JP2013079231A

JP2013079231A - 光学活性な３−（ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法

Info

Publication number: JP2013079231A
Application number: JP2012207470A
Authority: JP
Inventors: Akihito Nonoyama; 彰人野々山; Kazuhiko Takahashi; 和彦高橋
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-09-21
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2013-05-02

Abstract

【課題】光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
の製造方法の提供。
【解決手段】
下記工程を含む式（１）で表される化合物（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基である。）の製造方法：
式（２）で表される化合物（Ｒ^１は前記と同じである）と光学活性な酸のジアステレオマー塩を、塩基と接触し、式（２）で表される化合物を取得する工程、および前記工程で得られる化合物と、式（３а）で表される化合物（式中、Ｒ^１は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子である。）、または式（３ｂ）で表される化合物（式中、Ｒ^２は前記と同じである。）を反応する工程。

【選択図】なし

Description

本発明は光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレート
の効率的な製造方法に関する。

下記式（Ａ−３）で表される光学活性な３−アミノピペリジンは、糖尿病薬、抗生物質、抗痴呆薬等の医薬品を製造するための中間体として有用であることが知られている。該化合物は、式（Ａ−１）で表されるラセミの３−アミノピペリジンを式（Ａ−２）で表される光学活性な２−メトキシフェニル酢酸等を光学分割剤として用いることで製造できることが知られている（特許文献１）。

また、下記式（Ｂ−３）で表される光学活性な３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基である。）も、アルツハイマー治療薬の合成中間体として有用であることが知られている。該化合物は、式（Ｂ−１）で表される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物（式中の記号は前掲と同じである。）を光学活性マンデル酸と接触させて、式（Ｂ−２）で表される化合物を経由することで製造できることが知られている（特許文献２）。

一方、３−アミノピペリジンの１位の２級アミンがアルコキシカルボニル化された化合物は、３−アミノピペリジンとジアルキルジカーボネートをｐＨ９〜１４で反応することで製造できることが知られているが、位置選択性が低く（特許文献３）、大量合成等の工業生産には不向きである。従って、光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンの効率的な光学分割法を含む光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの効率的な製造法は、未だ知られていない。

特開２０１１−１２０３２号公報特開２０１１−１６７５１号公報国際公開第ＷＯ０３／０５５８５８号パンフレット

本発明が解決しようとする課題は、大量合成等に対応可能な光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの効率的な工業的製造法を提供することである。

上記事情に鑑み、本発明者は鋭意検討した結果、特定の光学活性な酸と溶媒を用いることで光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンを製造することが出来ることを見出した。更に、得られる光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンに対して、驚くべきことに位置選択的にアルコキシカルボニル基を導入できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
項１：下記工程（１）および（２）を含む式（１）

で表される化合物（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基である。）、またはその薬学上許容される塩の製造方法：
工程（１）：式（２）

で表される化合物（式中、Ｒ^１は前記と同じである。）と光学活性な酸のジアステレオマー塩を、塩基と接触し、式（２）で表される化合物を取得する工程、および
工程（２）：工程（１）で得られる化合物と、式（３ａ）

で表される化合物（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ^２は前記と同じである。）、または式（３ｂ）

で表される化合物（式中、Ｒ^２は前記と同じである。）を反応する工程。

項２：工程（１）の前に下記工程（３）および（４）を更に含む、項１に記載の製造方法：
工程（３）：ラセミ体または光学異性体混合物である式（２）で表される化合物を、溶媒存在下で光学活性な酸と接触し、式（２）で表される化合物と光学活性な酸のジアステレオマー塩を析出する工程、および
工程（４）：工程（３）で析出するジアステレオマー塩を濾取する工程。

項３：光学活性な酸が、下記群

から選択されるいずれか一つの酸である、項２に記載の製造方法。

項４：工程（３）で用いられる溶媒が、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒、およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒と水の混合溶媒である、項２または３に記載の製造方法。

項５：混合溶媒が、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、エチレングリコールおよびアセトンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒と水との混合溶媒である、項４に記載の製造方法。

