JP2003508521A - １位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法に関するものである。本発明によれば、目的化学物は、先行技術方法より安全で且つ早く、またより高純度で且つ高収率で製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は、下記化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールの製造方法に関するものである。

【０００１】

【化４】

【０００２】 ［式中、 Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アリル、置換された若しくは無置換のア
リールメチル、または置換された若しくは無置換のジアリールメチルを示し、好
ましくは、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリル、ベンジル、ハロ
ゲンにより置換されたベンジル若しくは３，４−ジオキシメチレンベンジル等の
置換されたベンジル、または２−アリールメチルを示す。］ より具体的には、本発明は、下記化学式（２）の１位で置換された２−メルカ
プト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールから化学式（１）の化合物を製造する
方法に関するものであり、

【０００３】

【化５】

【０００４】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 当該化学式（２）の化合物は、下記化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセ
トン二量体と、

【０００５】

【化６】

【０００６】 下記化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩、及び ＲＮＨ₂ （４） ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 化学式（５）のチオシアネートとを Ｍ-ＳＣＮ （５） ［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］ タングステン酸などの遷移金属触媒と酸化剤の存在下で反応させて製造される。

【０００７】 （背景技術） 前記化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾール及び
その中間体である化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールは、現在開発中の各種抗癌剤、特にファルネシルトラン
スフェラーゼ阻害剤系統の抗癌剤製造における有用な核心中間体として知られて
いる［参照：Ｊ．Ｓ．Ｋｏ，ｅｔ ａｌ．，国際出願公開ＷＯ９９／０５１１７ Ａ１ １９９９０２０４，ｐ１２９］。

【０００８】 化学式（２）の化合物を製造する方法は、既に様々な文献により知られている
。例えば、先行技術である［ＥＰ１４６２２８Ｂ１，１９８５］に記載の方法に
よれば、原料物質である下記化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量
体と、

【０００９】

【化７】

【００１０】 下記化学式（４）のアミン化合物、及び ＲＮＨ₂ （４） ［式中、Ｒはアルキル、アリル、アリールメチルまたはジアリールメチルを示す
。］ 下記化学式（５）のチオシアネートとを、 Ｍ-ＳＣＮ （５） ［式中、Ｍはカリウムを示す。］ 有機酸と低級アルコール溶媒の混合物中で反応させることにより、１位で置換さ
れた２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールが、収率６８．２％で
淡褐色粉末として得られている。

【００１１】 しかし、当該反応条件下では、精製され難く特定することができないブラック
タールが副生成物として形成され、目的物を良好な収率で単離することができな
いという問題点がある。

【００１２】 また、前記化学式（２）の化合物から化学式（１）の化合物を製造する方法と
して、濃硝酸の存在下、触媒量の亜硝酸塩を用いて或いは用いることなく加温す
る酸化的脱硫反応（oxidative desulfurization）が、一般的に行われている［
参照：Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７
１，３８３］。この方法は、実験室的規模の製造に有用である。しかし産業的規
模の生産では、この製造方法には、環境に有害な窒素酸化物ガスが発生し、且つ
反応の制御が難しいという安全性に関する問題点がある。その他に、化学式(２)
の化合物が芳香族性を有する場合、芳香族環に親電子性芳香族ニトロ化反応が副
反応として生ずるという問題もある。

【００１３】 （発明の開示） 本発明者らは、１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾール及びその
中間体である１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールを製造する新しい方法を開発するために鋭意研究を行った。その結果、本発
明者らは、従来における化学式（２）の化合物を製造する方法の問題点が、従来
使用されていたアミンをその酸付加塩に代替することによって解決できることを
見出した。すなわち、塩化アンモニウム等のアミンの酸付加塩を用いれば、着色
副生成物質が全く生成せず、目的物である化学式（２）の化合物を高純度及び高
収率で得ることができる。

【００１４】 また、化学式（２）の化合物のチオール基を酸化的に切断することにより化学
式（１）の化合物を製造する例は、これまで殆ど見られなかったが、本発明者ら
は、この方法を産業的に応用可能な新しい方法として開発することを目的として
研究を重ねた。その結果、本発明者らは、遷移金属触媒及び過酸化水素などの酸
化剤を用いることにより、安全で且つ環境的に温和な反応条件下で目的とするイ
ミダゾール誘導体を高純度で得ることができることを見出して、本発明の完成に
至った。

