JP5004643B2 - Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 - Google Patents
Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5004643B2 JP5004643B2 JP2007111038A JP2007111038A JP5004643B2 JP 5004643 B2 JP5004643 B2 JP 5004643B2 JP 2007111038 A JP2007111038 A JP 2007111038A JP 2007111038 A JP2007111038 A JP 2007111038A JP 5004643 B2 JP5004643 B2 JP 5004643B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amd
- amino
- dicyanovinyl
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JOWVYROMILUUHH-UHFFFAOYSA-N n'-(2-amino-1,2-dicyanoethenyl)methanimidamide Chemical compound NC=NC(C#N)=C(N)C#N JOWVYROMILUUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 2-amino-1,2-dicyanovinyl) form Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N (z)-2,3-diaminobut-2-enedinitrile Chemical compound N#CC(/N)=C(/N)C#N DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000005097 arteria cerebelosa anteroinferior Anatomy 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JGRWIMRUWDIMOX-DKWTVANSSA-N 4-amino-1h-imidazole-5-carboxamide;(2s)-2-(carbamoylamino)butanedioic acid Chemical compound NC(=O)C=1NC=NC=1N.NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O JGRWIMRUWDIMOX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジン（以下、ＡＭＤと略すことがある。）の製造方法に関する。さらに詳細には、ＡＩＣＮやＡＩＣＡ等を製造するための環化反応の収率が高くなる、式（ＩＩ）で例示されるＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法に関する。
Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンは、抗がん剤ダカルバジン（dacarbazine）及びテモゾロミド（temozoromide）、肝臓保護薬ウラザミド（urazamide）の前駆体である１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド類（以下、ＡＩＣＡと略すことがある。）や、４（５）−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−カルボニトリル類（以下、ＡＩＣＮと略すことがある。）や、４，５−ジシアノイミダゾール（以下、ＤＣＩと略すことがある。）を製造するための有用な中間原料である。
ＡＭＤの合成法として、ジアミノマレオニトリルから一段階の反応でＡＭＤを得る方法と、ジアミノマレオニトリルから二段階の反応でＡＭＤを得る方法とがある。
一段階で合成する方法として、例えば、非特許文献１に、ジアミノマレオニトリル（以下、ＤＡＭＮと略すことがある。）とホルムアミジン酢酸塩をエタノール中で還流温度まで加熱する方法が開示されている。しかし収率はわずか２％であった。
R.F.Shuman等(J.Org.Chem.,1979,44,4532)
一段階で合成する方法として、例えば、非特許文献１に、ジアミノマレオニトリル（以下、ＤＡＭＮと略すことがある。）とホルムアミジン酢酸塩をエタノール中で還流温度まで加熱する方法が開示されている。しかし収率はわずか２％であった。
R.F.Shuman等(J.Org.Chem.,1979,44,4532)
特許文献１および特許文献２には、ジアミノマレオニトリルと、塩化水素と、イソブチロニトリルやシアン化水素とを有機溶媒中で反応させる方法が開示されている。
また、特許文献３には、ジアミノマレオニトリルと、ホルムアミドと、オキシ塩化リンとを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させる方法が開示されている。
特開２００１−１５８７７６号公報
ＷＯ０４／０３５５２９
特開２００２−１５５０５９
また、特許文献３には、ジアミノマレオニトリルと、ホルムアミドと、オキシ塩化リンとを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させる方法が開示されている。
一方、二段階で合成する方法として、例えば、非特許文献２に、ジアミノマレオニトリルとトリエチルオルトホルメートとを高温度のジオキサン中で反応させて、エチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート（以下ＥＭＤと略すことがある。）を合成し、次にＥＭＤとアンモニアとをクロロホルム中でアニリン塩酸塩を触媒として−２０℃以下の温度で反応させる方法が開示されている。
B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1990,1705)
B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1990,1705)
また、特許文献４に、ジアミノマレオニトリルとトリアルキルオルトホルメートとをＣ１〜Ｃ５アルコール中で加熱還流してアルキルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムイミデートを合成し、アルキルＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムイミデートをＣ１〜Ｃ５アルコール中でアンモニアと反応させる方法が開示されている。
特開２００１−３０２６０９号公報
