CN106458965A - 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体 - Google Patents

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CN106458965A CN201580013071.8A CN201580013071A CN106458965A CN 106458965 A CN106458965 A CN 106458965A CN 201580013071 A CN201580013071 A CN 201580013071A CN 106458965 A CN106458965 A CN 106458965A
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    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid

Abstract

本发明提供作为糖尿病治疗药物有用的化合物(9)的制造方法及其制造中间体。所述制造方法包括下述工序：(a)通过化合物(1)与化合物(2)的反应，合成二酯(3)；(b)通过二酯(3)的脱保护，合成酯(4)(或者通过化合物(5)与化合物(2)的反应合成酯(4))；(c)将酯(4)转化为酰卤；(d)使酰卤与脒基苯酚衍生物反应；(e)在酸性条件下对得到的二酯衍生物进行脱保护，转化为化合物(9)。式中，R1表示卤素原子，R4表示低级烷基，R5表示低级烷基，R12表示氢原子或卤素原子。

Description

杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体
技术领域
本发明涉及杂芳基羧酸酯衍生物的新制造方法及其制造中间体。进一步详细而言，本发明涉及作为糖尿病治疗药物或其制造中间体的杂芳基羧酸酯衍生物的高效制造方法、及对于这样的制造方法有用的制造中间体。
背景技术
目前，作为糖尿病治疗药物，临床上使用促进胰岛素分泌的药物(磺酰脲剂)、阻碍葡萄糖吸收的药物(α－葡萄糖苷酶抑制剂)、改善胰岛素抗性的药物(双胍剂、噻唑烷衍生物)等。但是，它们依然存在下述问题：均伴有低血糖、腹泻、乳酸酸中毒、浮肿等副作用，效果不充分等。作为满足这样的临床需求的新型糖尿病治疗及预防药物，专利文献1、专利文献2中公开了下述式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物，已报道了其代表性化合物在糖尿病动物模型中显示出优异的血糖上升抑制效果。
专利文献1中，作为通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，公开了下述流程图所示的方法。(式中的符号参见专利文献1。)
通式(I)中X为低级亚烷基或低级亚链烯基、A为－OR5、R5为低级烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)可如下制造。
通过将羧酸衍生物(D)和脒基苯酚衍生物(E)酯化，能够制造作为目标的、X表示低级亚链烯基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)，另外，通过在制造工序的任意阶段进行在例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等对本反应不造成不良影响的溶剂中、于氢气氛下利用例如10％钯/碳这样的催化剂加以处理的工序，能够制造X表示低级亚烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)。
酯化反应可以采用已知的方法，例如可举出(1)使用酰卤的方法、(2)使用缩合剂的方法等。
(1)使用酰卤的方法如下进行，即，在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中或无溶剂条件下，在例如N,N－二甲基甲酰胺等这样的催化剂的存在下或未存在下，使羧酸与例如亚硫酰氯、草酰氯等反应而得到酰氯化物，然后，在例如二氯甲烷或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺这样的碱的存在下，使上述得到的酰氯化物与醇反应。
(2)使用缩合剂的方法如下进行，即，在例如四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺或二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺等碱的存在下或未存在下，使用例如1－乙基－3－(3’－二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)或1,3－二环己基碳二亚胺等缩合剂，使例如羧酸与醇反应。
通式(I)中A为－OR5、R5为氢原子的杂芳基羧酸酯衍生物(i)可通过下述方式制造，即，通过使用维蒂希(Wittig)试剂(G)(式中E2表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基等保护基)来代替维蒂希试剂(B)从而得到酯衍生物(H)，对得到的酯衍生物(H)进行脱保护，所述脱保护为：利用例如氢氧化钠等碱进行的水解、利用例如盐酸或三氟乙酸等酸进行的水解、或者在氢气氛下利用例如10％钯/碳等进行的处理等。
作为通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的一般合成方法，在专利文献2中也有同样的记载。
然而，专利文献1、专利文献2的实施例中，酯衍生物(F)、(i)的分离操作中使用了柱色谱法，而且其收率也无法适用于工业规模的工艺。因此，虽然可期待通式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物作为有用的糖尿病治疗药物，但就现有的制造方法而言，经济性、生产率差，期望一种可在工业上效率良好地进行制造的新方法。
专利文献1：国际公开第2011/071048号
专利文献2：国际公开第2013/187533号
发明内容
期望一种以收率、品质比现有方法良好的方式制造式(I)所包含的杂芳基羧酸酯衍生物的工业制法。
