CN105622518B - 一种1h-咪唑-4-甲酸的制备方法 - Google Patents

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    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明公开了一种1H‑咪唑‑4‑甲酸的合成方法，属于化学合成领域，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过优化后的烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得目标化合物，提高1H‑咪唑‑4‑甲酸的得率，添加三氯化锑为催化剂，催化氧化脱硫反应，提高1H‑咪唑‑4‑甲酸的收率，减少能耗，提高经济效益。

Description

一种1H-咪唑-4-甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种1H-咪唑-4-甲酸的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术：
1H-咪唑-4-甲酸不仅是合成具有广泛的药理活性的咪唑类药物的重要中间体，而且1H-咪唑-4-甲酸本身就具有显著的生物活性可以用于合成咪唑类功能化的聚丙烯亚胺树枝状结构的化合物，因而具有重要的化工应用价值。但是，目前关于咪唑-4-甲酸的工业化制备文献报道不多，文献大都采用硫氰酸钾关环得到关键中间体取代的2-巯基-咪唑羧酸酯，然后脱巯基从而得到所需的咪唑羧酸酯。关环反应相对简单。
由于取代的2-巯基-咪唑含有硫元素，使用催化氢化还原法脱巯基时容易发生催化剂中毒，要使反应完成需要大量的催化剂，增加了反应成本。因此对于脱巯基反应的研究大都集中在氧化脱巯基上。文献报道氧化脱硫采用的氧化剂包括:浓硝酸、二甲基二氧杂环丙烷、三氯化铁、间氯过氧苯甲酸以及过氧化苯甲酰等。但这些氧化剂不但氧化能力太强，副反应多，还普遍存在着安全性差、操作繁琐，环境污染严重、成本高等问题。而过氧化氢作为环境友好型氧化剂，环保无污染，符合绿色化学的方向，且利于控制，但由于过氧化氢氧化能力弱，需要与合适的催化剂合用以适当增强氧化能力。
武汉理工大学化学工程学院岳智洲等人在杂质《化学试剂》的第37卷第4期，365至367页公布了一篇名为《钨酸钠催化制备1H-咪唑-4-甲酸》的文献，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，经烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解制得目标化合物。重点研究讨论了脱硫反应的影响因素，包括催化剂、温度、反应时间对氧化脱巯基反应的影响，得到最适反应条件：以V(乙醇)∶V(水)＝1∶1体系为溶剂，2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、30％H2O2、Na2WO4物质的量比为1∶3∶0.001，于0-5℃反应1.5h。是本发明的最接近现有技术，但是该技术收率为83％，并且反应能耗高，经济效益不够理想。
发明内容：
本发明所解决的技术问题：
通过优化反应参数并且采用新的催化剂催化反应，降低反应能耗，提高1H-咪唑-4-甲酸的生产得率，提高生产经济效益。
本发明提供如下技术方案：
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得1H-咪唑-4-甲酸，其中第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加10.5-11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的10-12mL；
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4-4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015-0.0020g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加8.5-9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至40-45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7-8，析出白色固体，室温下继续搅拌3-3.5h后冷冻过夜；
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2-2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于25-30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3-3.3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
优选的，所述第一步制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯中将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的甲苯溶液11mL。
优选的，所述第二步制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯中将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜。
优选的，所述第三步制备1H-咪唑-4-甲酸中将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3.3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点。
巯基中的硫经H2O2氧化为亚磺酸，而上述基团易于离去以SO2形式消除脱硫。当加入过渡金属钨类化合物Na2WO4做催化剂后，则H2O2直接与催化剂中心原子钨的d轨道相结合，从而携带H2O2参与对巯基的氧化，因此催化剂也是氧化反应的重要因素。经实验研究还发现，以V(乙醇)∶V(水)＝1∶1水体系为溶剂效果最优。
三氯化锑为白色易潮解的透明斜方结晶，有α、β、γ三种形态。相对密度(d420)3.140，熔点73.4℃。沸点283℃。潮解性强，在空气中微发烟、腐蚀性强。溶于无水乙醇、氯仿、二硫化碳、苯、丙酮等有机溶剂，也溶于盐酸和酒石酸溶液。溶于水并分解生成三氯氧化锑。在室温下溶于无水乙醇而不分解，加热时能与乙醇反应生成碱式盐。与热的浓硫酸反应产生氯化氢和硫酸锑；能被浓硝酸氧化成锑酸；能与碱金属和碱土金属的氯化物反应生成络合物。三氯化锑能够抑制强酸对铁、钻、镍的腐蚀，而加速锌、镉、锡、铬的溶解。因此用来除去铜、铁、镍、钴金属上面的锌、镉、锡、铬等涂层。在浓盐酸中对铁有保护作用。
三氯化锑用于制造色淀。用作印染的媒染剂和织物阻燃剂、无机和有机氯化反应的催化剂。用于涂镀钢铁使之青铜化。是制造锑盐的原料。还用于医药，用作防腐剂。用于制造色淀、印染工业的媒染剂、无机和有机氯化反应的催化剂、织物阻燃剂、维生素A、D的比色分析试剂，测定分子量，化学显微技术中的药物检定。可用来涂镀钢铁、使之青铜化。也用于医药、防腐剂和锑盐的制造。
本发明发现使用三氯化锑作为脱硫反应的催化剂，可以降低反应温度，同时提高催化效率，提高1H-咪唑-4-甲酸的得率。
本发明的有益效果：
1.本发明通过优化后的烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得目标化合物，提高1H-咪唑-4-甲酸的得率。
2.本发明添加三氯化锑为催化剂，催化氧化脱硫反应，提高1H-咪唑-4-甲酸的收率，减少能耗，减少环境污染，缩短生产周期，降低生产成本。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得1H-咪唑-4-甲酸，参照最接近现有技术，武汉理工大学化学工程学院岳智洲等人在杂质《化学试剂》的第37卷第4期，365至367页公布了一篇名为《钨酸钠催化制备1H-咪唑-4-甲酸》的文献记载分三步制备1H-咪唑-4-甲酸，本发明在其实验步骤的基础上优化反应条件并且更改了催化剂，其实验方法如实施例所述，实施例为明确指出的试验方法或者实验试剂用量以所述参考文献中记载为准。
