JP5112737B2

JP5112737B2 - アミノイミダゾール誘導体の製造方法

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Publication number: JP5112737B2
Application number: JP2007111041A
Authority: JP
Inventors: 史宜小松
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2007-04-19
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2027-04-19
Also published as: JP2008266202A

Description

本発明は、アミノイミダゾール誘導体の製造方法に関する。さらに詳細には、ジアミノマレオニトリルを出発物質として、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体を高収率で得ることができる製造方法に関する。

（式（Ｖ）中、Ｒ¹、およびＲ³は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。Ｒ⁴は、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ₂である。）

式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体の一種である、１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド類（以下、ＡＩＣＡと略すことがある。）や、４（５）−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−カルボニトリル類（以下、ＡＩＣＮと略すことがある。）は、抗がん剤ダカルバジン（dacarbazine）及びテモゾロミド（temozoromide）、肝臓保護薬ウラザミド（urazamide）を製造するための有用な中間原料である。

式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体の合成法として、例えば、４−ニトロイミダゾール−５−カルボキサミドを接触還元する方法、フェニルアゾマロンアミジンを蟻酸中で還元閉環する方法、α−アミノ−α−シアノアセトアミドを原料とする方法、プリン核を有する化合物を分解する方法などが知られている。しかし、これらは原料の入手容易さや操作の容易さの点で工業的利用に難点がある。

工業原料として入手容易なジアミノマレオニトリル（以下、ＤＡＭＮと略すことがある。）から４，５−ジシアノイミダゾールを合成（特公昭４６−４３７３号公報）し、これを加水分解（特公昭４１−２１０２６号公報）して、１Ｈ−４（５）−シアノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドを合成し、さらにそれをホフマン転位反応させて１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボニトリルに変換（特公昭４６−１０８８９号公報）し、次いで、それを加水分解して１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドを合成する方法が知られている。しかしながら、この合成法は収率が低い。

非特許文献１において、Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムアミジンを閉環してＡＩＣＮを合成できることが報告されている。また、非特許文献２および非特許文献３において、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）−Ｎ’−置換−ホルムアミジンを閉環して１−置換−５−アミノイミダゾール−４−カルボニトリルを合成できることが報告されている。
B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1990,1705) B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1992,2120) B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1995,669)

特許文献１および特許文献２には、ジアミノマレオニトリルと、塩化水素と、イソブチロニトリルやシアン化水素とを有機溶媒中で反応させて、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジン誘導体（以下、ＡＭＤと略すことがある。）を得、ＡＭＤを水酸化ナトリウム水溶液で環化反応させ、ＡＩＣＮやＡＩＣＡを合成する方法が開示されている。また、特許文献３には、ジアミノマレオニトリルと、ホルムアミドと、オキシ塩化リンとを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させて、ＡＭＤを得、該ＡＭＤの水溶液または水懸濁液に塩基性化合物を作用させて、ＡＩＣＮを合成する方法が開示されている。さらに特許文献４には、ＡＭＤを塩基性水溶液中で環化、加水分解してＡＩＣＡを合成する方法が開示されている。

特開２００１−１５８７７６号公報ＷＯ０４／０３５５２９特開２００２−１５５０５９号公報特開２００１−１５１７６０号公報

本発明の目的は、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を環化させて、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体を高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、ジアミノマレオニトリルを出発物質として、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体を高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。

本発明者は、前記目的を達成するために鋭意検討した結果、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる工程（Ｃ）において、アルコールなどのプロトン性有機溶媒を多量に用いると副生成物が生成しやすく、収率を高くすることに限界があることを見出した。そこで、本発明者は、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる工程（Ｃ）において、非プロトン性有機溶媒を用いたところ、副生成物が大幅に減り、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体が高収率で得られることを見出した。
また、ジアミノマレオニトリルと、式（Ｉ）で表される化合物とを、強酸の存在下で反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程（Ａ）、式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を得る工程（Ｂ）、および式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる工程（Ｃ）のいずれにおいても、非プロトン性有機溶媒を用いることによって、ジアミノマレオニトリルから式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体を短時間に高収率でワンポット合成できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいてさらに検討した結果完成したものである。

