海默氏症和相關的神經變性疾病之認知缺陷可能有用。阿爾茨海默氏症是老年癡呆症的敢常見的原因’通常有一種或多種症狀，如記憶喪失、意識錯亂、易怒和攻擊性、情緒波動、語無倫次、長 201144284 期記憶喪失、患病者的退隱，以及運動控制失調。式（I)的2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吼咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺：

V (I)，是一種具有反向激動劑性質的強力組織胺H3受體拮抗劑。2-(環己基曱基）_N-{2-[(2S)-l-曱基吼咯啶-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的製備、物理性質和有益的藥理學性質在諸如 WO2005/118547 (還有 US2007/0105834)中已有說明。 WO2005/118547敘述一種一般的合成方法，它難以轉化為工業規模供大量生產。此合成方法使2-(2,2,2-三氟乙酿基）-1，2,3,4-四鼠異喧嚇 -7-石黃酿氯與（+/-)-2-(2-胺基乙基)-1-曱基吡咯啶反應，其產物在曱醇和鹽酸中脫保護。然後以手性層析分離對映異構體。生成的N-{2-[(2S)-l-曱基0比°各α定-2-基]乙基}·-1，2,3,4-四鼠異喧嚇*-7-績酿胺在·種鈀催化劑存在條件下與環己基曱醛發生還原胺化反應。 2-(環己基曱基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吼咯啶-2-基]乙基}· -1,2，3，4-四鼠異啥琳-7-續酿胺被以游離驗的形式分離並轉化為一種鹽。本發明經由避免（+/-)-Ν-[2-(1-曱基吡咯啶-2-基）乙 4 201144284 基]-1，2,3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺對映異構體的手性層析分離步驟，並提供一種更直接的合成方法，使得優化2-(環己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-曱基吼咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的合成方法供工業使用成為可能。【發明内容】本發明之概述相應地，本發明提供了一種適用於工業規模的以較高產率製備高純度2-(環己基曱基)-Α^{2-[(2θ-1-曱基吡咯啶 -2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺及其鹽的方法。本發明還涉及某些合成的中間體，例如2-環己基曱基 -1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯氣ΗΧ，即如下式（II)的化合物，它可用於製備2-(環己基曱基)-7^-(2-1:(25)-1-曱基吡咯 σ定-2-基]乙基}-1，2,3,4-四鼠異喧琳-7-續酿胺及其鹽。此式 (II)的化合物出人意料地穩定，因為此化合物在石黃醯氯取代基所在的同一分子上含有叔胺。本發明之詳述定義及縮寫詞如上文所用及貫穿本發明之說明，下列縮寫詞應被理解為具有以下含義，除非另行說明：

EtOAc 乙酸乙酯 201144284 kg 千克 L 升 mL 毫升 MTBE 曱基叔丁基醚

NaBH(OAc)3三乙醯氧基硼氫化鈉如上文所用及貫穿本發明之說明，下列術語應被理解為具有以下含義’除非另行說明：「2-環己基甲基_ι，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯氣鹽」這一術語係指2-環己基甲基_ 1，2,3，4-四氫異喹啉與過量氯〜酸反應後所形成的2-環己基甲基-12,3,4-四氫異啥琳_7_ %醯氯的鹽。2-環己基甲基-12,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯氯

HX σ以疋一種鹽的混合物。出於計算的目的，本領域的熟練技術人員可能視該ΗΧ鹽為一種HC1鹽。㈣藥學上可接受的」這—術語係指在Mf的醫學判斷 :内才目應於合理的收益/風險比，㉟宜於與人類或其它此，動物接觸但無不當的毒性、刺激性、過敏反應等的那，匕合物、材料、組合物、載劑、増量劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑。 % ^發明的一個製備2_(環己基曱基)善口_[(25)小曱基與各二-2-基]乙基}_1，2,3,4_四氫異喹淋_7_續醯胺，或其藥了接乂的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物的方法包括以下步驟： 6 201144284 a) 以環己基甲醛還原胺化1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽’即得環己基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉或其鹽； b) 使2-環己基甲基四氫異喹啉或其鹽與過量氯續酸反應，即得2-環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-石黃酸氣HX鹽，並可選地再結晶2_環己基曱基—^仁四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽； c) 使2-環己基甲基四氫異喹啉_7_磺醯氣ΗΧ 鹽與㈠-2-(2-胺基乙基)_ι·甲基吡咯啶偶聯，以形成2_(環己基甲基)_#·{2-[(25>1-甲基吡咯啶_2_基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺； d) 可選地使2-(環己基甲基)善{2_[(2tS)_i_甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4·四氫異喹啉-7-磺醯胺與化學計算量或過量的成鹽酸在一種溶劑中反應，以形成其鹽或水合物或溶劑合物；以及 e) 可選地再結晶步驟d)的產物。在本發明的一個方面，製備2_(環己基曱基)甲基吼咯啶-2-基]乙基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物以及可用於製備這類化合物的中間體的方法，如示意圖1所描述： 201144284 不意圖1 . ο

(la) (salt) 如示意圖1所描述，製備2-(環己基曱基)-AM2-[(2*S)-1-曱基吼咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物的方法包括以下步驟： a)用環己基曱醛還原胺化1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽，即得結構式為(III)的化合物2-環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽； 8 201144284 b) 使結構式為(III)的化合物與氯磺酸反應，即得結構式為（II)的化合物2-環己基甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽，並可選地再結晶該結構式為（II)的化合物； c) 使結構式為(II)的化合物與㈠-2-(2-胺基乙基)-1 -曱基吡咯啶偶聯，以形成結構式為(I)的化合物，即2-(環己基曱基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氮異啥琳_7_續酿胺； d) 可選地使結構式為（I)的化合物與化學計算量或過量的成鹽酸在一種溶劑中反應，以形成結構式為（la)的鹽，gp 2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吼咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺酸加成鹽，或其水合物或溶劑合物；以及 e) 可選地再結晶步驟d)的產物。本發明的一個製備2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l -曱基〇比口各α定-2-基]乙基}·_1，2,3,4-四氮異啥嚇>-7-石黃酿胺，或其樂學上可接受的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物的較佳的方法包括以下步驟： a) 在一種還原劑存在下於一種有機溶劑中，以環己基曱醛還原胺化1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽，即得2-環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽； b) 使2-環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽，可選地在一種共溶劑存在下，與過量氯磺酸反應，即得2-環己基曱基_1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽，並可選地再結晶2-環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽； 201144284 〇)使2-環己基甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯氣1〇( 鹽在一種有機溶劑中與㈠_2·(2-胺基乙基)-1_曱基吡咯唆偶聯，以形成2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吡咯。