RU2319694C1 - Способ получения производных 3-гидроксипиридина - Google Patents
Способ получения производных 3-гидроксипиридина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2319694C1 RU2319694C1 RU2007101917/04A RU2007101917A RU2319694C1 RU 2319694 C1 RU2319694 C1 RU 2319694C1 RU 2007101917/04 A RU2007101917/04 A RU 2007101917/04A RU 2007101917 A RU2007101917 A RU 2007101917A RU 2319694 C1 RU2319694 C1 RU 2319694C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- hydroxy
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 0 *c(nc1*)ccc1O Chemical compound *c(nc1*)ccc1O 0.000 description 2
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения производных 3-гидроксипиридина. Описывается способ получения соединения формулы
где R1 и R2 обозначают независимо водород, (С1-С4)алкил-, гидрокси(С1-С4)алкил-, амино(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси-, карбокси(С1-С4)алкил-, трифторметил, тио(С1-С4)алкил-, ароматическую группу, необязательно замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси-, галоид- и/или трифторметил-замещенный фенил, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил-,
(С2-С4)алкенил-, (С2-С4)алкинил-, амино-, (С1-С4)алкиламино-, и заключается в обработке 2-ацилфурана при температуре 130-300°С и повышенном давлении в среде водного или спиртового раствора аммиака азотсодержащим соединением формулы I
где Х обозначает NH-группу или кислород, -R1 обозначает водород, (C1-С4)алкил-, амино-, амино(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкиламино-, гидрокси(С1-С4)алкил; - R2 обозначает водород или (С1-С4)алкил-; -R3 обозначает водород или (С1-С4)алкил-; -R4 обозначает водород, (С1-С4)алкил-, амидированную карбоксигруппу. Технический результат: повышение выхода целевого продукта, уменьшение количества отходов, образующихся в ходе реакции, и, как следствие, значительный рост экономических показателей. 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к новому способу получения производных 3-гидроксипиридина.
В последнее десятилетие наблюдается интенсивное развитие химии и биологии производных 3-гидроксипиридина, являющихся важнейшим классом шестичленных азотистых гетероциклов. Интерес к изучению химических свойств и биологической активности производных 3-гидроксипиридина обусловлен тем, что они являются структурными аналогами соединений группы витамина В6 (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма и выполняющих в нем роль физиологических антиоксидантов.
Производные 3-гидроксипиридина могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов, таких как «Мексикор», «Мексидол» и «Эмоксипин». Данные препараты оказывают антиоксидантное, антигипоксическое, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие.
Широко применяемым способом получения производных 3-гидроксипиридина является реакция Ледичке [1], заключающаяся в перегруппировке 2-ацилфуранов при нагревании с аммиаком и/или солями аммония в соответствующие алкил-3-гидроксипиридины. Предполагают [2], что при этом идет нуклеофильная атака аммиака по положению 5 ацилфурана:
Протеканию данной реакции будет способствовать повышение нуклеофильных свойств аммиака и рост диэлектрической проницаемости используемого растворителя.
Известен способ получения производного 3-гидроксипиридина, в частности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, включающий обработку 5-метил-2-пропионилфурана аммиаком в среде растворителя при повышенных давлении и температуре в течение 15 часов с последующим выделением и очисткой целевого продукта [3].
Недостатком известного способа является длительность процесса обработки в автоклаве.
В качестве наиболее близкого аналога заявитель приводит способ получения производного 3-гидроксипиридина, в частности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина [4], заключающийся в обработке 5-метил-2-пропионилфурана солью аммония в 5-25%-ном водном или спиртовом растворе аммиака при температуре 150-200°С и давлении 25-50 кгс/см2 в течение 2-6 часов. Максимальный выход 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в данном способе составляет 51,9%. Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта и сложный способ очистки от образующихся побочных веществ.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения производных 3-гидрокспиридина.