さらに、特許文献５には、式（Ｉ）で表される化合物に代表されるＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類（以下、ＲＭＤと略すことがある。）と、アンモニアとを反応させることによってＡＭＤを製造する方法において、（１）ＲＭＤのＣ１〜Ｃ５アルコール溶液若しくは懸濁液中に、アンモニアガスを吹き込む方法、（２）Ｃ１〜Ｃ５アルコール中にアンモニアガスを吹き込み溶解させた後、ＲＭＤを直接添加、またはＲＭＤのＣ１〜Ｃ５アルコール溶液若しくは懸濁液を添加する方法、（３）低温で凝縮させたアンモニア中にＲＭＤのＣ１〜Ｃ５アルコール溶液若しくは懸濁液を添加する方法、（４）上記（１）または（２）の方法においてアンモニアガスの代わりにアンモニア水を用いる方法等が例示されている。
ＷＯ０１／２１５９２
一方、医薬中間体のＡＩＣＮやＡＩＣＡは、反応式（Ａ）に示すように、ＲＭＤをアミジン化してＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムアミジン類を得、次いで塩基性水溶液中で環化反応および加水分解反応させることによって得られることが知られている（例えば、特許文献２参照）。この環化反応および加水分解反応の効率を高め、ＡＩＣＮやＡＩＣＡの収率を高くすることが求められる。この環化反応に供するＡＭＤの製法が、環化反応等の効率に影響することがあるので、ＡＭＤの製法を環化反応に適合させることは重要である。
本発明の目的は、ＡＩＣＮやＡＩＣＡ等を製造するための環化反応に良く適合し収率が高くなる、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法を提供することにある。
本発明者は、特許文献４や特許文献５に記載のようにアルコール中でＲＭＤとアンモニアとを反応させて得られたＡＭＤを、ＡＩＣＮやＡＩＣＡ等を製造するための環化反応に供すると、好ましくない反応などで副生成物が生じ、高純度のＡＩＣＮやＡＩＣＡ等の製造を阻害していることに気づいた。
本発明者は、前記目的を達成するためにさらに検討した結果、エーテル中でＲＭＤとアンモニアとを反応させて得られるＡＭＤを用いると、環化反応時において副反応が抑制されることを見出した。しかしながら、アンモニアガスはテトラヒドロフランなどに代表されるエーテルに難溶であったので、反応装置の配管などを閉塞しやすく、工業的製造に不都合であった。そこで、本発明者は、ＲＭＤのエーテル溶液もしくは懸濁液にアンモニア水を添加して、またはアンモニア水とエーテルとを含有する液にＲＭＤそのもの若しくはＲＭＤエーテル溶液若しくは懸濁液を添加して、ＲＭＤとアンモニアとを反応させることによって、ＡＩＣＮやＡＩＣＡ等を製造するための環化反応に良く適合し収率が高くなるＡＭＤを製造できることを見出した。本発明はこの知見に基づいてさらに検討した結果完成したものである。
本発明者は、前記目的を達成するためにさらに検討した結果、エーテル中でＲＭＤとアンモニアとを反応させて得られるＡＭＤを用いると、環化反応時において副反応が抑制されることを見出した。しかしながら、アンモニアガスはテトラヒドロフランなどに代表されるエーテルに難溶であったので、反応装置の配管などを閉塞しやすく、工業的製造に不都合であった。そこで、本発明者は、ＲＭＤのエーテル溶液もしくは懸濁液にアンモニア水を添加して、またはアンモニア水とエーテルとを含有する液にＲＭＤそのもの若しくはＲＭＤエーテル溶液若しくは懸濁液を添加して、ＲＭＤとアンモニアとを反応させることによって、ＡＩＣＮやＡＩＣＡ等を製造するための環化反応に良く適合し収率が高くなるＡＭＤを製造できることを見出した。本発明はこの知見に基づいてさらに検討した結果完成したものである。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１） Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類のエーテル溶液もしくは懸濁液に、アンモニア水を添加して、または、
エーテルとアンモニア水とを含有してなる液に、Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類を直接にまたはＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類のエーテル溶液もしくは懸濁液を添加して、
Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類とアンモニアとを反応させる工程を含む、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。
（２） 上記エーテルがテトラヒドロフランである、前記のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。
（１） Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類のエーテル溶液もしくは懸濁液に、アンモニア水を添加して、または、
エーテルとアンモニア水とを含有してなる液に、Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類を直接にまたはＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類のエーテル溶液もしくは懸濁液を添加して、
Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類とアンモニアとを反応させる工程を含む、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。
（２） 上記エーテルがテトラヒドロフランである、前記のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。
本発明の製造方法によって、ＡＭＤを効率的に得ることができる。また、本発明の方法によって得られたＡＭＤは、環化反応および加水分解反応時の副反応を抑制でき、高効率で環化できるので、ＡＩＣＮなどの医薬中間体の合成原料として有用である。
Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類（ＲＭＤ）としては式（Ｉ）で表される化合物が挙げられる。ＲＭＤは、例えば、非特許文献２や特許文献４などに記載のように、ジアミノマレオニトリル（ＤＡＭＮ）と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることによって得られる。
ＣＨ（ＯＲ1）3 （ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ1は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）