【００１５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の目的は、化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾールから、化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキ
シメチルイミダゾールを製造する新規な方法を提供することにある。

【００１６】 即ち、本発明は、化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールを製造する方法であって、

【００１７】

【化８】

【００１８】 ［式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アリル、置換された若しくは無置
換のアリールメチル、または置換された若しくは無置換のジアリールメチルを示
し、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリル、ベンジル
、ハロゲンにより置換されたベンジル若しくは３，４−ジオキシメチレンベンジ
ル等の置換されたベンジル、または２−アリールメチルを示す。］ 化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と、

【００１９】

【化９】

【００２０】 化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩、及び ＲＮＨ₂ （４） ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 化学式（５）のチオシアネートとを Ｍ-ＳＣＮ （５） ［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］ 低級アルコール溶媒中、酸触媒の存在下で反応させ、化学式（２）の１位で置換
された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造する工程、

【００２１】

【化１０】

【００２２】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 並びに、この化学式（２）の化合物を溶媒中、遷移金属触媒及び酸化剤の存在下
で反応させる工程を含むものである。

【００２３】 置換基「Ｒ」の定義については前述してあるが、それら以外の一般的な置換基
も、別途の言及無しに「Ｒ」に含まれてもよい。

【００２４】 本明細書で使われる「アルキル」の語は、直鎖状または分枝鎖状アルキルを含
む。

【００２５】 本発明に係る製造方法は、２つの段階を含む。第１段階は、化学式（２）の１
位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造する
工程であり、化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と、化学式（
４）のアミン化合物の酸付加塩及び化学式（５）のチオシアネートとを反応させ
るものである。第２段階は、酸化的脱硫反応により化学式（２）の化合物から化
学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造する工
程である。

【００２６】 即ち、本発明は、化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールを製造する方法であって、

【００２７】

【化１１】

【００２８】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 化学式（２）の化合物を溶媒中、遷移金属触媒及び酸化剤の存在下で反応させる
ものである。

【００２９】

【化１２】

【００３０】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］。

【００３１】 以下、本発明に係る製造方法を各段階別に詳述する。

【００３２】 第１段階では、化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールが製造され、

【００３３】

【化１３】

【００３４】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］。 化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と、

【００３５】

【化１４】

【００３６】 化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩、及び ＲＮＨ₂ （４） ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 化学式（５）のチオシアネートとを Ｍ-ＳＣＮ （５） ［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］ 低級アルコール溶媒中、酸触媒の存在下で反応させる。

【００３７】 前記反応を図式化すれば下記反応式１のように示される。

【００３８】

【化１５】

【００３９】 ［式中、Ｍ及びＲは前述したものと同義を示す。］。

【００４０】 化学式（２）のイミダゾール化合物が形成されるメカニズムを下記反応式２に
図示する。イミニウム中間体が、ジヒドロキシアセトンとアミンから形成され、
α−アミノアルデヒド中間体へ互変異性化される。このα−アミノアルデヒド中
間体が、チオシアネートと反応してウレア誘導体を形成する。次いで分子内環化
及び脱水化が起こり、化学式（２）の化合物が形成される。

【００４１】

【化１６】

【００４２】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ この時、反応性の良いα−アミノアルデヒド中間体が過量のアミンと反応して
不純物を形成することが想定されるため、遊離アミンの濃度を適度に調整するこ
とが、きれいに反応を行わせるにあたって重要であると考えられる。したがって
、本発明では、アミンの酸付加塩を使用して遊離アミンの濃度を低くすることに
よって、従来方法の問題点を解決したものである。

【００４３】 本発明の内容を更に詳細に説明すると、化学式（２）の１位で置換された２−
メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを製造するために、化学式（３
）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と、化学式（４）のアミン化合物の酸
付加塩及び化学式（５）のチオシアネートとを低級アルコールと有機酸の混合物
中で混合する。

【００４４】 前記反応で、化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と化学式（
４）のアミン化合物の酸付加塩とのモル比は（０．５〜２）：１であり、好まし
くは（１〜１．５）：１である。化学式（５）のチオシアネートと化学式（４）
のアミン化合物の酸付加塩とのモル比は（１〜３）：１であり、好ましくは（１
〜２）：１である。