項６：工程（３）で析出する塩が、下記群

から選択されるいずれか１つの塩である、項２〜５のいずれかに記載の製造方法。

項７：Ｒ^１がイソプロピル基である、項１〜６のいずれかに記載の製造方法。

項８：Ｒ^２がtert-ブチル基である、項１〜７のいずれかに記載の製造方法。

項９：（Ｒ）−３−（Ｎ-イソプロピル）−アミノピペリジンと（Ｓ）−２−メトキシフェニル酢酸との塩。

項１０：（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンとの塩。

項１１：（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との塩。

項１２：（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとＬ−アセチルグルタミン酸との塩。

項１３：（Ｓ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンとの塩。

項１４：（Ｓ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸との塩。

項１５：（Ｓ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンと(Ｓ)−(＋)−２−（６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸との塩。

項１６：実質的に光学的に純粋な式（１）

で表される化合物（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基である。）、またはその薬学上許容される塩。

項１７：Ｒ^１が、イソプロピル基である、項１６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

項１８：Ｒ^２が、ｔert−ブチル基である、項１６または項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

項１９：（Ｓ）体である、項１６〜項１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

項２０：（Ｒ）体である、項１６〜項１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

本発明によれば、光学活性な式（２）で表される化合物（以下、光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンと称する場合もある。）の位置選択的な１−アルコキシカルボニル化により、式（１）で表される化合物（以下、３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレート）を高収率かつ効率的に製造することができる。加えて、ラセミの３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンを適切な溶媒及び適切な光学活性な酸を接触させることにより、光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンを製造することができる。本製造方法は、高価な１−アルコキシカルボニル基を有する３−アミノピペリジン化合物を光学分割のための原料として用いずに目的物を製造できるので、大量合成にも適用できる工業的に有用な製造方法である。

以下、本発明において用いられる用語について詳細に説明する。

式（１）で表される化合物は、光学活性な化合物である。ここにおいて、光学活性な化合物とは、片方の鏡像異性体が他方に対して過剰であることを意味する。鏡像異性体（光学異性体）過剰率（光学活性）は、好ましくは９５％ｅｅ以上であり、更に好ましくは、９８％ｅｅ以上である。また、本発明において、式（１）で表される化合物の鏡像異性体過剰率が、９９％ｅｅ以上であることを実質的に光学的に純粋であると定義する。かかる場合において、（Ｓ）−体または（Ｒ）−体のいずれの鏡像異性体であってもよい。

式（２）で表される化合物（３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン）は、片方の鏡像異性体が他方に対して過剰である、光学活性な化合物である。後述するジアステレオマー塩を製造する場合には、通常ラセミ体を用いるが、光学異性体混合物（（Ｒ）−体または（Ｓ）−体のいずれかが過剰の化合物）を用いてもよい。すなわち、式（１）および式（２）で表される化合物における記号「＊」は、片方の鏡像異性体が他方に対して過剰である、光学活性な化合物であることを意味する。

「炭素数１〜６のアルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２,２−ジメチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。

