JP7427242B2 - 光学活性アジドエステルおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性アジドエステルおよびその製造方法に関する。
糖やアミノ酸を基本構成単位とする生体高分子は、人間の体内で高度な不斉空間を構築しているため、この生体分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて重要なものとなっている。
アジド基は、還元によりアミンへ、またアルキンとの反応でトリアゾールに容易に変換できることから、医薬品の合成に有用な官能基である。とくに、隣り合った炭素上にアジド基とエステル等の酸素官能基（カルボキシル基という）を有する分子からはアミノアルコールの供給に繋がり、アジドに結合した炭素が不斉炭素の場合にはこれら化合物を光学活性体として供給する技術が必要となる。しかしながら、隣り合った炭素上にアジド基とカルボキシル基を有する分子の不斉合成の例はない。尚、従来の技術として、アジドオレフィンの不斉ジヒドロキシル化による光学活性アジドアルコールの合成例が下記非特許文献１に記載されている。一方で、不斉ハロゲン化を経る光学活性アジドエステルならびにアミノエステルへの分子変換法の例が下記非特許文献２に記載されている。
また、今回の発明に繋がった成果として、本発明者は、先に光学活性３，３’－アミノイミノビナフトール配位子と酢酸亜鉛からなる亜鉛三核錯体を開発し、分子内反応である触媒的不斉ヨードラクトン化反応を特許文献１ならびに非特許文献３、４に報告している。
また、今回の発明に繋がった成果として、本発明者は、先に光学活性３，３’－アミノイミノビナフトール配位子と酢酸亜鉛からなる亜鉛三核錯体を開発し、分子内反応である触媒的不斉ヨードラクトン化反応を特許文献１ならびに非特許文献３、４に報告している。
Ott, A. A.; Goshey, C. S.; Topczewski, J. J. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7737-7740.
Shibatomi, K.; Soga, Y.; Narayama, A.; Fujisawa, I.; Iwasa, S. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9836-9839.
Arai, T.; Sugiyama, N.; Masu, H.; Kado, S.; Yabe, S.; Yamanaka, M. Chem. Comm. 2014, 42, 8287-8290.
Arai, T.; Horigane, K.; Watanabe, O.; Kakino, J.; Sugiyama, N.; Makino, H. Kamei, Y.; Yabe, S. Yamanaka, M. iScience, 12, 280-292
本発明では、アジドエステルを不斉合成するにあたり、安価で入手容易なα-メチルスチレンなどの安価な試薬を原材料に設定し、分子間の触媒的不斉ヨードエステル化と、それに続くアジ化物イオンとの反応を行う。中間体のヨードエステルを高収率、高立体選択的に得る反応条件を確立する必要がある。更に、光学純度を損なうことなくアジドエステルへ変換するための反応条件を確立する必要がある。
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、スチレン化合物の触媒的不斉ヨードエステル化と続くアジ化物イオンとの反応を行い、新規な光学活性アジドエステル及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、３，３’－アミノイミノビナフトール配位子と亜鉛カルボキシレートからなる亜鉛二核錯体触媒の存在下、スチレン化合物とカルボン酸を反応させることで、光学活性ヨードエステルが得られることを見いだした。更に、得られた光学活性ヨードエステルに対しアジ化ナトリウムを作用させることで、光学純度を損なうことなく新規光学活性アジドエステルが得られる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
即ち、光学活性ヨードエステルを製造する方法は、下記式（１）で示される３，３’－アミノイミノビナフトール配位子に対応する亜鉛カルボン酸塩を作用させて得られる亜鉛の二核錯体触媒の存在下で、スチレン化合物とカルボン酸を反応させて下記式（２）で示される光学活性ヨードエステルを不斉合成し、得られたヨードエステルとアジ化ナトリウムを反応させるものである。
なお、この結果、下記式（３）で示される光学活性アジドエステルを得ることができる。
なお上記式中、Ｒ１、Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はカルボニル基、Ｒ2は水素原子、又はアルキル基である。
以上、本発明により、光学活性ヨードエステルならびに光学活性アジドエステル及びその製造方法を提供することができる。光学活性アジドエステルからは、医薬の合成に有用な新規光学活性アミノアルコールを供給できるようになるほか、アジド官能基とアルキン分子の環化反応によりトリアゾール化合物を得る反応により、異種の生物活性化合物を連結したハイブリッド医薬の創製や、蛍光試薬と生物活性化合物の連結による医薬の可視化が可能になる。
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
（実施形態１）
本実施形態に係る光学活性ヨードエステルは、下記式（１）で示される３，３’－アミノイミノビナフトール配位子と亜鉛カルボキシレートからなる亜鉛二核錯体触媒の存在下で、スチレン化合物とカルボン酸を反応させることによって製造できる。尚、本配位子は、［特許文献１］ならびに［非特許文献３］記載の手法で合成できる。