【００４５】 前記反応で、化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩としては、ハロゲン化ア
ンモニウムが好ましく、塩化アンモニウムが最も好ましい。また、化学式（５）
のチオシアネートとしては、チオシアン酸カリウムが好ましい。

【００４６】 前記反応で、化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩は、市販のものを入手す
るか、或いは公知の方法によって容易に製造できる。場合によっては、アミン化
合物に同モルのハロゲン化水素ガスを導入することにより製造できる。

【００４７】 反応溶媒としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の低級アルコール、
またはこれらの混合物が好ましく、更に好ましくはイソプロパノールまたはｎ−
ブタノールを用いることができる。

【００４８】 反応触媒としては、酢酸、プロピオン酸またはその他の一般的な有機酸が好適
に用いられる。

【００４９】 反応温度は１０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。

【００５０】 第２段階では、化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールが製造され、

【００５１】

【化１７】

【００５２】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 前記化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを、

【００５３】

【化１８】

【００５４】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 溶媒中、遷移金属触媒と過酸化水素などの酸化剤の存在下で反応させることによ
り行なわれる。

【００５５】 前記反応段階をさらに具体的に説明すれば次の通りである。

【００５６】 化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールを、水、他の水溶性溶媒またはこれらの混合物中、酸化剤及び触媒量の
遷移金属の存在下、室温または高温で反応させる。当該方法により、１位で置換
された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを、化学式（１）の
１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールへ容易に変換させることが
できる。

【００５７】 前記反応段階で用いられる触媒としては、酸化能を有する様々な遷移金属を用
いることができ、このような遷移金属としては例えば、バナジウム、クロム、モ
リブデン、マンガン、タングステン、レニウム、ルテニウム、オスミウムなどを
挙げることができる。これらのうち、レニウム、ルテニウム、オスミウム等は高
価であるという短所があり、バナジウム、クロム、マンガン、タングステン等は
比較的安価なので好ましい。さらに好ましい遷移金属触媒としては、タングステ
ン酸（Ｈ₂ＷＯ₄）、五酸化バナジウム（Ｖ₂Ｏ₅）、または硫酸バナジル（ＶＯＳ
Ｏ₄）である。タングステン酸（Ｈ₂ＷＯ₄）、五酸化バナジウム（Ｖ₂Ｏ₅）また
は硫酸バナジル（ＶＯＳＯ₄）等の遷移金属触媒と化学式（２）の化合物とのモ
ル比は、通常（０．００１〜０．２）：１であり、好ましくは（０．００１〜０
．０２）：１である。

【００５８】 本発明において有用な酸化剤としては、過酸化水素、アルキル過酸化水素（例
えば、ｔ−ブチル過酸化水素等）またはアルカリ次亜塩素酸塩(ナトリウムまた
はカルシウム塩)が好ましい。その中でも１０％〜３０％の過酸化水素水がさら
に好ましい。これらは化学式（１）の化合物に対して３〜１０モル当量を使用す
る。

【００５９】 反応溶媒としては水、その他の水溶性溶媒が用いられ、好ましくは低級アルコ
ールまたはこれらの混合物が用いられる。最も好ましいものは、水、メタノール
、エタノールまたはそれらの混合物である。

【００６０】 反応温度は２０〜１００℃であり得、好ましくは４０〜７０℃、さらに好まし
くは５０〜７０℃である。一般的に反応は、化学式（２）の１位で置換された２
−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールが化学式（１）の１位で置換
された５−ヒドロキシメチルイミダゾールへ完全に転換されるまで行なわれるが
、好ましくは２〜６時間行われる。

【００６１】 前記反応が終結された後、反応混合物を単純に中和することにより生成された
固体をろ過できる。または、反応混合物をジクロロメタンまたはクロロホルムの
ような適当な溶媒で抽出し、必要に応じてｎ−ヘキサンまたはイソプロピルエー
テルのような適当な溶媒で処理してさらに精製する。したがって目的化合物、す
なわち、化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールを
反応混合物から高純度で容易に回収できる。

【００６２】 （実施例） 本発明は、下記実施例によって一層よく理解することができる。しかし、当業
者であれば、記述された具体的な原料や結果が単なる例示に過ぎず、特許請求の
範囲で十分に記述された本発明を限定するものではなく、またそのような意図も
ないことを容易に理解出来るはずである。