Технический результат, который может быть достигнут при реализации настоящего изобретения, заключается в повышении выхода целевого продукта, уменьшении количества отходов, образующихся в ходе реакции, и, как следствие, значительном росте экономических показателей и конкурентоспособности производства.
Поставленная задача достигается новым способом получения производных 3-гидроксипиридина общей формулы
где R1 и R2 обозначают независимо водород, (С1-С4)алкил-, гидрокси(С1-С4)алкил-, амино(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси-, карбокси(С1-С4)алкил-, трифторметил, тио(С1-С4)алкил-, ароматическую группу, необязательно замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси-, галоид- и/или трифторметил-замещенный фенил, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил-, (С2-С4)алкенил-, (С2-С4)алкинил-, амино-, (С1-С4)алкиламино-.
Способ получения указанных производных 3-гидрокспиридина по изобретению осуществляется обработкой 2-ацилфурана общей формулы
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, при температуре 130-300°С и повышенном давлении в среде водного или спиртового раствора аммиака азотсодержащим соединением общей формулы
где Х обозначает NH-группу или кислород;
- R1 обозначает водород, (С1-С4)алкил-, амино-, амино(С1-С4)алкил-;
(С1-С4)алкиламино-, гидрокси(С1-С4)алкил-;
- R2 обозначает водород или (С1-С4)алкил-;
- R3 обозначает водород или (С1-С4)алкил-;
- R4 обозначает водород, (С1-С4)алкил-, амидированную карбоксигруппу, при этом указанное азотсодержащее соединение взято в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Указанное азотсодержащее соединение предпочтительно берут в форме кислотно-аддитивной соли, представляющей собой хлорид, сульфат, фосфат, карбонат или нитрат.
2-ацилфуран, аммиак и указанное азотсодержащее соединение берут в мольном соотношении 1:(0,5-5,0):(0,05-3,0) соответственно.
Обработку 2-ацилфурана проводят при указанной температуре 130-300°С и давлении 1,5-14,0 МПа.
В реакции предпочтительно используют 5-25%-ный водный или спиртовой раствор аммиака.
Способ получения производных 3-гидроксипиридина осуществляют следующим образом: в автоклав загружают 2-ацилфуран, раствор аммиака и азотсодержащее соединение в указанном в формуле изобретения соотношении. Автоклав герметизируют, компоненты перемешивают и реакционную массу нагревают. Выпавший осадок производного 3-гидроксипиридина отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, этилового спирта, водного изопропанола.
Проведение процесса с указанным азотсодержащим соединением приводит к существенному повышению выхода производных 3-гидроксипиридина (до 83-92%; в случае 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина до 87%), кроме того, высокая селективность реакции сохраняется и в очень жестких условиях при температуре 300°С и давлении 14 МПа.
Сущность настоящего метода иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1.
В автоклав загружают 2,0 кг (14,47 моль) 5-метил-2-пропионилоксифурана, 2,0 л (26,4 моль) 25% водного раствора аммиака и 200 г (1,11 моль) карбоната гуанидина. Герметизируют автоклав, включают перемешивание и нагревают реакционную массу 2 часа при температуре 180°С и давлении 3,5-4,0 МПа. Охлаждают автоклав и отфильтровывают выпавший продукт. После перекристаллизации из водного изопропанола получают 1,73 кг (12,61 моль) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Выход 87,1%.
Молекулярный вес 137,18.
Температура плавления 170,7-171,1°С.
Найдено %: С 70,12; Н 8,15; N 10,18.
C8H11NO
Вычислено %: С 70,04; Н 8,08; N 10,21.
УФ-спектр: λmax 225 нм (log ε=3,42), λmax 294 нм (log ε=3,87),
1H ПМР (ДМСО-D6): δ 9,43-9,86 (с, 1H, ОН), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1Н, арм.Н), 6,84 (д, 1H, J=8,1 Гц, арм.Н), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2Н, СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 1,13 (м, J=7,5 Гц, 3Н, СН3).