「炭素数１〜４のアルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基等が挙げられる。

「光学活性な酸」としては、例えば、（Ｓ）-２-メトキシフェニル酢酸、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｄ-フェニルアラニン、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｌ-フェニルアラニン、ジベンゾイル-Ｄ-酒石酸、ジベンゾイル-Ｌ-酒石酸、Ｌ-アセチルグルタミン酸、または(Ｓ)-(＋)-２-(６-メトキシ-２-ナフチル)プロピオン酸、(Ｒ) -２-メトキシフェニル酢酸、Ｄ-アセチルグルタミン酸、(−)-Ｏ-アセチル-Ｄ-マンデル酸、(＋)-Ｏ-アセチル-Ｌ-マンデル酸、Ｄ-アスパラギン酸Ｌ-アスパラギン酸、(−)-cis-２-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、(＋)-cis-２-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、リン酸水素(Ｒ)-(−)-１,１'-ビナフチル-２,２'-ジイル、リン酸水素(Ｓ)-(＋)-１,１'-ビナフチル-２,２'-ジイル、(＋)-カンファー酸、(＋)-１０-カンファースルホン酸、(−)-１０-カンファースルホン酸、(＋)-１０-カンファースルホニルクロリド、(−)-１０-カンファースルホニルクロリド、(＋)-trans-１,２-シクロヘキサンジカルボン酸無水物、(-)-trans-１,２-シクロヘキサンジカルボン酸無水物、(−)-ジアセチル-Ｌ-酒石酸、(＋)-ジアセチル-Ｄ-酒石酸、(＋)-ジアセチル-Ｌ-酒石酸無水物、(−)-ジアセチル-Ｄ-酒石酸無水物、(Ｒ)-(−)-Ｎ-(３,５-ジニトロベンゾイル)-α-フェニルグリシン、(-)-ジ-ｐ-トルオイル-L-酒石酸、(＋)-ジ-ｐ-トルオイル-Ｄ-酒石酸、Ｄ-グルタミン酸、Ｌ-グルタミン酸、Ｄ-(＋)-リンゴ酸、Ｌ-(−)-リンゴ酸、Ｌ-(＋)-マンデル酸、Ｄ-(−)-マンデル酸、クロロ蟻酸(−)-メンチル、クロロ蟻酸(＋)-メンチル、イソシアン酸(Ｒ)-(＋)-α-メチルベンジル、イソシアン酸(Ｓ)-(−)-1-フェニルエチル、(Ｓ)-(−)-Ｎ-(α-メチルベンジル)フタルアミド酸、(Ｒ)-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)フタルアミド酸、イソシアン酸(Ｒ)-(−)-１-(１-ナフチル)エチル、イソシアン酸(Ｓ)-(＋)-１-(１-ナフチル)エチル、Ｌ-ピログルタミン酸、Ｄ-ピログルタミン酸、Ｄ-(−)-キナ酸、Ｌ-(＋)-酒石酸、Ｄ-(−)-酒石酸、(２Ｒ,３Ｒ)-タートラニル酸、(＋)-α-(２,４,５,７-テトラニトロ-９-フルオレニリデンアミノキシ)プロピオン酸等が挙げられる。好ましくは、（Ｓ）-２-メトキシフェニル酢酸、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｄ-フェニルアラニン、Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｌフェニルアラニン、ジベンゾイル-Ｄ-酒石酸、またはジベンゾイル-Ｌ-酒石酸である。

光学活性な酸としては、市販で入手可能なものを用いればよく、その光学純度は、９０％ｅｅ以上であることが好ましく、９５％ｅｅ以上であることがより好ましく、９８％ｅｅ以上であることがさらに好ましく、９９％ｅｅ以上であることが特に好ましい。

光学活性な酸の使用量は、限定されないが、所望する３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジン１モルに対して０．５モル以上であることが好ましい。例えば、３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンのラセミ体を用いる場合、光学活性な酸の使用量としては、該ラセミ体１モルに対して、０．５モル以上であることが好ましく、収率および経済性の観点から、０．５〜２．０モルの範囲であることがより好ましく、０．８〜１．２モルであることがさらに好ましい。

「ジアステレオマー塩」は、光学活性な式（２）で表される化合物と光学活性な酸との複合塩である。その具体例としては、例えば、下記群から選択される化合物等が挙げられる。

「ジアステレオマー塩」としては、（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・（Ｓ）-2-メトキシフェニル酢酸塩、または（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｄ-フェニルアラニン塩が好ましい。

「薬学上許容される塩」は、酸付加塩である。酸付加塩としては、有機酸塩（フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩など）、または無機酸塩（塩酸塩、臭酸塩など）が挙げられる。

以下、本発明の製造法について更に詳細に説明する。

工程（１）において、３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンのジアステレオマー塩と塩基を接触する場合には、不活性溶媒が用いられる。該溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