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１）式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる工程（Ｃ）を、非プロトン性有機溶媒の存在下で行うことを含む、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体の製造方法。

（式（ＩＶ）中、Ｒ¹およびＲ³は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）

（式（Ｖ）中、Ｒ¹およびＲ³は、式（ＩＶ）中のものと同じものを表す。Ｒ⁴は、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ₂である。）

（２）ジアミノマレオニトリルと、式（Ｉ）で表される化合物とを、強酸の存在下で反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程（Ａ）、
ＣＲ¹（ＯＲ²）₃ （Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ¹は、水素原子であり、Ｒ²は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）

（式（ＩＩ）中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）中のものと同じものを表す。）

式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を得る工程（Ｂ）、
ＮＨ₂Ｒ³ （ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ³は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）

（式（ＩＶ）中、Ｒ¹は、式（Ｉ）中のものと同じものを表す。Ｒ³は式（ＩＩＩ）中のものと同じものを表す。）
および
式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる工程（Ｃ）を、いずれも、
非プロトン性有機溶媒の存在下で行うことを含む、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体の製造方法。

（式（Ｖ）中、Ｒ¹は式（Ｉ）中のものと同じものを表す。Ｒ³は式（ＩＩＩ）中のものと同じものを表す。Ｒ⁴は、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ₂である。）

（３）強酸がトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または濃硫酸である前記のアミノイミダゾール誘導体の製造方法。
（４）工程（Ｂ）を、式（ＩＩ）で表される化合物の非プロトン性有機溶媒溶液もしくは懸濁液と、式（ＩＩＩ）で表される化合物の水溶液とを混合することによって、行う、前記のアミノイミダゾール誘導体の製造方法。
（５）非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフランである、前記のアミノイミダゾール誘導体の製造方法。

本発明の製造方法によって、副生成物が大幅に減り、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体が高収率で得られる。本発明の製造方法では、出発原料であるジアミノマレオニトリルから、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体を得るまでの各工程で使用する溶媒を、非プロトン性有機溶媒で統一できるので、ジアミノマレオニトリルから、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体を短時間に高収率でワンポット合成できる。

本発明の製造方法の出発物質である、ジアミノマレオニトリル（ＤＡＭＮ）は、青酸の四量化反応から容易に合成することができ、また工業的に入手可能な化合物である。

式（Ｉ）で表される化合物は、オルト蟻酸トリエステル、オルト酢酸トリエステルなどとして知られるオルトカルボン酸トリエステルである。これらは工業的に入手可能な化合物である。

式（Ｉ）中のＲ¹は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。
置換基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブチル基、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシメチル基、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ブチル基、５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ブチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、２−クロロエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、Ｎ−置換−２−アスパラギル基などが挙げられる。

置換基を有してもよいアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（２−クロロフェニル)フェニル基、４−（３−イソオキサゾリルフェニル）フェニル基、３−ベンジルフェニル基、２−ピリジルメチルフェニル基などが挙げられる。これらのうち、Ｒ¹は、工程（Ｂ）のアミジン化反応の効率を考慮すると水素原子が好ましい。Ｒ¹がメチル基やフェニル基であるときは工程（Ｃ）の環化反応時にジシアノイミダゾール誘導体の生成が優先的になる。

式（Ｉ）中のＲ²は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。Ｒ²における、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基の具体例としては、上記Ｒ¹で例示したものと同様のものが挙げられる。式（Ｉ）中のＲ²は、すべて同じものであってもよいし、異なっていてもよい。本発明の製法によると、式（Ｉ）中のＲ²に由来するアルコール（Ｒ²ＯＨ）が副生する。副生するアルコールを効率的に除去回収しやすいという観点から、Ｒ²としては、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が最も好ましい。

