CN102822154A - 杂芳基羧酸酯衍生物 - Google Patents

杂芳基羧酸酯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102822154A
CN102822154A CN2010800632745A CN201080063274A CN102822154A CN 102822154 A CN102822154 A CN 102822154A CN 2010800632745 A CN2010800632745 A CN 2010800632745A CN 201080063274 A CN201080063274 A CN 201080063274A CN 102822154 A CN102822154 A CN 102822154A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituent
group
representes
low
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800632745A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102822154B (zh
Inventor
小西敦
德增宗孝
铃木保
小柴隆宏
大角幸治
池原修
儿玉裕子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EA Pharma Co Ltd
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of CN102822154A publication Critical patent/CN102822154A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102822154B publication Critical patent/CN102822154B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供作为新糖尿病的预防或治疗药物的具有丝氨酸蛋白酶抑制作用的血糖升高抑制剂。下述通式(I)所示的化合物、或其医药可接受的盐(式中，各符号如说明书中所述)。

Description

杂芳基羧酸酯衍生物
技术领域
本发明涉及具有丝氨酸蛋白酶(特别是胰蛋白酶和肠肽酶)抑制活性的新杂芳基羧酸酯衍生物、含有它的药物组合物、以及糖尿病治疗或预防药物。
背景技术
现在，作为糖尿病治疗药物，临床上使用胰岛素分泌促进药物(磺酰脲剂)、葡萄糖吸收抑制药物(α-葡萄糖苷酶抑制剂)、胰岛素抗性改善药物(双胍剂、噻唑烷衍生物)等。但是，它们均存在伴随低血糖、腹泻、乳酸酸中毒、浮肿等副作用或者存在效果不足等问题，仍然需要能够更好地满足临床需求的药剂。
近年有报告称，以具有蛋白质分解酶抑制活性的下述化合物为代表的安息香酸酯在糖尿病动物模型中显示血糖升高抑制作用(专利文献1)。下述化合物对胰蛋白酶、凝血酶、胰和血浆激肽释放酶、血纤蛋白溶酶等的酶抑制活性以及白三烯受体拮抗作用已经得到了确认。而且，已经报告了下述化合物的肠肽酶抑制活性(非专利文献1)。但是，对于这些作用与血糖升高抑制作用之间的关系尚有许多不明之处。
【化学式1】
Figure BDA00001982056800011
另一方面，关于杂芳基羧酸酯结构，有在专利文献2中作为胰炎治疗药物公开的化合物。在该文献中，如下述式所代表地，仅公开了杂芳基羧酸酯化合物的杂芳基羧酸部分的取代基为甲基、甲氧基或无取代的化合物。此外，虽然公开了这些化合物的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和凝血酶的抑制活性，而对于其肠肽酶抑制活性和血糖升高抑制作用没有任何记载。
【化学式2】
Figure BDA00001982056800021
此外，在非专利文献2中也记载了如下述式所表示的具有蛋白酶抑制活性的杂芳基羧酸酯。但是，杂芳基部分仅公开了无取代的化合物，对于这些化合物没有任何关于肠肽酶抑制活性和血糖升高抑制作用的记载。
【化学式3】
而且，专利文献3中虽然记载了如下式表示的化合物，但其均是杂芳基部分上直接结合用羧基取代的芳基而成的结构，与本发明的化合物完全不同。此外，该文献中虽然公开了对凝血因子VIIa的抑制活性，但对于肠肽酶抑制活性和血糖升高抑制作用没有任何记载。
【化学式4】
Figure BDA00001982056800031
另一方面，胰蛋白酶是消化道内的丝氨酸蛋白酶之一，是由非活性的胰蛋白酶原经肠肽酶分解而生成的。此外，已知胰蛋白酶作用于胰凝乳蛋白酶原、前弹性蛋白酶(proelastase)、前羧酸酯酶、前辅脂肪酶(procolipase)和前蔗糖酶异麦芽糖酶(pro-sucrase-isomaltase)等，以活化各种消化酶。因此可以认为，肠肽酶和胰蛋白酶的抑制剂可降低蛋白质、脂质和糖类的消化能力，可以作为肥胖症以及高脂血症的有效的治疗以及预防药物。
专利文献4称，作为降体脂药，一并抑制肠肽酶和胰蛋白酶的药物是很令人感兴趣的。此外，专利文献5作为抗肥胖药报告了具有肠肽酶、胰蛋白酶、血纤蛋白溶酶、激肽释放酶等的抑制活性的化合物。但是，这些文献均未记载通过一并抑制肠肽酶和胰蛋白酶所致的抑制血糖升高和降血糖效果，此外，它们记载的蛋白酶抑制剂的结构与本发明的化合物完全不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1WO2006/057152号小册子
专利文献2特开昭55-161385号公报
专利文献3WO99/41231号小册子
专利文献4WO2006/050999号小册子
专利文献5WO2009/071601号小册子
非专利文献
非专利文献1Biomedical Research(2001),22(5)257-260
非专利文献2Advances in Experimental Medicine and Biology(1989),247B(Kinins 5,Pt.B),271-6
发明内容
发明要解决的问题
因此，从效果、安全性等方面考虑，为了进一步满足临床需求，非常需要作为新的糖尿病治疗和预防药物的具有丝氨酸蛋白酶抑制作用的血糖升高抑制剂。
本发明的目的是提供作为具有丝氨酸蛋白酶抑制作用的新化合物的杂芳基羧酸酯衍生物。
此外，本发明的目的是提供丝氨酸蛋白酶(特别是胰蛋白酶和肠肽酶)抑制剂。
此外，本发明的目的是提供血糖升高抑制剂、降血糖剂、进一步提供糖尿病、肥胖症、高脂血症、糖尿病并发症、代谢综合征的治疗或预防药物。
解决问题的方法
鉴于上述现状，本发明人等进行了深入研究后认为，同时抑制胰蛋白酶和肠肽酶对于抑制血糖升高是特别有效的。于是，合成了作为新化合物的多种杂芳基羧酸酯衍生物，评价了胰蛋白酶和肠肽酶抑制活性，发现一定的杂芳基羧酸酯衍生物是将它们一并抑制的蛋白质分解酶抑制剂，从而完成了本发明。而且还发现，它们的典型化合物在糖尿病动物模型中显示血糖升高抑制效果。
即，本发明提供：下述式(I)所示的杂芳基羧酸酯衍生物及其医药可接受的盐(以下有时也称“本发明的化合物”)、含有所述化合物的药物组合物、以及以所述化合物作为有效成分的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
本发明提供下式表示的化合物或其可药用的盐：
【化学式5】
Figure BDA00001982056800051
上式中，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基，
HetAr表示任选具有取代基的杂芳香环，
X表示任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基、任选具有取代基的低级亚炔基、亚苯基、或亚苯硫基，
Y表示羰基、硫羰基或磺酰基，
A表示-OR5(R5表示氢原子或低级烷基)、下述基团(II)、基团(II-2)、或基团(II-3)：
【化学式6】
Figure BDA00001982056800052
上式中，
R6和R7相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，此外，R6与R7可以结合形成任选具有取代基的环状氨基；
基团(II-2)：
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
该式中，U表示O或S，R6’和R7’相同或不同，彼此独立地为氢原子、羟基、羧基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，此外，R6’与R7’可以结合形成任选具有取代基的环状氨基；
基团(II-3)：
-NH-N(R6”)R7”
(II-3)
上式中，R6”和R7”相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，此外，R6”与R7”可以结合形成任选具有取代基的环状氨基))。
本发明的上述通式(I)中，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基，
HetAr表示任选具有取代基的杂芳香环，
X表示任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基、或任选具有取代基的低级亚炔基，
Y表示羰基、硫羰基、或磺酰基，
A表示-OR5(R5表示氢原子或低级烷基)、或下述基团(II)：
【化学式7】
Figure BDA00001982056800071
上式中，R6和R7相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，此外，R6与R7可以结合形成任选具有取代基的环状氨基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢原子、硝基、或卤素基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，HetAr代表任选具有取代基的含有1~3个杂原子的5~10元芳香环。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，-HetAr-代表用下述基团(III-1)或(III-2)表示的杂芳香环基：
【化学式8】
Figure BDA00001982056800072
其中在基团(III-1)和(III-2)中，Z1和Z2彼此独立地表示CRa或氮原子，Z3表示氧原子、硫原子或NRb；这里，Ra和Rb相同或不同，彼此独立地表示氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，-HetAr-为所述基团(III-1)或(III-2)表示的含杂芳香环的基团，在基团(III-1)和(III-2)中，Z1和Z2彼此独立地表示CRa或氮原子，Z3表示氧原子或硫原子。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，X表示任选具有取代基的低级亚烷基或任选具有取代基的低级亚烯基，且该取代基选自卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基以及低级酰基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，Y表示羰基或磺酰基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，A表示-OR5(R5表示氢原子或低级烷基)。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐，其中在上述通式(I)中，A表示下述基团(IV)：
【化学式9】
Figure BDA00001982056800081
在基团(IV)中，R60表示羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基羰基、或羟基，
D表示任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基或任选具有取代基的低级亚炔基，且该取代基选自硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基磺酰基氨基、任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳硫基、任选具有取代基的芳烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的芳烷硫基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的杂环氧基、任选具有取代基的杂环硫基、和氧代基，
R70表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、或任选具有取代基的低级烷氧基，此外，R70与D可以结合，形成任选具有取代基的环状氨基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐，其中在上述通式(I)中，
A表示上述的基团(IV)，
在基团(IV)中，R60表示羧基、磺酸基、低级烷氧基羰基、或羟基，
D表示任选具有取代基的低级亚烷基，且该取代基选自卤素基、羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、磺酸基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基和氧代基，
R70表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、或任选具有取代基的低级烷氧基，此外，R70与D可以结合，形成任选具有取代基的环状氨基。
本发明提供这样的化合物或其可药用的盐：其中在上述通式(I)中，R1、R2、R3和R4彼此独立地表示氢原子、硝基、或氟原子，
HetAr表示任选具有取代基的呋喃、噻吩、或噻唑。
此外，本发明提供含有上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐作为有效成分的消化道内丝氨酸蛋白酶抑制剂。
此外，本发明提供含有上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐作为有效成分的胰蛋白酶和肠肽酶的双重抑制剂。
此外，本发明提供以上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐作为有效成分的血糖升高抑制剂或降血糖剂。
此外，本发明提供以上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐作为有效成分的糖尿病的预防或治疗药物。
此外，本发明提供以上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐作为有效成分的胰岛素抵抗性改善药物。
此外，本发明提供以上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐作为有效成分的肥胖症、高脂血症、糖尿病性并发症或代谢综合征的预防或治疗药物。
此外，本发明提供以施用有效量的上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐为特征的糖尿病的预防或治疗方法。
此外，本发明提供以施用有效量的上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐为特征的胰岛素抵抗性的改善方法。
此外，本发明提供以施用有效量的上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐为特征的肥胖症、高脂血症、糖尿病并发症或代谢综合征的预防或治疗方法。
此外，本发明提供上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐用于预防或治疗糖尿病的用途。
此外，本发明提供上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐用于改善胰岛素抵抗性的用途。
此外，本发明提供上述杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐用于预防或治疗肥胖症、高脂血症、糖尿病并发症或代谢综合征的用途。
发明的效果
本发明的化合物具有血糖升高抑制作用，因此能够适合作为糖尿病的治疗或预防药物使用。
发明的具体实施方式
以下，对本发明进行具体说明。
本说明书中，“任选具有取代基的”是指“取代或无取代的”。若无特别说明，取代基的位置以及数目是任意的，没有特殊限制。在用2个以上的取代基进行取代的情况下，这些取代基可以相同，也可以不同。作为取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、苯基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等。
本说明书中，作为“任选具有取代基的芳基磺酰基氨基”、“任选具有取代基的环烷基”、“任选具有取代基的芳基”、“任选具有取代基的芳氧基”、“任选具有取代基的芳硫基”、“任选具有取代基的芳烷基”、“任选具有取代基的芳烷氧基”、“任选具有取代基的芳烷硫基”、“任选具有取代基的杂环基”、“任选具有取代基的杂环氧基”和“任选具有取代基的杂环硫基”中的该取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等。
本说明书中，“杂芳香环”可以列举出：可以含有1~3个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的5~10元芳香环，单环或2个芳香环缩合而成的缩合芳香环。作为单环的例子，可以列举出：呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪等；作为缩合芳香环的例子，可以列举出吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、1H-吲唑、喹唑啉、噌啉、喹喔啉、酞嗪、蝶啶、苯并噁唑、苯并噻唑和苯并咪唑等。
本说明书中，“环状氨基”表示碳原子数2~7的饱和或不饱和的环状氨基，该环内还可以包含1个或1个以上的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子。可以列举出例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、巯基吗啉基、哌啶酮基和哌嗪酮基等。
“低级烷基”表示碳原子数1~6的直链或支链或环状的烷基。可以列举出例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、2-己基、环丙基和环戊基等。
“低级烯基”表示包括各种异构体在内的碳原子数2~6的直链或支链状的烯基。可以列举出例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
“低级炔基”表示包括各种异构体在内的碳原子数2~6的直链或支链状的炔基。可以列举出例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和戊炔基等。
“低级亚烷基”表示碳原子数1~6的直链或支链或环状的亚烷基，优选直链或支链。可以列举出例如，亚甲基、亚乙基、正亚丙基(-(CH2)3-)、正亚丁基(-(CH2)4-)、正亚戊基(-(CH2)5-)、正亚己基(-(CH2)6-)、异亚丙基、异亚丁基、异亚戊基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH2-CH(CH2CH2CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2CH2-、-CH2-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-和-CH2-C(CH3)2-等。
“低级亚烯基”表示包括各种异构体在内的碳原子数2~6的直链或支链状的亚烯基。可以列举出例如，亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基和-CH=C(CH3)-等。
“低级亚炔基”表示包含各异构体的碳原子数2~6的直链或支链状的亚炔基。可以列举出例如，亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基和亚戊炔基等。
作为“卤素基”，可以列举出例如，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
“低级酰基”表示具有碳原子数1~6的直链或支链或环状的烷基或烯基的酰基。可以列举出例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基和环己酰基等。
“低级烷氧基”表示具有碳原子数1~6的直链或支链或环状的烷基的烷氧基。可以列举出例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
“低级烷硫基”表示具有碳原子数1~6的直链或支链状或环状的烷基的烷硫基。可以列举出例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基和环丁基硫基等。
“低级烷氨基”表示用前述的“低级烷基”进行了单取代或二取代的氨基。可以列举出例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基和乙基甲基氨基等。
“低级酰氧基”表示前述的“低级酰基”的羰基部分的碳与氧原子结合而得到的基团。可以列举出例如，乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基、异戊酰基氧基、新戊酰基氧基、己酰基氧基、丙烯酰基氧基、甲基丙烯酰基氧基、丁烯酰基氧基和异丁烯酰基氧基等。
“低级酰氨基”表示前述的“低级酰基”的羰基部分的碳与氮原子结合而得到的基团。可以列举出例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、新戊酰基氨基、己酰基氨基、丙烯酰基氨基、甲基丙烯酰基氨基、丁烯酰基氨基和异丁烯酰基氨基等。
“低级烷氧基羰基”表示具有前述的“低级烷氧基”的羰基。可以列举出例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等。
“低级烷基氨甲酰基”表示前述的“低级烷氨基”或”环状氨基”的氮原子与羰基的碳原子结合而得到的基团。可以列举出例如，N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基和4-吗啉基羰基等。
“低级烷基磺酰基氨基”表示在前述的“低级烷基”结合于硫原子而成的磺酰基结合于氮原子而得到的基团。可以列举出例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基和异丁基磺酰基氨基等。
“芳基磺酰基氨基”表示芳基取代的磺酰基的硫原子结合于氮原子而得到的基团。可以列举出例如，苯基磺酰基氨基和萘基磺酰基氨基等。
作为“芳基”，可以列举出碳原子数6~14的芳基，例如苯基、萘基等。
“杂环基”表示含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为成环原子的5~14元的单环~三环式杂环基。而且，任意担任成环原子的碳原子可以用氧代基取代，硫原子或氮原子可以被氧化而形成氧化物。此外，可以与苯环进行缩环。可以列举出例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基团(=苯并噁唑基)、苯并噻唑基、苯并咪唑基团(=苯并咪唑基)、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并呋吖基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基、吖啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、巯基吗啉基、二氧戊环基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、色满基、异色满基、四氢萘啶基、氮杂吲哚基等。优选可以列举噻二唑基、咪唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基和噻唑烷基等。
作为“亚苯基”，可以列举出1,.4-亚苯基、1,3-亚苯基等。
“亚苯硫基”表示2价的噻吩。例如，可以列举出噻吩-2,5-二基等。
本说明书中，“丝氨酸蛋白酶”表示具有具有亲核能力的丝氨酸残基作为催化残基的蛋白酶。可以列举出例如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、肠肽酶、激肽释放酶、凝血酶、Xa因子和纤溶酶等。此外，本说明书中，“丝氨酸蛋白酶抑制”是指上述的丝氨酸蛋白酶活性降低或消失。优选可以列举出，胰蛋白酶、肠肽酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶等消化道内丝氨酸蛋白酶活性的抑制，特别优选胰蛋白酶和肠肽酶活性的抑制。
本发明的丝氨酸蛋白酶抑制剂是至少同时抑制胰蛋白酶和肠肽酶的双重抑制剂(dual inhibitor)。
本说明书中，糖尿病表示I型糖尿病以及II型糖尿病，优选II型糖尿病。
本发明中，作为通式(I)所表示的杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐，式中优选如下。
在通式(I)中，优选R1、R2、R3和R4彼此独立地为氢原子、硝基和卤素基等，而且，更优选氢原子、硝基、氟原子、氯原子和溴原子等，特别极其优选氢原子和氟原子等。
在通式(I)中，优选HetAr所表示的基团为任选具有取代基的、含有1~3个杂原子的5~10元芳香环，可以列举出呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑和苯并噻唑等，更优选5元环杂芳环，可以列举出呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑等，特别优选可以列举出呋喃、噻吩和噻唑等。
这里，作为杂原子，可以列举出氧原子、硫原子和氮原子等。
此外，在HetAr所表示的基团具有取代基的情况下，作为该取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等，优选可以列举出卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等，更优选可以列举出卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷氨基等。取代基数优选为1~3个，更优选1或2个，更优选1个。此外，HetAr所表示的基团优选无取代。
HetAr所表示的基团也优选下述基团(III-1)和(III-2)。
【化学式10】
Figure BDA00001982056800151
在基团(III-1)和(III-2)中，Z1和Z2彼此独立地代表CRa或氮原子，Z3表示氧原子、硫原子或NRb，这里，Ra和Rb相同或不同，彼此独立地表示选自氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基中的基团。