【００６３】 ＜第１段階:１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールの製造＞ （実施例１） １−ベンジル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 ベンジルアンモニウム塩酸塩（１４．３６ｇ，０．１ｍｏｌ）及び１，３−ジ
ヒドロキシアセトン二量体（１８ｇ，０．１ｍｏｌ）を１００ｍｌのイソプロパ
ノールに懸濁した後、チオシアン酸カリウム（１４．６ｇ，０．１５ｍｏｌ）を
加えた。前記懸濁液に酢酸（１９．２２ｇ，０．３２ｍｏｌ）を滴加した後、混
合物を室温で２４時間攪拌した。前記反応液に蒸留水５０ｍｌを加えた。全体混
合物を３０分間さらに攪拌し、ろ過した後、蒸留水５０ｍｌとイソプロピルエー
テル５０ｍｌでそれぞれ２回ずつ洗浄し、白色固体粉末を得た。得られた粉末を
３時間乾燥し、１−ベンジル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール２０．４ｇ（収率９２．６％）を収得した。

【００６４】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 12.15(1H, s), 7.32(2H, t, J=7.3Hz), 7.26(
1H, d, J=7.3Hz), 7.24(2H, t, J=7.3Hz), 6.85(1H, s),5.32(2H,s), 5.25(1H,
s), 4.14(2H, d, J=5Hz) HPLC:99.6%。

【００６５】 （実施例２） １−エチル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 エチルアンモニウム塩酸塩（８．１６ｇ，０．１ｍｏｌ）及び１，３−ジヒド
ロキシアセトン二量体（１８ｇ，０．１ｍｏｌ）を７０ｍｌのイソプロパノール
に懸濁した後、チオシアン酸カリウム（１４．６ｇ，０．１５ｍｏｌ）を加えた
。前記懸濁液に酢酸（１９．２２ｇ，０．３２ｍｏｌ）を滴加した後、混合物を
室温で２４時間攪拌した。前記反応液に蒸留水５０ｍｌを加えた。全体混合物を
３０分間さらに攪拌し、ろ過した後、蒸留水５０ｍｌとイソプロピルエーテル５
０ｍｌでそれぞれ２回ずつ洗浄し、白色固体粉末を得た。得られた粉末を３時間
乾燥し、１−エチル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾール１２
．８ｇ（収率８１．０％）を収得した。

【００６６】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 11.94(1H, s) 6.78(1H, s) 5.20(1H, s, -OH)
4.33(2H, s) 4.00(2H, q, J=7.2Hz) 1.21(3H, t, J=7.2Hz) HPLC:99.1%。

【００６７】 （実施例３〜５） ２−メルカプトイミダゾール誘導体の製造 実施例１と実質的に同様の方法で、いくつかの２−メルカプトイミダゾール誘
導体を製造した。その物性データを下記表１に示した。

【００６８】

【表１】

【００６９】 （実施例６） １−アリル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 アリルアンモニウム塩酸塩（０．１ｍｏｌ）を前記実施例１と実質的に同様の
方法で２３時間反応させた。反応液に蒸留水４０ｍｌを加え、反応混合物を減圧
留去して１／３容積になるようにした。沈澱物をろ過して蒸留水３０ｍｌとイソ
プロピルエーテル３０ｍｌでそれぞれ２回ずつ洗浄し、乾燥して白色粉末の表題
化合物を１２．５ｇ（収率７２．６％）収得した。

【００７０】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 12.03(1H, s), 6.81(1H, s), 5.89(1H, m), 5
.21(1H, -OH), 5.12(1H, dd, J₁=10.5Hz, J₂=1.4Hz), 4.97(1H, dd, J₁=14.4Hz,
J₂=1.4Hz), 4.67(2H, s), 4.28(2H,s)。

【００７１】 （実施例７） １−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールの製造 実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を６９％の収率で得た。その¹H N
MRデータを下記に示す。

【００７２】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 11.96(1H, s), 6.80(1H, s), 5.19(1H, -OH),
4.56(1H, -OH), 4.35(2H, s), 4.02(2H, t, 7.3Hz), 3.40(2H, m), 1.85(2H, t
, J=7.3Hz)。