本実施形態に係る光学活性ヨードエステルは、下記式（１）で示される３，３’－アミノイミノビナフトール配位子と亜鉛カルボキシレートからなる亜鉛二核錯体触媒の存在下で、スチレン化合物とカルボン酸を反応させることによって製造できる。尚、本配位子は、［特許文献１］ならびに［非特許文献３］記載の手法で合成できる。
具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式（４）で示される反応のように、スチレン化合物とカルボン酸を反応させてヨードエステルを合成することができる。
上記反応は、非極性溶媒中、特にジクロロメタン中において行なうことが好ましい。
上記反応は、マイナス７８度において行なうことが好ましい。ここで、上記式（４）に示す反応の最適化条件は、下記表１にまとめる実験によって得られた。
ここにおいて限定されるわけではないがＲ１、Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はカルボニル基、Ｒ2は水素原子、又はアルキル基を用いることができる。
ここで、限定されるわけではないが、アリール基の例として、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチルなどを挙げることができ、アルキル基の例として、メチル基、エチル基などを挙げることができ、カルボニル基の例として、アセチル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
なお、上記反応において、用いるカルボン酸の量は、スチレンを１モルとした場合、１．１モル以上１．９モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは１．１モル以上１．６モル以下の範囲内である。
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すヨードエステルを高い収率、立体選択性で得ることができる。
光学活性アジドエステルは、上記式（２）で示されるヨードエステルに対し、アジ化ナトリウムを反応させることによって製造できる。
具体的には、下記式（５）で示される反応のように、アジ化ナトリウムを反応させて光学活性アジドエステルを合成することができる。
上記反応は、非プロトン性極性溶媒中、特にジメチルホルムアミド中において行なうことが好ましい。
上記反応は、８０度において行なうことが好ましい。
ここにおいて限定されるわけではないがＲ１、Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はカルボニル基、Ｒ2は水素原子、又はアルキル基を用いることができる。
ここで、限定されるわけではないが、アリール基の例として、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチルなどを挙げることができ、アルキル基の例として、メチル基、エチル基などを挙げることができ、カルボニル基の例として、アセチル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。特に、Ｒ3は電子供与性置換基であるアルコキシ基を好適に用いることができる。
なお、上記反応において、用いるアジ化ナトリウムの量は、ヨードエステルを１モルとした場合、１．０モル以上５．０モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは２．０モル以上４．０モル以下の範囲内である。
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（３）で示すアジドエステルを、光学純度を損なうことなく高い収率で得ることができる。
以下、上記実施形態に係る触媒を用い、実際に光学活性アジドエステルを製造した。以下、具体的に説明する。
（実施例１）
下記式（６）に示す本実施例は、次のように行った。即ち、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）３，３’－ビスアミノイミノビナフトール（０．０５ mmol）とパラメトキシ安息香酸亜鉛塩（０．０１０ mmol）を無水ジクロロメタン（４．０ ml）中で室温下１時間攪拌したのち、パラメトキシ安息香酸（０．１１ mmol）とα-メチルスチレン（０．１ mmol）を加えた。同反応容器を－７８ °Cに冷却し、３０分保冷後、N-ヨード-１，８-ナフタレンイミド (NIN)（０．１１ mmol） とヨウ素（０．０２ mmol）を加え反応を開始した。－７８ °Cにて２７時間反応させた後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、室温に戻した後、ジクロロメタンにより分液抽出を行った。有機相をボウ硝乾燥させた後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=２０/１～１０/１）により精製することにより目的とするヨードエステル体を９９％化学収率で得た。