基团(III-1)和(III-2)中，Z1优选CH以及氮原子，特别优选CH。
基团(III-1)和(III-2)中，Z2优选CH。
基团(III-1)和(III-2)中，Z3优选氧原子和硫原子。
基团(III-1)和(III-2)中，优选Ra和Rb彼此独立地为氢原子、卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等，更优选氢原子、卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷氨基等。
在通式(I)中，X优选碳原子数1~6的直链或者支链的低级亚烷基和碳原子数2~4的直链或者支链的低级亚烯基，更优选碳原子数1~5的直链或者支链的低级亚烷基。
而且，在X表示亚苯基或亚苯硫基时，它们表示无取代的亚苯基或无取代的亚苯硫基。
在通式(I)中，在X所表示的基团具有取代基的情况下，作为该取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、低级烷基、胍基、甲酰基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等，优选卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氨磺酰基等。取代基数优选1~3个，更优选1或2个，更优选1个。此外，X所表示基团也优选无取代。
在通式(I)中，Y优选羰基。
在通式(I)中，A优选-OR5、下述基团(II)、下述基团(IV)、-U-CH(R6’)R7’和-NH-N(R6”)R7”所表示的基团。
此外，在通式(I)中，A优选-OR5、下述基团(II)和下述基团(IV)所表示的基团，其中，特别优选下述基团(IV)所表示的基团。
【化学式11】
Figure BDA00001982056800161
【化学式12】
Figure BDA00001982056800162
在A所表示的基团为-OR5的情况下，作为R5，优选氢原子。
在基团(II)中，优选R6以及R7彼此独立地为氢原子、羟基、低级烷基和低级烷氧基等，特别优选氢原子或碳原子数1~3的低级烷基等。
这里，在R6和R7所表示的基团具有取代基的情况下，作为该取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基磺酰基氨基、任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳硫基、任选具有取代基的芳烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的芳烷硫基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的杂环氧基、任选具有取代基的杂环硫基和氧代基等，优选卤素基、羟基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基羰基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基和氧代基等，特别优选羟基、羧基、磺酸基和低级烷氧基羰基等。取代基数优选1~3个，更优选1或2个。
作为R6与R7结合而形成的环状氨基，优选吡咯烷基和哌啶基等。
在R6与R7结合而形成的环状氨基具有取代基的情况下，作为该取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨磺酰基和氧代基等，优选羟基、羧基、磺酸基、膦酰基和低级烷氧基羰基等。取代基数优选1~3个，更优选1或2个。
在基团(IV)中，R60优选为羧基和磺酸基，特别优选羧基。
在基团(IV)中，D优选为任选具有取代基的低级亚烷基，特别优选碳原子数1~3的低级亚烷基。
在基团(IV)中，在D所表示的基团具有取代基的情况下，作为该取代基，优选卤素基、羟基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基羰基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基和氧代基等，特别优选羟基、羧基、磺酸基和低级烷氧基羰基等。取代基数优选1~3个，更优选1或2个，更优选1个。此外，D所表示的基团优选无取代。
在基团(IV)中，R70优选氢原子、碳原子数1~3的低级烷基和碳原子数1~2的低级烷氧基等，特别优选氢原子、碳原子数1~3的低级烷基等。
在基团(IV)中，在R70所表示的基团具有取代基的情况下，作为该取代基，可以列举出例如，硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基磺酰基氨基、任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳硫基、任选具有取代基的芳烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的芳烷硫基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的杂环氧基、任选具有取代基的杂环硫基和氧代基等，优选卤素基、羟基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基羰基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基和氧代基等，特别优选羟基、羧基、磺酸基和低级烷氧基羰基。取代基数优选1~3个，更优选1或2个，更优选1个。
作为R70与D结合而形成的环状氨基，优选吡咯烷基和哌啶基等。
在R70与D结合而形成的环状氨基具有取代基的情况下，作为该取代基，可以列举出例如硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨磺酰基和氧代基等，优选羟基、羧基、磺酸基、膦酰基和低级烷氧基羰基等。取代基数优选1~3个，更优选1或2个，更优选1个。
在基团(IV)中R60表示羧基、D表示任选具有羧基的低级亚烷基、R70表示任选具有羧基的低级烷基或氢原子的杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐是特别优选的。
下述式中的任一个所示的杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐是优选的。
【化学式13】
Figure BDA00001982056800191
下述式中的任一个所示的杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐也是优选的。
【化学式14】
Figure BDA00001982056800192
【化学式15】
Figure BDA00001982056800201
作为通式(I)所示的杂芳基羧酸酯衍生物或其可药用的盐的优选实施方案，可以列举如下。
[化合物a]
通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
R1表示氢原子、硝基、卤素基或碳原子数1~6的直链或支链烷氧基，
R3表示氢原子或卤素基，
R2以及R4表示氢原子，
HetAr表示分别任选具有选自碳原子数1~6的直链或支链烷基中的1或2个取代基的呋喃、噻吩或噻唑，
X表示
(1)任选具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链亚烷基、
(2)碳原子数2~6的直链或支链亚烯基、
(3)亚苯基或
(4)亚苯硫基，
Y表示羰基或磺酰基，
A表示-OR5(R5表示氢原子)、下述基团(II)、基团(II-2)、或基团(II-3)：
基团(II)：
【化学式16】
Figure BDA00001982056800211
该式中，
R6表示任选具有1个或2个取代基的碳原子数1~6的直链或支链烷基，其中所述取代基选自下组：任选具有羟基的碳原子数6~14的芳基、羟基、羧基、磺酸基、膦酰基、用碳原子数1~6的直链或支链烷基单取代或二取代的氨基、以及氨甲酰基；
R7表示
(1)氢原子、
(2)碳原子数1~6的直链或支链烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基选自碳原子数6~14的芳基、羟基以及羧基，或
(3)碳原子数2~6的直链或支链烯基，
此外，R6与R7可以结合形成分别任选具有1或2个取代基的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基选自羟基以及羧基；
基团(II-2)：
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
该式中，U表示O或S，R6’和R7’相同或不同，彼此独立地表示任选具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链烷基或羧基；
基团(II-3)：
-NH-N(R6”)R7”
(II-3)
式中，R6”和R7”相同或不同，彼此独立地表示任选具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链烷基。
[化合物b]
通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
R1表示氢原子、硝基、卤素基或碳原子数1~6的直链或支链烷氧基，
R3表示氢原子或卤素基，
R2以及R4表示氢原子，
HetAr表示分别任选具有1或2个取代基的呋喃、噻吩或噻唑，其中所述取代基选自碳原子数1~6的直链或支链烷基，
X表示
(1)任选具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链亚烷基、
(2)碳原子数2~6的直链或支链亚烯基、
(3)亚苯基或
(4)亚苯硫基，
Y表示羰基或磺酰基，
A表示-OR5(R5表示氢原子)、下述基团(II)、基团(II-2)、或基团(II-3)：
基团(II)：
【化学式17】
Figure BDA00001982056800221
该式中，
R6表示具有1或2个的取代基的碳原子数1~6的直链或支链烷基，所述取代基选自：任选具有羟基的碳原子数6~14的芳基、羟基、羧基、磺酸基、膦酰基、用碳原子数1~6的直链或支链烷基单取代或二取代的氨基、以及氨甲酰基，
R7表示
(1)氢原子，
(2)任选具有1或2个取代基的碳原子数1~6的直链或支链烷基，所述取代基选自碳原子数6~14的芳基、羟基以及羧基，或
(3)碳原子数2~6的直链或支链烯基，
此外，R6与R7可以结合形成分别具有1或2个取代基的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基选自羟基以及羧基；
基团(II-2)：
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
该式中，U表示O或S，R6’和R7’相同或不同，彼此独立地表示具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链烷基或羧基；
基团(II-3)：
-NH-N(R6”)R7”
(II-3)
该式中，R6”和R7”相同或不同，彼此独立地表示具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链烷基。
[化合物c]
通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
R1表示氢原子、硝基、卤素基或碳原子数1~6的直链或支链烷氧基，
R3表示氢原子或卤素基，
R2以及R4表示氢原子，
HetAr表示分别任选具有1个或2个取代基的呋喃、噻吩或噻唑，所述取代基选自碳原子数1~6的直链或支链烷基，
X表示
(1)任选具有羧基的碳原子数1~6的直链或支链亚烷基、
(2)碳原子数2~6的直链或支链亚烯基、
(3)亚苯基、或
(4)亚苯硫基，
Y表示羰基或磺酰基，
A表示-OR5(R5表示氢原子)或下述基团(IV)：
【化学式18】
Figure BDA00001982056800241
该式中，
R60表示羧基、磺酸基、膦酰基或羟基，
D表示任选具有取代基的碳原子数1~6的直链或支链亚烷基，该取代基选自任选具有的羟基的碳原子数6~14的芳基、羟基、羧基、磺酸基以及氨甲酰基，
R70表示
(1)氢原子、
(2)任选具有1或2个取代基的碳原子数1~6的直链或支链烷基，所述取代基选自碳原子数6~14的芳基、羟基以及羧基，或
(3)碳原子数2~6的直链或支链烯基，
此外，R70与D可以结合形成分别任选具有1或2个取代基的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基选自羟基以及羧基。
作为丝氨酸蛋白酶抑制活性，优选同时抑制胰蛋白酶和肠肽酶的活性。
在本发明的化合物能够形成盐的形态的情况下，优选可药用的盐。作为这样的可药用的盐，例如，对于具有羧基等酸性基团的化合物，可以列举出铵盐、与钠、钾等碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与三乙基胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己基胺等有机胺的盐、与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。对于具有碱性基团的化合物，可以列举出与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐、与乙酸、柠檬酸、安息香酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、单宁酸、丁酸、海苯酸、帕莫酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐、与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。
本发明的化合物还包括光学异构体、立体异构体、互变异构体、阻转异构体、或者它们的任意比例的混合物。它们可以通过本身公知的合成方法、分离方法各自以单品的形式得到。例如，光学异构体可以通过使用光学活性合成中间体、或按常规方法对合成中间体或最终产物的外消旋体进行光学拆分来获得。
本发明的化合物还包括其溶剂合物，例如水合物、醇加合物等。
本发明的化合物还可以前药化。本发明中的前药是指在体内转化而生成本发明的化合物的化合物。例如，在活性本体含有羧基、磷酸基的情况下，可以列举出它们的酯、酰胺等；在活性本体包含羧基的情况下，可以列举出通过氧化代谢而转化成羧基的基团、例如羟甲基等。此外，在活性本体包含氨基的情况下，可以列举出其酰胺、氨基甲酸酯等。在活性本体包含羟基的情况下，可以列举出其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。在对本发明的化合物进行前药化时，可以与氨基酸、糖类结合。
本发明还包括本发明的化合物的代谢物。本发明的化合物的代谢物是指：本发明化合物因生物体内的代谢酶等转化而成的化合物。可以列举出例如，本发明化合物的苯环上因代谢导入羟基而得到的化合物、在本发明化合物的羧酸部分上或者因代谢而添加的羟基上结合葡萄糖醛酸、葡萄糖、氨基酸而成的化合物等。
本发明的化合物或其可药用的盐对于以人为代表的牛、马、犬、小鼠、大鼠等哺乳动物具有良好的血糖升高抑制作用，因此可以作为医药使用，以其本身，或者作为按本身公知的方法与可药用的载体混合而成的药物组合物，通常优选口服施用，也可以通过非口服(例如静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠、软膏、贴布、舌下、滴眼、吸入等途径)施用。用于上述目的的施用量根据作为目的的治疗效果、施用方法、治疗期间、年龄、体重等确定，通过口服或非口服的途径施用时，通常作为成人一日的施用量，口服施用时为1μg~10g、非口服施用时为0.01μg~1g，1日1次~数次。此外，上述药物组合物中本发明的化合物的含量为组合物整体的约0.01重量%~100重量%。
作为本发明的药物组合物中的可药用的载体，可以列举出作为制剂材料常用的各种有机或者无机载体物质，可以列举出例如，固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子、碱性无机盐；液体制剂中的溶剂、增溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、止痛剂等。此外，视需要，还可以使用常规的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料等添加物。
作为这样的药物组合物的剂型，可以制成例如，片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、液剂、糖衣剂、长效剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、锭剂、舌下剂、贴剂、口腔内崩解剂(片)、吸入剂、灌肠剂、软膏剂、贴剂、胶带剂(テープ剤)、滴眼剂，可以使用常规制剂助剂按常规方法来制造。
本发明的药物组合物可以采用制剂技术领域惯用的方法、例如日本药典所述的方法等来制造。以下，对制剂的具体制造方法进行详细描述。
例如，在以口服用制剂的形式制备本发明的化合物的情况下，在加入赋形剂，并视需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，按常规方法制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效剂或糖浆剂等。作为赋形剂，可以使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等；作为粘合剂，可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯基醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮等；作为崩解剂，可以使用例如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等；作为润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等；作为着色剂，可以使用医药品中允许添加者；作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。对于这些片剂或颗粒剂适宜进行糖衣、明胶衣、及其他视需要的包衣当然是没有问题的。
在制备注射剂的情况下，视需要添加pH调整剂、缓冲剂、稳定化剂、防腐剂等，按常规方法制成皮下、肌肉内、静脉内注射剂。
此外，本发明的化合物如前述可以作为糖尿病的治疗或预防剂使用，也可以与通常使用的其他糖尿病治疗剂、糖尿病并发症的治疗或预防剂组合使用。通常使用的糖尿病治疗剂、糖尿病并发症的治疗或预防剂可以列举出例如，胰岛素制剂、胰岛素衍生物、胰岛素样作用剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素抵抗性改善剂、双胍剂、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾糖再吸收抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素样肽-1(7-37)、胰高血糖素样肽-1(7-37)类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、糖基化终末产物生成抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制药物、糖原磷酸化酶抑制药物、抗高脂血症药、食欲抑制剂、脂肪酶抑制药物、降血压剂、末梢循环改善药物、抗氧化剂、糖尿病性神经障碍治疗药物等中的1种或2种以上的组合、混合物。
与本发明的化合物组合使用的药剂可以混合成一剂，也可以将它们分别另行制剂化，或者还可以将它们分别另行制剂化后打包在一个容器中制成组合制剂(药组(set)、药盒(kit)、药包(bag))。
对于组合使用情况下的施用方式没有特殊限制，可以列举出例如，(1)以单一制剂的形式施用、(2)不同制剂以同一施用路径同时施用、(3)不同制剂以同一施用路径错时施用、(4)不同制剂以不同施用路径同时施用、(5)不同制剂以不同施用路径错时施用等。
此外，将本发明的化合物包含在食品中使用也是有用的。
含有本发明的化合物的食品组合物作为糖尿病的治疗或预防用食品是有用的。
本发明的“食品”是指全部食品，除了包括所谓的健康食品在内的一般食品之外，还包括日本消费者厅的保健功能食品制度下的特定保健用食品、营养功能食品，并且还包括膳食补充剂(Dietary Supplement)。
对于本发明的食品组合物的形态没有特殊限制，是能够口服摄取的形态即可，可以是任何形态。
可以列举出例如，粉末、颗粒、小片、硬胶囊、软胶囊、液体(饮料、冻儿饮料(jelly drinks)等)、糖果、巧克力等，它们均可以采用该技术领域本身公知的方法来制造。
可以适宜确定食品组合物中本发明的化合物的含量，以获得指定范围内的适当用量。
本发明的食品组合物视需要可以使用其他食品添加剂。作为这样的食品添加剂可以列举出，调整改良味道的果汁、糊精、环状寡糖、糖类(果糖、葡萄糖等单糖和多糖)、酸味料、香料、抹茶粉末等；还有可改善质地的乳化剂、胶原、全乳粉、增粘多糖类、琼脂等；以及维生素类、蛋壳钙、泛酸钙、其他矿物质类、蜂王浆、蜂蜡、蜂蜜、膳食纤维、伞菌属(agaricus)、壳多糖、脱乙酰壳多糖、类黄酮类、类胡萝卜类、叶黄素、中草药、软骨素、各种氨基酸等作为常规健康食品等的成分使用的那些。
在作为本发明的化合物的通式(I)所表示的杂芳基羧酸酯衍生物中，典型化合物的制造方法如以下所示。
通式(I)中X为低级亚烷基或低级亚烯基，A为-OR5，R5为低级烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)可以如下述地制造。
【化学式19】
Figure BDA00001982056800281
通过使醛(A)(式中E1表示甲基、乙基、叔丁基或苄基等保护基)和Wittig试剂(B)(式中X’与(C)中的HetAr与X’间的次甲基一起表示X或能够化学转化成X的基团)，在例如四氢呋喃等不给本反应带来不良影响的溶剂中、在例如氢化钠等碱的存在下进行反应，能够合成亚烯基衍生物(C)。亚烯基衍生物(C)通过在例如四氢呋喃、甲醇等不给本反应带来不良影响的溶剂中、使用例如氢氧化钠等碱进行水解等脱保护，能够衍生成羧酸衍生物(D)。通过将羧酸衍生物(D)与脒基酚衍生物(E)进行酯化，能够制造作为目标的X表示低级亚烯基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)，此外，通过在制造步骤的任何阶段进行在例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等不给本反应带来不良影响的溶剂中、在氢气氛下用例如10%钯/碳这样的催化剂进行处理的步骤，能够制造X表示低级亚烷基的杂芳基羧酸酯衍生物(F)。
酯化反应可以适用公知方法，可以列举出例如(1)使用酰基卤的方法、(2)使用缩合剂的方法等。
(1)使用酰基卤的方法可以如下进行：在例如二氯甲烷等不给本反应带来不良影响的溶剂中或无溶剂条件下，在例如N,N-二甲基甲酰胺等这样的催化剂的存在下或非存在下，使例如与亚硫酰二氯、草酰氯等反应而得到的酰基氯在例如二氯甲烷或四氢呋喃等不给本反应带来不良影响的溶剂中、在例如吡啶、三乙基胺这样的碱的存在下与醇进行反应。
(2)使用缩合剂的方法可以如下进行：使例如羧酸和醇在例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等不给本反应带来不良影响的溶剂中、在例如吡啶、三乙基胺等碱的存在下或非存在下，与例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)或1,3-二环己基碳化二亚胺等缩合剂进行反应。
通式(I)中A为-OR5、R5为氢原子的杂芳基羧酸酯衍生物(i)可以这样制造：对以使用Wittig试剂(G)(式中E2表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基等保护基)代替Wittig试剂(B)而制得的酯衍生物(H)，进行利用例如氢氧化钠等碱进行的水解、利用例如盐酸或三氟乙酸等酸进行的水解、或在氢气氛下用例如10%钯/碳等进行处理等脱保护。
【化学式20】
Figure BDA00001982056800291
此外，通式(I)中A为基团(II)的杂芳基羧酸酯衍生物(K)可以通过将羧酸、硫代羧酸或磺酸衍生物(i)与胺(J)进行酰胺化来制造。羧酸和硫代羧酸衍生物的酰胺化反应可以通过采用与所述酯化反应相同的反应、将醇换成相应的胺来进行。磺酸衍生物的酰胺化反应可以通过采用与所述酯化反应中的(1)使用酰基卤的方法相同的反应，将醇换成相应的胺来进行。
【化学式21】
Figure BDA00001982056800301
此外，通式(I)中A为基团(II)的杂芳基羧酸酯衍生物(K)还可如下制造。
【化学式22】
Figure BDA00001982056800302
将酯、硫代酯或磺酸酯衍生物(L)脱保护，例如通过利用例如氢氧化钠等碱进行水解、利用例如盐酸或三氟乙酸等酸进行水解、或在氢气氛下用例如10%钯/碳等进行处理，可以得到羧酸、硫代羧酸或磺酸衍生物(M)。通过将羧酸、硫代羧酸或磺酸衍生物(M)与胺(J)进行酰胺化，可以合成酰胺衍生物(N)。通过将酰胺衍生物(N)在例如四氢呋喃、甲醇等不给本反应带来不良影响的溶剂中、使用例如氢氧化钠等碱进行水解，可以得到羧酸衍生物(O)，通过将羧酸衍生物(O)与脒基酚衍生物(E)进行酯化，可以得到作为目标的杂芳基羧酸酯衍生物(K)。
此外，在通式(I)中Y为硫代羰基，A为基团(II)的杂芳基羧酸酯衍生物(S)还可以如下制造。
【化学式23】
Figure BDA00001982056800311
通过使酰胺衍生物(P)在例如甲苯等不给本反应带来不良影响的溶剂中、与例如劳森试剂等反应，可以合成硫代酰胺衍生物(Q)。通过对硫代酰胺衍生物(Q)在例如四氢呋喃、甲醇等不给本反应带来不良影响的溶剂中、使用例如氢氧化钠等碱进行水解，可以得到羧酸衍生物(R)，通过将羧酸衍生物(R)与脒基酚衍生物(E)进行酯化，可以得到作为目标的杂芳基羧酸酯衍生物(S)。
实施例
通过以下的实施例对本发明进行具体说明。它们是本发明的优选实施方式，本发明不受这些实施例的限定。
实施例1：4-脒基-2-硝基苯酚盐酸盐(M-8)的合成
在4-脒基苯酚盐酸盐(1.0g、5.8mmol)中加入浓硫酸(2.5mL)使之溶解，于-15℃加入浓硝酸(0.38mL)。将反应液的温度保持在-15℃~-2℃之间搅拌1小时后，将反应液缓慢地加入到冰水中。缓慢加入碳酸氢钠进行中和，滤出析出的橙色固体。将固体用水和丙酮洗涤后悬浮于甲醇中，向其中加入4N盐酸/二噁烷溶解固体。在溶液中加入二异丙基醚，滤出析出的固体。将固体用二异丙基醚洗涤后进行干燥，得到了以淡黄色粉末的形式得到了标题化合物(0.98g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.40(1H，br)，9.36(2H，br)，9.05(2H，br)，8.42(1H，d，J=2.3Hz)，7.98(1H，dd，J=8.9，2，3Hz)，7.34(1H，d，J=8.9Hz).