为了解决上述课题，反复进行了深入研究，结果发现了以下所示的制造杂芳基羧酸酯衍生物的工业制法及用于其的新型中间体，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种适于工业化的下述式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法和对于其制造有用的中间体。
本发明涉及以下内容。
[1]式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
(式中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或低级烷基，
R5表示叔丁基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环)
所述制造方法包括以下的工序(g)和(h)：
工序(g)：使式(1)表示的化合物和式(2)表示的化合物在(A)烷基锂、或(B)由有机胺和烷基锂制备的锂络合物的存在下反应，得到式(3)表示的化合物，
(式中，R1表示卤素原子，
R4表示甲基、乙基、异丙基或正丁基，
R12表示氢原子或卤素原子，
其他各符号如上文中所定义)，
工序(h)：在包含水及醇的溶剂中，使用金属氢氧化物对式(3)表示的化合物进行水解，得到式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐。
[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，烷基锂为正丁基锂。
[3]式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
所述制造方法包括以下的工序(k)和(l)：
工序(k)：使式(12)表示的化合物和式(13)表示的化合物在(A)正丁基锂、或(B)由选自二异丙基胺及二异丙基乙基胺的有机胺和正丁基锂制备的锂络合物的存在下反应，得到式(10)表示的化合物，
工序(l)：在包含水及醇的溶剂中，使用选自氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化钾的金属氢氧化物对式(10)表示的化合物进行水解，得到式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐。
[4]式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
(式中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R5表示低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环)
所述制造方法包括工序(m)：
工序(m)：使用碱使式(5)表示的化合物和式(2)表示的化合物反应，得到式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐，
(式中，R12表示卤素原子，
其他符号如上文中所定义)。
[5]式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
所述制造方法包括工序(n)：
工序(n)：使用氢化钠及二异丙基氨基锂，使式(14)表示的化合物和式(13)表示的化合物反应，得到式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐。
[6]式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
(式中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子)
所述制造方法包括以下的工序(o)～(q)：
工序(o)：使式(4)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(6)表示的酰卤，
(式中，R5表示低级烷基，
X表示卤素原子，
其他符号如上文中所定义)，
工序(p)：使式(6)表示的酰卤与式(7)表示的化合物反应，转化为式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
(式中，符号如上文中所定义)，
工序(q)：在酸性条件下对式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐进行脱保护，转化为式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
[7]式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
(式中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子)
所述制造方法包括以下的工序(r)～(t)：
工序(r)：使式(4)表示的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应，转化为式(16)表示的酰氯，
(式中，R5表示低级烷基，
其他符号如上文中所定义)，
工序(s)：使式(16)表示的酰氯与式(7)表示的化合物在有机碱存在下反应，转化为式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
(式中，各符号如上文中所定义)，
工序(t)：用HCl、HBr、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸对式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐进行脱保护，转化为式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
[8]式(17)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
所述制造方法包括以下的工序(u)～(w)：
工序(u)：使式(11)表示的化合物与亚硫酰氯反应，转化为式(18)表示的酰氯，
工序(v)：使式(18)表示的酰氯与式(19)表示的化合物在吡啶存在下反应，转化为式(15)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