ＣＨ（ＯＲ1）3 （ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ1は、それぞれ独立に、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。）
なお、ＤＡＭＮは、青酸の四量化反応から容易に合成することができ、また工業的に入手可能な化合物である。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、オルト蟻酸トリエステルである。オルト蟻酸トリエステルは工業的に入手可能な化合物である。
式中のＲ1は、置換基を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基である。
置換基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシメチル基、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ブチル基、５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ブチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、２−クロロエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、Ｎ−置換−２−アスパラギル基などが挙げられる。
置換基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシメチル基、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ブチル基、５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ブチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、２−クロロエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、Ｎ−置換−２−アスパラギル基などが挙げられる。
置換基を有してもよいアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（２−クロロフェニル)フェニル基、４−（３−イソオキサゾリルフェニル）フェニル基、３−ベンジルフェニル基、２−ピリジルメチルフェニル基などが挙げられる。
本発明の製造方法によって、式（Ｉ）中のＲ1に由来するアルコール（Ｒ1ＯＨ）等が副生する。該副生アルコールを除去回収しやすいという点から、Ｒ1としては、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が最も好ましい。
本発明の製造方法では、溶媒としてエーテルが用いられる。エーテルとしては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
ＲＭＤとアンモニアとの反応は、ＲＭＤのエーテル溶液もしくは懸濁液に、アンモニア水を添加して、または、
エーテルとアンモニア水とを含有してなる液に、ＲＭＤを直接にまたはＲＭＤのエーテル溶液もしくは懸濁液を添加して、行う。
アンモニア水は、ＲＭＤに対して、アンモニアが、好ましく１〜１０当量、より好ましくは３〜６当量になるように添加する。
エーテルとアンモニア水とを含有してなる液に、ＲＭＤを直接にまたはＲＭＤのエーテル溶液もしくは懸濁液を添加して、行う。
アンモニア水は、ＲＭＤに対して、アンモニアが、好ましく１〜１０当量、より好ましくは３〜６当量になるように添加する。
反応温度は特に制限されないが、低温すぎると反応が遅く製造に長時間を要するようになり、高温すぎると副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。したがって、反応温度は、通常、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃である。また、反応時間は１時間以内であることが好ましい。反応時間が長くなりすぎると副生成物が増加し、純度が低下傾向になる。
反応終了後、ＡＭＤを単離することができる。ＡＭＤの単離は、通常、濾過によって行なう。溶媒に溶解しているＡＭＤを減らし収率を向上させるために０℃から室温までの間の温度に冷却してＡＭＤを十分に析出させておく事が好ましい。このような方法により高純度のＡＭＤが得られるが、更に純度を上げる必要がある場合には再結晶により精製することができる。
ＡＭＤを環化反応等に供する場合は、ＡＭＤを単離せずに、本発明の製造方法によって得られたＡＭＤ液をそのまま、次の工程（例えば、環化工程）に送り、利用することが好ましい。
ＡＭＤを環化反応等に供する場合は、ＡＭＤを単離せずに、本発明の製造方法によって得られたＡＭＤ液をそのまま、次の工程（例えば、環化工程）に送り、利用することが好ましい。
本発明について、実施例および比較例を示して、さらに詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１ （式（Ｂ）で示される反応）
容量３Ｌの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ４００ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ ２１９．１ｇ（純度９８．７％、２．００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル ２５４．７ｇ（２．４０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸 ４８０ｍｇを加え、４０℃に維持して１時間攪拌し、ＭＭＤのスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにＴＨＦ ２００ｍＬを加え、２５％アンモニア水 ５４５．０ｇ（８．０ｍｏｌ）を加えて、３０℃に維持して１時間攪拌しＡＭＤのスラリーを得た。
該ＡＭＤスラリーをＨＰＬＣで分析したところ、面積比でＡＩＣＮ３％、ＡＭＤ８２％、式（ＩＶ）で表されるＡＩＣＮ中間体９％であった。
実施例１ （式（Ｂ）で示される反応）
容量３Ｌの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ４００ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ ２１９．１ｇ（純度９８．７％、２．００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル ２５４．７ｇ（２．４０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸 ４８０ｍｇを加え、４０℃に維持して１時間攪拌し、ＭＭＤのスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにＴＨＦ ２００ｍＬを加え、２５％アンモニア水 ５４５．０ｇ（８．０ｍｏｌ）を加えて、３０℃に維持して１時間攪拌しＡＭＤのスラリーを得た。