MS(ESI)m/z 182(M+H)+
实施例2：4-脒基-2-溴代苯酚三氟乙酸盐(M-9)的合成
将4-脒基苯酚盐酸盐(1.0g、5.8mmol)溶解在甲醇(20mL)中，冷却至-78℃，缓慢加入溴(0.30mL、5.8mmol)的甲醇(10mL)溶液。将反应液缓慢升温至室温并搅拌过夜后，将减压浓缩得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(0.24g、0.73mmol、13%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.58(1H，br)，9.12(2H，br)，8.83(2H，br)，8.04(1H，d，J=2.4Hz)，7.69(1H，dd，J=8.7，2.4Hz)，7.10(1H，d，J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z 215[M(79Br)+H]+，217[M(81Br)+H]+
实施例3：4-脒基-2-氯代苯酚三氟乙酸盐(M-10)的合成
将4-脒基苯酚盐酸盐(0.50g、2.9mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入N-氯琥珀酸酰亚胺(0.39g、2.9mmol)并搅拌过夜。将减压浓缩反应液而得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(0.25g、0.88mmol、30%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.50(1H，br)，9.12(2H，br)，8.81(2H，br)，7.91(1H，d，J=2.3Hz)，7.66(1H，dd，J=8.7，2.3Hz)，7.13(1H，d，J=8.7Hz).
MS(ESI)m/z 171[M(35Cl)+H]+，173[M(37Cl)+H]+
实施例4：4-脒基-2-氟代苯酚三氟乙酸盐(M-11)的合成
在3-氟-4-羟基苯甲腈(3.0g)中加入乙醇(3mL)以及4N盐酸-二噁烷(27mL)，室温搅拌。18小时后进行浓缩，用真空泵进行干燥。然后，将其溶于乙醇(60mL)，加入碳酸铵(10.5g)，室温搅拌。20小时后，加入乙醇(150mL)并过滤固体物，浓缩所得溶液。用高效液相色谱进行纯化，得到了标题化合物(786mg、2.9mmol、13%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，br s)，9.19(2H，br s)，9.02(2H，br s)，7.75(1H，dd，J=2.4，12.0Hz)，7.59(1H，m)，7.18(1H，dd，J=8.4，8.7Hz).
MS(ESI)m/z 155(M+H)+
实施例5：4-脒基-3-氟代苯酚三氟乙酸盐(M-12)的合成
用2-氟-4-羟基苯甲腈代替3-氟-4-羟基苯甲腈，通过与M-11的合成相同的处理得到了标题化合物(收率12%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38-8.61(4H，br)，7.50(1H，dd，J=9.6，8.4Hz)，6.78-6.73(2H，m).
MS(ESI)m/z 155(M+H)+
实施例6：2-(二乙基膦酰基)丙酸叔丁酯(M-13)的合成
将2-溴-丙酸叔丁酯(17.4g、83mmol)与亚磷酸三乙酯(14.5g、87mmol)混合，110℃搅拌过夜。将反应液减压干燥，得到了标题化合物(23.9g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20-4.08(4H，m)，2.92(1H，dq，J=30.6，7.2Hz)，1.48(9H，s)，1.45(3H，d，J=7.2Hz)，1.40-1.30(6H，m).
实施例7：2-(二乙基膦酰基)正丁酸叔丁基(M-14)的合成
将二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1.0g、4.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中，0℃加入60%氢化钠(0.17g、4.4mmol)。室温搅拌30分钟后，将反应液再次冷却至0℃，加入碘乙烷(0.33mL、4.1mmol)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸、水以及饱和食盐水依次洗涤，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷=57/43)纯化，得到了标题化合物(0.92g、3.3mmol、83%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20-4.09(4H，m)，2.76(1H，ddd，J=22.1，10.4，4.3Hz)，2.00-1.83(2H，m)，1.48(9H，s)，1.35(3H，t，J=7.2Hz)，1.34(3H，t，J=7.1Hz)，0.99(3H，td，J=7.5，1.1Hz).
实施例8：2-(二乙基膦酰基)正戊酸叔丁酯(M-15)的合成
用溴丙烷代替碘乙烷，通过与M-14的合成相同的处理得到了标题化合物(收率77%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20-4.09(4H，m)，2.85(1H，ddd，J=22.3，11.2，3.8Hz)，2.05-1.73(4H，m)，1.47(9H，s)，1.45-1.29(6H，m)，0.93(3H，t，J=7.2Hz).
实施例9：1-(二乙基膦酰基)乙磺酸异丙酯(M-16)的合成
(步骤1)乙磺酸异丙酯的合成
在2-丙醇(2.4mL、32mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙基胺(3.5mL、25mmol)与乙磺酰氯(2.0mL、21mmol)，室温搅拌3小时。将反应液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水以及饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤出干燥剂，减压浓缩，得到了标题化合物(2.4g、16mmol、75%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81(1H，sep，J=6.4Hz)，3.25(2H，q，J=7.3Hz)，1.30(6H，d，J=6.4Hz)，1.21(3H，t，J=7.3Hz).
(步骤2)1-(二乙基膦酰基)乙磺酸异丙酯(M-16)的合成
将乙磺酸异丙酯(1.0g、6.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1.57M)(4.6mL、7.2mmol)。于-78℃搅拌20分钟后，向反应液中加入氯磷酸二乙酯(0.52mL、3.6mmol)，继续搅拌30分钟。在反应液中加入1N盐酸后，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=40/60)纯化，得到了标题化合物(0.61g、2.1mmol、58%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.08(1H，sep，J=6.3Hz)，4.29-4.18(4H，m)，3.57(1H，dq，J=19.2，7.3Hz)，1.69(3H，dd，J=15.6，7.3Hz)，1.45(6H，d，J=6.3Hz)，1.37(6H，t，J=6.9Hz)。
实施例10：5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]呋喃-2-羧酸(M-1) 的合成
(步骤1)5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]呋喃-2-羧酸甲酯的合成
将5-甲酰基-2-呋喃羧酸(5g、35.7mmol)溶解于丙酮(100mL)中，室温缓慢滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷/2M己烷溶液(23.2mL、46.4mmol)。室温搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到了5-甲酰基-2-呋喃羧酸甲酯的粗产物。
将溶解有M-13(14.3g、53.6mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)于0℃搅拌下滴加至60%氢化钠(1.86g、46.4mmol)的四氢呋喃(120mL)悬浮液中。室温搅拌30分钟后，于0℃滴加先前所得粗产物的四氢呋喃溶液(30mL)。室温搅拌过夜后，按常规方法进行后处理，用柱色谱(5~10%乙酸乙酯/己烷混合溶剂)抽提目的物，得到了标题化合物(5.55g、20.8mmol、2步58%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(1H，d，J=0.9Hz)，7.22(1H，d，J=3.6Hz)，6.64(1H，d，J=3.6Hz)，3.92(3H，s)，2.21(3H，d，J=0.9Hz)，1.53(9H，s).
MS(ESI)m/z 267(M+H)+
(步骤2)5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]呋喃-2-羧酸甲酯(M-1)的合成
将步骤1所得5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]呋喃-2-羧酸甲酯(1.11g、4.17mmol)溶解于甲醇(7.65mL)中，加入1N氢氧化锂水溶液(6.25mL、6.25mmol)，室温搅拌100分钟。加入1N盐酸水溶液(6.25mL)，搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯和0.5N盐酸水溶液后，抽提有机层，将水层用乙酸乙酯抽提3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠进行脱水干燥，减压蒸馏除去过滤后滤液的溶剂，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.25(2H，m)，6.98(1H，d，J=3.6Hz)，2.15(3H，s)，1.48(9H，s).
MS(ESI)m/z 253(M+H)+
实施例11：5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸(M-2)的合成
(步骤1)5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸甲酯的合成
将(2E)-(5-甲氧基羰基呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸叔丁酯(2.96g、11.1mmol)溶解于甲醇(100mL)中，加入10%钯/碳(0.3g)，在氢气氛下、室温搅拌2小时。反应结束后，采用硅藻土过滤除去钯/碳后，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(2.72g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(1H，d，J=3.3Hz)，6.35(1H，d，J=3.3Hz)，3.76(3H，s)，2.90-2.60(3H，m)，1.34(9H，s)，1.07(3H，d，J=6.9Hz).
(步骤2)5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸(M-2)的合成
将步骤1所得的5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g、3.76mmol)溶解于四氢呋喃(4.5mL)和甲醇(3mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(4.5mL)，搅拌过夜。用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯抽提，用水、饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁进行干燥后，过滤干燥剂，蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(0.98g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.11(1H，s)，6.32(1H，s)，2.95-2.65(3H，m)，2.50(3H，s)，1.35(9H，s).
MS(ESI)m/z 253(M+H)+
实施例12：5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]噻吩-2-羧酸(M-3) 的合成
(步骤1)5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将M-12(2.08g、7.8mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，0℃加入60%氢化钠(0.37g、9.25mmol)，搅拌30分钟。向反应液中加入5-甲酰基-2-噻吩羧酸甲酯(1.02g、6.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和1N盐酸分液后，用水、饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁进行干燥后，用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物(1.18g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(1H，d，J=4.2Hz)，7.69(1H，s)，7.19(1H，d，J=4.2Hz)，3.90(3H，s)，2.19(3H，s)，1.54(9H，s).
(步骤2)5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]噻吩-2-羧酸(M-3)的合成
将步骤1所得的5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]噻吩-2-羧酸甲酯(1.18g、4.19mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入1N氢氧化锂水溶液(4.6mL)，搅拌过夜。用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯抽提。将有机层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(1.06g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(1H，d，J=3.9Hz)，7.66(1H，s)，7.63(1H，d，J=3.9Hz)，7.16(1H，d，J=3.9Hz)，2.16(3H，s)，1.51(9H，s).
MS(ESI)m/z 269(M+H)+
实施例13：5-(2-叔丁氧基羰基丙基)噻吩-2-羧酸(M-4)的合成
使用实施例12的步骤1所得的5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-丙基-1-烯-1-基]噻吩-2-羧酸甲酯，按照与实施例11相同的方法，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(1H，d，J=3.6Hz)，6.85(1H，d，J=3.6Hz)，3.24-2.65(3H，m)，1.42(9H，s)，1.19(3H，d，J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z 271(M+H)+
实施例14：2-[{3-三异丙基甲硅烷基氧基丙基}氨基]乙酸叔丁酯(M-5) 的合成
在3-氨基-1-丙醇(2.0mL、26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(7.2mL、27mmol)，室温搅拌1小时。在反应液中加入三乙基胺(3.7mL、26mmol)和溴乙酸叔丁酯(3.1mL、21mmol)，室温继续搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=97/3)进行纯化，得到了标题化合物(1.85g、5.4mmol、25%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(2H，t，J=5.4Hz)，3.80(2H，s)，3.34(2H，t，J=5.9Hz)，2.03(2H，m)，1.50(9H，s)，1.17-1.07(21H，m).
实施例15：N-(3-三异丙基甲硅烷基氧基丙基)牛磺酸异丙酯(M-7)的合成
(步骤1)乙烯基磺酸异丙酯的合成
将2-氯乙基磺酰基氯(2g、12.3mmol)、异丙醇(1mL)以及吡啶(2.7mL)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌3小时。将反应液用1N盐酸、水依次洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将干燥剂过滤后，蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(1.06g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(1H，dd，J=9.9，16.8Hz)，6.39(1H，d，J=16.8Hz)，6.07(1H，d，J=9.9Hz)，4.81(1H，sep，J=6.3Hz)，1.40(6H，d，J=6.3Hz).
(步骤2)N-(3-三异丙基甲硅烷基氧基丙基)牛磺酸异丙酯(M-7)的合成
将步骤1所得乙烯基磺酸异丙酯(0.3g、2.00mmol)和3-三异丙基甲硅烷基氧基丙基胺(0.9g、3.89mmol)溶解于甲醇(10mL)中，室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物(0.65g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.97(1H，sep，J=6.0Hz)，3.78(2H，t，J=6.9Hz)，3.29(2H，t，J=6.9Hz)，3.13(2H，t，J=6.9Hz)，2.78(2H，t，J=6.9Hz)，1.74(2H，m)，1.42(6H，d，J=6.0Hz)，1.05(21H，m)。
实施例16：(2E)-3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙烯酸三氟 乙酸盐(A-3)的合成
将M-1、4-羟基苄脒盐酸盐(712mg、4.17mmol)、和WSC盐酸盐(869mg、4.53mmol)溶解于吡啶(10mL)中，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂，将生成的固体用二乙醚洗涤，用桐山漏斗滤取后，用干燥器进行干燥，得到了标题化合物(1.46g、3.41mmol、3步82%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，br s)，8.95(2H，br s)，7.91(2H，d，J=8.7Hz)，7.72(1H，d，J=3.9Hz)，7.59(2H，d，J=8.7Hz)，7.43(1H，s)，7.14(1H，d，J=3.9Hz)，2.73(1H，s)，2.24(3H，s).
MS(ESI)m/z 315(M+H)+
实施例17：3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐 (A-6)的合成
在甲醇(3.0mL)中悬浮10%钯/碳(49.5mg)和A-3(495mg、1.16mmol)，1atm的氢气氛下、室温搅拌过夜。反应结束后，进行硅藻土过滤除去钯/碳，然后减压蒸馏除去溶剂，用高效液相色谱(10~40%水(含有0.1%三氟乙酸)/乙腈(含有0.1%三氟乙酸)混合溶剂)抽提目的物，得到了标题化合物(246mg、0.57mmol、49.3%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，br s)，9.10(2H，br s)，7.90(2H，d，J=6.9Hz)，7.61-7.52(3H，m)，6.52(1H，d，J=3.6Hz)，3.13-2.98(1H，m)，2.91-2.70(2H，m)，1.14(3H，d，J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z 317(M+H)+
实施例18：N-{(2E)-3-[5-(4-脒基-2-苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙烯酰 基}-N-(3-羟基丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐(A-12)的合成
(步骤1)3-三异丙基甲硅烷基氧基丙基胺(M-6)的合成
将3-羟基丙基胺(100μL、1.31mmol)溶解于二氯甲烷(4.4mL)中，室温滴加三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(371μL、1.38mmol)。室温搅拌15分钟后，按常规方法进行后处理，得到了标题化合物的粗产物。
(步骤2)N-(3-三异丙基甲硅烷基氧基丙基)-β-丙氨酸叔丁酯(A-12)的合成
将步骤1所得的粗产物溶解于甲苯(3.0mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(173μL、1.19mmol)，加热回流下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(0~4%甲醇/二氯甲烷混合溶剂)进行粗纯化，得到了标题化合物的粗产物。
(步骤3)N-{(2E)-3-[5-(4-脒基-2-苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙烯酰基}-N-(3-羟基丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐(A-12)的合成
将A-3(87mg、0.20mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中后，70℃搅拌10分钟，减压蒸馏除去亚硫酰二氯，得到了酰氯。将所得酰氯溶解于二氯甲烷(500μL)中，向其中加入步骤2所得的胺和吡啶(250μL)，室温搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(含有500μL：5%水)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去三氟乙酸后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，搅拌1小时，用高效液相色谱(5~35%水(含有0.1%三氟乙酸/乙腈(含有0.1%三氟乙酸)混合溶液)抽提目的物，得到了标题化合物(4.0mg、0.007mmol、3.5%)。
MS(ESI)m/z 444(M+H)+
实施例19：N-{(2E)-3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙烯 基}-L-谷氨酸三氟乙酸盐(A-13)的合成
将A-3(49mg、0.11mmol)溶解于亚硫酰二氯(0.5mL)中，70℃加热5分钟。减压蒸馏除去亚硫酰二氯后，将所得残渣溶解于二氯甲烷(0.35mL)中，加入谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐(50.8mg、0.17mmol)和吡啶(0.15mL)，室温搅拌40分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(0.5mL：含有5%水)，室温搅拌2小时。再次蒸馏除去溶剂，加水(0.5mL)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，用高效液相色谱(5~35%水(含有0.1%三氟乙酸/乙腈(含有0.1%三氟乙酸)混合溶液)抽提目的物，得到了标题化合物(32mg、0.06mmol、50%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，br s)，9.02(2H，br s)，8.35(1H，d，J=7.5Hz)，7.91(2H，d，J=8.7Hz)，7.72(1H，d，J=3.3Hz)，7.59(2H，d，J=7.5Hz)，7.18(1H，s)，7.04(1H，d，J=3.3Hz)，4.35-4.22(2H，m)，2.42-2.30(2H，m)，2.22(3H，s)，2.15-1.81(2H，m).
MS(ESI)m/z 444(M+H)+
实施例20：3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-乙基丙酸三氟乙酸盐 (A-29)的合成
(步骤1)[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]-2-乙基丙烯酸叔丁酯的合成
将5-甲酰基-2-呋喃羧酸苄基酯(200mg、0.87mmol)和M-14(364.4mg、1.30mmol)溶解于四氢呋喃(3.0mL)中，0℃加入60%氢化钠(45.3mg、1.13mmol)。除去冰浴后，室温搅拌30分钟。按常规方法进行后处理，得到了标题化合物的粗产物。
(步骤2)3-(5-羟基羰基呋喃-2-基)-2-乙基丙酸叔丁酯的合成
将步骤1所得的粗产物和10%钯/碳(30mg)悬浮于乙醇(3.0mL)，在氢气氛下常温常压搅拌过夜。采用硅藻土过滤除去钯/碳，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物的粗产物。
(步骤3)3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-乙基丙酸三氟乙酸盐(A-29)的合成
将步骤2所得粗产物和4-羟基苄脒盐酸盐(180mg、1.04mmol)溶解于吡啶(3.0mL)中，室温搅拌下加入WSC盐酸盐(217mg、1.13mmol)。室温搅拌100分钟后，减压蒸馏除去溶剂。对于所得残渣，加入三氟乙酸(3.0mL)室温搅拌15分钟后，蒸馏除去溶剂，用柱色谱(5~35%水(含有0.1%三氟乙酸)/乙腈(含有0.1%三氟乙酸)混合溶剂)抽提目的物，得到了标题化合物(225mg、0.57mmol、3步66%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br s)，9.13(2H，br s)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.63-7.49(3H，m)，6.51(1H，d，J=3.6Hz)，3.10-2.82(2H，m)，2.69-2.55(1H，m)，1.64-1.49(2H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz).