定_2_ 基]乙基}-1,2,3,4·四氫異喹啉-7-磺醯胺； d) 可選地使2-(環己基曱基)_N-{2-[(2S)-l-曱基各咬-2-基]乙基}_ι，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺與化學計算量或過量的成鹽酸在一種溶劑中反應，以形成其鹽或水合物或溶劑合物；以及 e) 可選地再結晶步驟d)的產物。對於示意圖1: 步驟a)藉由在一種還原劑如甲酸、三乙醯氧基硼氫化鈉、侧氫化鈉或氫與催化劑如鈀碳等存在的條件下，在一種適宜的有機溶劑如曱基叔丁基醚、丨,2_二氯乙烷、二氣曱烷或乙腈中，使12,3,4-四氫異喹啉與環己基曱醛反應，從而形成2-環己基曱基-12,3,4-四氫異喹啉或其鹽。當還原劑是三乙醯氧基硼氫化鈉時，此反應最好是在約 8 C和約25 C之間的溫度進行，當還原劑是曱酸的甲基叔丁基醚溶液時，最好是在約55°C進行。在一個方面， 2-環己基曱基4，2,3,4_四氫異喹啉是呈一種酸加成鹽例如鹽酸鹽分離。 2-¼己基甲基四氫異喹啉_7_磺醢氯Ηχ鹽是在步jb)中藉由2_環己基甲基四氫異喹啉或其鹽與過量氯俩’可選地在—種共溶劑如酸穩定質子惰性溶劑例如_代溶劑如二氯曱烧、氯仿、U二氣乙烧等存在 201144284 條件下反應而製備的；反應溫度最好在約2〇c和約35〇c 之間。將此反應的產物可選地再結晶以除去位置異構物。再結晶溶劑包括例如乙腈與硫酸。相應地，本發明的一個實施例是藉由2_環己基曱基 -U，3,4-四氫異喹啉與過量氣磺酸反應而製備環己基曱基_1，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯氣Ηχ鹽的方法。本發明的另一個實施例是製備2-(環己基甲基丨_曱基吡咯。定-2-基]乙基卜ι，2,3,4-四氫異啥琳續酿胺的方法，立步驟包括2_環己基甲基_u，3,4•四氫異料與過量氣石黃酸反應。本發明的另一個實施例包括可選地再結晶孓環己基甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉和過量氣磺酸反應的反應產物。 -個較佳的實施例是藉由2_環己基甲基],2,3,4_四氮異啥啉與過量氯磺酸反應而製備的產物。 v驟c)中2-環己基曱基_ι，2,3,4-四氫異啥琳續醯氯 HX和㈠-2-(2-胺基乙基)_丨_曱基吡咯啶的偶聯是在一種有機溶劑中例如二氣甲烧、氣仿、1，2_二氣乙烧、曱基叔丁基醚或曱苯中進行的，以製備2·(環己基曱基)善糾⑽-1·曱基鱗咬-2-基]乙基}_ι,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺。反應溫度在約〇〇c和約35〇c之間。因此，本發明的一個實施例是藉由2_環己基曱基 -1，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯氯^^鹽與（_)_2_(2_胺基乙基）-1-曱基咣咯啶的偶聯而製備2_(環己基曱基)善{2_[叫^甲基吼洛咬-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫显喹琳-7-_胺的方法。在—個方面，偶聯是在—種有機溶劑 11 201144284 中進行。 2-(環己基曱基）-，{2-[(2幻-1-甲基吼咯啶-2-基]乙基}-1，2,3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的藥學上可接受的鹽，及其水合物和溶劑合物，包括常規的2-(環己基曱基)-，{2-[(25>1-曱基吡咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的無毒性鹽，它們可用無機酸如鹽酸，或有機酸如苯曱酸、富馬酸、草酸以及L-酒石酸來形成。藥學上可接受的鹽可利用本領域已知的標準步驟來獲得，例如在一種適宜的溶劑中或各種溶劑的組合中，藉由結構式為⑴ 的化合物與化學計算量或過量的所需的成鹽酸反應。例如，草酸鹽可藉由將結構式為(I)的化合物溶於乙醇中並加入約1.1當量的草酸而製備，從而形成鹽。