工序(w)：在HCl存在下对式(15)表示的化合物或其化学上可允许的盐进行脱保护，转化为式(17)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
[9]下述式(20)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R4a表示甲基、乙基、异丙基或正丁基，
R6a及R7a相同，表示甲基或乙基，或者R6a及R7a与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环)
[10]根据上述[9]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R6a及R7a表示甲基。
[11]根据上述[9]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R4a表示甲基。
[12]下述式(10)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
[13]下述式(21)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R5a表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或正丁基，
R6a及R7a相同，表示甲基或乙基，或者R6a及R7a与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环)
[14]根据上述[13]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R6a及R7a表示甲基。
[15]根据上述[13]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R5a表示叔丁基。
[16]下述式(11)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
[17]下述式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R5表示低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子)
[18]根据上述[17]所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，
式(8)中，R2及R3表示氢原子，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
[19]下述式(15)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
本发明提供适于大量合成杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及新型中间体。本发明的制造方法中，通过使用经低级烷基保护的酯衍生物作为中间体，能够将产物晶析，能够利用过滤分离将产物简便地分离纯化。通过使用本发明的制造方法，能够收率良好地以高纯度制造作为目标化合物的杂芳基羧酸酯衍生物。
具体实施方式
本说明书中，所谓“可以具有取代基”，是指“取代或未取代”。在没有特别说明的情况下，取代基的位置及个数是任意的，没有特别限定。取代基的个数优选为1～5个，更优选为1～3个。在经2个以上的取代基取代的情况下，这些取代基可以相同也可以不同。作为取代基，例如，可举出卤素原子、氰基、苯基、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基、低级烷基硫基等。
所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～6的直链或支链或者环状的烷基。例如可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2－戊基、3－戊基、2－己基、环丙基、环丁基及环戊基等。
所谓“卤素原子”，例如，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。
所谓“C3－8环烷烃环”，表示碳原子数为3～8的环烷烃环。例如，可举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环。
所谓“低级酰基”，表示具有碳原子数为1～6的直链或支链或者环状的烷基或链烯基的酰基。例如，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基及环己酰基等。
所谓“低级烷氧基”，表示具有碳原子数为1～6的直链或支链或者环状的烷基的烷氧基。例如，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基。
所谓“低级烷基硫基”，表示具有碳原子数为1～6的直链或支链状或者环状的烷基的烷基硫基。例如，可举出甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基及环丁基硫基等。
上述式中，优选的方式如下所述。
R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基。优选的是，R2及R3表示氢原子。
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环。优选的是，R6及R7相同，表示甲基、乙基或丙基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。进一步优选的是，R6及R7表示甲基。
R4表示低级烷基。优选的是，R4表示甲基、乙基、异丙基或正丁基。进一步优选的是，R4表示甲基。
R5表示低级烷基。优选的是，R5表示叔丁基。
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自表示氢原子或卤素原子。优选的是，R8、R9及R11表示氢原子，R10表示氟原子。
X表示卤素原子。优选的是，X表示氯原子。