工程（Ａ）では、ジアミノマレオニトリルと、式（Ｉ）で表される化合物とを、強酸の存在下で反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。
式（Ｉ）で表される化合物は、ＤＡＭＮに対して、通常１〜２当量、好ましくは１．０５〜１．３当量を使用して反応させる。

工程（Ａ）に用いられる強酸は、水溶液中でほとんど完全に電離する酸である。具体的には硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、塩酸、過塩素酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トルフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。炭酸、酢酸、硼酸、硫化水素などの弱酸は、本発明の製造方法には適さない。強酸の使用量は、ＤＡＭＮに対して０．２〜０．５モル％が好ましい。強酸の量が多くなりすぎると、副生成物の量が増加傾向になる。

工程（Ａ）は非プロトン性有機溶媒の存在下で行うことが好ましい。非プロトン性有機溶媒は、プロトン供与性を持たない溶媒である。工程（Ａ）において使用する非プロトン性有機溶媒の量はＤＡＭＮ１モルに対して、通常０．１〜１Ｌ、好ましくは０．１〜０．３Ｌである。非プロトン性有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；アセトンなどのケトンが挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。

工程（Ａ）では、ＤＡＭＮと式（Ｉ）で表される化合物との反応において強酸が存在すればよく、合成原料の添加順序、添加速度など特に制限されない。工程（Ａ）では、通常、先ず反応器に溶媒を仕込み、それに所定量のＤＡＭＮおよび式（Ｉ）で表される化合物を一緒にまたは別々に添加し、次いで強酸を添加する。強酸添加後、所定の温度に維持し、反応させる。

工程（Ａ）における反応温度は特に制限されないが、低温すぎると反応が遅く製造に長時間を要するようになり、高温すぎると４，５−ジシアノイミダゾールなどの副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。したがって、反応温度は、通常、室温（２０℃前後）から溶媒還流温度までの温度、好ましくは３０〜５０℃である。また、反応時間は１時間以内であることが好ましい。反応時間が長くなりすぎると副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。工程（Ａ）で得られた、式（ＩＩ）で表される化合物が含まれる反応液は、そのまま工程（Ｂ）に供することができる。

工程（Ｂ）では、式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を得る。工程（Ｂ）は工程（Ａ）と同様に非プロトン性有機溶媒の存在下で行うことが好ましい。
ＮＨ₂Ｒ³ （ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）中、Ｒ³は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。Ｒ³における、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基の具体例としては、上記Ｒ¹で例示したものと同様のものが挙げられる。

工程（Ｂ）は、式（ＩＩ）で表される化合物の非プロトン性有機溶媒溶液もしくは懸濁液と、式（ＩＩＩ）で表される化合物の水溶液とを混合して、次いで所定の温度に維持して、行うことが好ましい。
式（ＩＩ）で表される化合物の非プロトン性有機溶媒溶液もしくは懸濁液として工程（Ａ）で得られた反応液をそのまま使用することによってワンポット合成をすることができる。

式（ＩＩＩ）で表される化合物の水溶液は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、式（ＩＩＩ）で表される化合物が、好ましく１〜１０当量、より好ましくは３〜６当量になるように添加する。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体例としては、アンモニア；メチルアミン、エチルアミンなどのアミン類；メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、イソプロパノールアミンなどのアルカノールアミン等が挙げられる。

工程（Ｂ）における反応温度は特に制限されないが、低温すぎると反応が遅く製造に長時間を要するようになり、高温すぎると副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。したがって、反応温度は、通常、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃である。また、反応時間は１時間以内であることが好ましい。反応時間が長くなりすぎると副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。工程（Ｂ）で得られた、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩が含まれる反応液は、そのまま工程（Ｃ）に供することができる。