在本發明的一個方面，獲得一種富馬酸鹽。在一個較佳的方面，該富馬酸鹽是富馬酸氳鹽一水合物。 2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基。比咯啶-2-基]乙基}-1,2,3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的藥學上可接受的鹽，或其水合物或溶劑合物被可選地再結晶。適宜的再結晶溶劑包括例如在一種反溶劑如曱苯或丙酮存在條件下的異丙醇或乙醇。本發明的另一個方面是上述方法，進一步包括將 2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吼咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物的步驟與一種或多種藥學上可接受的載劑、增量劑、溶劑、稀釋劑以 12 201144284 及其他賦形劑配製。在一個方面，該方法包括將2-(環己基甲基)_N-(2-[(2S)-l-曱基吡咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異啥琳-7-磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物與一種或多種藥學上可接受的載劑、增量劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑配製的步驟。結構式為(IV)的化合物，即㈠-2-(2-胺基乙基)-1-曱基 °比0各咬’可按照示意圖2所描述的步驟製備。意圖2

按照示意圖2之步驟1)，藉由在一種醇如乙醇、曱醇、異丙醇等及其組合包括與水的組合中，將2_(2_胺基乙基）-1-曱基吡咯啶與一種手性解析試劑如二對曱苯醯基 -D-酒石酸結合而解析外消旋2-(2-胺基乙基)-1 -曱基吡咯啶。最好’此溶劑是乙醇和水的一種組合。此反應最好是在大約0°C和混合物的回流溫度之間的溫度進行，更好的是，低於約1〇〇。(：。外消旋2-(2-胺基乙基)-1 -曱基吡咯啶初始材料可經商業途控獲得（例如講自Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc.，Acros，或Aldrich)，也可按照本領域熟練技術人員眾所周知的步驟製備（參閱，例如，Turner, SC ; 13 201144284

Esbenshade, ΤΑ ； Bennani, YL ； Hancock, AA Bioorg. Med. Ze"· 2003, 73, 2131-2135)。步驟2)涉及將步驟1)的產物，例如㈠_2-(2-胺基乙基)-1-曱基吡咯啶、0,0·-二對曱苯醯基_D_酒石酸鹽，於大約室溫和約100°C之間的溫度，溶於一種強酸如濃HC1、 HBr、HbSO4、ΗβΡΟ4和一種非極性溶劑如叔丁基曱醚、乙酸異丙脂等的兩相混合物，以除去解析試劑。所需的產物可通過用一種非極性溶劑如叔丁基曱醚或乙酸異丙酯將酸例如酒石酸除去而分離。在一個方面，㈠·2-(2-胺基乙基)-1-曱基吡咯啶是在水溶液中作為一種鹽而分離。在另一個方面，通過加入一種濃的強鹼如氫氧化鈉而將 (-)-2-(2-胺基乙基)-1-曱基比略啶鹽的酸性溶液驗化，使㈠-2-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶作為一種可蒸餾的游離驗而分離。以下實例展示了如示意圖1和2所描述的典型合成過程。應理解這些實例僅旨在說明，並非旨在以任何方式限製本發明之範圍。【實施方式】實例1 (-)-2-(2-胺基乙基)-1_曱基吼0各〇定〇,〇'·二對曱苯醯基酒石酸鹽的製備將乙醇（ 10370 mL)和水（2080 mL)混合，以製備一乙醇儲備水溶液。將二對甲苯酿基-D-酒石酸（1624 g，4.203 mol)和一部份上述乙醇儲備水溶液（9050 mL) 201144284 的混合物於約65°C在氮氣中攪拌。另外，將外消旋厶(2_ 胺基乙基)_1-甲基吡咯啶（700 g，5.35 mol)溶於一部份乙醇儲備水溶液（3400 mL)。然後在酒石酸溶液中滴加胺溶液，使溫度維持在約6 5。C且在滴加期間無固體物形成。將反應在約65。(：維持不超過3〇分鐘然後冷卻至約〇〇c。以過遽收集析出物。讓氮氣流通過收集的固體直至其不再潮濕。將此固體在乙醇（ 1595〇mL) /水（2457 mL)中再結晶，即得所需產物為一無色固體：1322 4 g (44%)， >99.5% ee (對映體過量）^ 實例2 ㈠-2-(2_胺基乙基)-1-曱基吡咯啶的製備將沉1 (296祉，3.55 111〇1)的水（517 1111〇溶液加入㈠-2-(2-胺基乙基)_1_曱基吡咯啶〇,〇，_二對曱苯醯基七一酒石酸鹽（900 g，1.75 mol)和MTBE ( 3.2 L)的混合物。