MS(ESI)m/z 331(M+H)+
实施例21：N-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基乙酸三氟乙酸盐(A-32)的 合成
(步骤1)5-乙氧基羰基呋喃-2-基乙酸的合成
将5-氯甲基-2-呋喃羧酸乙酯(1.0g、5.3mmol)、碘化钾(0.044g、0.27mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.26g、0.53mmol)溶解于甲酸(25mL)中，一氧化碳气氛下、75℃搅拌6小时。蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液进行分液，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。过滤干燥剂后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物(0.61g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(1H，d，J=3.6Hz)，6.42(1H，d，J=3.6Hz)，4.35(2H，q，J=7.5Hz)，3.83(2H，s)，1.37(3H，t，J=7.5Hz).
MS(ESI)m/z 199(M+H)+
(步骤2)5-乙氧基羰基呋喃-2-基乙酸叔丁酯的合成
将步骤1所得的5-乙氧基羰基呋喃-2-基乙酸(0.61g、3.08mmol)溶解于亚硫酰二氯(10mL)中，70℃搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入叔丁醇(5mL)和三乙基胺(2mL)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物(0.37g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(1H，d，J=3.3Hz)，6.36(1H，d，J=3.3Hz)，4.35(2H，q，J=6.9Hz)，3.68(2H，s)，1.25(9H，s)，1.25(3H，t，J=6.9Hz).
(步骤3)5-叔丁氧基羰基甲基-2-呋喃羧酸的合成
将步骤2所得5-乙氧基羰基呋喃-2-基乙酸叔丁酯(0.37g、1.46mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)，再溶解于1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)中，搅拌过夜。向反应液加入1N盐酸(1.5mL)进行中和后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥，得到了标题化合物(80mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(1H，d，J=3.6Hz)，6.42(1H，d，J=3.6Hz)，3.70(2H，s)，1.47(9H，s).
(步骤4)5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基乙酸三氟乙酸盐(A-32)的合成
将步骤3所得的5-叔丁氧基羰基甲基-2-呋喃羧酸(80mg、0.24mmol)和4-羟基苄脒盐酸盐(80mg、0.46mmol)溶解于吡啶(5mL)中，加入WSC盐酸盐(0.10g、0.52mmol)，搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌30分钟。用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，9.01(2H，s)，7.89(2H，d，J=8.7Hz)，6.64(1H，d，J=3.6Hz)，7.57(3H，m)，3.89(2H，s).
MS(ESI)m/z 289(M+H)+
实施例22：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰 基}-N-(D)-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-35)的合成
将A-33(68mg、0.15mmol)和(D)-天冬氨酸二苄基酯4-甲苯磺酸盐(96mg、0.20mmol)溶解于吡啶(0.5mL)中，加入WSC盐酸盐(44mg、0.23mmol)，室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，加入乙醇(2mL)和10%钯/碳(10mg)，氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩，得到了残渣。将所得残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)纯化，得到了标题化合物(12.7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(br s，2H)，9.19(br s，2H)，8.42-8.31(m，1H)，7.93(d，J=11.4Hz，1H)，7.81-7.69(m，2H)，7.61-7.56(m，1H)，6.56-6.45(m，1H)，4.61-4.42(m，1H)，3.11-2.88(m，2H)，2.87-2.47(m，3H)，1.06(t，J=6.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 450(M+H)+
实施例23：1-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]丙烷-2-磺酸三氟乙酸盐 (A-36)的合成
(步骤1)1-[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]丙烷-2-磺酸异丙酯的合成
使用M-16和4-羟基苄脒盐酸盐，按与实施例20相同的操作得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.33(6H，m)，7.25(1H，d，J=3.7Hz)，6.71(1H，d，J=3.7Hz)，5.36(2H，s)，4.77(1H，sep，J=6.2Hz)，2.45(1H，d，J=1.2Hz)，1.39(3H，d，J=6.2Hz).
(步骤2)1-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]丙烷-2-磺酸三氟乙酸盐(A-36)的合成
将步骤1所得的1-[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]丙烷-2-磺酸异丙基酯在4N盐酸中搅拌过夜后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(2H，br)，8.90(2H，br)，7.87(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(2H，d，J=8.7Hz)，7.51(1H，d，J=3.6Hz)，6.54(1H，d，J=3.6Hz)，2.73-2.57(3H，m)，1.05(3H，d，J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z 353(M+H)+
实施例24：N-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基乙酰基]-(L)-天冬氨酸三 氟乙酸盐(A-39)的合成
将作为实施例21步骤3的副产物所得的5-羧基甲基-2-呋喃羧酸(117mg、0.69mmol)和L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(193mg、0.68mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入WSC盐酸盐(158mg、0.82mmol)和三乙基胺(0.5mL)，搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥。将所得固体(31mg)和4-羟基苄脒盐酸盐(15mg、0.087mmol)溶解于吡啶(5mL)中，加入WSC盐酸盐(30mg、0.16mmol)，搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌30分钟。用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥，得到了标题化合物(23mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，9.09(2H，s)，8.55(1H，d，J=7.8Hz)，7.89(2H，d，J=8.7Hz)，7.56(3H，m)，6.58(1H，d，J=3.6Hz)，4.53(1H，m)，2.89(2H，s)，2.64(2H，m).
MS(ESI)m/z 404(M+H)+
实施例25：(2E)-3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙烯酸三氟 乙酸盐(B-1)的合成
(步骤1)3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙烯酸叔丁酯的合成
将5-(2-(叔丁氧基羰基)-1-丙烯基)-2-噻吩羧酸(0.51g、1.89mmol)和4-羟基苄脒盐酸盐(0.33g、1.89mmol)溶解于吡啶(10mL)中，加入WSC盐酸盐(0.54g、2.8mmol)，搅拌过夜。用高效液相色谱纯化，冷冻干燥得到了标题化合物(0.63g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(2H，s)，8.98(2H，s)，8.07(1H，d，J=3.9Hz)，7.89(2H，d，J=8.7Hz)，7.78(1H，s)，7.63(1H，d，J=3.9Hz)，7.58(1H，d，J=8.7Hz)，2.15(3H，s)，1.49(9H，s).
(步骤2)(2E)-3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙烯酸三氟乙酸盐(B-1)的合成
在3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙烯酸叔丁酯(0.63g)中加入三氟乙酸(5mL)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(0.62g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，s)，9.00(2H，s)，8.09(1H，d，J=3.9Hz)，7.88(3H，m)，7.60(3H，m)，2.18(3H，s).
MS(ESI)m/z 331(M+H)+
实施例26：3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐 (B-6)的合成
将B-1(50mg、0.11mmol)溶解于乙醇/水(1/1)混合溶液(5mL)中，加入催化量的10%钯/碳，氢气氛下室温搅拌5小时。过滤反应液后，蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，9.01(2H，s)，7.91(2H，m)，7.56(1H，d，J=9.0Hz)，7.10(1H，d，J=3.6Hz)，3.37(1H，m)，3.01(1H，m)，2.73(1H，m)，1.13(3H，d，J=4.2Hz).
MS(ESI)m/z 333(M+H)+
实施例27：N-{(2E)-3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙烯酰 基}-N-羟基丙基牛磺酸三氟乙酸盐(B-7)的合成
将B-1(30mg、0.068mmol)悬浮于亚硫酰二氯(4mL)中，70℃搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷(2mL)、M-7(25mg、0.072mmol)和吡啶(50μL)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入4M盐酸(2mL)和乙腈(0.5mL)，室温搅拌二天。用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥得到了标题化合物(4.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，s)，8.91(2H，s)，8.03(1H，d，J=4.2Hz)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.60(2H，d，J=8.7Hz)，7.40(1H，d，J=4.2Hz)，6.84(1H，s)，4.48(1H，br s)，3.55(2H，m)，3.20-3.45(4H，m)，2.70(2H，m)，2.15(3H，s)，1.67(2H，m).
MS(ESI)m/z 496(M+H)+
实施例28：N-{3-[5-(4-脒基-2-硝基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酰 基}-N-(3-羟基丙基)甘氨酸盐酸盐(B-11)的合成
(步骤1)N-{(1E)-3-[5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙烯酰基}-N-[3-(三异丙基甲硅烷基氧基)丙基]甘氨酸叔丁基酯的合成
在实施例12步骤1所得的5-[(1E)-2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-丙基-1-烯-1-基]噻吩-2-羧酸甲酯(600mg、2.13mmol)中加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌10分钟后，减压浓缩反应液。在所得残渣中加入二氯甲烷(15mL)使之溶解，加入草酰氯(0.37mL、4.26mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50μL)室温搅拌15分钟。在将反应液减压浓缩而得到的残渣中加入二氯甲烷(10mL)使之溶解，加入步骤1所得M-5(0.81g、2.34mmol)和吡啶(5mL)。室温搅拌15分钟后，将减压浓缩反应液而得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=80/20)进行纯化，得到了标题化合物(477mg、0.86mmol、40%)。
MS(ESI)m/z 554(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基-2-硝基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酰基}-N-(3-羟基丙基)甘氨酸盐酸盐(B-11)的合成
在步骤1所得的化合物(477mg、0.86mmol)中加入四氢呋喃(15mL)和甲醇(3mL)使之溶解，向其中加入水(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL、1.0mmol)。室温搅拌22小时后，向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.43mL、0.43mmol)再搅拌4小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.2mL、1.2mmol)并搅拌3小时后，加入1N盐酸直至呈酸性。在反应液中加入饱和食盐水，用二氯甲烷抽提3次。将抽提液用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到了残渣(430mg)。
在所得残渣(400mg)中加入乙醇(12mL)和氯仿(50μL)使之溶解，加入10%钯/碳(40mg)，氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到了残渣(335mg)。
在所得残渣(335mg)中加入M-8(209mg、0.96mmol)、WSC盐酸盐(169mg、0.88mmol)以及吡啶(33mL)，室温搅拌15小时。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去三氟乙酸，得到了残渣。在所得残渣中加入水(5mL)和乙腈(2mL)，搅拌过夜后，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物的三氟乙酸盐。
在所得三氟乙酸盐中加入0.1N盐酸(3.6mL)和水(10mL)，冷冻干燥，得到了标题化合物(162mg、0.30mmol、38%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62(2H，br)，9.30(2H，br)，8.64(1H，d，J=2.1Hz)，8.26(1H，dd，J=8.4，2.1Hz)，7.94-7.91(2H，m)，7.14-7.11(1H，m)，4.57-3.77(3H，m)，3.51-2.92(6H，m)，1.62-1.51(2H，m)，1.12-1.04(3H，m).
MS(ESI)m/z 493(M+H)+
实施例29：3-[5-(4-脒基-2-溴苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酸三氟乙 酸盐(B-16)的合成
将M-9(33mg、0.10mmol)、M-4(27mg、0.10mmol)以及WSC盐酸盐(21mg、0.11mmol)溶解于吡啶(1.0mL)中，搅拌过夜后，减压浓缩。在残渣中加入三氟乙酸(1.5mL)，搅拌30分钟后，将减压浓缩得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(9.0mg、0.017mmol、17%)。
MS(ESI)m/z 411[M(79Br)+H]+，413[M(81Br)+H]+
实施例30：(2E)-3-[4-(4-脒基苯氧基羰基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酸三氟 乙酸盐(C-1)的合成
(步骤1)2-甲酰基-4-噻唑羧酸乙酯的合成
将按Bull.Chem.Soc.Jpn.，58，352(1985)合成的2-(二乙氧基甲基)-4-噻唑羧酸乙酯(2.90g、11.8mmol)溶解于丙酮(37.3mL)中，加入1N盐酸水溶液(3.73mL)，60℃加热搅拌4小时。蒸馏除去溶剂后，按常规方法进行后处理，然后得到了标题化合物的粗产物(2.13g)。
(步骤2)3-[4-(乙氧基羧基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酸叔丁酯的合成
0℃于四氢呋喃(38.0mL)中加入60%氢化钠(669mg、15.3mmol)，悬浮状态滴加溶解有M-13(4.17g、15.7mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)，升温至室温。搅拌30分钟后，再次冷却至0℃，滴加溶解有步骤1所得粗产物(2.07g)的四氢呋喃溶液(10mL)。然后升温至室温并室温搅拌过夜。按常规方法进行后处理后，用柱色谱(10~15%乙酸乙酯/己烷混合溶剂)抽提目的物，得到了标题化合物(1.84g、6.19mmol、2步55%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(1H，s)，7.88(1H，t，J=1.2Hz)，4.46(2H，q，J=7.2Hz)，2.30(3H，d，J=1.2Hz)，1.54(9H，s)，1.43(3H，t，J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z 278(M+H)+
(步骤3)(2E)-3-[4-(4-脒基苯氧基羰基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酸三氟乙酸盐(C-1)的合成
使用步骤2所得的3-[4-(乙氧基羧基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酸叔丁酯和4-羟基苄脒盐酸盐进行与实施例16相同的操作，得到了标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.36(2H，br s)，9.09(2H，br s)，7.93(2H，d，J=8.6Hz)，7.75(1H，s)，7.63(2H，d，J=8.6Hz)，2.33(3H，s)，2.30(1H，s).
MS(ESI)m/z 332(M+H)+
对于下述表2-1记载的化合物A-1、A-2、A-4、A-5、A-7、A-9~A-11、A-14~A-21、A-26~A-28、A-30、A-31、A-38、A-40、B-2~B-5、B-10、B-12、B-18、B-20~B-24、C-2和C-3，使用M-1~M-16以及市售试剂，进行与上述实施例19相同的操作，合成了各化合物。而且，对于B-18，按照实施例28步骤2将其转化成盐，从而也得到了其盐酸盐(B-18盐酸盐)。
对于下述表2记载的化合物A-8、A-33、A-34、A-37、B-1、B-8、B-9、B-17和B-24，使用M-1~M-16以及市售试剂，进行与上述实施例17相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-13~B-15，使用M-1~M-16以及市售试剂，进行与上述实施例28相同的操作，合成了各化合物。
实施例31：3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2S-甲基丙酸三氟乙酸盐 (A-41)的合成
(步骤1)5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸甲酯的光学拆分
对于实施例11的步骤1中合成的5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸甲酯(303mg、1.13mmol)，用手性柱通过高效液相色谱(CHIRALCEL(注册商标)OD、20mm×250mm、2-丙醇：正己烷=1：99、1mL/min)进行光学拆分，分别得到了光学活性体(S体：105mg、R体：131mg)。
(步骤2)3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2S-甲基丙酸三氟乙酸盐(A-41)的合成
将步骤1所得光学活性的S体(105mg、0.39mmol)溶解于乙醇(1.3mL)后，加入1N氢氧化锂水溶液(1mol/L、0.47mL、0.47mmol)，室温搅拌4小时。在反应液中加入1N盐酸(0.47mL)后，在减压浓缩得到的残渣中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯抽提有机层，将水层用乙酸乙酯抽提3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠脱水干燥，过滤后减压蒸馏除去滤液的溶剂。
在所得残渣中加入4-脒基苯酚盐酸盐(88mg、0.51mmol)和WSC盐酸盐(112mg、0.59mmol)，溶解于吡啶(1.5mL)中。室温搅拌过夜后，将反应液减压浓缩得到残渣，使之溶解于三氟乙酸(含有5%水、1.5mL)中，室温搅拌2小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(90.0mg、0.209mmol、53%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，br s)，9.08(2H，br s)，7.90(2H，dd，J=6.9，1.8Hz)，7.61-7.49(3H，m)，6.52(1H，d，J=3.6Hz)，3.15-2.98(1H，m)，2.90-2.70(2H，m)，1.14(3H，d，J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z 317(M+H)+
实施例32：3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2R-甲基丙酸三氟乙酸盐 (A-42)的合成
将实施例31的步骤1所得光学活性的R体(130mg、0.48mmol)溶解于乙醇(1.0mL)中后，加入1N氢氧化锂水溶液(1mol/L、0.73mL、0.73mmol)，室温搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸(0.73mL)后，在将减压浓缩得到的残渣中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯抽提有机层，将水层用乙酸乙酯抽提3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠进行脱水干燥，过滤后，减压蒸馏除去滤液的溶剂。
在所得残渣中加入4-脒基苯酚盐酸盐(108mg、0.62mmol)和WSC盐酸盐(138mg、0.72mmol)，溶解于吡啶(1.6mL)中。室温搅拌过夜后，对于将反应液减压浓缩得到的残渣，使之溶解于三氟乙酸(含有5%水、1.6mL)中，室温搅拌2小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(112mg、0.260mmol、54%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，br s)，9.08(2H，br s)，7.90(2H，dd，J=6.9，1.8Hz)，7.61-7.49(3H，m)，6.52(1H，d，J=3.6Hz，)，3.15-2.98(1H，m)，2.90-2.70(2H，m)，1.14(3H，d，J=6.9Hz).
MS(ESI)m/z 317(M+H)+
实施例33：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2S-甲基丙酰基}-L- 天冬氨酸三氟乙酸盐(A-43)的合成
将A-41(31mg、0.072mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，70℃搅拌20分钟。减压蒸馏除去亚硫酰二氯后，将所得的残渣和L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(30.4mg、0.11mmol)溶解于二氯甲烷(350μL)中后，加入吡啶(150μL)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(500μL)，室温搅拌30分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(32mg、0.059mmol、81%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br s)，9.10(2H，br s)，8.32(1H，d，J=8.7Hz)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.54(2H，d，J=8.7Hz)，7.50(1H，d，J=3.3Hz)，6.46(1H，d，J=3.3Hz)，4.59-4.49(1H，m)，3.08-2.47(5H，m)，1.07(3H，d，J=5.4Hz).
MS(ESI)m/z 432(M+H)+
实施例34：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2R-甲基丙酰基}-L- 天冬氨酸三氟乙酸盐(A-44)的合成
将A-42(30.8mg、0.072mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，70℃搅拌20分钟。减压蒸馏除去亚硫酰二氯后，将所得残渣和L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(30.3mg、0.11mmol)溶解于二氯甲烷(350μL)中后，加入吡啶(150μL)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(500μL)，室温搅拌30分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(33mg、0.061mmol、85%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br s)，9.09(2H，br s)，8.36(1H，d，J=8.4Hz)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(2H，d，J=8.7Hz)，7.51(1H，d，J=3.6Hz)，6.50(1H，d，J=3.6Hz)，4.57-4.45(1H，m)，3.05-2.42(5H，m)，1.05(3H，d，J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z 432(M+H)+
实施例35：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2S-甲基丙酰基}-D- 天冬氨酸三氟乙酸盐(A-45)的合成
将A-41(31mg、0.072mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，70℃搅拌20分钟。减压蒸馏除去亚硫酰二氯后，将所得残渣和D-天冬氨酸二苄基酯对甲苯磺酸盐(56.7mg、0.12mmol)溶解于二氯甲烷(350μL)中后，加入吡啶(150μL)，室温搅拌2小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，使之溶解于乙醇(1mL)中，加入10%钯/碳(5mg)，氢气氛下室温搅拌过夜。反应结束后，通过硅藻土过滤除去钯/碳后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-45%)纯化，得到了标题化合物(8.0mg、0.015mmol、19%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br s)，9.09(2H，br s)，8.36(1H，d，J=8.4Hz)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(2H，d，J=8.7Hz)，7.51(1H，d，J=3.6Hz)，6.50(1H，d，J=3.6Hz)，4.57-4.45(1H，m)，3.05-2.42(5H，m)，1.05(3H，d，J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z 432(M+H)+
实施例36：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2R-甲基丙酰基}-D- 天冬氨酸三氟乙酸盐(A-46)的合成
将A-42(34.4mg、0.080mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，70℃搅拌20分钟。减压蒸馏除去亚硫酰二氯后，将所得残渣和D-天冬氨酸二苄基酯对甲苯磺酸盐(58.2mg、0.12mmol)溶解于二氯甲烷(350μL)中后，加入吡啶(150μL)，室温搅拌2小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，使之溶解于乙醇(1mL)中，加入10%钯/碳(5mg)，氢气氛下室温搅拌过夜。反应结束后，通过硅藻土过滤除去钯/碳后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)纯化，得到了标题化合物(33.0mg、0.061mmol、76%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br s)，9.10(2H，br s)，8.32(1H，d，J=8.7Hz)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.54(2H，d，J=8.7Hz)，7.50(1H，d，J=3.3Hz)，6.46(1H，d，J=3.3Hz)，4.59-4.49(1H，m)，3.08-2.47(5H，m)，1.07(3H，d，J=5.4Hz).