該ＡＭＤスラリーをＨＰＬＣで分析したところ、面積比でＡＩＣＮ３％、ＡＭＤ８２％、式（ＩＶ）で表されるＡＩＣＮ中間体９％であった。
次に、ＡＭＤスラリーに２５％水酸化ナトリウム水溶液 ６４０．０ｇ（４．０ｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃の温度に維持して１時間攪拌して、ＡＩＣＮの反応液を得た。
得られた反応液からアンモニア分を減圧留去し、３５％塩酸 ５６０ｇ（５．４ｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調整した。析出した黒色不溶物を濾過で取り除いた。
次いで、ＴＨＦ １．２Ｌを加えてＡＩＣＮの抽出操作を３回繰り返した。ＴＨＦ抽出液中のＡＩＣＮを定量分析したところ、ＡＩＣＮ含有量は１６９ｇ（１．５６ｍｏｌ）であった。
このＴＨＦ抽出液を濃縮し、次いで水を加えてＴＨＦを留去し、ＡＩＣＮ水溶液を得た。この水溶液に活性炭４０ｇを加えて、５０℃で３０分間攪拌した。活性炭を濾別し、得られた濾液の重量が１０００ｇになるように水を添加した。該液を徐々に冷却して、０〜５℃の温度を維持して３０分間攪拌して結晶を析出させ、該結晶を濾過した。結晶を冷水 ３００ｍＬで洗浄し、４０〜５０℃で減圧乾燥し、ＡＩＣＮの結晶を１４６．２ｇ（純度９８．１％、収率６６．４％）得た。
得られた反応液からアンモニア分を減圧留去し、３５％塩酸 ５６０ｇ（５．４ｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調整した。析出した黒色不溶物を濾過で取り除いた。
次いで、ＴＨＦ １．２Ｌを加えてＡＩＣＮの抽出操作を３回繰り返した。ＴＨＦ抽出液中のＡＩＣＮを定量分析したところ、ＡＩＣＮ含有量は１６９ｇ（１．５６ｍｏｌ）であった。
このＴＨＦ抽出液を濃縮し、次いで水を加えてＴＨＦを留去し、ＡＩＣＮ水溶液を得た。この水溶液に活性炭４０ｇを加えて、５０℃で３０分間攪拌した。活性炭を濾別し、得られた濾液の重量が１０００ｇになるように水を添加した。該液を徐々に冷却して、０〜５℃の温度を維持して３０分間攪拌して結晶を析出させ、該結晶を濾過した。結晶を冷水 ３００ｍＬで洗浄し、４０〜５０℃で減圧乾燥し、ＡＩＣＮの結晶を１４６．２ｇ（純度９８．１％、収率６６．４％）得た。
実施例２
容量２００ｍＬの四つ口フラスコにＴＨＦ ２０ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ １０．９５ｇ（純度９８．７％、０．１００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル １２．７３ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸 ２７ｍｇを加え、４０℃に維持して１時間攪拌し、ＭＭＤスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにＴＨＦ １５ｍＬを加え、２５％アンモニア水 ２７．２５ｇ（０．４００ｍｏｌ）を加え、３０℃に維持して１時間攪拌しＡＭＤのスラリーを得た。
ＡＭＤスラリーに、２５％水酸化ナトリウム水溶液 ３２．００ｇ（０．２００ｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃の温度で１時間攪拌してＡＩＣＮの反応液を得た。
得られた反応液に３５％塩酸 ２０．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加えた。溶液中のＡＩＣＮを定量分析したところ、ＡＩＣＮは９．４３ｇ（０．０８７２ｍｏｌ）含まれていた。
容量２００ｍＬの四つ口フラスコにＴＨＦ ２０ｍＬを仕込み、ＤＡＭＮ １０．９５ｇ（純度９８．７％、０．１００ｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル １２．７３ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物にメタンスルホン酸 ２７ｍｇを加え、４０℃に維持して１時間攪拌し、ＭＭＤスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにＴＨＦ １５ｍＬを加え、２５％アンモニア水 ２７．２５ｇ（０．４００ｍｏｌ）を加え、３０℃に維持して１時間攪拌しＡＭＤのスラリーを得た。
ＡＭＤスラリーに、２５％水酸化ナトリウム水溶液 ３２．００ｇ（０．２００ｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃の温度で１時間攪拌してＡＩＣＮの反応液を得た。
得られた反応液に３５％塩酸 ２０．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加えた。溶液中のＡＩＣＮを定量分析したところ、ＡＩＣＮは９．４３ｇ（０．０８７２ｍｏｌ）含まれていた。
比較例１
アンモニア水の添加に代えて、アンモニアガスを吹き込んだ以外は、実施例１と同様にＡＭＤを得ようとした。しかし、アンモニアガスの吹き込み口に、ＡＭＤが析出し、吹き込み口が閉塞され、反応を継続できなかった。
アンモニア水の添加に代えて、アンモニアガスを吹き込んだ以外は、実施例１と同様にＡＭＤを得ようとした。しかし、アンモニアガスの吹き込み口に、ＡＭＤが析出し、吹き込み口が閉塞され、反応を継続できなかった。
比較例２
容量１００ｍＬの四つ口フラスコにＭＭＤ３．００ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬを添加して、ＭＭＤのスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにアンモニア１．７７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌを添加し、室温で３時間攪拌し、ＡＭＤのスラリーを得た。該ＡＭＤスラリーをＨＰＬＣで分析したところ、面積比でＡＭＤの純度は９２％であった。
ＡＭＤスラリーに、２５％水酸化ナトリウム水溶液 ３．２０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌してＡＩＣＮの反応液を得た。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積比で、ＡＩＣＮ４６％、ＤＣＩ４％、式（Ｖ）で表されるＡＩＣ−イミデート３５％であった。
容量１００ｍＬの四つ口フラスコにＭＭＤ３．００ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬを添加して、ＭＭＤのスラリーを得た。