攪拌45分鐘後，分層。在水層中再加入一些MTBE(丨6[)。攪拌約ίο分鐘後，分層。邊攪拌，邊在約35分鐘時間内將50% NaOH (476 mL，9.19 m〇l)水溶液加入酸水溶液層。將此混合物攪拌約35分鐘，然後冷卻至 10oC。分離出有機層並在減壓條件下蒸館，即得206 g ( 92% ) (-)-2-(2-胺基乙基)-1 -曱基0比p各咬。實例3 式(111)的化合物：2_環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉 15 201144284 HC1的製備在冷卻並攪拌1，2,3,4-四氫異喹啉（ 359.6 g，購自

Fluka)、NaBH(OAc)3 ( 686.7 g)和 MTBE ( 5.4 L)的混合物的同時，於約30分鐘時間内加入環己基曱醛（328 8 g，購自Aldrich)’並在加入過程中將反應溫度維持在約 8.8和21.10C之間。將反應物於2〇〇c攪拌約2小時。加入從5〇%NaOH (259 g)水溶液製備的用h2〇稀釋至1 ] L的溶液，同時冷卻以將溫度維持在約2〇C3C。將反應物攪拌30分鐘，直至觀察不到氫氣的進一步釋放。分層，用 HzO (2 x2L)洗滌有機層。用MgS〇4乾燥有機層，並以過遽除去乾燥劑。士當攪拌時將溫度維持在約2〇〇c，同時將HC1氣體（1〇3 g)鼓入此溶液，導致鹽酸鹽的析出。以過濾收集此鹽，用MTBE (4L)洗務’乾燥後即得1637 g所需產物。實例4 式（Π)的化合物：2-(環己基甲基)-1，2,3,‘四氫異喹啉 -7-石黃酿氣HX的製備在約一小時時間内，將氣磺酸（2.48 L)加入一盛有 2-環己基甲基四氫異喹啉HC1(丨1〇kg)和cH2Cl2 (5.5 L)的反應釜，同時通過冷卻將溫度維持在—丨沼％和 2.8 C之間。加入氯磺酸後，任反應物升溫至1〇。匚，然後維持約2.5小時。在2小時内反應物升溫至35〇(：，然後在 35°C維持1小時。再將反應物於20°C保溫過夜。以蒸餾 201144284 直至反應顧度達到65°C。將反應爸於室溫維^過仗。將此混合物緩慢地力AMTBEU6.5L)和2-(環己基曱基)-1，2,3,4_四氫里噎吸7 的懸浮液，將溫度維Cot7；"醯氣HX晶種（1〇 g) 以過遽收集產物即得lH5〇C之間。約3〇分鐘後’ lL π ^ t Λ白色固體。為了分離所需產物， :，乙腈（6.5L)和濃H2S〇4(32mL)混合，並 =合物加熱至70。。緩慢地冷卻所得的溶液。以過遽分離出一固體，用乙腈T" 所需產物。 L)·淋洗並乾燥，即得863.7g 床根3土，步驟:遵循本領域熟練技術人員已知的-般 I HX : It St己基甲基㈠，2,3,4·四氫異喹啉_7_磺醯 = 或ί ’按照上述步驟但不使用晶種，也可己基甲基)'1，2,3,4-四氫異啥淋-7·石黃醯氣ΗΧ。實例5 式⑴的化合物：2_(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基。比嘻咬-2-基]乙四基}-1，2,3,4-四氧異啥琳_7_確酿胺的製備將2(%己基曱基)]，2,3,4_四氮異啥琳續酸氣狀 (477.7 g)和CH2C12 (4.78L)的漿料冷卻至約5〇c。以將溫度維持在9。(：以下的速率將(_)_2_(2胺基乙基)小甲基料咬⑽」g)的CH2Cl2 (37〇 mL)溶液加入。添加結束後，將反應物升溫至25〇c。約4小時後，在減壓下除去溶劑，剩下性油。在—溫度為代的房間内，在 201144284 N2中靜置過週末後’先後用K2C03 (452 g)的水（2.8L) 溶液和EtOAc (6.5 L·)處理此油。將此兩相混合物攪拌 30分鐘，再除去水層。用水（3 x3L)洗滌有機層。在減壓條件下蒸發溶劑，剩下488.5 g 2-(環己基曱基)曱基吡咯啶_2_基]乙基}_i，2,3,4四氫異啥琳-7-續酿胺為一點性油β 實例6 式(la)的化合物：2-(環己基曱基)_N-{2-[(2S)-l-曱基。比咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物的製備將2-(環己基曱基)善{2-[(吻-1_曱基。比略〇定_2_基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯胺（532 g，127 m〇1)在 SDA 3C乙醇（ 1056 mL)中的溶液加入富馬酸（3〇2 g， 2.6〇m〇l)在水（624 mL)中的懸浮液。