用いられる「塩基」としては、例えばＮ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。好ましくはＮ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量としては３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンのジアステレオマー塩に対して１〜１０．０当量が好ましく、更に好ましくは３〜５．０当量である

反応温度は−２０〜４０℃が好ましく、更に好ましいのは−１０〜０℃である。

溶媒の使用量としては、ジアステレオマー塩１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは５〜３０ｍＬの割合である。

反応時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。

かくして得られる光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジン−１−カルボキシレートは定法によって単離できる。例えば、反応終了後に抽出、洗浄、乾燥、濃縮することによって単離、精製することができる。

工程（２）において、式（３ａ）または式（３ｂ）で表される化合物の使用量としては光学活性な３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンのジアステレオマー塩に対して０．９５〜１．０５当量が好ましく、更に好ましくは０．９８〜１．０２当量である。

式（１）及び式（２）で表される化合物において、Ｒ¹は、イソプロピル基が好ましい。式（１）、（３ａ）及び（３ｂ）で表される化合物において、Ｒ²は、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

本発明に係る光学活性な３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンは、溶媒中で、光学異性体混合物の３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンと光学活性な酸とを反応させ、ジアステレオマー塩の結晶を取得することにより実施される。

工程（３）における３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンと光学活性な酸の接触は、溶媒の存在下、３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンと光学活性な酸を混合することにより実施され、それらの混合順序はいずれが先であってもよく、同時であってもよい。例えば、溶媒と３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンを混合し、得られる混合物に光学活性な酸を添加してもよいし、溶媒と光学活性な酸を混合し、得られる混合物に３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンを添加してもよい。上記接触により得られる混合物中にジアステレオマー塩が固体として存在していない場合は、そのまま、もしくはジアステレオマー塩を種晶として添加した後に、該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を析出させればよい。上記接触により得られる混合物中にジアステレオマー塩が固体として存在している場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、得られる光学活性な３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンの光学純度を向上させる観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を析出させることが好ましく、かかるジアステレオマー塩の析出において、ジアステレオマー塩の種晶を添加してもよい。

前記工程で用いられる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒としては、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒、およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との混合溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、エチレングリコール、ジメトキシエタン、およびアセトンから選択される１種と水との混合溶媒がより好ましい。

溶媒の使用量としては、３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジン１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは５〜３０ｍＬの割合である。

３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンと光学活性な酸との接触は通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜１００℃である。接触時間（反応時間）は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。

上記固液分離処理により得られるろ液には、通常、光学活性な酸が含まれており、該ろ液から常法により光学活性な酸を回収して、本発明に係わる製造方法に再度使用することができる。

式（２）で表される３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンの製造法は、特に限定されず、任意の公知の方法により製造して本発明に用いることができる。例えば、３−アミノピリジンとケトンとの還元的アミノ化によって誘導される３-(Ｎ-アルキル)-アミノピリジンを接触水素還元することにより製造することができる。または、３-アミノピリジンとケトンからイミンを形成後、接触水素還元によってイミンとピリジン環を同時に還元することにより製造することができる。更に３−クロロピリジンとアルキルアミンからパラジウム触媒あるいは銅触媒存在下、炭素−窒素カップリング反応によって３−（Ｎ−アルキル）−アミノピリジンへと誘導後、接触水素還元によって３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンを製造することもできる。

以下、参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例において、３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は、ジアステレオマー塩を解塩後、該化合物を無水トリフロオロ酢酸と反応させて、トリフルオロアセチル（以下、ＴＦＡ）誘導体へと誘導してから、ＧＣを用いた以下の分析方法により検定した。

＜光学純度検定方法＞
カラム：ＩｎｔｅｒＣａｐＣＨＩＲＡＭＩＸ（０．２５ｍｍ×３０ｍ）
カラム温度：１００℃→２℃／ｍｉｎ→１６０℃（４０ｍｉｎ）
線速度：２０ｃｍ／ｓｅｃ（スプリット比１：３０）
注入量：１．０μＬ
保持時間：（Ｒ）のモノＴＦＡ体＝３５．５ｍｉｎ、（Ｓ）のモノＴＦＡ体＝３５．９ｍｉｎ、（Ｒ）のジＴＦＡ体＝５９．０ｍｉｎ、（Ｓ）のジＴＦＡ体＝６０．３ｍｉｎ

光学純度計算法（（Ｒ）＞（Ｓ）の場合）

参考例１：
３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピリジンの製造
３−アミノピリジン（10 g, 106 mmol, 1.0 eq.）をアセトニトリル（150 mL）に溶解後、酢酸（25.5 g, 424 mmol, 4 eq.）を加えた。続いてアセトン（24.6 g, 424 mmol, 4 eq.）を加えた後にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（29.3 g, 138 mmol, 1.3 eq.）をゆっくりと加えた。
その後、室温にて終夜撹拌した。原料の消失を確認後、反応液に水50 mLを加え、続いて40% 炭酸カリウム水溶液110 gを30分かけて滴下した。反応混合物を減圧濃縮し、油状の残渣を得た。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧濃縮後、真空下で乾燥させ、目的とする３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピリジン（11.75 g）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.51 (1H, brs), 3.61 (1H, s), 6.84 (1H, ddd, J = 8.5, 3.0, 1.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 3.0 Hz).

参考例２：
光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン二塩酸塩の製造
３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピリジン（5 g, 36.7 mmol, 1.0eq.）をエタノール（22 g）に溶解後、36%塩酸（11 g, 11mmol, 3 eq.）、PtO2 （250 mg）を加えた。
1.2MPa水素雰囲気下、60℃にて8時間撹拌した。原料の消失を確認後、PtO2をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン二塩酸塩（9.47 g）を得た。

参考例３：
光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの製造
光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン二塩酸塩（1.68 g）を水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、抽出操作によって得られた有機層を減圧濃縮後、真空下で乾燥させ、目的とする光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン（434 mg）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.05 (6H, t, J= 5.5 Hz, -CH₃x2), 1.17-1.29 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, s), 1.70 (1H, dq, J = 13.0, 4.0Hz), 1.87-1.95 (1H, m), 2.04 (1H, brs, -NH), 2.38 (1H, dd, J = 13.0, 9.0 Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 13.0, 10.0, 3.0Hz), 2.89-3.00 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 12.0, 3.0Hz).

実施例１：
（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・（Ｓ）-２-メトキシフェニル酢酸塩の製造

参考例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン７５０ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水＝４０／１（容量／容量）１５ｍＬに加えた。続いて（Ｓ）-2-メトキシフェニル酢酸８７７ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）
を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分撹拌した後、０℃までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、該結晶をジメトキシエタンで洗浄した。得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・（Ｓ）-2-メトキシフェニル酢酸塩８１０ｍｇ（３２％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は７９．５％ｅｅであった。更に、得られた該ジアステレオマー塩をジメトキシエタン／水＝４０／１（容量／容量）で２回再結晶して得た（全収率：２５％）、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は１００％ｅｅであった。

実施例２〜４：
３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンを20mgを用い、溶媒を変更して実施例１と同様に反応の操作を行った。結果を下記表に示した。

実施例５：
（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-D-フェニルアラニン塩の製造

製造例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン７５０ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／水＝６．７／１（容量／容量）１５ｍＬに加えた。続いてＮ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｄ-フェニルアラニン１６８５ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分撹拌した後、０℃までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、該結晶をイソプロパノールで洗浄した。得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｄ-フェニルアラニン塩９９０ｍｇ（２２％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は９３．３％ｅｅであった。更に、得られたジアステレオマー塩をイソプロパノール／水＝６．７／１（容量／容量）で１回再結晶して得た（全収率：２３％）、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は９６．０％ｅｅであった。

実施例６〜８：
３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン20mgを用い、溶媒を変更して実施例１と同様に反応の操作を行った。結果を下記表に示した。

