JP2013521308A - 2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 - Google Patents

2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 Download PDF

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Abstract

2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、及びその塩を製造するための工業的に適用可能な方法。

Description

本発明は、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、それに至るさまざまな中間体及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
ヒスタミンH3受容体は、中枢及び末梢神経性系に見出される。ヒスタミンH3受容体リガンドの投与は、脳及び末梢における神経伝達物質の分泌に影響を及ぼすことがあり、そのためアルツハイマー病及び他の認知症、肥満、中枢神経系障害、例えば覚醒及び睡眠障害、ナルコレプシー、パーキンソン病、注意欠如多動性障害、記憶及び学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、心臓血管障害、並びに胃腸障害を含むいくつかの障害の治療に有用でありうる。
例証のため、文献の多くの研究は、齧歯類モデルにおけるヒスタミンH3受容体アンタゴニストの認知強化性(cognitive enhancing properties)を示している(例えば、非特許文献1参照)。さらに、これらの報告は、アンタゴニスト及び/又はインバースアゴニストがアルツハイマー病及び関連する神経変性障害のような神経系疾患における認知障害の治療に有用でありうることを示唆している。アルツハイマー病は、高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、そしてしばしば記憶喪失、錯乱(confusion)、短気(irritability)及び攻撃性(aggression)、気分変動、言語障害、長期記憶喪失、患者の引きこもり(withdrawal)、及び運動制御の喪失のような1つ又はそれ以上の症状を特徴とする。
式(I):
Figure 2013521308
の構造を有する2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドは、インバースアゴニスト性を有する強力なヒスタミンH3受容体アンタゴニストである。2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造、物理的性質及び有益な薬理学的性質は、例えば、特許文献1(また、特許文献2)に記載されている。
特許文献1は、大量に製造するための工業的スケールに置き換えるのが困難である一般的な合成方法を記載している。この合成方法は、2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−スルホニルクロリドを(+/−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンと反応させ、その生成物をメタノール及び塩酸中で脱保護することを伴う。次に、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離する。生成したN−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドは、パラジウム触媒の存在下でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドによる還元的アミノ化を受ける。2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドは、遊離塩基として単離され、そして塩に変換される。
本発明は、(+/−)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドのエナンチオマーのキラルクロマトグラフィー分離を回避し、そしてより直接的な合成を提供することによって工業的使用のための2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの合成を最適化するのを可能にする。
WO2005/118547 US2007/0105834
Giovanni et al., Behav. Brain Res., 1999, 104, 147-155
従って、本発明は、高純度の2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド及びその塩を工業的スケールにおける使用に適した比較的高収量で製造する方法を提供する。
本発明は、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド及びその塩の製造に有用である下に記載された合成中間体、例えば式(II)の化合物、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHXに関する。式(II)の化合物は、スルホニルクロリド置換基として同じ分子上に第三級アミンを含むため、この化合物は驚くほど安定である。
発明の詳述
定義及び略語
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される:
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
kg キログラム
L リットル
mL ミリリットル
MTBE メチルi−ブチルエーテル
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される:
「2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩」という用語は、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと過剰のクロロスルホン酸との反応から形成された2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドの塩のことである。2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩は、塩の混合物でもよい。計算上、当業者は、HX塩をHCI塩とみなしてもよい。
「薬学的に許容しうる」という用語は、安全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト又は他の哺乳動物との接触に適しており、妥当な便益/リスク比で相応したそれらの化合物、物質、組成物、担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤に関する。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の方法は、
a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;
b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;
c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む。
本発明の一態様において、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物並びにこのような化合物の製造に有用な中間体の製造方法をスキーム1に説明する:
スキーム1:
Figure 2013521308
スキーム1に説明したように、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法は、
a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式(III)の化合物、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又はその塩を得;
b)式(III)の化合物をクロロスルホン酸と反応させて式(II)の化合物、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により式(II)の化合物を再結晶させ;
c)式(II)の化合物を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて式(I)の化合物、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成し;
d)場合により式(I)の化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式(Ia)の塩、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド酸付加塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及び
e)工程d)の生成物を場合により再結晶させること;
を含む。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の特定の方法は、
a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得;
b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶させ;
c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を有機溶媒中で(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成し;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶させること
を含む。
スキーム1について:
工程a)は、メチルt−ブチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのような適した有機溶媒中、炭素上のパラジウムなどのような触媒と共にギ酸、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素のような還元剤の存在下で、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを反応させることによる2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩の形成を伴う。この反応は、還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである場合、約8℃と約25℃の間の温度、そして還元剤がメチルt−ブチルエーテル中ギ酸である場合、約55℃で実施するのが好ましい。一態様において、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、酸付加塩、例えば塩酸塩として単離される。