Пример 2.
В автоклав загружают 2,0 кг (9,89 моль) 2-(4-метоксибензоил)фурана, 1,5 л (19,8 моль) 25% водного раствора аммиака и 300 г (2,58 моль) п-бутилмочевины. Герметизируют автоклав, включают перемешивание и нагревают реакционную массу 2 часа при температуре 210°С и давлении 4,5-5,0 МПа. Охлаждают автоклав и отфильтровывают выпавший продукт. После перекристаллизации из этилового спирта получают 1,83 кг (9,09 моль).
Выход 91,5%.
Температура плавления 186,2-187,4°С.
Найдено %: С 71,26; Н 5,63; N 6,78.
C12H11NO2
Вычислено %: С 71,63; Н 5,51; N 6,96.
УФ-спектр: λmax 237 нм (log ε=4,35), λmax 312 нм (log ε=4,71),
1Н ПМР (ДМСО-D6): δ 8,57-8,93 (С, 1H, ОН), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 1H, РуН), 7,95 (м, 2Н, арм.Н), 7,08-7,35 (м, 2Н, РуН), 6,93 (м, 2Н, арм.Н), 3,82 (с, 3Н, СН3).
Пример 3.
В автоклав загружают 1,0 кг (8,06 моль) 2-пропионилоксифурана, 1,0 л (13,2 моль) 25% водного раствора аммиака и 100 г (0,574 моль) L(+)-аргинина. Герметизируют автоклав, включают перемешивание и нагревают реакционную массу 1,5 часа при температуре 150°С и давлении 1,5-3,5 МПа. Охлаждают автоклав и отфильтровывают выпавший продукт. После перекристаллизации из метанола получают 0,824 кг (6,69 моль) 2-этил-3-гидроксипиридина.
Выход 83,1%.
Температура плавления 131,6-132,8°С.
Найдено %: С 68,35; Н 7,29; N 11,41.
C7H9NO
Вычислено %: С 68,27; Н 7,37; N 11,37.
УФ-спектр: λmax221 нм (log ε=3,14), λmax283 нм (log ε=3,76),
1Н ПМР (ДМСО-D6): δ 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н, арм.Н), 7,86 (с, 1Н, ОН), 7,21 (м, 2Н, арм.Н), 2,75 (кв, J=7,3 Гц, 2Н, СН2), 1,18 (м, J=7,3 Гц, 3Н, СН3).
Пример 4.
Аналогично примеру 1 при температуре 300°С и давлении 12,0-14,0 МПа в течение 0,5 часа.
Выход 85,3%.
Температура плавления 170,5-171,3°С.
Найдено %: С 70,09; Н 8,11; N 10,25.
C8H11NO
Вычислено %: С 70,04; Н 8,08; N 10,21.
УФ и ПМР спектры идентичны примеру 1.
Литература.
1. Leditschke H., Chem.Ber., 1952, Bd.85, s.202.
2. «Общая органическая химия», под ред. Н.К.Кочеткова, М., «Химия», 1983, т.9, стр.129.
3. Заявка WO 92/19597 A1, 12.11.1992.
4. Патент RU 2211833 C1, 10.09.2003.