実施例９：
（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・ジベンゾイル-Ｌ-酒石酸塩の製造

参考例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン４．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）を８０％メタノール２００μＬに加えた。続いてジベンゾイル-Ｌ-酒石酸１０．７ｍｇ（３０μｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分保温した後、０℃までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｎジベンゾイル-L-酒石酸塩４．３ｍｇ（２９％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジンの光学純度は８０．７％ｅｅであった。

実施例１０：
（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・ジベンゾイル-Ｌ-酒石酸塩の製造
８０％メタノールに代えて７５％ブタノール２００μＬを用いて、冷却温度は室温までといった点を除いては実施例１１と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・ジベンゾイル-L-酒石酸塩４．８ｍｇ（３２％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は５６．１％ｅｅであった。

実施例１１：
（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｌ-アセチルグルタミン酸塩の製造

参考例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン４．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）をプロパノール２００μＬに加えた。続いてＬ-アセチルグルタミン酸５．７ｍｇ（３０μｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分保温した後、０℃までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｌ-アセチルグルタミン酸４．６ｍｇ（３６％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｒ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は６２．５％ｅｅであった。

実施例１２〜１３：
溶媒の種類及び量のみ変更して実施例１１と同様の操作を行った。結果を下記表に示した。

実施例１４：
（Ｓ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-L-フェニルアラニン塩の製造

参考例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン４．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）をメタノール２００μＬに加えた。続いてＮ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｌ-フェニルアラニン９．６ｍｇ（３０μｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分保温した後、０℃までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｓ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・Ｎ-ｐ-トルエンスルホニル-L-フェニルアラニン塩４．０ｍｇ（１７％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｓ）- ３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は７８．４％ｅｅであった。

実施例１５〜２２：
溶媒の種類及び量のみ変更して実施例１４と同様の操作を行った。結果を下記表に示した。

実施例２３：
（Ｓ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・ジベンゾイル-Ｄ-酒石酸塩の製造

参考例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン４．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）を７５％ブタノール２００μＬに加えた。続いてＮ-ｐ-トルエンスルホニル-Ｌ-フェニルアラニン１０．７ｍｇ（３０μｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分保温した後、室温までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｓ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン・ジベンゾイル-Ｄ-酒石酸塩７．０ｍｇ（４７％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｓ）- ３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は５２．１％ｅｅであった。

実施例２４〜２６：
溶媒の種類及び量のみ変更して実施例１４と同様の操作を行った。結果を下記表に示した。

実施例２７：
（Ｓ）-３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジン・(Ｓ)-(＋)-２-(６-メトキシ-２-ナフチル)-プロピオン酸の製造

参考例３で得た光学異性体混合物の３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジン２０ｍｇ（１４０μｍｏｌ）をエタノール／水＝１４／３（容量／容量）に加えた。続いて(Ｓ)-(＋)-２-(６-メトキシ-２-ナフチル)-プロピオン酸３２．４ｍｇ（１４０μｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した。８０℃にて３０分保温した後、室温までゆるやかに冷却した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｓ）-３-(Ｎ-アルキル)-アミノピペリジン・(Ｓ)-(＋)-２-(６-メトキシ-２-ナフチル)-プロピオン酸８．４ｍｇ（１０％）を得た。
ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中の（Ｓ）-３-(Ｎ-イソプロピル)-アミノピペリジンの光学純度は９２．０％ｅｅであった。

実施例２８：
（Ｒ）-３-(Ｎ−イソプロピル)アミノピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの製造

（Ｒ）−3−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジン・二（Ｓ）−２−メトキシフェニル酢酸塩（１００％ｅｅ, １００ｍｇ, ２１１μｍｏｌ, １．０ｅｑ．）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁後、ジイソプロピルエチルアミン（１３６ｍｇ、１０５４μｍｏｌ, ５．０ｅｑ．）を加えて室温にて１５分撹拌した。続いて−２℃に冷却後、Ｂｏｃ_２Ｏ（４６ｍｇ,２１１μｍｏｌ、）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下後、１時間撹拌した。反応液の組成をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、原料の消失を確認し、目的とする（R）-３-(Ｎ−イソプロピル)アミノピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートのみの生成を確認した。３-(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノピペリジンおよび３-(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートの生成は認められなかった。