在本发明的化合物可形成盐的形态的情况下，优选为药学上可允许的盐。作为这样的药学上可允许的盐，例如，对于具有羧基等酸性基团的化合物而言，可举出铵盐、与钠、钾等碱金属形成的盐、与钙、钡等碱土类金属形成的盐、镁盐、铝盐、锌盐、与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己基胺等有机胺形成的盐、与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。对于具有碱性基团的化合物而言，可举出与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐、与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、羟苄基苯甲酸(hibenzic acid)、扑酸(pamoic acid)、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐、与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。
作为本发明中使用的盐，除了上述药学上可允许的盐中列举的化合物以外，还可举出化学上可允许的盐，包括与化学上可允许的酸形成的盐和与化学上可允许的碱形成的盐。
作为本发明中使用的与化学上可允许的酸形成的盐，可举出与无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等)、有机羧酸(例如，碳酸、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、三氟乙酸、鞣酸、丁酸、癸酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等)、有机磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
作为与化学上可允许的碱形成的盐，可举出碱金属盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐等)、碱土类金属盐(例如，钙盐、钡盐等)、金属盐(例如，镁盐、铝盐等)等。
本发明的化合物还包括其溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。作为醇加合物，可举出甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物等。
通式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法如下所示。
本发明是制造式(9)表示的化合物或其化学上可允许的盐的方法，其特征在于，使用以下的工序(a)～(f)。
工序(a)：通过式(1)表示的化合物与式(2)表示的化合物的反应，合成式(3)表示的二酯，
工序(b)：通过式(3)的二酯的脱保护，合成式(4)表示的酯，
工序(c)：通过式(5)表示的化合物与(2)表示的化合物的反应，合成式(4)表示的酯，
工序(d)：使式(4)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(6)表示的酰卤，
工序(e)：使式(6)表示的化合物与式(7)表示的化合物反应，转化为式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
工序(f)：在酸性条件下对式(8)表示的化合物进行脱保护，转化为式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
以下，对优选的实施方式进行更详细的记载。
工序(a)
本反应优选在碱存在下进行。
作为用于反应的碱，可举出(A)烷基锂、或(B)由二异丙基胺、二异丙基乙基胺等有机胺和烷基锂制备的锂络合物。优选使用(A)正丁基锂、或(B)由二异丙基胺、二异丙基乙基胺等有机胺和正丁基锂制备的锂络合物。对于碱的使用量而言，相对于1摩尔的式(1)的化合物，优选为约1.0摩尔至约2.0摩尔。
作为反应溶剂，可以使用醚类、烃类，其中优选为四氢呋喃。
反应温度优选为－78℃～0℃。反应时间通常为约30分钟。
工序(b)
作为用于脱保护的试剂，优选为氢氧化钠等金属氢氧化物。作为金属氢氧化物，可举出氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。对于金属氢氧化物的使用量而言，相对于1摩尔的式(3)的二酯，优选为约1.0摩尔至约2.0摩尔。
作为反应溶剂，优选为醇与水的混合溶剂。作为醇，可举出甲醇、乙醇等。
反应温度优选为10℃至40℃。反应时间通常为约12小时至约24小时。
工序(c)
本反应优选在碱存在下进行。
作为使用的碱，优选为由二异丙基胺、2,2,6,6-四甲基哌啶等有机胺与正丁基锂制备的锂络合物、和碱金属氢化物。作为锂络合物，优选为二异丙基氨基锂(LDA)。作为碱金属氢化物，优选为氢化钠(NaH)。对于锂络合物的使用量而言，相对于1摩尔的式(5)的化合物，优选为约1.0摩尔至约1.2摩尔，对于碱金属氢化物(例如，氢化钠)的量而言，也优选相对于1摩尔的式(5)的化合物为约1.0摩尔至约1.2摩尔。
作为反应溶剂，可以使用醚类、烃类，其中优选为四氢呋喃。
反应温度优选为-78℃～0℃。反应时间通常为约30分钟。
工序(d)
作为酰卤化的反应溶剂，优选为乙酸酯，作为酰卤化剂，优选为亚硫酰氯或草酰氯。另外，作为添加剂，优选为N,N－二甲基甲酰胺(DMF)、N－甲基吡咯烷酮(NMP)。
对于酰卤化剂的使用量而言，相对于1摩尔的式(4)的化合物，优选为约1.0摩尔至约1.5摩尔。
反应温度在0℃至45℃之间，优选为10℃～30℃。反应时间通常为约30分钟至约2小时。
工序(e)
通过使工序(d)中得到的酰卤(6)与脒基苯酚衍生物(7)在优选碱存在下反应，可得到式(8)表示的二酯衍生物。作为反应溶剂，优选为乙腈。
作为碱，可举出吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶等有机碱。作为碱，优选为吡啶。对于碱的使用量而言，相对于1摩尔的酰卤(6)，通常为约2.0摩尔至约3.0摩尔。
对于脒基苯酚衍生物(7)的使用量而言，相对于1摩尔的酰卤(6)，通常优选为约1.0摩尔至约1.2摩尔。
反应温度在－60℃至30℃之间，优选为－25℃～10℃。反应时间通常为约30分钟。
通过向反应混合液中滴入三氟乙酸(TFA)及水，能够将二酯衍生物(8)以TFA盐的形式从反应体系中结晶化(晶析)，能够利用过滤分离进行分离纯化。对于TFA的使用量而言，相对于1摩尔的酰卤(6)，通常为约2.0摩尔至约3.0摩尔。