实施例1
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加10.5mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的10mL；
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加8.5mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至40-45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3h后冷冻过夜；
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于25mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
实施例2
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的12mL；
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0020g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH8，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜；
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3.3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
实施例3
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加10.5mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的12mL；
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三氯化锑做催化剂0.0020g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加8.5mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜；
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
实施例4
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的甲苯溶液11mL。
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜。
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3.3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点。
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
实施例5
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯的甲苯溶液11mL。
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4g，三氯化锑做催化剂0.0020g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜；
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
实施例6
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的11mL；
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜。
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3.2g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
添加稀盐酸调节pH后抽滤水洗得到1H-咪唑-4-甲酸。
实验设计：
参照实验步骤三，将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯及催化剂，搅拌均匀；冰浴冷至0℃后，缓慢滴加30％的H2O2溶液；滴加完毕后，自然升至室温，然后加热反应至终点，浓缩除去溶剂，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH，析出白色固体，室温下继续搅拌后冷冻过夜。抽滤，得白色粉末状固体产品1H-咪唑-4-甲酸乙酯，统计收率。
表一：催化氧化脱硫实验对比：
根据实验数据表一看出，将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液收率最高，1H-咪唑-4-甲酸乙酯收率可达到83.65％。
将咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于水中，升温搅拌下将KOH水溶液滴加到其中。TLC监测反应至终点，反应完毕后，抽滤，滤除不溶物，旋蒸浓缩至饱和。搅拌下慢慢加入稀盐酸调节pH析出白色固体，抽滤，水洗滤饼，滤饼干燥，用水重结晶得白色粉末固体1H-咪唑-4-甲酸，表二为实施例1H-咪唑-4-甲酸的制备得率。
表二：1H-咪唑-4-甲酸的制备得率
1H-咪唑-4-甲酸的收率(％)
实施例一 85.36
实施例二 84.33
实施例三 83.67
实施例四 87.96
实施例五 85.41
实施例六 84.08
对比文献 83.0
产物分析：
产物1H-咪唑-4-甲酸经1HNMR分析，1HNMR(600MHz，D2O)，δ:7.57(d，1H，J＝1.8Hz)(5-H)；8.57(d，1H，J＝1.8Hz)(2-H)。在δ＝7.57、8.57处出现两组质子共振信号，两个单峰峰面积比值约1∶0.97，分别对应5位与2位的两个氢信号。由于采用重水为溶剂，在δ4.073处出现最大峰为溶剂残留峰。而-NH与-COOH中的活泼氢与D2O发生质子交换，导致其信号消失。经以上分析符合目标产物1H-咪唑-4-甲酸。
以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (1)

1.一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得1H-咪唑-4-甲酸，其特征在于包括如下步骤：
第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加11mL甲酸乙酯；
滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的11mL；
冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；
抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：
将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015g，搅拌均匀；
冰浴冷至0℃后，缓慢滴加9mL质量浓度为30％的H2O2溶液；
滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至45℃反应至终点；
反应完毕后，浓缩除去乙醇水溶液，于冰浴下搅拌滴加氨水调节至pH7，析出白色固体，室温下继续搅拌3.5h后冷冻过夜；
抽滤得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
第三步：制备1H-咪唑-4-甲酸：
将2.2g咪唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL水中，升温至65℃，搅拌下滴加3.3g质量浓度为20％的KOH水溶液反应至终点；
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