Claims (5)
1. Способ получения производных 3-гидроксипиридина общей формулы
где R1 и R2 обозначают независимо водород, (С1-С4)алкил-, гидрокси(С1-С4)алкил-, амино(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси-, карбокси(С1-С4)алкил-, трифторметил, тио(С1-С4)алкил-, ароматическую группу, необязательно замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкокси-, галоид- и/или трифторметил-замещенный фенил, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил-, (С2-С4)алкенил-, (С2-С4)алкинил-, амино-, (С1-С4)алкиламино-, характеризующийся тем, что 2-ацилфуран общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения, обрабатывают при температуре 130-300°С и повышенном давлении в среде водного или спиртового раствора аммиака азотсодержащим соединением общей формулы
где Х обозначает NH-группу или кислород,
R1 обозначает водород, (С1-С4)алкил-, амино-, амино(С1-С4)алкил-, (С1-С4)алкиламино-, гидрокси(С1-С4)алкил;
R2 обозначает водород или (С1-С4)алкил-;
R3 обозначает водород или (С1-С4)алкил-;
R4 обозначает водород, (С1-С4)алкил-, амидированную карбоксигруппу, при этом указанное азотсодержащее соединение взято в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное азотсодержащее соединение берут в форме кислотно-аддитивной соли, представляющей собой хлорид, сульфат, фосфат, карбонат или нитрат.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что 2-ацилфуран, аммиак и указанное азотсодержащее соединение берут в мольном соотношении 1:(0,5-5,0):(0,05-3,0) соответственно.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку 2-ацилфурана проводят при давлении 1,5-14,0 МПа.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 5-25%-ный водный или спиртовой раствор аммиака.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007101917/04A RU2319694C1 (ru) | 2007-01-19 | 2007-01-19 | Способ получения производных 3-гидроксипиридина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007101917/04A RU2319694C1 (ru) | 2007-01-19 | 2007-01-19 | Способ получения производных 3-гидроксипиридина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2319694C1 true RU2319694C1 (ru) | 2008-03-20 |
Family
ID=39279757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007101917/04A RU2319694C1 (ru) | 2007-01-19 | 2007-01-19 | Способ получения производных 3-гидроксипиридина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2319694C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8884034B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-11 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
-
2007
- 2007-01-19 RU RU2007101917/04A patent/RU2319694C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8884034B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-11 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
| US9434718B2 (en) | 2009-07-08 | 2016-09-06 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
| US9782382B2 (en) | 2009-07-08 | 2017-10-10 | Dermira (Canada), Inc. | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2878598B1 (en) | Crystalline form of 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile | |
| KR101821090B1 (ko) | Ｎ-아실비페닐 알라닌의 제조 방법 | |
| AU2006318010B2 (en) | Process for preparing pyridinamines and novel polymorphs thereof | |
| RU2550202C2 (ru) | Способ синтеза эрготионеина и его аналогов | |
| AU2010299483A1 (en) | Process for the preparation of sorafenib tosylate | |
| JPH11322721A (ja) | 環式４―オキソアミジンの製造方法 | |
| JP2010510253A5 (ru) | ||
| RU2319694C1 (ru) | Способ получения производных 3-гидроксипиридина | |
| MX2013007257A (es) | Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato. | |
| JP2003533497A (ja) | アニリン化合物の製造方法 | |
| CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| BR112020001396A2 (pt) | intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos | |
| US20120195837A1 (en) | Tin(ii)-2-hydroxycarboxylates | |
| JP4636525B2 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法 | |
| AU2017387801B2 (en) | Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline | |
| KR101807904B1 (ko) | (6ｒ)-테트라하이드로비옵테린 하이드로클로라이드의 제조 방법 | |
| EP2260034B9 (en) | Process for the preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-beta-carbolin-3-carboxylic acid esters | |
| JP2003508521A (ja) | １位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 | |
| Gein et al. | Synthesis and antimicrobial activity of 2, 6-dimethyl-3, 5-dialkoxycarbonyl-4-phenyl-1, 4-dihydropyridines | |
| RU2241710C1 (ru) | Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов | |
| EP3351530B1 (en) | Method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid | |
| JP2824781B2 (ja) | Ｎ，ｎ′―ビス―（２―ヒドロキシエチル）―ピペラジンの製法 | |
| JP5112737B2 (ja) | アミノイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| EP2138480B1 (en) | Method for production of n-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)imidates and method for production of aminoimidazole derivatives | |
| RU2412189C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(4-ОКСО-2-ТИОКСО-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-ХРОМЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-5-ИЛ)-2-ТИОКСОДИГИДРОПИРИМИДИН-4,6(1Н,5Н)-ДИОНА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100120 |