【００７３】 ＜第２段階：１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造＞ （実施例８） １−ベンジル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−ベンジル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２．２
ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）とタングステン酸（Ｈ₂ＷＯ₄，２５ｍｇ，１ｍｏｌ％）
をメタノール１１ｍｌに混合した。混合物をウォーターバスで４０℃に加温し、
攪拌しながら３０％過酸化水素水（３．７５ｇ，３．２ｍｏｌ当量）を５分間か
けて滴加した。この時、反応混合物の温度が６５℃に上昇して還流され始め、そ
の温度で２．５時間攪拌した。出発物質が全て消費された時、混合物を氷浴で冷
却して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１８ｍｌ）でｐＨを１０に調節した。生成さ
れた固体を１５分間さらに攪拌した後、ろ過して蒸留水１５ｍｌとイソプロピル
エーテル１５ｍｌでそれぞれ２回ずつ洗浄し、乾燥して表題化合物を白色粉末と
して１．３ｇ（収率６９％、ＨＰＬＣ純度９６．７％）収得した。

【００７４】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 7.67(1H, s), 7.35(2H, t, J=7.3Hz), 7.28(1
H, t, J= 7.3Hz), 7.17(2H, d, J=7.3Hz), 6.82(1H, s), 5.23(2H, s), 5.11(1H
, t, -OH), 4.32(2H, d, J=5.5Hz) ¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ 163.15, 137.68, 130.91, 128.97, 127.78,
127.40, 113.39, 53.88, 46.97。

【００７５】 （実施例９） １−（４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−（４−ブロモベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）とタングステン酸１２．５ｍｇ（１ｍｏｌ％）
をメタノール７ｍｌに懸濁した。懸濁液を４０℃程度に加温した後、３０％過酸
化水素水をゆっくり滴加した。約２時間後混合物を冷却して１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で中和した後、沈澱物をろ過した。得られた固体を蒸留水５ｍｌとイソプ
ロピルエーテルでそれぞれ２回ずつ洗浄して白色粉末の表題化合物を１．１ｇ（
収率８２％）収得した。

【００７６】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 7.68(1H, s), 7.54(2H, dd, J₁=6.4Hz, J₂=1.
8Hz), 7.12(2H, dd, J₁=6.4Hz, J₂=1.8Hz), 6.83(1H, s), 5.21(2H, s), 5.12(1
H, s, -OH), 4.32(2H, d, J_gem=3.25Hz) ¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ 139.04, 137.66, 132.07, 129.83, 128.08,
121.22, 113.75, 53.33, 47.45。

【００７７】 （実施例１０） １−（３−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−（３−ブロモベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールを前記実施例９と実質的に同様の方法で反応させて、表題化合物を７５％
の収率で収得した。

【００７８】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 7.71(1H, s), 7.49(1H, d, J=7.8Hz), 7.37(1
H, s), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.16(1H, d, J=7.8Hz), 6.84(1H, s), 5.24(sH
, s), 5.13(1H, s, -OH), 4.32(2H, d, J_gem=4.6Hz) ¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ 141.02, 139.11, 132.14, 131.34, 130.96,
130.31, 128.08, 126.67, 124.42, 53.28, 47.35。

【００７９】 （実施例１１） １−（３，４−ジオキシメチレンベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造 １−（３，４−ジオキシメチレンベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール（２．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）と五酸化バナジウム（Ｖ₂
Ｏ₅，１８ｍｇ，１ｍｏｌ％）をエタノール１０ｍｌと蒸留水１０ｍｌに懸濁し
た。懸濁液を約５０℃程度に加温し、３０％過酸化水素水をゆっくり滴加した。
約１時間後、混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて混合物のｐＨを１
０に調整した。収得された混合物をろ過して蒸留水１５ｍｌとイソプロピルエー
テル１５ｍｌでそれぞれ２回ずつ洗浄した後、乾燥して白色粉末を２．０５ｇ（
収率８８％）収得した。

【００８０】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 7.64(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.5Hz), 6.79(2
x1H, s), 6.70(1H, d, J=7.5Hz), 5.99(2H, s), 5.10(2H,s and 1H, s, -OH), 4
.34(2H,s) ¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ 148.06, 147.23, 138.82, 132.09, 131.84,
127.93, 121.28, 108.80, 108.40, 101.62, 53.34, 47.87。

【００８１】 （実施例１２） １−エチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−エチル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを実施例８
と実質的に同様の方法で反応させた後、残渣をろ過する代わりにクロロホルムで
抽出し、表題化合物を６８％で収得した。