該ＭＭＤスラリーにアンモニア１．７７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌを添加し、室温で３時間攪拌し、ＡＭＤのスラリーを得た。該ＡＭＤスラリーをＨＰＬＣで分析したところ、面積比でＡＭＤの純度は９２％であった。
ＡＭＤスラリーに、２５％水酸化ナトリウム水溶液 ３．２０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌してＡＩＣＮの反応液を得た。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、面積比で、ＡＩＣＮ４６％、ＤＣＩ４％、式（Ｖ）で表されるＡＩＣ−イミデート３５％であった。
以上の結果から、本発明に従って、エーテル中でアンモニア水を用いて反応させて得られるＡＭＤを用いると、環化反応の収率が高く、高純度のＡＩＣＮを得られることがわかる。一方、アルコール中でアンモニアを反応させて得られるＡＭＤを用いると、環化反応時に副反応が多くなり、ＡＩＣＮの収率が低くなることがわかる。
Claims (2)
- Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類のエーテル溶液もしくは懸濁液に、アンモニア水を添加して、または、
エーテルとアンモニア水とを含有してなる液に、Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類を直接にまたはＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類のエーテル溶液もしくは懸濁液を添加して、
Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデート類とアンモニアとを反応させる工程を含む、Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。 - 上記エーテルがテトラヒドロフランである、請求項１に記載のＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007111038A JP5004643B2 (ja) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 |
| KR1020117015447A KR101161602B1 (ko) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | Ｎ-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘의 제조 방법 |
| CN201210295851.4A CN102850238B (zh) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | N-(2-氨基-1,2-二氰基乙烯基)甲脒的制造方法 |
| AT08740560T ATE528283T1 (de) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-1,2- dicyanovinyl)imidaten und verfahren zur herstellung von aminoimidazolderivaten |
| CN2012102958548A CN102850277A (zh) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | 氨基咪唑衍生物的制造方法 |
| PCT/JP2008/057490 WO2008133169A1 (ja) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジシアノビニル）イミデート類、ｎ－（２－アミノ－１，２－ジシアノビニル）ホルムアミジン、およびアミノイミダゾール誘導体の製造方法 |
| KR1020117015448A KR101156497B1 (ko) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | 아미노이미다졸 유도체의 제조 방법 |
| EP08740560A EP2138480B1 (en) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | Method for production of n-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)imidates and method for production of aminoimidazole derivatives |
| CN2008800120665A CN101663266B (zh) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）亚氨酸酯类、n-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒和氨基咪唑衍生物的制造方法 |
| US12/450,730 US8273899B2 (en) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | Method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)imidates, method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidine, and method for production of aminoimidazole derivatives |
| KR1020097021314A KR101132590B1 (ko) | 2007-04-19 | 2008-04-17 | Ｎ-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이미데이트류의 제조 방법 |
| US13/363,062 US8258333B2 (en) | 2007-04-19 | 2012-01-31 | Method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)imidates, method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidine, and method for production of aminoimidazole derivatives |