2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩は、工程b)において、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により非プロトン性の酸に安定な溶媒のような共溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒の存在下;好ましくは約2℃と約35℃の間の温度で過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造される。この反応の生成物を場合により再結晶させて位置異性体を除去する。再結晶溶媒は、例えば、硫酸入りのアセトニトリルが含まれる。
従って、本発明の一実施態様は、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩の製造方法である。本発明の別の実施態様は、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法である。本発明の別の実施態様は、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと過剰のクロロスルホン酸との間の反応生成物を場合により再結晶させることを含む。特定の実施態様は、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造される生成物である。
工程c)において2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを製造するための2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHXと(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとのカップリングは、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル、及びトルエン中、そして約0℃と約35℃の間の温度で実施される。
従って、本発明の一実施態様は、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩と(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとのカップリングによる2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法である。一態様において、カップリングは、有機溶媒中で実施される。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩並びにその水和物及び溶媒和物には、塩酸のような無機酸又は安息香酸、フマル酸、シュウ酸及びL−酒石酸のような有機酸のいずれかを用いて形成することができる2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの慣用の非毒性塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩は、式(I)の化合物を適した溶媒又はさまざまな溶媒の組み合わせ中で化学量論量の又は過剰の望ましい塩形成性酸と反応させるような当分野でよく知られた標準方法を用いて得ることができる。例えば、シュウ酸塩は、式(I)の化合物をエタノール中に溶解し、そして約1.1当量のシュウ酸を加えて塩を形成させることによって製造することができる。本発明の一態様において、フマル酸塩が得られる。好ましい態様において、フマル酸塩は、ジフマレート一水和物塩である。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、場合により再結晶させる。適した再結晶溶媒としては、例えばトルエン又はアセトンのような貧溶媒の存在下のイソプロパノール又はエタノールが含まれる。
本発明の別の態様は、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化する工程をさらに含む上記の方法。一態様において、方法は、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化する工程を含む。
式(IV)の化合物、(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンは、スキーム2に説明したように製造してもよい。
スキーム2
Figure 2013521308
スキーム2、工程1により、ラセミ体の2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンをエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール及び水との組み合わせを含むそれらの組み合わせ中で2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンをジ−p−トルオイル−D−酒石酸のようなキラル分割剤と合わせることによって分割する。好ましくは、溶媒は、エタノールと水の組み合わせである。反応は、好ましくは約0℃と混合物の還流温度付近の間の温度、そしてより好ましくは約100℃より下の温度で実施される。
ラセミ体の2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン出発物質は、商業的に入手可能であるか(例えば、Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc., Acros, Aldrichから)又はそうでない場合、当業者によく知られた方法に従って製造してもよい(Turner, S.C.; Esbenshade, T.A.; Bennani, Y.L.; Hancock, A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2131-2135参照)。
工程2)は、工程1)の生成物、例えば、(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩を、濃HCl、HBr、H2SO4又はH3PO4のような強酸、及びt−ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピルなどのような無極性溶媒の二相混合物中、室温付近と約100℃の間の温度で溶解することによる分割剤の除去を含む。所望の生成物は、t−ブチルメチルエーテル又はイソプロピルアセテートのような非極性溶媒を用いて酒石酸のような酸を除去することによって単離してもよい。一態様において、(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンは、塩として水溶液中で単離される。別の態様において、(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン塩の酸性溶液は、水酸化ナトリウムのような濃縮された強塩基の添加により塩基性にし、蒸留可能な遊離塩基として(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを単離することができる。
以下の実施例は、スキーム1及び2に記載されたような典型的な合成を示す。これらの実施例は、具体例でしかないことが理解され、そして本発明の範囲をどのようにも制限しようとするものではない。
実施例1
(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩の製造
エタノール(10370mL)及び水(2080mL)を混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(1624g,4.203mol)及び上記水性エタノール(9050mL)の保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約65℃で撹拌した。別途、ラセミ体の2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(700g,5.35mol)を水性エタノール保存溶液の一部(3400mL)に溶解した。次いで、温度を約65℃に維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約65℃で30分間保持した後、約0℃に冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール(15950mL)/水(2457mL)から再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た:1322.4g(44%),鏡像体過剰率>99.5%
実施例2
(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンの製造
HCl(296mL,3.55mol)及び水(517mL)の溶液を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩(900g,1.75mol)及びMTBE(3.2L)混合物に加えた。45分間撹拌した後、層を分離した。さらにMTBE(1.6L)を水層に加えた。約10分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、50%水性NaOH(476mL,9.19mol)を約35分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約35分間撹拌し、次いで10℃に冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン206g(92%)を得た。
実施例3
式(III)の化合物:2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンHClの製造