MS(ESI)m/z 432(M+H)+
实施例37：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2R-甲基丙酰 基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-25)的合成
(步骤1)(2R)-5-(2-叔丁氧基羰基丙基)噻吩-2-羧酸的合成
使用作为实施例13的中间体所得的5-(2-叔丁氧基羰基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯，像实施例31那样进行了光学拆分。将所得的(2R)-5-(2-叔丁氧基羰基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.18g、0.63mmol)悬浮于甲醇(1.6mL)和四氢呋喃(1.6mL)，加入1N氢氧化锂水溶液(1.6mL)，搅拌过夜。在反应液中加入1N盐酸(2mL)，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到了标题化合物(0.17g)。
MS(ESI)m/z 271(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2R-甲基丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-25)的合成
将所得的(2R)-5-(2-叔丁氧基羰基丙基)噻吩-2-羧酸(0.17g、0.66mmol)、4-脒基-2-氟苯酚盐酸盐(0.27g、0.99mmol)、WSC盐酸盐(0.82g、1.31mmol)溶解于吡啶中，搅拌2小时后，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥得到了白色固体(75mg)。将所得白色固体(30mg、0.06mmol)、L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(20mg、0.07mmol)和WSC盐酸盐(35mg、0.18mmol)溶解于吡啶(3mL)中，搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥得到了标题化合物(28mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，s)，9.12(2H，s)，8.32(1H，d，J=8.0Hz)，7.93(2H，m)，7.74(2H，m)，7.09(1H，d，J=3.6Hz)，4.50(1H，m)，3.16(1H，dd，J=14.8，7.6Hz)，2.90(1H，dd，J=14.8，6.4Hz)，2.75-2.65(2H，m)，2.55(1H，dd，J=8.4，1.2Hz)，1.05(3H，d，J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z 466(M+H)+
实施例38：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2R-异丁基丙酰 基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-26)的合成
(步骤1)2-(二乙基膦酰基)-4-甲基正戊酸叔丁酯(M-17)的合成
使用溴代异丁烷代替碘乙烷，像实施例7那样进行了合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.08-3.98(4H，m)，2.85(1H，ddd，J=22.8，11.4，3.3Hz)，1.85-1.75(1H，m)，1.60-1.45(2H，m)，1.50(9H，s)，1.22(6H，m)，0.88(6H，d，J=7.5Hz).
MS(ESI)m/z 309(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2R-异丁基丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-26)的合成
使用步骤1所得M-17，像实施例12、13以及37那样合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，s)，9.15(2H，s)，8.39(1H，d，J=8.0Hz)，7.93(2H，m)，7.75(2H，m)，7.10(1H，d，J=4.0Hz)，4.51(1H，m)，3.07(1H，dd，J=14.8，8.0Hz)，2.92(1H，dd，J=14.8，6.4Hz)，2.80-2.65(2H，m)，2.55(1H，m)，1.50(2H，m)，1.13(1H，m)，0.80(6H，m).
MS(ESI)m/z 508(M+H)+
实施例39：5-{2-甲基-2-[(2-苯基乙基)氨甲酰基]乙基}呋喃-2-羧酸4-脒 基苯基酯三氟乙酸盐(A-47)的合成
将A-6(50mg、0.12mmol)、苯乙胺(17mg、0.14mmol)以及WSC盐酸盐(46mg、0.24mmol)溶解于吡啶(2mL)中，室温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用高效液相色谱进行纯化，得到了标题化合物(31mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(2H，s)，9.00(2H，s)，8.00(1H，t，J=5.4Hz)，7.87(2H，d，J=8.7Hz)，7.52(2H，m)，7.30-7.10(6H，m)，6.40(1H，d，J=3.3Hz)，3.30-3.20(2H，m)，3.00-2.90(1H，m)，2.70-2.60(4H，m)，1.01(3H，d，J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z 420(M+H)+
实施例40：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}3-哌 啶甲酸三氟乙酸盐(A-52)的合成
将A-6(30mg、0.07mmol)、3-哌啶甲酸叔丁酯(13mg、0.07mmol)以及WSC盐酸盐(63mg、0.33mmol)溶解于吡啶(3mL)中，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，用高效液相色谱进行纯化，得到了标题化合物(20mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，8.98(2H，s)，7.89(2H，m)，7.55(3H，m)，6.48(1H，d，J=3.2Hz)，3.90-3.80(2H，m)，3.55-3.25(2H，m)，3.08-2.98(2H，m)，2.80-2.70(2H，m)，2.10-1.20(4H，m)，1.07(3H，d，J=6.4Hz).
MS(ESI)m/z 428(M+H)+
实施例41：N-{3-[5-(4-脒基-2-甲氧基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-丙酰基}-L- 天冬氨酸三氟乙酸盐(A-53)的合成
(步骤1)4-脒基-2-甲氧基苯酚盐酸盐的合成
在3-甲氧基-4-羟基苯甲腈(2.0g、13.4mmol)中加入乙醇(3mL)和4N盐酸/1,4-二噁烷(27mL)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，溶解于乙醇(50mL)中，加入碳酸铵(6.4g、67mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，加入水，冷冻干燥，得到了标题化合物(1.82g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40-8.70(5H,br s)，7.46(1H,d,J=2.4Hz)，7.40(1H,dd,J=8.4，2.4Hz)，6.97(1H,d,J=8.4Hz)，3.86(3H,s).
MS(ESI)m/z 167(M+H)+
(步骤2)5-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)呋喃-2-羧酸苄基酯的合成
将二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1.54g、6.09mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液于0℃搅拌下滴加至60%氢化钠(0.19g、4.87mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中。室温20分钟搅拌后，加入5-甲酰基-2-呋喃羧酸苄基酯(1.0g、4.06mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，室温搅拌1小时。按常规方法进行后处理，用柱色谱(10~30%乙酸乙酯/己烷混合溶剂)抽提目的物，得到了标题化合物(1.17g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(5H，m)，7.32(1H，d，J=16.0Hz)，7.20(1H，d，J=3.6Hz)，6.62(1H，d，J=3.6Hz)，6.49(1H，d，J=16.0Hz)，5.35(2H，s)，1.50(9H，s).
(步骤3)5-(2-叔丁氧基羰基乙基)呋喃-2-羧酸(M-22)的合成
将5-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)呋喃-2-羧酸苄基酯(0.97g、2.80mmol)溶解于甲醇(50mL)中，加入10%钯/碳(0.1g)，氢气氛下室温搅拌2小时。反应结束后，通过硅藻土过滤除去钯/碳后，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(0.66g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(1H，d，J=3.6Hz)，6.22(1H，d，J=3.6Hz)，3.01(2H，t，J=7.6Hz)，2.63(2H，t，J=7.6Hz)，1.44(9H，s).
MS(ESI)m/z 241(M+H)+
(步骤4)N-{3-[5-(4-脒基-2-甲氧基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-53)的合成
将步骤1所得的4-脒基-2-甲氧基苯酚盐酸盐(63mg、0.31mmol)、M-22(50mg、0.21mmol)以及WSC盐酸盐(80mg、0.42mmol)溶解于吡啶中，搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂，用高效液相色谱进行纯化，得到了白色固体(39mg)。将所得白色固体(20mg)、L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(20mg、0.07mmol)以及WSC盐酸盐(20mg、0.10mmol)溶解于吡啶(3mL)中，搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥，得到了标题化合物(19mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，s)，9.01(2H，s)，8.37(1H，d，J=8.0Hz)，7.57(1H，d，J=2.0Hz)，7.52-7.44(3H，m)，6.47(1H，d，J=2.0Hz)，4.55(1H，m)，3.88(3H，s)，2.97(2H，t，J=7.6Hz)，2.68-2.55(4H，m).
MS(ESI)m/z 448(M+H)+
实施例42：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-丙酰基}-N-(2-羧基乙 基)-甘氨酸三氟乙酸盐(A-54)的合成
(步骤1)N-(2-羧基乙基)甘氨酸二叔丁酯盐酸盐(M-20)的合成
将β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1.0g、5.5mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙基胺(1.52mL、11.1mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.57g、2.9mmol)，搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，用高效液相色谱进行纯化。在含目的物的级分中加入0.1N盐酸(30mL)，冷冻干燥，得到了标题化合物(0.52g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(2H，s)，3.29(2H，t，J=6.4Hz)，2.94(2H，d，J=6.4Hz)，1.51(9H，s)，1.47(9H，s).
MS(ESI)m/z 246(M+H)+
(步骤2)(2E)-3-[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]-2-丙烯酸的合成
在实施例41的步骤2所得的5-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)呋喃-2-羧酸苄基酯(0.15g、0.46mmol)中加入三氟乙酸(3mL)，搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，d，J=15.6Hz)，7.75(1H，d，J=3.6Hz)，7.45-7.35(5H，m)，7.25(1H，d，J=3.6Hz)，6.35(1H，d，J=15.6Hz)，5.34(2H，s).
(步骤3)N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-丙酰基}-N-(2-羧基乙基)甘氨酸三氟乙酸盐(A-54)的合成
将(2E)-3-[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]-2-丙烯酸(40mg、0.15mmol)悬浮于亚硫酰二氯(4mL)中，70℃搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷(2mL)、M-20(42mg、0.16mmol)以及三乙基胺(42μL、0.3mmol)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱进行纯化。将所得固体溶解于乙醇(5mL)中，加入催化量的10%钯/碳，在氢气氛下室温搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，得到了残渣(30mg)。将所得残渣、4-羟基苄脒盐酸盐(15mg、0.09mmol)以及WSC盐酸盐(20mg、0.10mmol)溶解于吡啶(3mL)中，室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥，得到了标题化合物(14mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，8.96(2H，s)，7.89(2H，dd，J=6.8，2.0Hz)，7.54(3H，m)，6.52(0.5H，d，J=3.6Hz)，6.48(0.5H，d，J=3.6Hz)，4.23(1H，s)，3.96(1H，s)，3.60(1H，t，J=6.8Hz)，3.46(1H，t，J=6.8Hz)，2.98-2.85(2H，m)，2.70-2.40(2H，m).
MS(ESI)m/z 418(M+H)+
实施例43：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-丙酰基}-N-烯丙基甘 氨酸三氟乙酸盐(A-55)的合成
(步骤1)N-烯丙基甘氨酸叔丁酯(M-21)的合成
将烯丙基胺(10mL、0.13mol)冷却至0℃，缓慢加入溴乙酸叔丁酯(1.0mL、6.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。0℃搅拌3小时后，减压浓缩反应液。将所得残渣溶解于二乙基醚中，用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将所得溶液减压浓缩，得到了标题化合物的黄色液体(1.15g、6.7mmol、99%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.87(1H，ddt，J=17.1，10.2，6.1Hz)，5.19(1H，ddt，J=17.1，3.2，1.7Hz)，5.11(1H，ddt，J=10.2，3.2，1.2Hz)，3.29(2H，s)，3.25(2H，ddd，J=6.1，1.7，1.2Hz)，1.47(9H，s).
MS(ESI)m/z 172(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-丙酰基}-N-烯丙基甘氨酸三氟乙酸盐(A-55)的合成
将A-37(31.5mg、0.076mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，室温搅拌30分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入M-21(38.9mg、0.23mmol)、二氯甲烷(300μL)以及吡啶(200μL)，室温搅拌25分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(含有5%水、500μL)，室温搅拌35分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(28.3mg、0.056mmol、74%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(1H，br s)，9.26-9.02(2H，m)，7.95-7.86(2H，m)，7.58-7.51(2H，m)，6.52-6.47(3H，m)，5.94-5.62(1H，m)，5.23-5.03(2H，m)，4.13-3.88(4H，m)，3.04-2.91(2H，m)，2.83-2.65(2H，m).
MS(ESI)m/z 400(M+H)+
实施例44：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-L-天冬 氨酸三氟乙酸盐(B-32)的合成
(步骤1)5-(2-叔丁氧基羰基乙基)噻吩-2-羧酸苄基酯的合成
使用5-甲酰基-2-噻吩羧酸苄基酯，像实施例12那样合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(1H，d，J=4.0Hz)，7.61(1H，d，J=16.0Hz)，7.43-7.30(5H，m)，7.18(1H，d，J=4.0Hz)，6.28(1H，d，J=16.0Hz)，5.38(2H，s)，1.52(9H，s).
(步骤2)5-(2-叔丁氧基羰基乙基)噻吩-2-羧酸(M-23)的合成
将步骤1所得的化合物(0.5g、1.45mmol)溶解于甲醇(5mL)和氯仿(0.5mL)中，加入氢氧化钯(0.1g)，氢气氛下室温干燥过夜。将反应液用硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54(1H，d，J=3.3Hz)，6.94(1H，d，J=3.3Hz)，3.04(2H，t，J=7.5Hz)，2.59(2H，t，J=7.5Hz)，1.38(9H，s).
MS(ESI)m/z 257(M+H)+
(步骤3)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-32)的合成
像实施例38那样合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，s)，9.11(2H，s)，8.33(1H，d，J=8.0Hz)，7.93(2H，m)，7.73(2H，m)，7.12(1H，d，J=3.6Hz)，4.55(1H，m)，3.13(2H，t，J=7.2Hz)，2.68(1H，dd，J=12.4，6.0Hz)，2.62-2.55(3H，m).
MS(ESI)m/z 452(M+H)+
实施例45：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-N-烯丙 基甘氨酸三氟乙酸盐(B-38)的合成
将3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酸三氟乙酸盐(38mg、0.084mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，室温搅拌20分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入M-21(18.8mg、0.11mmol)、二氯甲烷(200μL)以及吡啶(300μL)，搅拌90分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(500μL)，室温搅拌30分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(25.5mg、0.047mmol、55%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，br s)，9.07(2H，br)，7.96-7.89(2H，m)，7.79-7.70(2H，m)，7.14(1H，d，J=3.6Hz)，5.92-5.62(1H，m)，5.23-5.06(2H，m)，4.11-3.90(4H，m)，3.21-3.09(2H，m)，2.84-2.62(2H，m).
MS(ESI)m/z 434(M+H)+
实施例46：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酰基}-L-半 胱氨酸三氟乙酸盐(B-39)的合成
(步骤1)L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(M-18)的合成
将L-半胱氨酸(300mg、1.77mmol)溶解于甲醇(12mL)中，0℃缓慢滴加亚硫酰二氯(2.5mL、34mmol)。室温搅拌过夜后，在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入二异丙基醚，使之悬浮。过滤悬浮液，得到了标题化合物的白色结晶(291mg、1.33mmol、75%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(3H，br s)，4.23(1H，m)，3.72(3H，s)，3.00(1H，dd，J=14.3，3.5Hz)，2.92(1H，dd，J=14.3，8.0Hz).
MS(ESI)m/z 184(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酰基}-L-半胱氨酸三氟乙酸盐(B-39)的合成
将B-6(10mg、0.022mmol)、M-18(5.9mg、0.027mmol)以及WSC盐酸盐(6.4mg、0.034mmol)溶解于吡啶(1mL)中，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入4N盐酸(0.5mL)和二噁烷(0.5mL)，60℃搅拌3小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(7.4mg、0.012mmol、56%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br)，8.89(2H，br)，8.22-8.18(1H，m)，7.90-7.86(3H，m)，7.60-7.56(2H，m)，7.12-7.11(1H，m)，4.39-4.33(1H，m)，3.22-2.60(5H，m)，1.09-1.06(3H，m).
MS(ESI)m/z 484(M+H)+
实施例47：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酰基}氨基 甲基膦酸三氟乙酸盐(B-40)的合成
(步骤1)氨基甲基膦酸二乙酯盐酸盐(M-19)的合成
在邻苯二甲酰亚胺甲基膦酸二乙酯(4.56g、15.3mmol)的乙醇(55mL)溶液中加入一水合肼(0.89mL、18.4mmol)，加热回流5小时。滤出不溶物，对于将滤液减压浓缩得到的残渣，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=95/5)进行纯化，在所得油状物(1.21g)中加入水(15mL)和1N盐酸(8.0mL)，通过减压浓缩、冷冻干燥，得到了标题化合物(1.48g、7.27mmol、48%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(3H，br s)，4.12(4H，m)，3.30(2H，d，J=13.5Hz)，1.28(6H，t，J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z 168(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酰基}氨基甲基膦酸三氟乙酸盐(B-40)的合成
使用B-6(10mg、0.022mmol)和M-19(5.5mg、0.027mmol)，像实施例46那样操作，得到了标题化合物(6.6mg、0.012mmol、55%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(2H，br s)，9.20(2H，br s)，7.98(1H，br s)，7.85-7.87(3H，m)，7.50(1H，br s)，7.08(1H，d，J=3.0Hz)，3.17-2.75(5H，m)，1.05(3H，d，J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z 426(M+H)+
实施例48：5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-4-甲基正戊酸三氟乙酸 盐(A-58)的合成
(步骤1)5-(1-羟基-2-甲基丙基-2-烯基)呋喃-2-羧酸苄基酯的合成
将5-甲酰基-2-呋喃羧酸苄基酯(300mg、1.30mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)中，-78℃加入溴化2-丙烯基镁(0.5mol/L四氢呋喃溶液，2.6mL、1.3mmol)搅拌15分钟。在反应液中加入1N盐酸后，升温至室温，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=70/30)进行纯化，得到了标题化合物(332mg、1.23mmol、94%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.33(5H，m)，7.16(1H，d，J=3.3Hz)，6.38(1H，d，J=3.3Hz)，5.33(2H，s)，5.21(1H，s)，5.19(1H，s)，5.05(1H，s)，1.75(3H，s).
(步骤2)(E)-5-(4-乙氧基羰基-2-甲基丁-1-烯基)呋喃-2-羧酸苄基酯的合成
在步骤1所得化合物(332mg、1.23mmol)中加入原甲酸三乙酯(5.0mL、27mmol)以及丙酸(0.020mL、0.27mmol)，138℃搅拌过夜。将反应液用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=90/10)纯化，得到了标题化合物(149mg、0.435mmol、35%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(5H，m)，7.19(1H，d，J=3.5Hz)，6.29(1H，d，J=3.5Hz)，6.16(1H，br s)，5.33(2H，s)，4.14(2H，q，J=7.2Hz)，2.51(4H，br s)，2.05(3H，d，J=0.9Hz)，1.25(3H，t，J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z 343(M+H)+
(步骤3)5-(4-乙氧基羰基-2-甲基丁基)呋喃-2-羧酸的合成
在步骤2所得化合物(149mg、0.435mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入5%钯/碳(15mg)，氢气氛下搅拌9小时。滤出催化剂后，将减压蒸馏除去溶剂所得残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)纯化，得到了标题化合物(75mg、0.30mmol、68%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(1H，d，J=3.4Hz)，6.21(1H，d，J=3.4Hz)，4.13(2H，q，J=7.2Hz)，2.72(1H，dd，J=15.0，6.5Hz)，2.56(1H，dd，J=15.0，7.6Hz)，2.41-2.25(2H，m)，1.99-1.92(1H，m)，1.80-1.68(1H，m)，1.57-1.45(1H，m)，1.25(3H，t，J=7.2Hz)，0.93(3H，d，J=6.7Hz).