滴入及晶析的温度优选为0℃～20℃。晶析的时间通常为约2至约24小时。
可以利用过滤分离将析出的二酯衍生物(8)或其盐简便地分离纯化。
工序(f)
通过在酸性条件下对工序(e)中得到的二酯衍生物(8)进行脱保护，可得到式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物。
作为用于反应的酸，可举出HCl、HBr、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等。优选为HCl。
作为反应溶剂，优选为1,4－二氧杂环己烷、丙酮，优选加入水作为添加剂。
反应温度优选为10℃～60℃。反应时间通常为约6小时至约24小时。
通过反应，能够将杂芳基羧酸酯衍生物结晶化(晶析)，能够利用过滤分离进行分离纯化。
所谓“反应体系”，是指已进行了反应的反应混合物、或者将不溶物(例如催化剂等)从反应混合物中滤去而得到的反应液。
式(1)及式(5)的化合物可按照本身已知的方法进行制造。
本发明还提供在本发明的方法中使用的下述中间体。
下述式(20)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R4a表示甲基、乙基、异丙基或正丁基，
R6a及R7a相同，表示甲基或乙基，或者R6a及R7a与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环)
作为式(20)表示的化合物的优选方式，可举出以下的化合物。
具有以下结构的化合物或其化学上可允许的盐。
具有以下结构的化合物或其化学上可允许的盐。
具有以下结构的化合物或其化学上可允许的盐。
下述式(10)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
下述式(21)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
(式中，R5a表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或正丁基，
R6a及R7a相同，表示甲基或乙基，或者R6a及R7a与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环)
作为式(21)表示的化合物的优选方式，可举出以下化合物。
具有以下结构的化合物或其化学上可允许的盐。
具有以下结构的化合物或其化学上可允许的盐。
具有以下结构的化合物或其化学上可允许的盐。
下述式(11)表示的化合物或其化学上可允许的盐。
实施例
以下，通过实施例来详述本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。
(分析条件)
对于以下的实施例中的分析而言，使用下述的测定装置，按照常规方法进行。
(1)1H－NMR
装置：AvanceIII 400，Burker公司制
(2)高效液相色谱法(HPLC)
HPLC：LC-2010AHT(岛津制作所制)
使用柱：Inert Sustain C18φ4.6mm×150mm，粒径3μm(GL-Sciences制)
检测波长：UV 254nm
柱温：40℃
注入量：10μL
分析时间：18分钟
流速：1.5mL/min
洗脱液：A液:水/三氟乙酸混合液(1000:1)
B液:乙腈/三氟乙酸混合液(1000:1)
梯度：0min:20％B,0→13min:20→90％B,13→15min:90％B,
15→15.1min:90→20％B,15.1→18min:20％B
需要说明的是，合成的各工序中的收率是基于标准品的HPLC区域面积值而计算出的值。
(实施例1)
5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成
于-78℃经5分钟向二异丙基乙基胺(46.8mL,1.87eq)的四氢呋喃(THF,169mL)溶液中滴入n-BuLi(95.1mL,1.75eq,2.65M的己烷溶液)，直接搅拌15分钟。之后，滴入2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(43.8mL,1.63eq)，直接搅拌30分钟。之后，加入5-溴甲基噻吩-2-甲酸甲酯的环戊基甲基醚(CPME)溶液(粗重95.43g,净重33.86g,144.0mol)，搅拌1小时。加入水(169mL)后，用庚烷(339mL)进行萃取，用乙醇(112mL)与水(223mL)的混合液进行洗涤后，进行浓缩，由此获得标题化合物(粗重59.28g,净重37.10g)(收率86.3％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝3.8Hz,1H),6.79(d,J＝3.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.04(s,2H),1.45(s,9H),1.18(s,6H).
(实施例2)
5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸的合成
向5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(粗重59.28g,净重37.10g,124.3mmol)中加入水(80.2mL)及乙醇(111.3mL)后，加入6N NaOH水溶液(31.1mL,1.5eq)，于30℃搅拌16小时。反应结束后，用6N HCl(31.1mL,1.5eq)进行中和，然后用环己烷(371mL)进行萃取。用乙醇(122mL)与水(245mL)的混合液进行洗涤后，加入活性炭(1.86g)。于25℃搅拌22小时后，利用硅藻土进行过滤从而将活性炭除去，进行减压浓缩并滴入庚烷(371mL)。将温度升高至60℃，然后将温度降低至20℃，搅拌30分钟，之后，将温度降低至5℃。搅拌20小时后，过滤获得析出的晶体，用冷庚烷(74.2mL,10℃)进行洗涤后，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(22.74g)(收率64.3％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝3.8Hz,1H),6.83(d,J＝3.8Hz,1H),3.06(s,2H),1.46(s,9H),1.19(s,6H).