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(359.6g,Flukaから)、NaBH(OAc)3(686.7g)、及びMTBE(5.4L)の混合物を冷却し、そしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(328.8g,Aldrichから)を約30分間かけて加えながら撹拌し、添加中にわたって反応温度を約8.8℃と21.1℃の間に維持した。反応物を20℃で約2時間撹拌した。冷却して温度を約20℃で保持しながら50%水性NaOH(259g)をH2Oで1.1Lに希釈して調製した溶液を加えた。さらなる水素放出が観察されなくなるまで、反応物を30分間撹拌した。層を分離し、そして有機層をH2O(2×2L)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、そして乾燥剤を濾過によって除去した。
撹拌し、そして温度を約20℃に維持しながら、HClガス(103g)を溶液中にバブリングして塩酸塩の沈殿を生成させた。塩を濾過によって集め、MTBE(4L)で洗浄し、そして乾燥して所望の生成物1637gを得た。
実施例4
式(II)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHXの製造
冷却により温度を−1.8℃と2.8℃の間に維持しながら、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンHCl(1.10kg)及びCH2Cl2(5.5L)を含む反応器にクロロスルホン酸(2.48L)を約1時間かけて加えた。クロロスルホン酸を添加した後、反応物を10℃に温まるのにまかせ、ここでそれを約2.5時間保持した。反応物を2時間かけて35℃まで温まるのにまかせ、それから35℃で1時間保持した。次いで、反応物を20℃で一夜維持した。ポット温度が65℃に達するまでCH2Cl2を蒸留によって除去した。反応容器を室温で一夜維持した。混合物をMTBE(16.5L)及び2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX(10g)の種晶の懸濁液にゆっくり加え、温度を20〜25℃の間に保持した。約30分後、生成物を濾過によって集め、オフホワイトの固形物を得た。所望の生成物を単離するため、固形物をアセトニトリル(6.5L)及び濃H2SO4(32mL)と混合し、そして混合物を70℃に加熱した。生成した溶液をゆっくり冷却した。固形物を濾過によって単離し、アセトニトリル(2L)ですすぎ、そして乾燥して所望の生成物863.7gを得た。
2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHXの種晶は、上記の方法を考慮して当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHXは、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。
実施例5
式(I)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造
2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX(477.7g)及びCH2Cl2(4.78L)のスラリーを約5℃に冷却した。温度が9℃より下に保たれる速度でCH2Cl2(370mL)中の(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(185.1g)の溶液を加えた。添加が終了したら、反応物を25℃に温まるのにまかせた。約4時間後、溶媒を減圧で除去すると粘稠な油が残った。週末にかけて放置した後、4℃の冷たい室中、N2雰囲気下で、油を水(2.8L)中のK2C03(452g)の溶液、続いてEtOAc(6.5L)で処理した。二相混合物を30分間撹拌した後、水層を除去した。有機層を水(3×3L)で洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させると2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド488.5gが粘稠な油として残った。
実施例6
式(Ia)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物の製造
SDA3Cエタノール(1056mL)中の2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(532g,1.27mol)の溶液を水(624mL)中のフマル酸(302g,2.60mol)の懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン(4L)で希釈してから冷却し、そして粉砕された2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物(4.2g)を用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン(1990mL)で希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン(1.500L)で洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン(1.5L)の各部分を装填した後、撹拌を2.6rpmに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空(残留圧力400mbar)にした40℃の真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物684.7g(85.8%)を得た。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物の種晶は、当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。

Claims (21)

  1. a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;
    b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;
    c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
    d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
    e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
    を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。
  2. 工程a)の還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
  3. 還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、及び触媒を伴う水素からなる群より選ばれる、請求項2に記載の方法。
  4. 工程b)の反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
  5. 共溶媒がジクロロメタン、クロロホルム及び1,2−ジクロロエタンからなる群より選ばれる、請求項4に記載の方法。
  6. 工程c)が有機溶媒の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
  7. 有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル及びトルエンからなる群より選ばれる、請求項6に記載の方法。
  8. 工程d)において形成される塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の方法。
  9. 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  10. 工程d)における塩形成性酸が2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項1に記載の方法。
  11. 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む請求項10に記載の方法。
  12. a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;
    b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;
    c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を、有機溶媒中で(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;、
    d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
    e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
    を含む、請求項1に記載の方法。
  13. 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
  14. 工程d)における塩形成性酸が2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項12に記載の方法。
  15. 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
  16. 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩の製造方法。
  17. 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
  18. 反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項17に記載の方法。
  19. 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせることによる2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
  20. 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造された生成物。
  21. 化合物2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩。
JP2012556252A 2010-03-05 2011-03-04 2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 Ceased JP2013521308A (ja)

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