MS(ESI)m/z 255(M+H)+
(步骤4)5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-4-甲基正戊酸乙酯三氟乙酸盐的合成
在步骤3所得的化合物(75mg、0.30mmol)、4-脒基苯酚盐酸盐(56mg、0.32mmol)以及WSC盐酸盐(68mg、0.35mmol)中加入吡啶(1.5mL)，室温搅拌过夜。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(80mg、0.16mmol、55%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.14(4H，br s)，7.88(2H，d，J=8.7Hz)，7.54(1H，d，J=3.5Hz)，7.54(2H，d，J=8.7Hz)，6.52(1H，d，J=3.5Hz)，4.03(2H，q，J=7.1Hz)，2.75(1H，dd，J=15.0，6.2Hz)，2.60(1H，dd，J=15.0，7.6Hz)，2.40-2.26(2H，m)，1.92-1.83(1H，m)，1.68-1.56(1H，m)，1.48-1.38(1H，m)，1.16(3H，t，J=7.1Hz)，0.88(3H，d，J=6.7Hz).
MS(ESI)m/z 373(M+H)+
(步骤5)5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-4-甲基正戊酸三氟乙酸盐(A-58)的合成
在步骤4所得的化合物(77mg、0.16mmol)中加入4N盐酸(1mL)和1,4-二噁烷(1mL)，60℃搅拌5小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(33mg、0.072mmol、46%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(4H，br s)，7.88(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(1H，d，J=3.4Hz)，7.54(2H，d，J=8.7Hz)，6.52(1H，d，J=3.4Hz)，1.73-2.37(7H，m)，0.89(3H，d，J=6.7Hz).
MS(ESI)m/z 345(M+H)+
实施例49：N-{5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-4-甲基戊酰基}-L-天 冬氨酸三氟乙酸盐(A-59)的合成
在A-58(30mg、0.065mmol)、L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(17mg、0.059mmol)以及WSC盐酸盐(13mg、0.065mmol)中加入吡啶(1mL)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(23mg、0.040mmol、62%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(2H，br s)，9.10(2H，br s)，8.10(1H，d，J=7.6Hz)，7.89(2H，d，J=8.8Hz)，7.56(2H，d，J=8.8Hz)，7.55(1H，d，J=3.5Hz)，6.53-6.51(1H，m)，4.50-4.43(1H，m)，2.75(1H，dd，J=15.0，6.2Hz)，2.69-2.47(3H，m)，2.25-2.11(2H，m)，1.88-1.81(1H，m)，1.63-1.57(1H，m)，1.41-1.34(1H，m)，0.89(3H，d，J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z 460(M+H)+
实施例50：5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-4-羧基正戊酸三氟乙酸 盐(A-60)的合成
(步骤1)2-{[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基](羟基)甲基}丙基-2-烯酸叔丁酯的合成
将5-甲酰基-2-呋喃羧酸苄基酯(0.2g、0.87mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.52mL)与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(20mg、0.18mmol)混合，搅拌4天。减压蒸馏除去过量的丙烯酸叔丁酯，用硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物(0.26g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.32(5H，m)，7.16(1H，d，J=3.6Hz)，6.39(1H，d，J=3.6Hz)，6.31(1H，s)，5.85(1H，s)，5.55(1H，br s)，5.32(2H，s)，3.40(1H，m)，1.45(9H，s).
MS(ESI)m/z 359(M+H)+
(步骤2)5-[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]-4-叔丁氧基羰基-4-戊烯酸乙酯的合成
将2-{[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基](羟基)甲基}丙基-2-烯酸叔丁酯(90mg、0.25mmol)溶解于原甲酸乙酯(2.0mL、10.9mmol)中，加入丙酸(8mg、0.10mmol)，138℃搅拌5小时。用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物。
MS(ESI)m/z 429(M+H)+
(步骤3)5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-乙氧基-5-氧代戊基]呋喃-2-羧酸的合成
将步骤2所得的5-[5-(苄基氧基羰基)呋喃-2-基]-4-叔丁氧基羰基-4-戊烯酸乙酯溶解于乙醇(5mL)中，加入催化量的10%钯/碳，氢气氛下室温搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，减压浓缩滤液，得到了标题化合物(82mg)。
MS(ESI)m/z 341(M+H)+
(步骤4)5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-4-羧基正戊酸三氟乙酸盐(A-60)的合成
使用5-{2-(叔丁氧基羰基)-5-乙氧基-5-氧代戊基}呋喃-2-羧酸和4-羟基苄脒盐酸盐，按照与实施例46相同的方法，合成了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.31(2H，br s)，9.26(2H，br s)，7.90(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(3H，m)，6.51(1H，d，J=3.6Hz)，3.00(1H，m)，2.90(1H，m)，2.73(1H，m)，2.28(2H，m)，1.77(2H，m).
MS(ESI)m/z 375(M+H)+
实施例51：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-(羧基乙基)丙酰 基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-61)的合成
(步骤1)5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-(2-乙氧基羰基)乙基丙酸三氟乙酸盐的合成
将实施例50的步骤3所得的5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-乙氧基-5-氧代戊基]呋喃-2-羧酸(82mg、0.19mmol)、4-羟基苄脒盐酸盐(65mg、0.33mmol)以及WSC盐酸盐(92mg、0.50mmol)溶解于吡啶(3mL)中，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌30分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱进行纯化，得到了标题化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z 403(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-(羧基乙基)丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-61)的合成
使用5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-(2-乙氧基羰基)乙基丙酸三氟乙酸盐和4-羟基苄脒盐酸盐，按照与实施例46相同的方法，合成了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，9.06(2H，s)，8.40(1H，m)，8.89(2H，d，J=8.7Hz)，7.55(2H，d，J=8.7Hz)，7.50(1H，d，J=3.3Hz)，6.48(1H，m)，4.50(1H，m)，2.95-2.40(5H，m)，2.22(2H，m)，1.80-1.60(2H，m).
MS(ESI)m/z 490(M+H)+
实施例52：N-{3-[4-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}-L-天 冬氨酸三氟乙酸盐(A-62)的合成
(步骤1)4-乙氧基羰基呋喃-2-羧酸的合成
将3-呋喃羧酸乙酯(1.4g、10.0mmol)溶解于乙酸(10mL)中，加入溴(1.6g、10.0mmol)，搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=80/20)纯化。将所得粗级分溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入乙酸钯(0.18g、0.78mmol)、三苯基膦(0.41g、1.55mmol)、三乙基胺(2.2mL、15.5mmol)以及水(0.7mL、38.8mmol)，在一氧化碳气氛下80℃搅拌过夜。在反应液中加入1N盐酸后，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残渣用高效液相色谱纯化，得到了标题化合物(0.47g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(1H，s)，7.37(1H，s)，4.26(2H，q，J=6.9Hz)，1.28(3H，t，J=6.9Hz).
(步骤2)5-羟基甲基-3-呋喃羧酸乙酯的合成
将4-乙氧基羰基呋喃-2-羧酸(0.47g、2.53mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入三乙基胺(0.53mL、3.80mmol)和氯甲酸乙酯(0.29mL、3.04mmol)后，室温搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，在滤液中加入水(0.23mL、12.7mmol)和硼氢化钠(0.19g、5.06mmol)，搅拌过夜。在反应液中加入1N盐酸后，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=50/50)纯化，得到了标题化合物(0.34g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(1H，s)，6.64(1H，s)，4.62(2H，s)，4.32(2H，q，J=6.9Hz)，1.34(3H，t，J=6.9Hz).
(步骤3)5-甲酰基-3-呋喃羧酸乙酯的合成
将5-羟基甲基-3-呋喃羧酸乙酯(0.34g、2.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入二氧化锰(1.4g、15.9mmol)，搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，通过减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(0.26g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.65(1H，s)，8.75(1H，s)，7.80(1H，s)，4.62(2H，s)，4.27(2H，q，J=6.9Hz)，1.30(3H，t，J=6.9Hz).
(步骤4)5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-3-羧酸的合成
0℃将M-13(0.62g、2.33mmol)搅拌下滴加至60%氢化钠(0.74g、1.86mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中。室温搅拌20分钟后，0℃滴加5-甲酰基-3-呋喃羧酸乙酯(0.26g、1.55mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。室温搅拌过夜后，按常规方法进行后处理，用柱色谱进行纯化，得到了油状物(0.37g)。将所得油状物溶解于乙醇(10mL)中，加入10%钯/碳(0.04g)，氢气氛下室温搅拌5小时。反应结束后，通过硅藻土过滤除去钯/碳，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于四氢呋喃(1.9mL)和甲醇(0.95mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.9mL)，搅拌过夜。在反应液中加入1N盐酸(2.5mL)，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到了标题化合物(0.33g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(1H，s)，6.34(1H，s)，2.85(1H，dd，J=14.7，7.5Hz)，2.70-2.55(2H，m)，1.33(9H，s)，1.03(3H，d，J=6.6Hz).
(步骤5)N-{3-[4-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-62)的合成
使用5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-3-羧酸、4-羟基苄脒以及L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐，按照与实施例40相同的方法得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(2H，s)，9.05(2H，s)，8.51(1H，s)，8.24(0.5H，d，J=7.8Hz)，8.26(0.5H，d，J=7.8Hz)，7.89(2H，d，J=8.7Hz)，7.52(2H，d，J=8.7Hz)，6.61(0.5H，s)，6.58(0.5H，s)，4.54(1H，m)，3.10-2.80(5H，m)，1.02(3H，m).
MS(ESI)m/z 432(M+H)+
实施例53：3-[4-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酸三氟乙 酸盐(A-63)的合成
使用实施例52的步骤4所得的5-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-3-羧酸以及M-11代替M-1以及4-羟基苄脒盐酸盐，通过与实施例16相同的操作得到了标题化合物(收率52%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(1H，br s)，9.41(2H，br s)，9.18(2H，br s)，8.62(1H，d，J=0.8Hz)，7.92(1H，dd，J=11.6，1.6Hz)，7.76-7.70(2H，m)，6.63(1H，d，J=0.8Hz)，2.99(1H，dd，J=15.0，6.6Hz)，2.83-2.72(2H，m)，1.11(3H，d，J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z 335(M+H)+
实施例54：N-{3-[2-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-4-基]-2-甲基丙酰基}-L-天 冬氨酸三氟乙酸盐(A-67)的合成
(步骤1)4-甲酰基-2-呋喃羧酸苄基酯的合成
将3-糠醛(0.96g、10mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入N,N’-二甲基乙二胺(1.08mL、10.0mmol)、对甲苯磺酸一水合物(10mg、0.11mmol)，105℃搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液分层后，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于四氢呋喃(20mL)中，-78℃滴加1.54N的正丁基锂/己烷溶液(3mL)，搅拌1小时。在反应液中加入干冰，室温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得残渣中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.55g、4.0mmol)以及苄基溴(2.04g、11.9mmol)，60℃搅拌过夜。在反应液中加入1N盐酸后，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物(0.33g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(1H，s)，8.17(1H，s)，7.52(1H，s)，7.45-7.35(5H，m)，5.37(2H，s).
(步骤2)4-(2-叔丁氧基羰基丙基)呋喃-2-羧酸的合成
像实施例52的步骤4那样，得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(1H，s)，7.10(1H，s)，2.65-2.55(3H，m)，1.35(9H，s)，1.04(3H，d，J=6.8Hz).
(步骤3)N-{3-[2-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-4-基]-2-甲基丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-67)的合成
像实施例52的步骤5那样，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(2H，s)，8.97(2H，s)，8.23(1H，m)，7.90-7.80(3H，m)，7.55(2H，d，J=8.4Hz)，7.47(1H，s)，4.48(1H，m)，3.10-2.90(3H，m)，2.70-2.50(2H，m)，1.02(3H，m).
MS(ESI)m/z 432(M+H)+
实施例55：3-[4-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酸三氟乙 酸盐(B-51)的合成
(步骤1)5-(2-叔丁氧基羰基丙基)噻吩-3-羧酸的合成
用3-噻吩羧酸甲酯代替3-呋喃羧酸乙酯、用氢氧化钯代替钯/碳、用氢氧化锂代替氢氧化钠，像实施例52的步骤1~步骤4那样合成了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(1H，d，J=1.2Hz)，7.25(1H，d，J=1.2Hz)，3.13(1H，dd，J=14.8，8.0Hz)，2.86(1H，dd，J=14.8，6.4Hz)，2.66(1H，m)，1.45(9H，s)，1.16(3H，d，J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z 271(M+H)+
(步骤2)3-[4-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐(B-51)的合成
使用步骤1所得化合物以及M-11代替M-1以及4-脒基苯酚盐酸盐，通过与实施例16相同的操作得到了标题化合物(收率58%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(1H，br s)，9.41(2H，br s)，9.18(2H，br s)，8.53(1H，d，J=1.2Hz)，7.93(1H，dd，J=10.6，1.0Hz)，7.74-7.75(2H，m)，7.38(1H，d，J=1.2Hz)，3.12(1H，dd，J=15.3，7.8Hz)，2.98(1H，dd，J=15.3，6.0Hz)，2.71(1H，m)，1.13(3H，d，J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z 351(M+H)+
实施例56：N-{3-[4-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-L-天冬 氨酸三氟乙酸盐(B-54)的合成
(步骤1)5-(2-叔丁氧基羰基乙基)噻吩-3-羧酸的合成
使用二乙基膦酰基乙酸叔丁酯代替M-13，像实施例55的步骤1那样进行了合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(1H，d，J=1.2Hz)，7.17(1H，d，J=1.2Hz)，3.00(2H，t，J=6.4Hz)，2.58(2H，t，J=6.4Hz)，1.38(9H，s).
MS(ESI)m/z 257(M+H)+
(步骤2)N-{3-[4-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-54)的合成
使用步骤1所得的化合物，像实施例55以及实施例38那样合成了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(2H，br s)，9.09(2H，br s)，8.49(1H，s)，8.30(1H，d，J=8.0Hz)，7.92(1H，d，J=8.0Hz)，7.73(2H，m)，7.38(1H，s)，4.55(1H，m)，3.07(2H，t，J=7.6Hz)，2.70-2.55(4H，m).
MS(ESI)m/z 452(M+H)+
实施例57：N-{4-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]苯甲酰基}-L-天冬氨 酸三氟乙酸盐(A-68)的合成
将4-脒基苯酚盐酸盐(50mg、0.29mmol)溶解于吡啶(1.5mL)中，加入4-(5-氯羰基呋喃-2-基)安息香酸乙酯(81mg、0.29mmol)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入4N盐酸/二噁烷(2mL)和水(1mL)，60℃搅拌过夜后，减压浓缩。在所得残渣中加入L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(22mg、0.078mmol)、WSC盐酸盐(15mg、0.078mmol)以及吡啶(1mL)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时后，对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(17mg、0.029mmol、10%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(2H，br s)，8.98(2H，br s)，8.88(1H，d，J=8.0Hz)，8.01(4H，s)，7.93(2H，d，J=8.8Hz)，7.79(1H，d，J=3.6Hz)，7.62(2H，d，J=8.8Hz)，7.48(1H，d，J=3.6Hz)，4.80-4.75(1H，m)，2.87(1H，dd，J=16.0，5.6Hz)，2.73(1H，dd，J=16.0，8.0Hz).
MS(ESI)m/z 466(M+H)+
实施例58：N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]苯甲酰基}-L-天冬氨 酸三氟乙酸盐(A-71)的合成
(步骤1)5-(3-甲氧基羰基苯基)呋喃-2-羧酸的合成
在5-溴呋喃-2-羧酸(0.50g、2.6mmol)、3-甲氧基羰基苯硼酸(0.52g、2.9mmol)、四(三苯基膦)钯(45mg、0.039mmol)以及碳酸氢钠(0.49g、5.9mmol)中加入甲苯(3.5mL)、四氢呋喃(3.0mL)以及水(3.5mL)，90℃搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯洗涤后，在水层中加入1N盐酸使之呈酸性，用乙酸乙酯抽提。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩，得到了标题化合物的淡黄色粉末(0.58g、2.3mmol、91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(1H，d，J=1.6Hz)，8.06-8.01(2H，m)，7.54(1H，dd，J=8.0，7.6Hz)，7.42(1H，d，J=3.6Hz)，6.89(1H，d，J=3.6Hz)，3.97(3H，s).
MS(ESI)m/z 247(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]苯甲酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(A-71)的合成
使用步骤1所得化合物(100mg、0.41mmol)以及4-脒基苯酚盐酸盐(70mg、0.41mmol)代替B-6以及M-18，通过与实施例46的步骤2相同的操作得到了羧酸，在所得羧酸中加入L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(114mg、0.41mmol)、WSC盐酸盐(93mg、0.48mmol)以及吡啶(5mL)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(5mL)。室温搅拌2小时后，对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(15mg、0.026mmol、6%)。
MS(ESI)m/z 466(M+H)+
实施例59：O-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}-D-苹 果酸三氟乙酸盐(A-72)的合成
将A-6(34.5mg、0.08mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，70℃搅拌15分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中，加入D-苹果酸二苄基酯(37.8mg、0.12mmol)和二氯甲烷(350μL)、吡啶(150μL)，室温搅拌25分钟。将反应液减压浓缩后，加入水，冷冻干燥过夜。冷冻干燥后，加入钯/碳(10mg)和乙醇(1mL)，室温搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，除去钯/碳后，对于将滤液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、15-55%)进行纯化，得到了标题化合物(14.4mg、0.026mmol、33%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，br s)，9.01(2H，br s)，7.89(2H，d，J=8.7Hz)，7.56(2H，d，J=8.7Hz)，7.54(1H，s)，6.61-6.49(1H，m)，5.28-2.19(1H，m)，3.39-2.60(5H，m)，1.24-1.04(3H，m).
MS(ESI)m/z 433(M+H)+
实施例60：S-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}硫代 苹果酸三氟乙酸盐(A-73)的合成
(步骤1)S-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}硫代苹果酸二乙酯三氟乙酸盐的合成
将A-6(30mg、0.070mmol)溶解于亚硫酰二氯(500μL)中，60℃搅拌10分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入硫代苹果酸二乙酯(21.6mg、0.105mmol)、二氯甲烷(350μL)以及吡啶(150μL)，室温搅拌45分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-45%)进行纯化，得到了标题化合物(40mg、0.065mmol、93%)。
(步骤2)S-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}硫代苹果酸三氟乙酸盐(A-73)的合成
在步骤1所得的S-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙酰基}硫代苹果酸二乙酯三氟乙酸盐(40mg、0.065mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液：水=3：1(500μL)，60℃搅拌过夜。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、10-45%)进行纯化，得到了标题化合物(5.0mg、0.0089mmol、14%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(2H，s)，9.15(2H，s)，7.93-7.87(2H，m)，7.59-7.51(3H，m)，6.54(1H，d，J=3.6Hz)，4.37-4.28(1H，m)，3.21-3.03(2H，m)，3.01-2.62(3H，m)，1.25-1.13(3H，m).
MS(ESI)m/z 449(M+H)+
实施例61：(N’-羧基甲基-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙 烷}酰肼)乙酸三氟乙酸盐(A-74)的合成
(步骤1)N,N-双(叔丁氧基羰基甲基)-N’-苄基氧基羰基肼的合成
将苄基氧基羰基肼(3.0g、18mmol)、溴乙酸叔丁酯(7.9mL、54mmol)以及二异丙基乙基胺(6.3mL、36mmol)溶解于甲苯(30mL)中，75℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和食盐水，用二氯甲烷抽提3次。用无水硫酸钠干燥，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，得到了标题化合物(5.8g、15mmol、81%)。
1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ7.40-7.20(5H，m)，7.00(1H，br s)，5.20(2H，s)，3.60(4H，s)，1.45(18H，s).
MS(ESI)m/z 397(M+H)+
(步骤2)N,N-双(叔丁氧基羰基甲基)肼的合成
将步骤1所得的化合物(5.8g、15mmol)溶解于甲醇(60mL)中，加入10%钯/碳(M)(3.0g)，氢气氛下搅拌过夜。将反应液用滤器过滤，浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇=9/1)进行纯化，得到了标题化合物(2.9g、11mmol、76%)。
1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ3.60(4H，s)，1.45(18H，s).
MS(ESI)m/z 261(M+H)+
(步骤3)(N’-羧基甲基-{3-[5-(4-脒基苯氧基羰基)呋喃-2-基]-2-甲基丙烷}酰肼)乙酸三氟乙酸盐(A-74)的合成
在步骤2所得的化合物(15mg、0.056mmol)中加入A-6(20mg、0.046mmol)、WSC盐酸盐(13mg、0.070mmol)以及吡啶(1mL)，室温搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时后，对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(13mg、0.023mmol、50%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(2H，br s)，9.59(1H，s)，9.34(2H，br s)，9.04(2H，br s)，7.89(2H，d，J=8.7Hz)，7.54(2H，d，J=8.7Hz)，7.49(1H，d，J=3.5Hz)，6.45(1H，d，J=3.5Hz)，3.70(4H，s)，2.93(1H，dd，J=14.6，7.8Hz)，2.78-2.70(2H，m)，1.03(3H，d，J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z 447(M+H)+
实施例62：N-{5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]噻吩-2-基羰基}-L-天 冬氨酸三氟乙酸盐(B-59)的合成
(步骤1)2,2’-联噻吩-5,5’-二羧酸的合成
在2,2’-联噻吩(0.50g、3.0mmol)中加入四氢呋喃(10mL)使之溶解，室温氩气氛下加入正丁基锂(2.76M己烷溶液、2.4mL、6.6mmol)，50℃搅拌30分钟。冷却至室温后，在反应液中吹入二氧化碳。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用己烷进行洗涤，得到了以标题化合物的锂盐作为主成分的黄色粉末(0.97g)。将所得粉末溶解于水中，加入1N盐酸直至呈酸性，滤取析出物，得到了标题化合物的绿色粉末(0.55g、2.2mmol、72%)。
MS(ESI)m/z 255(M+H)+
(步骤2)N-{5-[5-(4-脒基苯氧基羰基)噻吩-2-基]噻吩-2-基羰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-59)的合成
在步骤1所得的化合物(0.20g、0.79mmol)、4-脒基苯酚盐酸盐(0.14g、0.79mmol)以及WSC盐酸盐(0.18g、0.94mmol)中加入吡啶(10mL)，室温搅拌过夜。在反应液中加入L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(0.22g、0.79mmol)以及WSC盐酸盐(0.18g、0.79mmol)，室温再搅拌过夜。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时后，对于将反应液减压浓缩得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(1.4mg、0.0023mmol、0.3%)。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+
实施例63：N-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基乙酰基]-L-天冬氨酸 三氟乙酸盐(B-60)的合成
(步骤1)5-叔丁氧基羰基甲基-2-噻吩羧酸的合成
将5-溴甲基-2-噻吩羧酸甲基酯(2.6g、10.4mmol)以及氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.5g、1.02mmol)溶解于甲酸(30mL)中，75℃一氧化碳气氛下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，加入亚硫酰二氯(10mL)，70℃搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入叔丁醇(10mL)和三乙基胺(2mL)，搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入水，抽提乙酸乙酯。浓缩抽提液，纯化硅胶柱色谱，得到了0.62g的油状物。将油状物(0.42g)溶解于甲醇(4.1mL)中，加入1N氢氧化锂水溶液(4.1mL)，搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸(5mL)进行中和后，用高效液相色谱进行纯化，冷冻干燥得到了标题化合物(29mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(1H，d，J=4.0Hz)，6.96(1H，d，J=4.0Hz)，3.78(2H，s)，1.48(9H，s).
(步骤2)5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基乙酸三氟乙酸盐的合成
将步骤1所得的化合物(29mg、0.12mmol)以及M-11(34mg、0.18mmol)悬浮于吡啶(3mL)中，加入WSC盐酸盐(70mg、0.36mmol)，搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌15分钟。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、5-35%)进行纯化，得到了标题化合物(19mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，br s)，9.14(2H，br s)，7.97(1H，d，J=3.6Hz)，7.94(1H，m)，7.80(2H，m)，7.20(1H，d，J=3.6Hz)，4.05(2H，s).
MS(ESI)m/z 323(M+H)+
(步骤3)N-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基乙酰基]-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-60)的合成
使用步骤2所得化合物，像实施例37那样得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，br s)，9.10(2H，br s)，8.64(1H，d，J=4.0Hz)，7.98(2H，m)，7.75(2H，m)，7.14(1H，d，J=3.6Hz)，4.55(1H，m)，3.90(2H，s)，3.08-2.98(1H，m)，2.70-2.60(1H，m).
MS(ESI)m/z 438(M+H)+
实施例64：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻唑-2-基]-甲基丙酰基}-L- 天冬氨酸三氟乙酸盐(C-4)的合成
(步骤1)5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基噻唑的合成
将5-羟基甲基噻唑(5.0g、43mmol)、咪唑(7.4g、109mmol)以及二异丙基乙基胺(14g、109mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.1g、87mmol)，室温搅拌20小时。在反应液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)进行分液，将有机层用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，s)，7.70(1H，s)，4.90(2H，s)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s).
(步骤2)5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-2-甲酰基噻唑的合成
将步骤1所得的化合物(4.5g、20mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，-78℃滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(16mL、40mmol)。将反应液于-78℃搅拌35分钟后，滴加N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，-30℃搅拌1小时。在反应液中加入水和2N盐酸进行中和后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶色谱纯化，得到了标题化合物(1.6g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.91(1H，s)，7.89(1H，s)，4.95(2H，s)，0.90(9H，s)，0.10(6H，s).
(步骤3)5-[2-(叔丁氧基羰基)-1-丙烯基]-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基噻唑的合成
0℃在60%氢化钠(0.12g、3.0mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中加入M-13(0.92g、2.57mmol)，搅拌35分钟。加入步骤2所得的化合物(0.5g、2.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，室温搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)进行分液，将有机层用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物(0.68g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.70(1H，s)，4.93(2H，s)，2.29(3H，s)，1.53(9H，s)，0.92(9H，s)，0.11(6H，s).
(步骤4)5-[2-(叔丁氧基羰基)丙基]-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基噻唑的合成
将步骤3所得化合物(0.5g、1.4mmol)溶解于乙醇(20mL)中，加入钯/碳(0.1g)，氢气氛下(55psi)、50℃搅拌20小时。过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(0.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(1H，s)，4.82(2H，s)，3.32-3.23(1H，m)，3.01-2.91(1H，m)，2.89-2.80(1H，m)，1.38(9H，s)，1.17(3H，d，J=6.8Hz)，0.87(9H，s)，0.05(6H，s).
(步骤5)5-[2-(叔丁氧基羰基)丙基]-2-甲酰基甲基噻唑的合成
在氟化四正丁基铵(0.39g、1.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入步骤4的化合物(0.30g、0.76mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和水进行分液，将有机层用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶色谱纯化，得到了油状物(0.16g)。将所得油状物溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入二氧化锰(0.27g、3.0mmol)，回流过夜。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶色谱纯化，得到了油状物(0.10g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(1H，s)，8.27(1H，s)，3.42-3.34(1H，m)，3.11-3.03(1H，m)，2.96-2.89(1H，m)，1.39(9H，s)，1.20(3H，d，J=6.9Hz).
(步骤6)5-[2-(叔丁氧基羰基)丙基]噻唑-2-羧酸的合成
在步骤5所得化合物(1.8g、7.0mmol)的叔丁醇(27.1mL)溶液中加入水(6.0mL)、2-甲基-2-丁烯(3.7g、52.9mmol)、磷酸二氢钠(3.1g、17.6mmol)以及亚氯酸钠(3.2g、35.2mmol)，室温搅拌20分钟。蒸馏除去溶剂，加入水和碳酸氢钠溶液，将pH调整至8-9。将反应液用乙酸乙酯洗涤后，在水层中加入2N盐酸，调整pH至5-6。将水层用乙酸乙酯抽提后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ13.44(1H，br s)，8.21(1H，s)，3.30-3.20(1H，m)，3.18-3.03(1H，m)，2.91-2.84(1H，m)，1.35(9H，s)，1.14(3H，d，J=7.2Hz).
(步骤7)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻唑-2-基]-甲基丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(C-4)的合成
使用步骤6所得化合物，像实施例37那样得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(2H，s)，9.16(2H，s)，8.62(1H，s)，8.36(1H，m)，7.95(1H，dd，J=11.0，2.0Hz)，7.76(2H，m)，4.50(1H，m)，3.30(1H，m)，3.10-2.85(1H，m)，2.75-2.55(3H，m)，1.10(3H，m).
MS(ESI)m/z 467(M+H)+
实施例65：3-{3-[4-(4-脒基苯氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-(羧基甲基)丙 酰胺}丙酸三氟乙酸盐(C-5)的合成
(步骤1)3-[4-(乙氧基羧基)噻唑-2-基]丙烯酸叔丁酯的合成
使用实施例30的步骤1所得2-甲酰基-4-噻唑羧酸乙酯和二乙基膦酰基乙酸叔丁酯，像实施例30那样得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.75(1H，d，J=16.0Hz)，6.64(1H，d，J=16.0Hz)，4.45(2H，q，J=6.8Hz)，1.53(9H，s)，1.42(3H，t，J=6.8Hz).
(步骤2)2-[(1E)-2-{[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基][3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]氨甲酰基}乙基-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯的合成
将步骤1所得化合物(0.45g、1.51mmol)溶解于三氟乙酸(10mL)中，搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，得到了白色固体(0.36g)。将白色固体(0.26g、1.06mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(0.15mL、1.75mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入M-20(0.32g、1.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和吡啶(0.25mL)，搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(0.5H，s)，8.19(0.5H，s)，7.80(0.5H，d，J=15.2Hz)，7.74(0.5H，d，J=14.8Hz)，7.39(0.5H，d，J=15.2Hz)，7.08(0.5H，d，J=14.8Hz)，4.43(2H，m)，4.23(1H，s)，4.13(1H s)，3.81(1H，t，J=6.8Hz)，3.71(1H，t，J=6.8Hz)，2.62(2H，m)，1.43(21H，m).
(步骤3)2-(2-{[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基][3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]氨甲酰基}乙基)-1,3-噻唑-4-羧酸的合成
将步骤2所得化合物(0.4g、0.85mmol)溶解于甲醇(9mL)和氯仿(1mL)中，加入氢氧化钯(0.08g)，氢气氛下室温搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤后，蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于甲醇(1mL)中，加入1N氢氧化锂水溶液(1.55mL)，搅拌3小时。用1N盐酸进行中和后，用乙酸乙酯进行抽提。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(0.26g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(1H，s)，4.12(1H，s)，4.02(1H，s)，3.69(1H，t，J=6.8Hz)，3.60(1H，t，J=6.8Hz)，3.43-3.35(2H m)，3.01(1H，t，J=6.8Hz)，2.77(1H，t，J=6.8Hz)，2.58-2.48(2H，m)，1.45(18H，m).
(步骤4)3-{3-[4-(4-脒基苯氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-(羧基甲基)丙酰胺}丙酸三氟乙酸盐(C-5)的合成
使用步骤3所得化合物，像实施例37那样得到了标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(2H，s)，9.02(2H，s)，8.72(1H，s)，7.91(2H，d，J=8.4Hz)，7.57(2H，d，J=8.4Hz)，4.22(1H，s)，3.97(1H，s)，3.65-3.30(4H，m)，2.95(1H，t，J=6.8Hz)，2.75(1H，t，J=6.8Hz)，2.55(1H，t，J=6.8Hz)，2.45(1H，t，J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z 449(M+H)+
实施例66：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基]丙酰 基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-61)的合成
(步骤1)1,3-二甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)咪唑啉的合成
将2-甲酰基-3-甲基噻吩(3.0g、23.8mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(2.3g、26.2mmol)溶解于甲苯(80mL)中，120℃搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物(3.1g、15.8mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(1H，d，J=5.2Hz)，6.77(1H，d，J=5.2Hz)，3.79(1H，s)，3.40-3.33(2H，m)，2.60-2.55(2H，m)，2.25(9H，s).
(步骤2)5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-羧酸苄基酯的合成
将步骤1所得1，3-二甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)咪唑啉(3.1g、15.8mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，-78℃滴加2.76当量的正丁基锂/己烷溶液(6.9mL)，搅拌30分钟。在反应液中加入干冰，室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得残渣中加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)、碳酸钾(6.54g、47.4mmol)以及苄基溴(8.0g、46.8mmol)，60℃搅拌3小时。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物(1.84g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(1H，s)，7.63(1H，s)，7.45-7.35(5H，m)，5.35(2H，s)，2.57(3H，s).
(步骤3)(E)-3-(5-苄基氧基羰基-3-甲基噻吩-2-基)-2-丙烯酸叔丁酯的合成
0℃将溶解有二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(0.44g、1.74mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液搅拌下滴加至60%氢化钠(0.055g、1.38mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液中。室温搅拌30分钟后，0℃滴加步骤2所得5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-羧酸苄基酯(0.3g、1.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。室温搅拌2小时后，按常规方法进行后处理，用硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(1H，d，J=15.6Hz)，7.55(1H，s)，7.45-7.35(5H，m)，6.23(1H，d，J=15.6Hz)，5.32(2H，s)，2.31(3H，s)，1.52(9H，s).
(步骤4)3-(5-羟基羰基-3-甲基噻吩-2-基)丙酸叔丁酯的合成
将步骤3所得(E)-3-(5-苄基氧基羰基-3-甲基噻吩-2-基)-2-丙烯酸叔丁酯(1.42g、4.12mmol)溶解于乙醇(12mL)中，加入10%钯/碳(142mg)，氢气氛下室温搅拌过夜。反应结束后，通过硅藻土过滤除去钯/碳后，减压蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物(1.02g、3.77mmol、92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(1H，s)，2.98(2H，t，J=7.6Hz)，2.51(2H，t，J=7.6Hz)，2.11(3H，s)，1.43(9H，s).
(步骤5)3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基]丙酸三氟乙酸盐的合成
将步骤4所得化合物(1.02g、3.77mmol)、M-11(1.08g、5.66mmol)以及WSC盐酸盐(1.45g、7.55mmol)溶解于吡啶(10ml)中，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，蒸馏除去溶剂后，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)纯化，得到了标题化合物(535mg、1.15mmol、31%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，br s)，9.14(2H，br s)，7.96-7.89(1H，m)，7.86(1H，s)，7.77-7.71(2H，m)，3.05(2H，t，J=7.2Hz)，2.61(2H，t，J=7.2Hz)，2.22(3H，s).
MS(ESI)m/z 351(M+H)+
(步骤6)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基]丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-61)的合成
将步骤5所得化合物(432mg、0.93mmol)、天冬氨酸二叔丁基酯(393mg、1.40mmol)以及WSC盐酸盐(357mg、1.86mmol)溶解于吡啶(3.0mL)中，室温搅拌。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入三氟乙酸(3.0mL)，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩后，将所得残渣用高效液相色谱(水-乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(474mg、0.82mmol、88%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(2H，br s)，9.11(2H，br s)，8.29(1H，d，J=7.2Hz)，7.92(1H，d，J=11.2Hz)，7.84(1H，s)，7.77-7.71(2H，m)，4.57-4.46(1H，m)，3.03(2H，t，J=7.6Hz)，2.71-2.49(4H，m)，2.21(3H，s).
MS(ESI)m/z 466(M+H)+
实施例67：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-N-烯丙 基-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-63)的合成
(步骤1)N-烯丙基-L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐的合成
将L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(1.0g、3.5mmol)溶解于乙腈(7ml)中，加入碳酸钾(0.98g、7.1mmol)以及烯丙基溴(0.29mL、3.4mmol)，室温搅拌过夜。过滤除去不溶物，对于将滤液减压浓缩得到的残渣，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=95/5)进行纯化，得到了N-烯丙基-L-天冬氨酸二叔丁基酯(0.50g、1.8mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86(1H，dddd，J=17.2，10.2，6.1，5.9Hz)，5.16-5.21(1H，m)，5.06-5.10(1H，m)，3.47(1H，dd，J=6.8，5.9Hz)，3.30-3.36(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，2.60(1H，dd，J=15.7，5.9Hz)，2.51(1H，dd，J=15.7，6.8Hz)，1.47(9H，s)，1.45(9H，s).
MS(ESI)m/z 286(M+H)+
将所得的N-烯丙基-L-天冬氨酸二叔丁基酯溶解于乙腈(10mL)中，加入水(17mL)和1N盐酸(1.8mL、1.8mmol)。将溶液减压浓缩后，冷冻干燥，得到了标题化合物(0.54g、1.7mmol、47%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(2H，br s)，5.84-5.94(1H，m)，5.48(1H，d，J=17.2Hz)，5.41(1H，d，J=9.6Hz)，4.11(1H，br s)，3.65(2H，br s)，2.96(1H，br d，J=17.8Hz)，2.86(1H，dd，J=17.8，5.8Hz)，1.45(9H，s)，1.44(9H，s).
MS(ESI)m/z 286(M+H)+
(步骤2)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]丙酰基}-N-烯丙基-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-63)的合成
使用步骤1所得N-烯丙基-L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐、M-11以及M-23，像实施例33那样操作，得到了标题化合物(收率24%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56-9.10(4H，m)，7.98-7.89(2H，m)，7.79-7.70(2H，m)，718-7.09(1H，m)，5.95-5.65(1H，m)，5.46-4.95(2H，m)，4.61-4.48(1H，m)，4.18-3.84(2H，m)，3.71-2.41(6H，m).
MS(ESI)m/z 492(M+H)+
实施例68：N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酰 基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-64)的合成
(步骤1)5-氯甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯的合成
将5-甲酰基噻吩-2-羧酸(5.27g、33.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(8.1g、37.1mmol)以及N，N-二甲基氨基吡啶(0.41g、3.39mmol)溶解于叔丁醇(120mL)和二氯甲烷(40mL)中，搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入0.5N盐酸水溶液，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣溶解于四氢呋喃(100mL)和甲醇(10mL)中，0℃加入硼氢化钠(1.28g、33.7mmol)，搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入0.5N盐酸水溶液，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将所得残渣溶解于二氯甲烷(100mL)中，0℃加入甲磺酰氯(2.87mL、37.1mmol)和二异丙基乙基胺(8.9mL、51.1mmol)，搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入0.5N盐酸水溶液，用乙酸乙酯抽提。将抽提液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物(7.5g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(1H，d，J=4.0Hz)，7.04(1H，d，J=4.0Hz)，4.75(2H，s)，1.57(9H，s).
