JP6948693B2 - アジルサルタン合成中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
特許文献3では、アミドオキシム誘導体(一般式(VII))を塩基存在下クロロギ酸エチルでアシル化した後、得られた化合物(一般式(VIII))をキシレン等の溶媒中で加熱還流することで1,2,4−オキサジアゾール誘導体(一般式(IX))を製造している(スキーム1)。この方法の収率は約50%程度、純度は約95%程度純である。
非特許文献1では、特許文献3と同様の反応シークエンスを採用しており、アシル化試薬としてクロロギ酸エチルの代わりに2−エチルへキシルクロロホルメートを使用する等、試薬を若干変更しているが、収率と純度は特許文献3の方法と同程度である。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
特許文献3では、カルボニル源にN,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いた方法が報告されている。アミドオキシム誘導体(一般式(VII))をテトラヒドロフラン溶媒中、CDIと反応させることで純度98%の1,2,4−オキサジアゾール誘導体(一般式(IX))を収率56%で製造している。
スキーム4:
特許文献2では、カルボニル源に炭酸ジメチル(DMC)を用いた方法が報告されており、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシド存在下、100℃で24時間反応させることで、1,2,4−オキサジアゾール誘導体を純度92%、収率89%で製造している(スキーム5)。この製造方法は、溶媒とDMCの沸点以上で実施する必要があるため、オートクレーブ等の特殊な設備が必要である。
スキーム5:
さらに、本発明で使用する炭酸ジアルキルは、他の製造方法で使用されるカルボニル源より低毒性であり、化学的に安定であるため、特殊な保管設備を必要としない。また、安価に入手できることから、本発明により効率の良い環境に調和したアジルサルタン合成中間体の製造方法を提供することができる。
一般式(I)、一般式(III)、および一般式(IV)で表される化合物において、R1は分岐してもよい低級アルキル基である。ここで、「低級アルキル基」とは、炭素数1から5のアルキル基を示す。分岐してもよい低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
塩基としては、例えばカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシドを使用することができる。
2−エトキシ−1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸エチルエステル,ジ−n−ブチルアミン(IV:R1=エチル)の製造
2−エトキシ−1−[(2’−((ヒドロキシアミノ)イミノメチル)ビフェニル−4−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸エチルエステル(XI)40.0g(0.0872mol)と炭酸ジエチル160.2g(1.3546mol)の混合物に−30〜−20℃でカリウムt−ブトキシド11.74g(0.1046mol)のテトラヒドロフラン80g溶液を滴下した後、−31〜−20℃で約3時間撹拌した後、反応液に水を滴下した。更に、塩酸水溶液を滴下した後、有機層を分液した。有機層はHPLCを使用して分析した。(XI)0.146area%,(XII)98.670area%,(XIII:R1=エチル)0.240area%
上記の操作で得られた有機層にジ−n−ブチルアミン12.4g(0.0960mol)を加えた後、約17時間撹拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。この結晶を酢酸エチル270gとエタノール95gの混合物に加熱溶解した後、約0℃まで冷却して撹拌を続けた。析出結晶をろ取し、酢酸エチル洗浄後、乾燥して表題化合物47.43g(89%収率)を白色結晶として得た。得られた結晶をHPLCを使用して分析した。
各反応段階においてHPLCで測定したアミドオキシム誘導体、1,2,4−オキサジアゾール誘導体、及び二量化不純物の純度(area%)を表1に示す。また、比較例1との対比を表2にそれぞれ示す。(VI:R1=エチル)99.814area%,(XIII:R1=エチル)0.086area%
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.87(t,6H,J=7.3Hz),1.16(t,3H,J=6.8Hz),1.24−1.33(m,4H),1.42(t,3H,J=7.4Hz),1.44−1.52(m,4H),2.79(t,4H,J=7.8Hz),4.19(q,4H,J=6.9Hz),4.62(q,2H,J=7.3Hz),5.52(s,2H),6.87(d,2H,J=8.2Hz),7.17−7.21(m,1H),7.25(d,1H,J=6.4Hz),7.34−7.38(m,1H),7.42(dt,2H,J=1.40Hz,8.00Hz),7.49(dd,1H,J=1.20Hz,7.60Hz),7.69(dd,1H,J=0.80Hz,7.60Hz).
2−エトキシ−1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステル(X)の製造
2−エトキシ−1−[(2’−((ヒドロキシアミノ)イミノメチル)ビフェニル−4−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸エチルエステル(I:R1=メチル)4.00g(0.0087mol)と炭酸ジメチル2.43g(0.027mol)のジメチルスルホキシド24.8g混合物に外温10℃で28%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液3.41g(0.0189mol)を滴下した後、内温20〜21℃で2時間撹拌した。反応液をサンプリングし、HPLCを使用して分析した。分析結果を、実施例1の値と対比して表2に示す。(VII)1.693area%,(X)90.271area%,(XIII:R1=メチル)5.017area%
Claims (7)
- 塩基が金属アルコキシドである請求項1に記載の製造方法。
- R 2 がエチル基、かつ塩基がカリウムt−ブトキシドである請求項1または2に記載の製造方法。
- 一般式(I)で表される化合物から一般式(III)で表される化合物への反応において、一般式(I)で表される化合物と一般式(II)で表される化合物の混合物に、カリウムt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を添加することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 一般式(I)で表される化合物から一般式(III)で表される化合物への反応を、−50〜20℃で実施することを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 一般式(II)で表される化合物を、一般式(I)で表される化合物1モルに対して5〜40モル使用する請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 塩基を、一般式(I)で表される化合物1モルに対して1〜4モル使用する請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
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