用丙酮（4L)稀釋生成的溶液，然後冷卻’細經研磨❾2•(環己基甲基)善{2_[叫1-曱基t各咬4基]乙基卜以从讀里喧淋-7-續醯胺富馬酸氫鹽一水合物（42g)作為晶種。引晶之後，攪拌此混合物使晶體生長，然制_ (丨9 9 〇爪l ) 進-步稀釋。冷卻之彳m紐缝物朗㈣（i5〇〇 L)洗蘇。分批將賴加人輯乾燥器魏。杨入一批丙酮（1^)後，以2.6 rpm轉逮開動授拌，以確保產物 f良好接觸。於4G°C在真空供箱内在氮氣吹知和真工（餘壓為400 mBar)條件下乾燥此產物 ’然後任 201144284 其於室溫在空氣中重新水合，即得684.7 g ( 85.8 %) 2-(環己基曱基曱基吼咯啶-2-基]乙基）4,2,3,4-四氫異喧琳-7-績酿胺富馬酸氫鹽一水合物。根據上述步驟，遵循本領域的熟練技術人員已知的一般程序，可得到2-(環己基曱基)#{2_[(25>1_曱基吡咯啶 -2-基]乙基}-1，2,3,4-四氳異喹啉磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物的晶種。或者，按照上述步驟但不使用晶種，也可很容易地製備2-(環己基曱基)#{2_[㈣]甲基〇比。各咬_2_基] 乙基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺富馬酸氫鹽—水合物·^ 【圖式簡單說明】【主要元件符號說明】無

Claims

201144284 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吡咯 51 定-2-基]乙基卜ι，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺、或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的鹽之溶劑合物或水合物之方法’其包括： a) 以環己基曱醛還原胺化1，2,3,4-四氫異喹啉或其鹽’即得2-環己基甲基_i，2,3,4-四氫異啥琳或其鹽； b) 使2-環己基曱基_ι，2,3,4-四氫異嗤琳或其鹽與過量氣磺酸反應，即得2-環己基曱基_i，2,3,4-四氫異喹啉_7_ 磺醯氯HX鹽，並可選地再結晶2_環己基曱基-^各四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽； c) 使2_環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉_7-磺醯氣HX 鹽與(-)-2-(2-胺基乙基)_ι_曱基吼洛。定偶聯，以形成2_(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吡咯啶_2_基]乙基}1，2,3,4_四氫異喹啉-7-磺醯胺； ’ ’ d) 可選地使2-(環己基甲基)_N]2-[(2S)小曱基吡咯疋2基]乙基卜ι，2,3,4-四氫異啥琳_7_續醯胺與化學計算量或過量的成鹽酸在一種溶劑中反應’以形成其鹽或水合物或溶劑合物；以及 e) 可選地再結晶步驟d)的產物。 2.根據申請專利範圍第！項的方法，其中步驟a)的還原胺化是在一種還原劑存在下於一種有機溶劑中進行。 20 201144284 3.根據申請專利範圍第2項的方法，其中該還原劑選自由一乙酿氧基删氫化鈉、石朋氫化鈉、曱酸以及氫與催化劑組成之群組。 4θ根據申請專利範圍第1項的方法，其中步驟b)的反應是在一種共溶劑存在下進行。 5. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中該共溶劑選自由一氯曱燒、氣仿以及1，2-二氣乙燒組成之群組。 6. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中步驟c)是在一種有機溶劑存在下進行。 7. 根據申請專利範圍第ό項的方法，其中該有機溶劑選自由二氯曱烷、氣仿、1，2-二氯乙烷、曱基叔丁基醚以苯組成之群組。 8·、根據申請專利範圍第卜員的方法，其中步驟幻中所形成的鹽是一種藥學上可接受的鹽。 9.根據申請專利範圍第1項的方法，其進一步 2-(環己基曱基)-n_{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶_2_基]乙基}—-U，3,4·四氫異料_7_績醯胺或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物與一種或多：藥 21 201144284 學上可接受的載劑、增量劑、溶劑、稀釋劑以及其他劑配製。據申請專利範圍第1項的方法，其中步驟d)的成鹽，是富馬酸，以提供2_(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吼略疋基]乙基卜1，2,3,4-四氫異噎琳-7-確醯胺富馬酸氫鹽一水合物。 U.根據申請專利範圍第10項的方法，其進一步包括將 2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吡咯啶-2·基]乙基卜1，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物與一種或夕種萬學上可接受的載劑、增量劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑配製。根據申請專利範圍第丨項的方法，其包括： a) 以環己基曱醛在一種還原劑存在下於—種有機溶知！中還原細化1，2,3,4-四氫異嗤淋或其鹽，即得2_環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹琳或其鹽； b) 使2-環己基曱基-l，2,3,4-四氫異啥琳或其鹽，可選也在種共〉谷劑存在下，與過量氯績酸反應，即得2-環己基甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯氣Hx鹽，並可選地再結曰曰2-%己基曱基_1，2,3,4_四氫異喹琳-7_續醯氣Ηχ鹽； C)使環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹琳-7-續醯氣HX 鹽在一種有機溶劑中與㈠_2_(2_胺基乙基)_丨_曱基。比咯啶偶 22 201144284 聯’以形成2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯唆·2_基] 乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺； d) 可選地使2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)小曱基吡洛 0疋-2-基]乙基}·ι，2,3,4-四氫異啥琳-7-續醯胺與—種化學計异量或過量的成鹽酸在一種溶劑中反應，以形成其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑合物；以及 e) 可選地再結晶步驟的d)的產物。 U·根據申請專利範圍第12項的方法，其進一步包括將 2-(環己基曱基曱基吡咯啶_2_基]乙基}二1，2,3,4-四氫異喹啉_7_磺醯胺或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物與—冑或多^藥學上可接受的載劑、增量劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形 α很像甲請專利範圍第12項的方法，其中步驟句中的# 酸其Γ提供2姐基甲基)仰侧小甲細 -二合二乙d2’3,4·四虱異'^ * ·7_顧胺f馬酸氫鹽 -(衣己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基。比π各咬_2_基]乙四氫異嗤琳_7^_富馬酸氫‘水合物盘一種或夕種轉上可接受的_、增量劑、溶劑、稀釋劑以 23 201144284 及其他賦形劑配製。種藉由使2·環己基甲基氫異噎琳與過量氣猶反應而製備2·環己基甲基],2,3,4_四氯異喧琳_7_續酿氣HX鹽的方法。 17· -種製備2-(環己基曱基)-N_{2_[(2S)小甲基口比略咬_2_ 基]乙基卜1，2,3,4-四氫異喹啉_7·磺醯胺的方法，其包括使2_ 環己基曱基-1，2,3,4-四氫異喹啉與過量氣磺酸反應的步驟。 18. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中該反應是在一種共溶劑存在條件下進行。 19. 一種製備2-(環己基曱基)-N-{2-[(2S)-l-曱基吡咯啶-2-基]乙基}-1，2,3,4-四鼠異啥琳-7-續酿胺的方法，其係藉由使 2-環己基甲基-1，2,3,4-四氫異啥琳-7-續酿氣HX鹽與 (-)-2-(2-胺基乙基)-1-曱基D比洛咬偶聯。 20. —種藉由2-環己基曱基-1，2,3,4-四氫異°奎琳與過量氯續酸反應而製備的產物。 21. —種化合物哀己基曱基-1,2,3,4·四氮異°奎琳-7-績酉蓝氣ΗΧ鹽。 24 201144284 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 2