JPWO2004035529A1 - N−(2−アミノ−1,2−ジシアノビニル)ホルムアミジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、農医薬中間体として有用な式(1)
で表されるN−(アミノ−1,2−ジシアノビニル)ホルムアミジン(AMD)の製造方法に関する。
従来の技術:
AMDはジアミノマレオニトリル(DAMN)とホルムアミジン(NH=CHNH)とを反応させて得ていた(J.O.C Vol.44 No.25(1979)4532〜4536)。しかしこの方法は原料のホルムアミジンが高価であり工業的な製法としては好ましいものではなかった。
また、本発明と類似の反応として特開2001−158776号(公報)に下記反応式で示されるアミジン誘導体の製造方法が開示されている。
しかしR1で表される置換基はアルキル基等であり本発明のR1が水素の化合物は開示されていない。この反応は、中間体としてシアノ化合物と塩化水素が反応したイミドイルクロリドを経由するものと考えられるが、R1が水素の化合物、即ちシアン化水素の場合、対応するイミドイルクロリドが生成するか、また生成したイミドイルクロリドが安定か否かわからずAMDの製法としては全く知られていなかった。
発明の開示:
本発明は、AMDの工業的に優れた製造方法を提供することをその目的とする。本発明者等は、AMDの工業的製法に関し鋭意研究した結果、ジオキサン等のエーテル系の溶媒で反応させることにより高収率で目的物が得られることを見出し本発明を完成した。即ち、本発明は、DAMNと塩化水素とシアン化水素とを有機溶媒中で反応させることを特徴とするAMDの製造方法である。
反応は、有機溶媒にシアン化水素を溶解させ塩化水素を吹き込んだ後、DAMNを加えて行われる。反応に使用される有機溶媒は反応に不活性な溶媒ならば特に制限はなく、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましく、特にジオキサン等の環状エーテル類が好ましい。
反応温度は、−20〜30℃、好ましくは0〜10℃である。−20℃より低いと反応速度が遅くなり、また、30℃より高いと生成したAMDが分解したりシアン化水素が系外に逃げたりして好ましくない。
反応に用いる溶媒の量は特に制限がないがDAMN1モル当たり0.5〜5リットル、好ましくは1〜2リットルである。
反応のモル数は、DAMN1モルに対しシアン化水素1〜5モル、好ましくは1.1〜1.3モルであり、塩化水素はシアン化水素に対し2〜3モル、好ましくは2〜2.4モルである。
反応は通常1時間から10数時間で完結する。反応終了後は、スラリー液を除去し乾燥することによりAMDの塩酸塩として得られるが、ジオキサン等を用いた場合、溶媒が結晶に取り込まれてしまうため、溶媒を含有した粗結晶を一度アルコール等に溶解した後溶媒を留去することにより高純度のAMDの塩酸塩を得ることが出来る。
AMDのフリー体を得たい場合は、得られた塩酸塩を水に溶解させ炭酸水素ナトリウム等で中和することにより得ることが出来る。また、塩酸塩を苛性ソーダ等で中和した後、そのまま次の反応に使用することも可能である。
AMDは、以下に示すように種々の化合物の反応原料と成りうる。
1.4(5)−アミノ−5(4)−シアノイミダゾール(AICN)の合成
AMD塩酸塩で反応する場合は、有機溶媒、あるいは水溶媒に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を滴下することにより目的物が高収率で得ることが出来る。
反応に使用される有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒ならば特に制限はなく、AMDの製造に使用した溶媒と同様な溶媒が使用できる。特に、AMD塩酸塩を単離せずに反応する場合は、AMDの製造に用いた溶媒をそのまま使用するのが有利である。
反応温度は、−20〜30℃、好ましくは10〜20℃である。−20℃より低いと反応速度が遅くなる。
反応に用いる溶媒の量は、特に制限はないがAMD塩酸塩1モル当たり0.5〜5リットル、好ましくは1〜2リットルである。
反応のモル数は、AMD塩酸塩1モルに対しアルカリ3〜5モル、好ましくは3.2〜3.8モルである。
反応は、通常1時間から5時間で完結する。反応終了後は、酸で中和した後有機溶媒で抽出、濃縮することにより粗結晶AICNとして得られる。
2.1H−4(5)−アミノイミダゾール−5(4)−カルボキサミド(AICA)の合成
AMD塩酸塩の有機溶媒中に冷却して水酸化ナトリウム等のアルカリ水を滴下した後、加熱還流することにより目的物が高収率で得られる。
反応のモル数は、AMD塩酸塩1モルに対しアルカリ4〜10モル、好ましくは5〜6モルである。
反応は、通常数時間から10数時間で完結する。反応終了後は、酸で中和した後有機溶媒で抽出、若しくはそのまま濃縮することにより粗結晶AICAを得ることが出来る。