【００８２】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 7.59(1H, s), 6.76(1H, s), 4.43(2H, 2), 3.
99(2H, q, J=7.3Hz), 1.33(3H, t, J=7.3Hz) ¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ 137.83, 131.85, 127.69, 60.92, 53.15, 16
.93。

【００８３】 （実施例１３） １−アリル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−アリル−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを実施例８
と実質的に同様の方法で反応させ、残渣をろ過する代わりにｎ−ブタノールで抽
出し、表題化合物を７６％収率で収得した。

【００８４】 ¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆)δ 7.54(1H, s), 6.79(1H, s), 6.00(1H, ddd, J ₁ =20Hz, J₂=10Hz, J₃=5.5Hz), 6.15(1H, dd, J₁=10Hz, J₂=1.35Hz), 4.98(1H, d
d, J₁=16.95Hz, J₂=1.35Hz), 4.64(2H, dd, J₁=5.5Hz, J₂=1.35Hz), 4.39(2H, s
) ¹³C NMR(125MHz, DMSO-d₆)δ 138.47, 135.15, 132.19, 127.72, 117.37,
60.91, 47.07。

【００８５】 （実施例１４） １−（３−ヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール（５．０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）とタングステン酸（Ｈ₂ＷＯ₄，５８
ｍｇ，１ｍｏｌ％）をメタノール２５ｍｌと蒸留水２５ｍｌに混合した。混合物
を４０℃に加温した後、３０％過酸化水素水３．６ｇを滴加した。全体混合物を
１５分間攪拌して冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。収得され
た混合物をｎ−ブタノール２５ｍｌで２回抽出した後、溶媒を減圧留去して表題
化合物を３．４５ｇ（収率８０．７％）収得した。

【００８６】 ¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ 7.46(1H, s), 6.91(1H, s), 4.61(2H, s), 4.15
(2H, t, J=7Hz), 3.52(2H, t, J=7Hz), 2.01(2H,m)。

【００８７】 （実施例１５） １−(４−ブロモベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−（４−ブロモベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール（４０ｇ，０．１３４ｍｏｌ）と硫酸バナジル水和物（２１．９ｍｇ，０
．１ｍｏｌ％）をエタノール２４０ｍｌと水２４０ｍｌの混合溶液に入れた。混
合物を４５℃に加温し攪拌した。しばらくして３０％過酸化水素水（５１．６ｇ
，３．４ｍｏｌ当量）をゆっくり滴加しながら、内部温度が約５０℃を維持する
ようにした。反応当初白色の懸濁液が浅黄色の溶液に変わった後、溶液を約３０
分間さらに攪拌し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨを約１０に調
節した。以後、エタノールを減圧留去した。この時、沈澱された結晶をろ過して
蒸留水で洗浄した後、重さが一定になるまで乾燥し、白色粉末の表題化合物２８
．７ｇ（収率８０．４％、ＨＰＬＣ＝９７％）を収得した。

【００８８】 ¹H NMR(δ, ppm, DMSO-d₆) 7.68(1H, s), 7.54(2H, d, J=8.3Hz), 7.12(2H
, d, J=8.3Hz), 6.82(1H, s), 5.21(2H, s), 5.09(1H, t, J=5.5Hz), 4.31(2H,
s)。

【００８９】 （実施例１６） １−（３，４−ジオキシメチレンベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造 １−（３，４−ジオキシメチレンベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール（２２．１５ｋｇ，８３．８ｍｏｌ）と硫酸バナジル水和
物１１ｇ（０．１ｍｏｌ％）を反応器に入れて、４７．１ｋｇのエタノールと５
５ｋｇの精製水を加えて攪拌しながら、反応液を４４℃に調節した。前記懸濁液
に３２．２ｋｇの３０％過酸化水素水を４０〜６０℃の範囲内でゆっくり滴加し
た。全体混合物を４６℃で攪拌した後、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて混合
物のｐＨを１０に調節した。以後、エタノールを減圧留去した。留去が完了した
後、残渣を常温に冷却し、ろ過し、精製水で洗浄した後、乾燥して浅黄色粉末の
表題化合物１１．５ｋｇ（収率５９．９％、ＨＰＬＣ＝９６．６％）を収得した
。