下記式（６）に示す本実施例は、次のように行った。即ち、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）３，３’－ビスアミノイミノビナフトール（０．０５ mmol）とパラメトキシ安息香酸亜鉛塩（０．０１０ mmol）を無水ジクロロメタン（４．０ ml）中で室温下１時間攪拌したのち、パラメトキシ安息香酸（０．１１ mmol）とα-メチルスチレン（０．１ mmol）を加えた。同反応容器を－７８ °Cに冷却し、３０分保冷後、N-ヨード-１，８-ナフタレンイミド (NIN)（０．１１ mmol） とヨウ素（０．０２ mmol）を加え反応を開始した。－７８ °Cにて２７時間反応させた後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、室温に戻した後、ジクロロメタンにより分液抽出を行った。有機相をボウ硝乾燥させた後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=２０/１～１０/１）により精製することにより目的とするヨードエステル体を９９％化学収率で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.07-8.01 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ164.6, 163.7, 141.1, 132.0, 131.8, 126.7, 123.0, 122.0, 113.9, 80.4, 55.6, 25.8, 17.5
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IR (neat) 1710, 1604, 1285, 1252, 1156, 1097, 1078, 1026, 1007, 767 cm-1
[＜]D
23.4= -1.5 (c= 1.0, CHCl3, 85% ee)
得られたヨードエステル体の光学純度は、ダイセル社製Chiralpack AD-3カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定し、その光学純度は８５％ eeであった（展開溶媒：ヘキサン／２－プロパノール＝７０／３０、流速：1.0 mL/min、検出波長：254 nm、保持時間：１２．４分、９．１分）。
（実施例２）
下記式（７）に示す本実施例は、次のように行った。即ち、上記式（６）の実施例によって得られたヨードエステル体（0.12 mmol, ８２% ee）をジメチルホルムアミド(DMF)（0.4 ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（0.36 mmol）を０°Cで加えた。この反応液を８０°Cに加熱、１６時間攪拌した。反応液を再び０°Cに冷却し、水により希釈後、ジエチルエーテルで分液抽出を行った。有機相をボウ硝乾燥させた後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=８／１）により精製することにより、目的とするアジドエステル体を７１％化学収率で得た。
下記式（７）に示す本実施例は、次のように行った。即ち、上記式（６）の実施例によって得られたヨードエステル体（0.12 mmol, ８２% ee）をジメチルホルムアミド(DMF)（0.4 ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（0.36 mmol）を０°Cで加えた。この反応液を８０°Cに加熱、１６時間攪拌した。反応液を再び０°Cに冷却し、水により希釈後、ジエチルエーテルで分液抽出を行った。有機相をボウ硝乾燥させた後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=８／１）により精製することにより、目的とするアジドエステル体を７１％化学収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.94 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ165.8, 163.8, 139.6, 132.0, 127.8, 122.4, 121.8, 113.9, 70.5, 65.3, 55.6, 22.7
HRMS calcd for C17H16O3N3BrNa (M+Na)+: 412.0267, found: m/z 412.0264
[＜]D
25.6= +12.7 (c= 1.0, CHCl3, 84% ee)
IR (neat) 2108, 1713, 1604, 1165, 1092, 1027, 1007, 845, 821, 766 cm-1
得られたエステル体の光学純度は、ダイセル社製Chiralpack AD-3カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより決定し、その光学純度は８２％ eeであった（展開溶媒：ヘキサン／２－プロパノール＝７０／３０、流速：1.0 mL/min、検出波長：254 nm、保持時間：６．６分、７．３分）。
以上の通り、本実施例によると、光学活性ジヒドロキノキサリノニル－スピロオキシインドール誘導体が高い収率と光学純度で合成できることを確認した。尚、上記式（７）に記載の光学活性アジドエステルを与える反応機構は、下記式（８）で示される。
本発明は、過去に報告例のない光学活性アジドエステルを高い光学純度で供給できる。医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。
Claims (2)
- 下記式（１）で示される配位子と亜鉛塩からなる触媒を用いてスチレン化合物、カルボン酸及びヨウ素カチオン供給源を反応させ下記式（２）で示される光学活性ヨードエステルを製造し、得られた光学活性ヨードエステルにアジ化物イオンを反応させ、光学活性アジドエステル下記式（３）を製造する一連の方法。（ここでＲ１、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はカルボニル基、Ｒ２は水素原子、又はアルキル基である。）
- 下記式（３）で示される光学活性アジドエステル誘導体。（ここでＲ１、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はカルボニル基、Ｒ２は水素原子、又はアルキル基である。）
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