3.4,5−ジシアノイミダゾール(DCI)の合成
有機溶媒に溶解又は懸濁させたAMDの塩酸塩を加熱還流することで目的物を高収率で得ることが出来る。
AMD塩酸塩を単離せずに反応させる場合、AMD塩酸塩を製造させる際の塩酸量を通常のAMDの製造条件より多めのDAMN1モルに対し2.5〜3.5モル使用することにより1ポットで製造が可能である。
又、AMDを単離した場合は、酢酸等の極性溶媒中で加熱することによってもDCIを得ることが出来る。
発明を実施するための最良の形態:
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例1 AMD塩酸塩の合成
10℃に冷却したジオキサン3Lに、HCN97.3g(3.60mol)を加えた。そこへHCl275.9g(7.56mol)を吹き込んだ後、324.3g(3.00mol)のDAMNを加え、25℃で8時間攪拌した。このスラリーを3℃に冷却して濾過し、ジオキサンを含むAMDの塩酸塩を643.0g得た。この結晶を30.1g分取してメタノール210mlに溶解させ、濃縮、乾燥してジオキサンを除去し、AMD塩酸塩を25.4g(純度96.7%)得た。(収率98.5%)融点129℃(分解)
参考例1 AICNの合成
10℃に冷却したジオキサン20mlに、HCN1.62g(0.060mol)を加えた。そこへ30mlのジオキサンにHCl4.60g(0.126mol)を溶かした溶液を添加した。これに5.41g(0.050mol)のDAMNを加え、25℃で8時間攪拌し、AMDを合成した。この溶液を3℃まで冷却し、25%NaOH水溶液38.00g(0.238mol)を徐々に滴下して加え、10℃で1.5時間攪拌した。35%塩酸11.50g(0.110mol)を添加して中和した後、THFで抽出してAICNの溶液を得た。(収率94.7%)
参考例2 AICNの合成
3℃に冷却したTHF400mlに、HCN32.4g(1.20mol)を加えた。そこへ600mlのTHFにHCl48.2g(1.32mol)を溶かした溶液を添加した。これに108.1g(1.00mol)のDAMNを加え、25℃で17時間攪拌し、AMDを合成した。これを3℃まで冷却し、25%NaOH水溶液625g(3.91mol)を徐々に滴下して加え、25℃で2時間攪拌した。35%塩酸275g(2.64mol)を添加して中和した後、THFで抽出してAICNの溶液を得た。この溶液を990.2gまで濃縮し、420.0gを分取した。これを濃縮した後、水1.11Lと活性炭7.40gを加え、25℃で1時間攪拌し、濾過した。この水溶液を140mlまで濃縮し、5℃に冷却して晶析し、濾過してAICNを32.6g得た。(収率71%)
参考例3 AICAの合成
10℃に冷却したジオキサン40mlに、HCN3.24g(0.120mol)を加えた。そこへ60mlのジオキサンにHCl9.20g(0.252mol)を溶かした溶液を添加した。これに10.81g(0.100mol)のDAMNを加え、25℃で8時間攪拌し、AMDを合成した。この溶液を3℃まで冷却し、25%NaOH水溶液76.00g(0.480mol)を徐々に滴下して加え、10℃で1.5時間攪拌してAICNを得た。この溶液を84℃に昇温し、溶媒を101.3g留去した後、25%NaOHを16g(0.100mol)追加し、12時間還流してAICAの水溶液を得た。(収率93.4%)
参考例4 DCIの合成
5℃に冷却したTHF20mlに、HCN1.62g(0.060mol)を加えた。そこへ30mlのTHFにHCl6.57g(0.180mol)を溶かした溶液を添加した。これに5.41g(0.050mol)のDAMNを加え、48時間還流し、DCIのTHF溶液を得た。(収率76.9%)
尚、上記実施例、参考例において定量に用いたHPLCの分析条件は以下の通りである。
HPLC分析条件/カラム:Mightysil RP−18GP Aqua 250−4.6(5μm)、移動相:4%CH3CN in Buffer(wt%)、Buffer:3mM 1−オクタンスルホン酸ナトリウム、40mM KH2PO4、24mM 85%H3PO4、カラム温度40℃、UV:230nm、flow:1.0ml/min
産業上の利用可能性:
本発明の製造方法は、前記参考例からも明らかなように種々の農医薬中間体と成り得るAMDが温和な条件でしかも高収率で得られるので、工業的に優れた製造方法である。
Claims (2)
- ジアミノマレオニトリルと塩化水素とシアン化水素とを有機溶媒中で反応させることを特徴とするN−(2−アミノ−1,2−ジシアノビニル)ホルムアミジンの製造方法。
- 有機溶媒がエーテル系溶媒である請求項1記載の製造方法。
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