【００９０】 ¹H NMR(δ, ppm, DMSO-d₆) 7.64(1H, s), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.79(2H
, s), 6.69(1H, d, J=7.8Hz), 5.99(2H, s), 5.10(2H, s), 4.34(2H,s)。

【００９１】 （産業上の利用の可能性） 前述したように、本発明の方法によって収得される化学式（１）の１位で置換
された５−ヒドロキシメチルイミダゾール及び化学式（２）の１位で置換された
２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダゾールは、ファルネシルトランス
フェラーゼ阻害剤系統の抗癌剤を製造するための有用な中間体として知られてい
る（Ｊ．Ｓ．Ｋｏら、国際出願公開ＷＯ９９／０５１１７ Ａ１ １９９９０２
０４，ｐ１２９）。

【００９２】 本発明の方法によれば、化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールは、既存の製造方法より安全で且つ反応速度が
速く、高純度及び高収率で製造することができる。また、化学式（１）の１位で
置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールは、チオール基の酸化的除去方法
により、安全な反応条件下で高収率及び高純度で得ることができる。即ち、本発
明の方法は濃硝酸の使用を避けて安全に遂行され得るので、産業的大量生産に適
用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イー キュ ウン 大韓民国 305−380 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン エルジ アパート ３−303 (72)発明者 イー ヒョン イル 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン エルジ アパート ６−303 (72)発明者 キム ソン ギ 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− ク ドリョン−ドン エルジ アパート ９−303 (72)発明者 ナム デ ヒョン 大韓民国 305−390 デジョン ユソン− ク ジョンミン−ドン エキスポ アパー ト 508−603 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC81 DD25 EE05

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化学式（１）の１位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾールを製造する方法であって、 【化１】 ［式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アリル、置換された若しくは無置
   換のアリールメチル、または置換された若しくは無置換のジアリールメチルを示
   す。］ 化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒドロキシメチルイミダ
   ゾールを、 【化２】 ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 溶媒中、遷移金属触媒及び酸化剤の存在下で反応させる工程を含むことを特徴と
   する方法。
2. 【請求項２】上記酸化剤が、過酸化水素、アルキル過酸化水素及びアルカリ
   次亜塩素酸塩より構成された群から選択される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】上記酸化剤が、１０〜３０％過酸化水素水である請求項２に記
   載の方法。
4. 【請求項４】上記遷移金属触媒が、タングステン酸（Ｈ₂ＷＯ₄）、五酸化バ
   ナジウム（Ｖ₂Ｏ₅）及び硫酸バナジル（ＶＯＳＯ₄）よりなる群から選択される
   請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】上記遷移金属触媒と上記化学式（２）の化合物とのモル比が、
   （０．００１〜０．２）：１である請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】上記溶媒が、水、低級アルコール及びその混合物よりなる群か
   ら選択される請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】上記化学式（２）の１位で置換された２−メルカプト−５−ヒ
   ドロキシメチルイミダゾールを、化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン
   二量体と、 【化３】 化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩、及び ＲＮＨ₂ （４） ［式中、Ｒは前述したものと同義を示す。］ 化学式（５）のチオシアネートとを Ｍ-ＳＣＮ （５） ［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］ 低級アルコール溶媒中、酸触媒の存在下で反応させて製造する請求項１に記載の
   方法。
8. 【請求項８】上記Ｍが、カリウムである請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】上記アミン化合物の酸付加塩が、ハロゲン化アンモニウムであ
   る請求項７に記載の方法
10. 【請求項１０】上記ハロゲン化アンモニウムが、塩化アンモニウムである請
    求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】上記化学式（３）の１，３−ジヒドロキシアセトン二量体と
    上記化学式（４）のアミン化合物の酸付加塩とのモル比が、（０．５〜２）：１
    である請求項７に記載の方法。
12. 【請求項１２】上記化学式（５）のチオシアネートと上記化学式（４）のア
    ミン化合物の酸付加塩とのモル比が、（１〜３）：１である請求項７に記載の方
    法。
13. 【請求項１３】上記低級アルコールが、イソプロパノールまたはｎ−ブタノ
    ールである請求項７に記載の方法。
14. 【請求項１４】上記Ｒが、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリ
    ル、ベンジル、ハロゲンにより置換されたベンジル、または３，４−ジオキシメ
    チレンベンジルである請求項１または７に記載の方法。