(实施例3)
5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸的合成
将NaH的矿物油分散液(NaH浓度为60质量％,840mg)混悬在THF(19.9mL)中后，于室温滴入5-甲基噻吩-2-甲酸(2.84g,20.0mmol)的THF(11.3mL)溶液。升温至60℃并搅拌10分钟后，再次冷却至室温，加入二异丙基胺(3.1mL,1.1eq)。冷却至0℃后，滴入n-BuLi(10.5mL,1.05eq,2.0M的环己烷溶液)，直接搅拌10分钟。冷却至-78℃后，加入2-溴异丁酸叔丁酯(3.72mL,20.0mol)，搅拌30分钟。升温至0℃后，加入6N HCl(11.7mL,3.5eq)及庚烷(28.4mL)，于0℃搅拌1小时。滤去生成的固体，用水(17mL)对母液进行洗涤后，将溶剂(约25mL)减压馏去。加入庚烷(28.4mL)后，用甲醇/水＝2/3(体积比，17mL)和甲醇/水＝7/8(体积比，17mL)进行洗涤，将溶剂(约60mL)减压馏去。加入庚烷(28.4mL)及活性炭(142mg)后，升温至60℃并搅拌1小时。利用硅藻土进行过滤从而将活性炭除去后，通过减压浓缩得到30mL左右的溶液，然后于室温搅拌1小时。之后，将温度降低至10℃，搅拌16小时。过滤获得析出的晶体，用冷庚烷(2.8mL,10℃)进行洗涤后，于40℃进行6小时的减压干燥，获得标题化合物(2.44g)(收率42.9％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝3.8Hz,1H),6.83(d,J＝3.8Hz,1H),3.06(s,2H),1.46(s,9H),1.19(s,6H).
(实施例4)
5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸4-脒基-2-氟苯基酯的合成
于25℃向5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸(2.84g)的乙酸乙酯(AcOEt,11.4mL)溶液中滴入N,N－二甲基甲酰胺(DMF,284μL)及亚硫酰氯(1.1mL,1.5eq)，于25℃搅拌30分钟。确认生成酰氯后，将反应溶液浓缩，加入乙腈(MeCN,8.5mL)。于0℃将上述溶液滴入3-氟-4-羟基苯甲脒的氨·氯化氢混合物(2.26g,1.1eq)的乙腈(17.0mL)混悬液中。滴入结束后，加入吡啶(2.0mL,2.5eq)。30分钟后，于15℃滴入水(25.6mL)及三氟乙酸(TFA,1.9mL,2.5eq)。起晶后，加入水(25.6mL)，于10℃搅拌过夜。过滤获得析出的晶体，用水(5.7mL)进行洗涤后，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(4.83g)(收率90.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,2H),9.45(s,2H),8.02-7.91(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.09(d,J＝3.8Hz,1H),3.13(s,2H),1.42(s,9H),1.15(s,6H).
(实施例5)
3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的合成
向5-(2-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基)噻吩-2-甲酸4-脒基-2-氟苯基酯(3.21g)的1,4-二氧杂环己烷(9.6mL)混悬液中加入4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(9.6mL)及Milli Q水(96μL)，于50℃搅拌15小时。反应后，对浆料进行过滤，用丙酮(6.4mL)对过滤获得的固体进行洗涤后，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(2.26g)(收率92.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.62(s,2H),9.47(s,2H),8.08-7.90(m,2H),7.87-7.71(m,2H),7.09(d,J＝3.8Hz,1H),3.14(s,2H),1.17(s,6H).
(实施例6)
3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基)羰基-2-噻吩基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐的纯化
通过加入MeOH/AcOEt＝1/1的混合溶剂(21.0mL)、Milli Q水(45μL)及甲醇(1.5mL)而使实施例5中得到的粗晶体(1.50g)溶解。之后，用乙酸乙酯进行浓缩置换(concentration substitution)(使用总计为37.5mL的乙酸乙酯)。过滤获得析出的晶体，用乙酸乙酯(6.0mL)进行洗涤，于50℃进行减压干燥，获得标题化合物(1.42g)(收率96.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.54(s,2H),9.36(s,2H),8.10-7.87(m,2H),7.84-7.68(m,2H),7.09(d,J＝3.8Hz,1H),3.14(s,2H),1.16(s,6H).