| US13/363,091 US8785654B2 (en) | 2007-04-19 | 2012-01-31 | Method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)imidates, method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidine, and method for production of aminoimidazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007111038A JP5004643B2 (ja) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008266199A JP2008266199A (ja) | 2008-11-06 |
| JP5004643B2 true JP5004643B2 (ja) | 2012-08-22 |
Family
ID=40046208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007111038A Expired - Fee Related JP5004643B2 (ja) | 2007-04-19 | 2007-04-19 | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5004643B2 (ja) |
| CN (1) | CN101663266B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5112737B2 (ja) * | 2007-04-19 | 2013-01-09 | 日本曹達株式会社 | アミノイミダゾール誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60029803T2 (de) * | 1999-09-20 | 2007-09-20 | Nippon Soda Co. Ltd. | Verfahren für die herstellung von 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazolen und deren zwischenprodukte |
-
2007
- 2007-04-19 JP JP2007111038A patent/JP5004643B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-17 CN CN2008800120665A patent/CN101663266B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008266199A (ja) | 2008-11-06 |
| CN101663266B (zh) | 2012-10-10 |
| CN101663266A (zh) | 2010-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11198684B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same | |
| EP2794610B1 (en) | Processes and intermediates for preparing pralatrexate | |
| EP2285801A1 (en) | Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1h-pyrrole-3-carboxamides | |
| JP5004643B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 | |
| US6806380B2 (en) | Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters | |
| KR101316653B1 (ko) | 헤테로고리 화합물의 제조방법 | |
| JP5064872B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法 | |
| AU2010313521B2 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone | |
| JP4790901B2 (ja) | ４−アミノ−５−シアノイミダゾール誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| KR102702677B1 (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| JP5112737B2 (ja) | アミノイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| US8258333B2 (en) | Method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)imidates, method for production of N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidine, and method for production of aminoimidazole derivatives | |
| TW201121954A (en) | Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxamides | |
| CN110577520B (zh) | 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| JP6948693B2 (ja) | アジルサルタン合成中間体の製造方法 | |
| JP2009221129A (ja) | アシルチオ尿素化合物の製造方法及びｎ，ｎ−ジアルキルチオ尿素化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100127 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120515 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120522 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150601 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5004643 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |