CN113929598A - 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 - Google Patents
一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113929598A CN113929598A CN202111401159.0A CN202111401159A CN113929598A CN 113929598 A CN113929598 A CN 113929598A CN 202111401159 A CN202111401159 A CN 202111401159A CN 113929598 A CN113929598 A CN 113929598A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- tert
- generate
- difluorocyclohexyl
- propionic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NFMRRHKGTCYRJK-JTQLQIEISA-N (2S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1CCC(CC1)(F)F)C(=O)O NFMRRHKGTCYRJK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 8
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GTFWIYJIEXNAOL-GBXIJSLDSA-N 4-fluoro-L-threonine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@H](O)CF GTFWIYJIEXNAOL-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种（S）‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑（4,4‑二氟环己基）丙酸的合成方法。主要解决其缺少合成方法的技术问题。本发明合成：在四氢呋喃溶液中，4,4‑二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N‑苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；在N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，在碘作用下，锌粉和2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑碘‑L‑丙氨酸甲酯反应生成根岸试剂，钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应生成化合物2；在甲醇溶液中，化合物2钯炭催化生成化合物3；在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应生成目标化合物4。
Description
技术领域
本发明涉及到（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸（CAS： 1311203-16-3）的合成方法。
背景技术
（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸作为含氟的非天然α-保护氨基酸，具有特殊生物活性和潜在的药用价值。由于含氟氨基酸及其衍生物具有较强的疏水性，能够提高药物的热稳定性和化学稳定性、增加脂溶性，从而极大地提高多肽的生物学和药理学活性。迄今为止，自然界中仅发现一种含氟氨基酸——4-氟-L-苏氨酸，研究发现其具有广谱抗菌活性。近几十年来，含氟氨基酸及其衍生物在药物研究领域受到药物化学家越来越多的关注，是合成多肽药物中重要的原料。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种（（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，主要解决（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸缺少工业化合成方法的技术问题。
本发明技术方案为：一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；第二步，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在催化量碘的作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯反应，生成根岸（Negishi）试剂，然后在钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应，生成化合物2；第三步，在甲醇溶液中，化合物2在钯炭催化下，碳碳双键发生氢化还原，生成化合物3；第四步，在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，发生水解，生成目标化合物4；合成线路如下：
所述第一步，需-78℃搅拌滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液，室温反应搅拌反应12小时；所述第二步，60℃搅拌反应过夜；所述第三步，室温搅拌反应过夜；所述第四步，室温搅拌反应2小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种合成（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的有效方法；该方法反应机理清晰，每步产率都在85%以上，五步反应的总产率68%。和已报道的方法相比，或大大缩短了反应步骤（Bo-Tao Xin等，药物化学杂志（Journal of Medicinal Chemistry）, 2019），或避免了特殊催化剂的使用（Akshay A.Shah等，有机快报（Organic Letters），2020），该方法适宜于工业化生产。
具体实施方式
步骤1：
1 L反应瓶中加入4,4-二氟环己酮（41.5 g，0.31 mol）、N-苯基双（三氟甲烷磺酰）亚胺（96.2 g，0.341 mol）和四氢呋喃（300 mL），氮气置换3次，降温至-78℃，滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液（1 M，340 mL，0.34 mol），搅拌半小时，室温继续搅拌12小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液（300 mL）淬灭，减压除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取（300 mL x2），合并有机相，饱和食盐水洗涤（300 mL），无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产品经色谱柱纯化（硅胶，石油醚），得到无色油状物，化合物1（70.1 g，0.26 mol，产率85%）。LC-MS(ESI): m/z 247.02 [M-F]+ 。
步骤2：
在250 mL反应瓶中，加入锌粉（33.3 g，0.51 mol），碘（6.5 g，25.5 mmol）和DMF（100 mL），搅拌后，颜色由紫红色逐渐变为灰色，分别滴加2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯（55.3 g， 0.17 mol，溶于20 mL DMF）溶液和碘（6.5 g，25.5 mmol，溶于10 mL DMF）溶液，半小时后加入化合物1（45.2 g，0.17 mol），2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯（Sphos）（6.97 g，17.0 mmol）和Pd2(dba)3（7.77 g，8.49 mmol），60℃搅拌过夜，反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯（100 mL）淋洗，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压除去溶剂，粗产品经色谱柱纯化（硅胶，石油醚：乙酸乙酯体积比=15:1），得到白色固体，化合物2（51.1 g，0.16 mol，产率92%）。LC-MS (ESI): m/z 320.19 [M+H]+。
步骤3：
在500 mL反应瓶中加入化合物2（20.7 g，0.065 mmol）、甲醇（100 mL）和钯炭（10%，5.0 g），氮气置换3次，氢气置换3次，通常压氢气，室温搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到类白色固体，化合物3（19.7 g，0.061 mol，产率95%）。LC-MS(ESI): m/z 322.23 [M+H]+。
步骤4：
在500 mL反应瓶中，分别加入化合物3（32.1 g，0.10 mol）和四氢呋喃（100 mL），缓慢加入1M LiOH水溶液（120 mL），室温搅拌反应2小时后，减压除去四氢呋喃，乙酸乙酯洗涤（50 mL），水相用1M盐酸调pH=2-3，乙酸乙酯萃取（100 mL x 3），合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体，目标化合物4（27.9 g，0.091 mol，91%）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.50（br s，1H），7.11（m，1H），3.85-3.95（m，1H），1.96（m，2H），1.65-1.80（m，4H），1.45-1.55（m，3H），1.38（s，9H），1.05-1.25（m，2H）；LC-MS (ESI): m/z308.20 [M+H]+ 。