产业上的可利用性
通过使用本发明的制造方法，能够收率良好地以高纯度制造作为目标化合物的杂芳基羧酸酯衍生物。式(20)的化合物、式(10)的化合物、式(21)的化合物、式(11)的化合物、式(8)的化合物及式(15)的化合物作为用于制造杂芳基羧酸酯衍生物(9)的中间体是有用的。
本申请以在日本提出申请的特愿2014－48091为基础，其内容通过参照全部包含在本说明书中。

Claims (19)

1.式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
式(4)中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或低级烷基，
R5表示叔丁基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
所述制造方法包括以下的工序(g)和(h)：
工序(g)：使式(1)表示的化合物和式(2)表示的化合物在(A)烷基锂、或(B)由有机胺和烷基锂制备的锂络合物的存在下反应，得到式(3)表示的化合物，
式(1)、(2)、(3)中，R1表示卤素原子，
R4表示甲基、乙基、异丙基或正丁基，
R12表示氢原子或卤素原子，
其他各符号如上文中所定义，
工序(h)：在包含水及醇的溶剂中，使用金属氢氧化物对式(3)表示的化合物进行水解，得到式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，烷基锂为正丁基锂。
3.式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
所述制造方法包括以下的工序(k)和(l)：
工序(k)：使式(12)表示的化合物和式(13)表示的化合物在(A)正丁基锂、或(B)由选自二异丙基胺及二异丙基乙基胺的有机胺和正丁基锂制备的锂络合物的存在下反应，得到式(10)表示的化合物，
工序(l)：在包含水及醇的溶剂中，使用选自氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化钾的金属氢氧化物对式(10)表示的化合物进行水解，得到式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐。
4.式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
式(4)中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R5表示低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
所述制造方法包括工序(m)：
工序(m)：使用碱使式(5)表示的化合物和式(2)表示的化合物反应，得到式(4)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐，
式(5)、(2)中，R12表示卤素原子，
其他符号如上文中所定义。
5.式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
所述制造方法包括工序(n)：
工序(n)：使用氢化钠及二异丙基氨基锂，使式(14)表示的化合物和式(13)表示的化合物反应，得到式(11)表示的酯衍生物或其化学上可允许的盐，
6.式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
式(9)中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，
所述制造方法包括以下的工序(o)～(q)：
工序(o)：使式(4)表示的化合物与酰卤化剂反应，转化为式(6)表示的酰卤，
式(4)、(6)中，R5表示低级烷基，
X表示卤素原子，
其他符号如上文中所定义，
工序(p)：使式(6)表示的酰卤与式(7)表示的化合物反应，转化为式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(7)、(8)中，符号如上文中所定义，
工序(q)：在酸性条件下对式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐进行脱保护，转化为式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
7.式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
式(9)中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子，
所述制造方法包括以下的工序(r)～(t)：
工序(r)：使式(4)表示的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应，转化为式(16)表示的酰氯，
式(4)、(16)中，R5表示低级烷基，
其他符号如上文中所定义，
工序(s)：使式(16)表示的酰氯与式(7)表示的化合物在有机碱存在下反应，转化为式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(7)、(8)中，各符号如上文中所定义，
工序(t)：用HCl、HBr、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸对式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐进行脱保护，转化为式(9)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
8.式(17)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐的制造方法，
所述制造方法包括以下的工序(u)～(w)：
工序(u)：使式(11)表示的化合物与亚硫酰氯反应，转化为式(18)表示的酰氯，
工序(v)：使式(18)表示的酰氯与式(19)表示的化合物在吡啶存在下反应，转化为式(15)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
工序(w)：在HCl存在下对式(15)表示的化合物或其化学上可允许的盐进行脱保护，转化为式(17)表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其化学上可允许的盐。
9.下述式(20)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(20)中，R4a表示甲基、乙基、异丙基或正丁基，
R6a及R7a相同，表示甲基或乙基，或者R6a及R7a与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
10.根据权利要求9所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R6a及R7a表示甲基。
11.根据权利要求9所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R4a表示甲基。
12.下述式(10)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
13.下述式(21)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(21)中，R5a表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或正丁基，
R6a及R7a相同，表示甲基或乙基，或者R6a及R7a与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
14.根据权利要求13所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R6a及R7a表示甲基。
15.根据权利要求13所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，R5a表示叔丁基。
16.下述式(11)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
17.下述式(8)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
式(8)中，R2及R3相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，
R5表示低级烷基，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成C3－8环烷烃环，
R8、R9、R10及R11相同或不同，各自独立地表示氢原子或卤素原子。
18.根据权利要求17所述的化合物或其化学上可允许的盐，其中，
式(8)中，R2及R3表示氢原子，
R6及R7相同或不同，各自独立地表示甲基、乙基或丙基，或者R6及R7与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
19.下述式(15)表示的化合物或其化学上可允许的盐，
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