JP2013521308A - 2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 - Google Patents
2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
定義及び略語
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される:
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
kg キログラム
L リットル
mL ミリリットル
MTBE メチルi−ブチルエーテル
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;
b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;
c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む。
a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式(III)の化合物、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又はその塩を得;
b)式(III)の化合物をクロロスルホン酸と反応させて式(II)の化合物、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により式(II)の化合物を再結晶させ;
c)式(II)の化合物を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて式(I)の化合物、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成し;
d)場合により式(I)の化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式(Ia)の塩、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド酸付加塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及び
e)工程d)の生成物を場合により再結晶させること;
を含む。
a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得;
b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶させ;
c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を有機溶媒中で(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成し;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶させること
を含む。
工程a)は、メチルt−ブチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのような適した有機溶媒中、炭素上のパラジウムなどのような触媒と共にギ酸、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素のような還元剤の存在下で、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを反応させることによる2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩の形成を伴う。この反応は、還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである場合、約8℃と約25℃の間の温度、そして還元剤がメチルt−ブチルエーテル中ギ酸である場合、約55℃で実施するのが好ましい。一態様において、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、酸付加塩、例えば塩酸塩として単離される。
(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩の製造
エタノール(10370mL)及び水(2080mL)を混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(1624g,4.203mol)及び上記水性エタノール(9050mL)の保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約65℃で撹拌した。別途、ラセミ体の2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(700g,5.35mol)を水性エタノール保存溶液の一部(3400mL)に溶解した。次いで、温度を約65℃に維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約65℃で30分間保持した後、約0℃に冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール(15950mL)/水(2457mL)から再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た:1322.4g(44%),鏡像体過剰率>99.5%
(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンの製造
HCl(296mL,3.55mol)及び水(517mL)の溶液を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩(900g,1.75mol)及びMTBE(3.2L)混合物に加えた。45分間撹拌した後、層を分離した。さらにMTBE(1.6L)を水層に加えた。約10分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、50%水性NaOH(476mL,9.19mol)を約35分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約35分間撹拌し、次いで10℃に冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン206g(92%)を得た。
式(III)の化合物:2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンHClの製造
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(359.6g,Flukaから)、NaBH(OAc)3(686.7g)、及びMTBE(5.4L)の混合物を冷却し、そしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(328.8g,Aldrichから)を約30分間かけて加えながら撹拌し、添加中にわたって反応温度を約8.8℃と21.1℃の間に維持した。反応物を20℃で約2時間撹拌した。冷却して温度を約20℃で保持しながら50%水性NaOH(259g)をH2Oで1.1Lに希釈して調製した溶液を加えた。さらなる水素放出が観察されなくなるまで、反応物を30分間撹拌した。層を分離し、そして有機層をH2O(2×2L)で洗浄した。有機層をMgS04で乾燥し、そして乾燥剤を濾過によって除去した。
式(II)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHXの製造
冷却により温度を−1.8℃と2.8℃の間に維持しながら、2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンHCl(1.10kg)及びCH2Cl2(5.5L)を含む反応器にクロロスルホン酸(2.48L)を約1時間かけて加えた。クロロスルホン酸を添加した後、反応物を10℃に温まるのにまかせ、ここでそれを約2.5時間保持した。反応物を2時間かけて35℃まで温まるのにまかせ、それから35℃で1時間保持した。次いで、反応物を20℃で一夜維持した。ポット温度が65℃に達するまでCH2Cl2を蒸留によって除去した。反応容器を室温で一夜維持した。混合物をMTBE(16.5L)及び2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX(10g)の種晶の懸濁液にゆっくり加え、温度を20〜25℃の間に保持した。約30分後、生成物を濾過によって集め、オフホワイトの固形物を得た。所望の生成物を単離するため、固形物をアセトニトリル(6.5L)及び濃H2SO4(32mL)と混合し、そして混合物を70℃に加熱した。生成した溶液をゆっくり冷却した。固形物を濾過によって単離し、アセトニトリル(2L)ですすぎ、そして乾燥して所望の生成物863.7gを得た。
式(I)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造
2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX(477.7g)及びCH2Cl2(4.78L)のスラリーを約5℃に冷却した。温度が9℃より下に保たれる速度でCH2Cl2(370mL)中の(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン(185.1g)の溶液を加えた。添加が終了したら、反応物を25℃に温まるのにまかせた。約4時間後、溶媒を減圧で除去すると粘稠な油が残った。週末にかけて放置した後、4℃の冷たい室中、N2雰囲気下で、油を水(2.8L)中のK2C03(452g)の溶液、続いてEtOAc(6.5L)で処理した。二相混合物を30分間撹拌した後、水層を除去した。有機層を水(3×3L)で洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させると2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド488.5gが粘稠な油として残った。
式(Ia)の化合物:2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物の製造
SDA3Cエタノール(1056mL)中の2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(532g,1.27mol)の溶液を水(624mL)中のフマル酸(302g,2.60mol)の懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン(4L)で希釈してから冷却し、そして粉砕された2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物(4.2g)を用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン(1990mL)で希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン(1.500L)で洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン(1.5L)の各部分を装填した後、撹拌を2.6rpmに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空(残留圧力400mbar)にした40℃の真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物684.7g(85.8%)を得た。
Claims (21)
- a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;
b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;
c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。 - 工程a)の還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、及び触媒を伴う水素からなる群より選ばれる、請求項2に記載の方法。
- 工程b)の反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 共溶媒がジクロロメタン、クロロホルム及び1,2−ジクロロエタンからなる群より選ばれる、請求項4に記載の方法。
- 工程c)が有機溶媒の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メチルt−ブチルエーテル及びトルエンからなる群より選ばれる、請求項6に記載の方法。
- 工程d)において形成される塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 工程d)における塩形成性酸が2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項1に記載の方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む請求項10に記載の方法。
- a)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程;
b)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を得、そして場合により2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を再結晶する工程;
c)2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を、有機溶媒中で(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせて2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを形成する工程;、
d)場合により2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及び
e)場合により工程d)の生成物を再結晶する工程;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 工程d)における塩形成性酸が2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項12に記載の方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩の製造方法。
- 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
- 反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項17に記載の方法。
- 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩を(−)−2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンとカップリングさせることによる2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法。
- 2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造された生成物。
- 化合物2−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロリドHX塩。
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