工程（Ｃ）では、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる。工程（Ｃ）は非プロトン性有機溶媒の存在下で行う。この環化反応によって式（Ｖ）で表される化合物が得られる。
塩基性水溶液は塩基性化合物を水に溶解させたものである。塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；アンモニア、アミンなどが挙げられる。これらのうちアルカリ金属水酸化物が好ましい。

塩基性水溶液を、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩に対して、塩基性化合物が、好ましくは１〜３当量、より好ましくは１．５〜２．５当量になるように添加し、工程（Ｃ）における反応温度を、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃にすると環化反応が進み、Ｒ⁴が−ＣＮの誘導体（ＡＩＣＮ）が得られる。
塩基性水溶液を、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩に対して、塩基性化合物が、好ましくは３〜５当量になるように添加し、工程（Ｃ）における反応温度を溶媒還流温度にすると環化加水分解反応が進み、Ｒ⁴が−ＣＯＮＨ₂の誘導体（ＡＩＣＡ）が得られる。

工程（Ｃ）完了後、式（Ｖ）で表される化合物を精製することができる。精製方法としては、例えば、工程（Ｃ）で得られた反応液に塩酸などの酸を添加し、塩酸塩等にして抽出または濃縮する方法が挙げられる。また、特開２００４−７５６１０号公報に記載されるように、上記抽出液に活性炭などの脱色剤を添加して脱色処理する方法が挙げられる。

本発明の製造方法で得られた式（Ｖ）で表される化合物、特に１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドや、４（５）−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−カルボニトリルは、抗がん剤ダカルバジン（dacarbazine）及びテモゾロミド（temozoromide）、肝臓保護薬ウラザミド（urazamide）を製造するための有用な中間原料として利用できる。

次に、本発明を、実施例および比較例を示して、より詳細に説明する。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１（ＤＡＭＮ −＞ＭＭＤ −＞ＡＭＤ −＞ＡＩＣＮ）
容量３Ｌの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ２１９．１ｇ（純度９８．７％、２．００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル２５４．７ｇ（２．４０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸４８０ｍｇを加え、４０℃に維持して１時間攪拌し、ＭＭＤのスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにＴＨＦ２００ｍＬを加え、２５％アンモニア水５４５．０ｇ（８．０ｍｏｌ）を加えて、３０℃に維持して１時間攪拌した。
次に、２５％水酸化ナトリウム水溶液６４０．０ｇ（４．０ｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃の温度に維持して１時間攪拌して、ＡＩＣＮの反応液を得た。
得られた反応液からアンモニア分を減圧留去し、３５％塩酸５６０ｇ（５．４ｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調整した。析出した黒色不溶物を濾過で取り除いた。
次いで、ＴＨＦ１．２Ｌを加えてＡＩＣＮの抽出操作を３回繰り返した。ＴＨＦ抽出液中のＡＩＣＮを定量分析したところ、ＡＩＣＮ含有量は１６９ｇ（１．５６ｍｏｌ）であった。
このＴＨＦ抽出液を濃縮し、次いで水を加えてＴＨＦを留去し、ＡＩＣＮ水溶液を得た。この水溶液に活性炭４０ｇを加えて、５０℃で３０分間攪拌した。活性炭を濾別し、得られた濾液の重量が１０００ｇになるように水を添加した。該液を徐々に冷却して、０〜５℃の温度を維持して３０分間攪拌して結晶を析出させ、該結晶を濾過した。結晶を冷水３００ｍＬで洗浄し、４０〜５０℃で減圧乾燥し、ＡＩＣＮの結晶を１４６．２ｇ（純度９８．１％、収率６６．４％）得た。

実施例２
容量２００ｍＬの四つ口フラスコにＴＨＦ２０ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ１０．９５ｇ（純度９８．７％、０．１００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル１２．７３ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸２７ｍｇを加え、４０℃に維持して１時間攪拌し、ＭＭＤスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにＴＨＦ１５ｍＬを加え、２５％アンモニア水２７．２５ｇ（０．４００ｍｏｌ）を加え、３０℃に維持して１時間攪拌した。
次に、２５％水酸化ナトリウム水溶液３２．００ｇ（０．２００ｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃の温度で１時間攪拌してＡＩＣＮの反応液を得た。
得られた反応液に３５％塩酸２０．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加えた。溶液中のＡＩＣＮを定量分析したところ、ＡＩＣＮは９．４３ｇ（０．０８７２ｍｏｌ）含まれていた。

比較例
容量１００ｍＬの四つ口フラスコにＭＭＤ３．００ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬを加え、ＭＭＤスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにアンモニア１．７７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍＬを加え、室温で３時間攪拌してＡＭＤのスラリーを得た。
次に、２５％水酸化ナトリウム水溶液３．２０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積比でＡＩＣＮ４６％、ＤＣＩ４％、式（ＶＩ）で表されるＡＩＣ−イミデート３５％であった。

実施例３
実施例１と同様にしてＭＭＤスラリーを得た。該ＭＭＤスラリー（ＭＭＤ９．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）、ＴＨＦ６０ｍＬ）にイソプロパノールアミン（Ｒ）４．８９ｇ（０．０６６ｍｏｌ）を５℃で加え、５〜１０℃で４時間攪拌して式（ＩＶａ）で表される化合物の液を得た。
次に、２５％水酸化ナトリウム水溶液１４．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）を１０℃で１０分間掛けて滴下し、滴下完了後、１０℃で１８時間攪拌した。得られた反応液に３５％塩酸１１．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積比で式（Ｖａ）で表されるＡＩＣＮ−（Ｒ）ＨＰが８２．０％含まれていた。

実施例４
イソプロパノールアミン（Ｒ）をイソプロパノールアミン（Ｓ）に替えた他は実施例３と同様にして、式（ＩＶｂ）で表される化合物および式（Ｖｂ）で表されるＡＩＣＮ−（Ｓ）ＨＰを得た。ＨＰＬＣで分析したところ、面積比で式（Ｖｂ）で表されるＡＩＣＮ−（Ｓ）ＨＰが９０．２％含まれていた。

以上の結果から、メタノールなどのプロトン性有機溶媒を用いた場合には、副反応が多く起きてアミノイミダゾール誘導体の収率が高くならない。一方、本発明に従って、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒を用いると、ジアミノマレオニトリルから式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体が高収率で得られることがわかる。

Claims

ジアミノマレオニトリルと、式（Ｉ）で表される化合物とを、強酸の存在下で反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程（Ａ）、
ＣＲ¹（ＯＲ²）₃ （Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ¹は、水素原子であり、Ｒ²は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）

（式（ＩＩ）中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）中のものと同じものを表す。）

式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を得る工程（Ｂ）、
ＮＨ₂Ｒ³ （ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ³は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）

（式（ＩＶ）中、Ｒ¹は、式（Ｉ）中のものと同じものを表す。Ｒ³は式（ＩＩＩ）中のものと同じものを表す。）
および
式（ＩＶ）で表される化合物及び／又はその塩を塩基性水溶液の存在下に環化させる工程（Ｃ）を、いずれも
非プロトン性有機溶媒の存在下で行うことを含む、式（Ｖ）で表されるアミノイミダゾール誘導体の製造方法。

（式（Ｖ）中、Ｒ¹は式（Ｉ）中のものと同じものを表す。Ｒ³は式（ＩＩＩ）中のものと同じものを表す。Ｒ⁴は、−ＣＮ、または−ＣＯＮＨ₂である。）
強酸がトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または濃硫酸である請求項１に記載のアミノイミダゾール誘導体の製造方法。
工程（Ｂ）を、式（ＩＩ）で表される化合物の非プロトン性有機溶媒溶液もしくは懸濁液と、式（ＩＩＩ）で表される化合物の水溶液とを混合することによって、行う、請求項１または２に記載のアミノイミダゾール誘導体の製造方法。
非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１〜３のいずれかひとつに記載のアミノイミダゾール誘導体の製造方法。