Claims (5)
1.一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；第二步，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在催化量碘的作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯反应，生成根岸试剂，然后在钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应，生成化合物2；第三步，在甲醇溶液中，化合物2在钯炭催化下，碳碳双键发生氢化还原，生成化合物3；第四步，在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，发生水解，生成目标化合物4；合成线路如下：
2.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第一步，需-78℃搅拌滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液，室温反应搅拌反应12小时。
3.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第二步，60℃搅拌反应过夜。
4.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第三步，室温搅拌反应过夜。
5.根据权利要求1所述的一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第四步，室温搅拌反应2小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111401159.0A CN113929598A (zh) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111401159.0A CN113929598A (zh) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113929598A true CN113929598A (zh) | 2022-01-14 |
Family
ID=79288150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111401159.0A Pending CN113929598A (zh) | 2021-11-24 | 2021-11-24 | 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113929598A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137278A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-06-03 | Amgen Inc. | Pyrazine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| CN109563074A (zh) * | 2016-07-19 | 2019-04-02 | 安斯泰来制药株式会社 | 哌嗪衍生物 |
| CN113164448A (zh) * | 2018-12-19 | 2021-07-23 | 利奥制药有限公司 | 作为il-17的小分子调节剂的氨基酸苯胺类化合物 |
-
2021
- 2021-11-24 CN CN202111401159.0A patent/CN113929598A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137278A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-06-03 | Amgen Inc. | Pyrazine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| CN109563074A (zh) * | 2016-07-19 | 2019-04-02 | 安斯泰来制药株式会社 | 哌嗪衍生物 |
| CN113164448A (zh) * | 2018-12-19 | 2021-07-23 | 利奥制药有限公司 | 作为il-17的小分子调节剂的氨基酸苯胺类化合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BO-TAO XIN等: "Structure-Based Design of Inhibitors Selective for Human Proteasome β2c or β2i Subunits", 《J. MED. CHEM.》 * |
| JOHN E.MC MURRY等: "A method for the regiospecific synthesis of enol triflates by enolate trapping", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| PHILIP A. P. REEVE等: "Radical Functionalization of Unsaturated Amino Acids: Synthesis of Side-Chain-Fluorinated, Azido-Substituted, and Hydroxylated Amino Acids", 《ACS OMEGA》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5923105B2 (ja) | キラルスピロ−ピリジルアミドフォスフィン配位子化合物、その合成方法及びその利用 | |
| CN114014787B (zh) | 一种制备(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法 | |
| CN107501112A (zh) | 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 | |
| CN110054574B (zh) | 一种芴甲氧羰基-2,3-脱氢-缬氨酸的合成方法 | |
| CN113549062A (zh) | 一种金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐相转移催化剂及其合成方法 | |
| JP2007528837A (ja) | ヒドロコドンおよびヒドロモルフォンの触媒的製造方法 | |
| CN102827015B (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN113929598A (zh) | 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法 | |
| CN111574384B (zh) | 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法 | |
| CN113200895A (zh) | 一种以重水为氘源制备手性氘代蛋氨酸的方法 | |
| JP7427242B2 (ja) | 光学活性アジドエステルおよびその製造方法 | |
| CN116655481B (zh) | 一种工业化合成左卡尼汀的方法 | |
| CN110586195B (zh) | 一种手性催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN115108979B (zh) | 一种8-羟基喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN115181047B (zh) | 手性3 -(二甲氨基)吡咯烷的制备方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN112300059B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN117865851A (zh) | 一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法 | |
| CN117049999A (zh) | 一种奈玛特韦中间体的制备方法 | |
| CN115181093B (zh) | Sunvozertinib中间体的制备方法 | |
| CN116606236A (zh) | 一种6-苄氧基色氨酸的合成方法 | |
| CN106458965A (zh) | 杂芳基羧酸酯衍生物的制造方法及其制造中间体 | |
| CN113214089A (zh) | 一种4s型n1，n1′-（乙基-1，3-二基）二环己基邻二胺的合成方法 | |
| KR100968576B1 (ko) | 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법 | |
| JP3899626B2 (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220114 |