(步骤2)3-(5-羧基噻吩-2-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
将二异丙基胺(478μL、3.40mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，-78℃搅拌15分钟后，滴加2.6当量正丁基锂/己烷溶液(1.31mL、3.40mmol)。滴加后，0℃搅拌30分钟，-78℃滴加异丁酸(158μL、1.70mmol)。滴加结束后，0℃搅拌20分钟，然后，0℃加入溶解于四氢呋喃(1.5mL)中的5-氯甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯(360mg、1.55mmol)，室温搅拌过夜。在反应液中加入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液进行分液，分离有机层。将水层用乙酸乙酯抽提3次后，将有机层合并，用饱和食盐水进行洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到了标题化合物的粗产物。
(步骤3)N-[3-(5-羧基噻吩-2-基)-2,2-二甲基丙酰基]-L-天冬氨酸二甲基酯的合成
将步骤2所得粗产物溶解于亚硫酰二氯(3.0mL)中，60℃搅拌30分钟。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入L-天冬氨酸二甲基酯盐酸盐(460mg、2.33mmol)、二氯甲烷(1.0mL)以及吡啶(2.0mL)，室温搅拌1小时。在将反应液减压浓缩得到的残渣中加入三氟乙酸(3.0mL)，室温搅拌5小时。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(水―乙腈、分别含0.1%三氟乙酸)进行纯化，得到了标题化合物(59.7mg、0.16mmol、4步收率10%)。
MS(ESI)m/z 372(M+H)+
(步骤4)N-{3-[5-(4-脒基-2-氟苯氧基羰基)噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酰基}-L-天冬氨酸三氟乙酸盐(B-64)的合成
将步骤3所得化合物(56mg、0.15mmol)、M-11(43.1mg、0.23mmol)以及WSC盐酸盐(57.8mg、0.30mmol)溶解于吡啶(500μL)中，室温搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，用苯共沸后，加入4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(750μL)和水(250μL)，60℃搅拌过夜。对于将反应液减压浓缩得到的残渣，用高效液相色谱(乙腈-水、分别含0.1%三氟乙酸、10-40%)进行纯化，得到了标题化合物(11mg、0.019mmol、12%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(2H，br s)，9.10(2H，br s)，7.96-7.89(3H，m)，7.79-7.71(2H，m)，7.07(1H，d，J=4.0Hz)，4.57(1H，dt，J=7.2，6.8Hz)，3.13(2H，s)，2.76(1H，dd，J=16.4，6.8Hz)，2.58(1H，dd，J=16.4，6.8Hz)，1.14(3H，s)，1.13(3H，s).
MS(ESI)m/z 480(M+H)+
对于下述表2记载的化合物B-37，使用M-20，进行与上述实施例18相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物A-22、A-23、A-24、A-25、A-66、B-33、B-35、B-52以及B-53，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例33以及34相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-36，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例35相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物B-27、B-28以及B-29，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例38相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物A-48、A-49、A-50以及A-51，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例39相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-30、B-31以及B-34，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例40相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-45，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例44以及46相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物B-46，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例44以及47相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物A-57、B-41以及B-44，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例46相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物A-56、B-42以及B-43，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例47相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物A-64以及A-65，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例47以及52相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物A-70，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例47以及57相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物B-47以及B-48，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例48相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-49以及B-50，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例49相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-55，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例55以及56相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物A-69、B-56以及B-57，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例57相同的操作，合成了各化合物。
对于下述表2记载的化合物B-58，使用M-1~M-23以及市售试剂，进行与上述实施例58相同的操作，进行了合成。
对于下述表2记载的化合物B-62、B-65以及B-66，使用M-11、M-23以及市售试剂，进行与上述实施例33相同的操作，进行了合成。
合成中间体化合物M-1~M-16的结构式和物性值示于表1-1以及表1-2，M-17~M-23的结构式和物性值示于表1-3。
【表1-1】
Figure BDA00001982056800811
【表1-2】
Figure BDA00001982056800821
【表1-3】
Figure BDA00001982056800831
化合物A-1~A-40、B-1~B-24、C-1~C-3的结构式和物性值示于表2-1~表2-10，A-41~A-74、B-25~B-66、C-4、C-5的结构式和物性值示于表2-11~表2-22。
【表2-1】
Figure BDA00001982056800841
【表2-2】
【表2-3】
Figure BDA00001982056800861
【表2-4】
【表2-5】
Figure BDA00001982056800881
【表2-6】
Figure BDA00001982056800891
【表2-7】
Figure BDA00001982056800901
【表2-8】
Figure BDA00001982056800911
【表2-9】
【表2-10】
Figure BDA00001982056800931
【表2-11】
Figure BDA00001982056800941
【表2-12】
【表2-13】
Figure BDA00001982056800961
【表2-14】
Figure BDA00001982056800971
【表2-15】
Figure BDA00001982056800981
【表2-16】
Figure BDA00001982056800991
【表2-17】
Figure BDA00001982056801001
【表2-18】
Figure BDA00001982056801011
【表2-19】
Figure BDA00001982056801021
【表2-20】
Figure BDA00001982056801031
【表2-21】
Figure BDA00001982056801041
【表2-22】
Figure BDA00001982056801051
测试例1：胰蛋白酶抑制活性的测定
使用96孔板(#3915、Costar公司)，将受试化合物25μL与混于200mMTris-HCl缓冲液(pH8.0)中的20μM荧光酶底物(Boc-Phe-Ser-Arg-AMC)50μL混合后，添加人胰蛋白酶(Sigma公司)25μL。使用荧光读板器fmax(MolecularDevices公司)，根据激发波长355nm、荧光波长460nm的时间变化，测定了反应速度。由受试化合物浓度、反应速度的倒数、以及酶底物的Km值，采用Dixon绘图计算出了Ki值。结果如表3所示。
测试例2：肠肽酶抑制活性的测定
使用96孔板(#3915、Costar公司)，将受试化合物25μL、400mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)25μL、以及0.5mg/mL荧光酶底物(Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-β-Naphtylamide)25μL混合后，添加重组人肠肽酶(R&D Systems公司)25μL。使用荧光读板器fmax(Molecular Devices公司)，根据激发波长320nm、荧光波长405nm的时间变化测定了反应速度。由受试化合物浓度、反应速度的倒数、以及酶底物的Km值，采用Dixon绘图计算出Ki值。结果如表3所示。
【表3-1】
【表3-2】
Figure BDA00001982056801071
【表3-3】
Figure BDA00001982056801081
【表3-4】
Figure BDA00001982056801091
【表3-5】
Figure BDA00001982056801101
这样可以确认：本发明的化合物显示良好的肠肽酶抑制活性和良好的胰蛋白酶抑制活性。因此表明，具有肠肽酶和胰蛋白酶的抑制活性的本发明的化合物对于降低蛋白质、脂质和糖类的消化能力、肥胖症以及高脂血症的治疗以及预防药物是有效的。
测试例3：抗糖尿病作用的评价
购入已知自然发病肥胖2型糖尿病的KK-Ay/JCL小鼠(雄性、5-7周龄、日本Clea株式会社)，经过1周的预备饲养期后，以体重、饱食时血糖作为指标进行分组，每组6只。动物单独饲养在聚碳酸酯笼中，通过给水瓶使其自由摄取水。在测试期间中，使其自由摄取粉末饲料CRF-1(Oriental酵母工业株式会社)，其中按5.6mg/100g或16.8mg/100g混合有受试化合物(B-18盐酸盐、B-20盐酸盐、A-28盐酸盐、B-23盐酸盐、或B-32盐酸盐)。对照组仅给予CRF-1。1周的施用期间后，从动物的尾静脉采集血液6μL，使用ACCU-CHEK Aviva(日本Roche株式会社)测定血糖值。结果如表4所示。采用Dunnett的多重比较或Student氏t检验，检验到了与对照组之间的显著差异(显著水平小于5%)。这样，受试化合物显示出显著的降血糖作用。这表明：具有肠肽酶抑制活性和胰蛋白酶抑制活性的本发明的化合物，显示出抑制血糖升高或降血糖作用。此外还表明，本发明的化合物通过显示抑制血糖升高或降血糖作用，显示胰岛素抵抗性改善作用，作为肥胖症、糖尿病并发症或代谢综合征的预防或治疗剂是有用的。
【表4】
Figure BDA00001982056801121
Figure BDA00001982056801122
Figure BDA00001982056801123
工业实用性
本发明的胰蛋白酶和肠肽酶抑制化合物可以作为糖尿病或糖尿病性并发病的治疗或预防药物的有效成分使用。
本申请要求在日本申请的特愿2009-277827以及特愿2010-214406的优先权，其内容全部并入本说明书中。

Claims (22)

1.下述通式(I)所示的化合物或其可药用盐：
【化学式1】
Figure FDA00001982056700011
式中，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地为氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基，
HetAr表示任选具有取代基的杂芳香环，
X表示任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基、任选具有取代基的低级亚炔基、亚苯基、或亚苯硫基，
Y表示羰基、硫羰基或磺酰基，
A表示：-OR5(R5表示氢原子或低级烷基)；
下述基团(II)：
【化学式2】
Figure FDA00001982056700021
式中R6和R7相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，或者，R6与R7可以结合形成任选具有取代基的环状氨基；
下述基团(II-2)：
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
式中U表示O或S，R6’和R7’相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、羧基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，或者，R6’与R7’可以结合形成任选具有取代基的环状氨基；
或下述基团(II-3)：
-NH-N(R6”)R7”
(II-3)
式中R6”和R7”相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，或者，R6”与R7”可以结合形成任选具有取代基的环状氨基。
2.下述通式(I)所示的化合物或其可药用盐：
【化学式3】
Figure FDA00001982056700031
式中，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地为氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基，
HetAr表示任选具有取代基的杂芳香环，
X表示任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基、或任选具有取代基的低级亚炔基，
Y表示羰基、硫羰基或磺酰基，
A表示-OR5(R5表示氢原子或低级烷基)或下述基团(II)：
【化学式4】
式中，R6和R7相同或不同，彼此独立地表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基或任选具有取代基的低级烷氧基，或者，R6与R7可以结合形成任选具有取代基的环状氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中R1、R2、R3和R4彼此独立地表示氢原子、硝基或卤素基。
4.权利要求1~3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中HetAr表示任选具有取代基的含有1~3个杂原子的5~10元芳香环。
5.权利要求1~4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中-HetAr-表示如下述基团(III-1)或(III-2)所示的杂芳香环基：
【化学式5】
在基团(III-1)和(III-2)中，Z1和Z2彼此独立地表示CRa或氮原子，Z3表示氧原子、硫原子或NRb，其中，Ra和Rb相同或不同，彼此独立地表示氢原子、硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、或氨磺酰基。
6.权利要求1~5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中-HetAr-是含有权利要求5所述的如基团(III-1)或(III-2)所示的杂芳香环的基团，
在基团(III-1)和(III-2)中，Z1和Z2彼此独立地表示CRa或氮原子，Z3表示氧原子或硫原子。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中X表示任选具有取代基的低级亚烷基或任选具有取代基的低级亚烯基，该取代基选自卤素基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基以及低级酰基。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中Y表示羰基或磺酰基。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中A表示-OR5(R5表示氢原子或低级烷基)。
10.权利要求1~8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中A表示下述基团(IV)：
【化学式6】
Figure FDA00001982056700061
在基团(IV)中，R60表示羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基羰基、或羟基，
D表示任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基或任选具有取代基的低级亚炔基，该取代基选自硝基、卤素基、氰基、羟基、巯基、氨基、胍基、甲酰基、低级酰基、羧基、磺酸基、膦酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氧基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基磺酰基氨基、任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳硫基、任选具有取代基的芳烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的芳烷硫基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的杂环氧基、任选具有取代基的杂环硫基和氧代基，
R70表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、或任选具有取代基的低级烷氧基，或者，R70与D可以结合形成任选具有取代基的环状氨基。
11.权利要求1~8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中在通式(I)中，
A表示权利要求10所述的基团(IV)，
在基团(IV)中，R60表示羧基、磺酸基、低级烷氧基羰基、或羟基，
D表示任选具有取代基的低级亚烷基，该取代基选自卤素基、羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、磺酸基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基磺酰基氨基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的杂环基和氧代基，
R70表示氢原子、羟基、任选具有取代基的低级烷基、或任选具有取代基的低级烷氧基，或者，R70与D可以结合形成任选具有取代基的环状氨基。
12.权利要求1~11中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，在通式(I)中R1、R2、R3和R4彼此独立地表示氢原子、硝基、或氟原子，
HetAr表示各自任选具有取代基的呋喃、噻吩或噻唑。
13.下述任一化合物或其可药用盐：
【化学式7】
Figure FDA00001982056700071
14.下述任一化合物或其可药用盐：
【化学式8】
【化学式9】
Figure FDA00001982056700082
15.一种药物组合物，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
16.一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
17.一种消化道内丝氨酸蛋白酶抑制剂，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
18.一种胰蛋白酶和肠肽酶的双重抑制剂，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
19.一种血糖升高抑制剂或降血糖剂，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
20.一种用于糖尿病的预防或治疗药物，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
21.一种胰岛素抵抗性改善药物，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
22.一种用于肥胖症、高脂血症、糖尿病性并发症或代谢综合征的预防或治疗药物，其包含权利要求1~14中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
CN201080063274.5A 2009-12-07 2010-12-07 杂芳基羧酸酯衍生物 Active CN102822154B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-277827 2009-12-07
JP2009277827 2009-12-07
JP2010-214406 2010-09-24
JP2010214406 2010-09-24
PCT/JP2010/071929 WO2011071048A1 (ja) 2009-12-07 2010-12-07 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102822154A true CN102822154A (zh) 2012-12-12
CN102822154B CN102822154B (zh) 2016-06-01

Family

ID=44145592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080063274.5A Active CN102822154B (zh) 2009-12-07 2010-12-07 杂芳基羧酸酯衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (4) US8609715B2 (zh)
EP (1) EP2511271B1 (zh)
JP (1) JP5482800B2 (zh)
CN (1) CN102822154B (zh)
DK (1) DK2511271T3 (zh)
ES (1) ES2532201T3 (zh)
PL (1) PL2511271T3 (zh)
WO (1) WO2011071048A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170487A (zh) * 2014-02-13 2016-11-30 武田药品工业株式会社 杂环化合物
CN106458965A (zh) * 2014-03-11 2017-02-22 Ea制药株式会社 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体
US9969705B2 (en) 2014-02-13 2018-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9969709B2 (en) 2013-03-13 2018-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Guanidinobenzoic acid ester compound
CN108148026A (zh) * 2018-01-25 2018-06-12 华中科技大学 一种催化羰化制备2,5-呋喃二甲酸的方法
CN112105604A (zh) * 2018-05-09 2020-12-18 株式会社Lg化学 表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物
CN113121516A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 中国科学院化学研究所 一种化合物及卡宾催化5-氯甲基糠醛制备该化合物的方法
CN115385878A (zh) * 2022-07-12 2022-11-25 浙江海洋大学 一种天然活性化合物拟诺呋喃及其制备方法、应用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5959116B2 (ja) 2011-06-07 2016-08-02 Ｅａファーマ株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
EP2757093B1 (en) 2011-09-15 2016-12-07 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound
US9024044B2 (en) * 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
EP3118197A4 (en) * 2014-03-11 2017-08-09 EA Pharma Co., Ltd. Production method for heteroarylcarboxylic acid ester derivative, production intermediate thereof, and crystal
JPWO2016104630A1 (ja) * 2014-12-26 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2016114285A1 (ja) 2015-01-15 2016-07-21 国立大学法人大阪大学 多能性幹細胞からの角膜上皮細胞の分化誘導
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
JP6634070B2 (ja) * 2015-03-27 2020-01-22 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2017170826A1 (ja) * 2016-03-30 2017-10-05 味の素株式会社 グルカゴン様ペプチド－１受容体作用増強活性を有する化合物
CA3081564A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Ube Industries, Ltd. Double-headed protease inhibitor
JP6773938B2 (ja) * 2018-08-27 2020-10-21 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358960B1 (en) * 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2006050999A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
US20080009537A1 (en) * 2004-11-08 2008-01-10 Yoshiki Sakai Therapeutic Agent for Diabetes Comprising Protease-Inhibiting Compound
JP2008266174A (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kowa Co アミジノフェノール誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤
WO2009071601A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Obe Therapy Biotechnology Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55161385A (en) 1979-06-01 1980-12-15 Hitachi Ltd Package erroneous insertion detecting system
JPS56161385A (en) 1980-05-16 1981-12-11 Torii Yakuhin Kk Ester derivative
ES2132535T3 (es) * 1994-09-20 1999-08-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados de amidinofenol como inhibidores de proteasa.
JP2009277827A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Panasonic Corp コンデンサ
JP5469354B2 (ja) 2009-03-16 2014-04-16 公立大学法人首都大学東京 管加工装置及び管加工方法
JP5959116B2 (ja) 2011-06-07 2016-08-02 Ｅａファーマ株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358960B1 (en) * 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US20080009537A1 (en) * 2004-11-08 2008-01-10 Yoshiki Sakai Therapeutic Agent for Diabetes Comprising Protease-Inhibiting Compound
WO2006050999A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
JP2008266174A (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kowa Co アミジノフェノール誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤
WO2009071601A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Obe Therapy Biotechnology Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASAHI MATSUSHIMA等: "Inhibition of enteropeptidase by antitrypsin drugs", 《BIOMEDICAL RESEARCH》 *
姜凤超: "《药物设计学》", 31 January 2007, 北京：化学工业出版社 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9969709B2 (en) 2013-03-13 2018-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Guanidinobenzoic acid ester compound
CN105051008B (zh) * 2013-03-13 2018-05-29 武田药品工业株式会社 胍基苯甲酸酯化合物
US10023544B2 (en) 2014-02-13 2018-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9969705B2 (en) 2014-02-13 2018-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN106170487A (zh) * 2014-02-13 2016-11-30 武田药品工业株式会社 杂环化合物
TWI669297B (zh) * 2014-02-13 2019-08-21 日商武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物
CN106458965A (zh) * 2014-03-11 2017-02-22 Ea制药株式会社 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体
CN108148026A (zh) * 2018-01-25 2018-06-12 华中科技大学 一种催化羰化制备2,5-呋喃二甲酸的方法
CN112105604A (zh) * 2018-05-09 2020-12-18 株式会社Lg化学 表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物
CN112105604B (zh) * 2018-05-09 2024-01-09 株式会社Lg化学 表现出肠肽酶抑制活性的新型化合物
CN113121516A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 中国科学院化学研究所 一种化合物及卡宾催化5-氯甲基糠醛制备该化合物的方法
CN115385878A (zh) * 2022-07-12 2022-11-25 浙江海洋大学 一种天然活性化合物拟诺呋喃及其制备方法、应用
CN115385878B (zh) * 2022-07-12 2023-08-01 浙江海洋大学 一种天然活性化合物拟诺呋喃及其制备方法、应用

Also Published As

Publication number Publication date
US8877805B2 (en) 2014-11-04
US20120283222A1 (en) 2012-11-08
ES2532201T3 (es) 2015-03-25
US20150313889A1 (en) 2015-11-05
JPWO2011071048A1 (ja) 2013-04-22
CN102822154B (zh) 2016-06-01
EP2511271A4 (en) 2013-05-15
DK2511271T3 (en) 2015-03-23
WO2011071048A1 (ja) 2011-06-16
US8609715B2 (en) 2013-12-17
US9115107B2 (en) 2015-08-25
PL2511271T3 (pl) 2015-06-30
JP5482800B2 (ja) 2014-05-07
EP2511271B1 (en) 2015-01-21
US20140080790A1 (en) 2014-03-20
EP2511271A1 (en) 2012-10-17
US20150011511A1 (en) 2015-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102822154A (zh) 杂芳基羧酸酯衍生物
CN106117193B (zh) 新的杂环衍生物及其在神经性疾病治疗中的应用
AU2013275197B2 (en) Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
JP5809157B2 (ja) 環状アミド誘導体
JP5959116B2 (ja) ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
JP5002077B2 (ja) 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体
JP4256150B2 (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
CN101443314B (zh) 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类
CN103906748A (zh) 2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-1,3-*嗪衍生物及其作为bace-1和/或bace-2抑制剂的用途
JP5420796B2 (ja) 新規３−ヒドロキシイソチアゾール１−オキシド誘導体
CN103987710A (zh) 新的*嗪衍生物及它们在治疗疾病中的应用
JP2008208143A (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
JPWO2012147516A1 (ja) 環状アミド誘導体
CN101203500B (zh) 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途
CN1915992B (zh) 5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的钠盐

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160805

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Patentee after: EA pharmaceutical KK

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Patentee before: Ajinomoto K. K.