従って、本発明記載の方法では、（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンの１位選択的にアルコキシカルボニル化を達成することが出来た。

実施例２９：
（Ｒ）-３-(Ｎ−イソプロピル)アミノピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート・フマル酸塩の製造

フマル酸１０．９ｋｇ（９３．９ｍｏｌ）にイソプロパノール２４０ｋｇを加えて５０℃まで昇温させ溶解させた。続いて、トルエン７１．８ｋｇに溶解させた（R）-３-(Ｎ−イソプロピル)アミノピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート２４．０ｋｇ（９８．９ｍｏｌ）を滴下した。５０℃にて３０分撹拌し、結晶の析出を確認した後にヘプタン１０４ｋｇを滴下し、更に１時間撹拌した。０度まで冷却させた後に結晶をろ取し、得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（R）-３-(Ｎ−イソプロピル)アミノピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート・フマル酸３３．０ｋｇを得た。

本発明によれば、光学活性な式（２）で表される化合物の位置選択的な１−アルコキシカルボニル化により、光学活性な式（１）で表される化合物を高収率かつ効率的に製造することができる。加えて、ラセミの３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンを適切な溶媒及び適切な光学活性な酸と接触させることにより、光学活性な３−（Ｎ−アルキル）−アミノピペリジンを製造することができる。本製造方法は、高価な１−アルコキシカルボニル基を有する３−アミノピペリジン化合物を用いずに目的物を製造できるので、大量合成にも適用できる工業的に有用な製造方法である。

Claims

下記工程（１）および（２）を含む式（１）

で表される化合物（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基である。）、またはその薬学上許容される塩の製造方法：
工程（１）：式（２）

で表される化合物（式中、Ｒ^１は前記と同じである。）と光学活性な酸のジアステレオマー塩を、塩基と接触し、式（２）で表される化合物を取得する工程、および
工程（２）：工程（１）で得られる化合物と、式（３ａ）

で表される化合物（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ^２は前記と同じである。）、または式（３ｂ）

で表される化合物（式中、Ｒ^２は前記と同じである。）を反応する工程。
工程（１）の前に下記工程（３）および（４）を更に含む、請求項１に記載の製造方法：
工程（３）：ラセミ体または光学異性体混合物である式（２）で表される化合物を、溶媒存在下で光学活性な酸と接触し、式（２）で表される化合物と光学活性な酸のジアステレオマー塩を析出する工程、および
工程（４）：工程（３）で析出するジアステレオマー塩を濾取する工程。
光学活性な酸が、下記群

から選択されるいずれか一つの酸である、請求項２に記載の製造方法。
工程（３）で用いられる溶媒が、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒、およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒と水の混合溶媒である、請求項２または３に記載の製造方法。
混合溶媒が、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、エチレングリコールおよびアセトンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒と水との混合溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
工程（３）で析出する塩が、下記群

から選択されるいずれか１つの塩である、請求項２〜５のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^１がイソプロピル基である、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^２がtert-ブチル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
（Ｒ）−３−（Ｎ-イソプロピル）−アミノピペリジンと（Ｓ）−２−メトキシフェニル酢酸との塩。
（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンとの塩。
（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との塩。
（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとＬ−アセチルグルタミン酸との塩。
（Ｓ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンとの塩。
（Ｓ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンとジベンゾイル−Ｄ−酒石酸との塩。
（Ｓ）−３−（Ｎ−イソプロピル）−アミノピペリジンと(Ｓ)−(＋)−２−（６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸との塩。
実質的に光学的に純粋な式（１）

で表される化合物（式中、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基である。）、またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^１が、イソプロピル基である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^２が、ｔert−ブチル基である、請求項１６または請求項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
（Ｓ）体である、請求項１６〜請求項１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
（Ｒ）体である、請求項１６〜請求項１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。