KR20010076862A

KR20010076862A - 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸의 제조방법

Info

Publication number: KR20010076862A
Application number: KR1020000004278A
Authority: KR
Inventors: 신현익; 장재혁; 이규웅; 이현일; 신유승
Original assignee: 성재갑; 주식회사 엘지씨아이
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2001-08-16

Abstract

본 발명은 화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체 및 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트를 산촉매의 존재하에 저급 알코올 용매중에서 화학식(3)의 아민 염산염과 반응시킴을 특징으로하여 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면 화학식(1)의 화합물을 빠른 속도, 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.

Description

1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸의 제조방법 {Process for the preparation of 1-substituted-2-mercapto-5-hydroxymethyl imidazoles}

본 발명은 개발중인 각종 항암제의 합성에 있어서 공지된 중요성을 가지는 중간체인 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 제조하는 신규하고 유용한 합성방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 적당한 아민의 염산염으로부터 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 합성하여 파네실 트랜스퍼라제 억제제 계통의 개발중인 항암제 제조에 있어서 유용하다고 알려진 핵심중간체[Ko, J. S. et al., PCT Int'l Appl. WO 9905117 A1 19990204, 129pp] 를 얻는 신규한 방법에 관한 것이다:

상기식에서,

R은 알킬, 알릴, 아릴메틸 또는 디아릴메틸이다.

종래에 알려진 화합물(1)의 합성방법으로는 선행기술[Seppo, EP146228B1, 1985]에 의해 공지된 바와 같이 원료물질로서 화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체, 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트( 및 화학식(5)의 아민을 산촉매의 존재하에 저급 알코올 용매중에서 반응시켜 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 수율 68.2%의 연갈색 분말로 얻었다:

KSCN

RNH₂

상기식에서,

R은 알킬, 알릴, 아릴메틸 또는 디아릴메틸이다.

그러나, 상기한 바와 같은 선행기술에서 언급한 방법을 이용하여 목적화합물을 제조할 때 공통적으로 반응이 더디고, 통상 반응액이 검게 변색하여 목적화합물을 순수하게 얻기가 용이치 않으며, 얻어진 화합물의 수율 또한 그리 높지 않은 단점이 있었다.

본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토- 5-히드록시메틸 이미다졸을 빠른 속도, 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 종래방법에서 화학식(1)의 화합물을 제조하기 위해 아민 자체를 사용하였던 것과는 달리 아민으로써 염산염의 형태를 이용하였으며, 이에 따라 종래기술의 문제점을 해결할 수 있었다. 보다 구체적으로 설명하면, 본 발명자들은 아민으로써 염산염을 사용하면 통상 반응시간이 짧아지고, 반응액으로부터 색을 띠는 물질이 거의 생성되지 않아서 목적 화합물(1)의 순도가 매우 높을 뿐 아니라, 수율 또한 거의 정량적으로 됨을 밝혀냄으로써 종래기술의 문제점을 해결하고 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명에서는 화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체 및 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트를 산촉매의 존재하에 저급 알코올 용매중에서 화학식(3)의 아민 염산염과 반응시킴을 특징으로하여 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 제조한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

RNH₂·HCl

[화학식 4]

KSCN

상기식에서,

R은 알킬, 알릴, 아릴메틸 또는 디아릴메틸이다.

화학식(1)의 이미다졸 화합물이 형성되는 기작(종래기술에 따라, 또는 상기 반응식(1)에 따라)을 설명하자면, 디히드록시아세톤과 아민이 산촉매의 존재하에서 이미늄을 형성하고 이미늄-엔아미늄 토토머화를 통해 티오시아네트와 반응한 뒤 고리화되고 물이 제거되는 기작을 통하는 것이다(반응식 2).

이때, 반응성이 좋은 알파-아미노알데히드가 과량의 아민과 반응하여 불순물을 형성할 가능성이 높으므로, 유효한 아민의 농도를 적당하게 낮추는 것이 깨끗하게 반응을 진행시키는 데 매우 중요하다. 따라서, 본 발명에서는 산의 세기가 강한 염산염을 사용함에 의해, 유리된 아민의 농도를 낮추고, 저급 알코올 용매내에서의 아민 염산염의 용해도를 낮게 유지시켜 반응시킴에 의해 종래 방법의 문제점을 크게 개선시켰다.

본 발명의 내용을 상세히 설명하자면, 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 제조하기 위하여, 화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체, 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트 및 화학식(3)의 아민 염산염을 저급 알코올 용매중에서 혼합하고, 촉매로서 소량의 유기산을 첨가하여 반응시킨다. 이때 용매로서 사용되는 저급 알코올은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알코올, 또는 이들의 혼합물이 적당하고, 보다 바람직하게 이소프로판올 또는 노말부탄올이 사용될 수 있으며, 촉매로서 사용되는 유기산은 아세트산, 프로피온산, 또는 기타 통상의 유기산들이 적당하다.

본 발명의 내용을 더욱 상세히 설명하자면, 전술한 설명에 의거해 각 성분을 반응시킬 때, 반응 온도는 10 내지 100℃, 바람직하게 20 내지 80℃로 하고, 화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체는 화학식(3)의 아민 염산염에 대하여 몰비율로 0.5 내지 2배, 바람직하게 1 내지 1.5배로 사용하며, 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트는 화학식(3)의 아민 염산염에 대하여 몰비로 1 내지 3배, 바람직하게 1 내지 2배로 사용한다.

한편, 반응에 사용되는 화학식(3)의 아민 염산염은 제조원으로부터 구입한 그대로 사용하거나, 염화수소 가스 또는 진한 염산과 아민을 반응시키는 등의 통상적인 염산염 제조방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있으며, 경우에 따라 반응 혼합액에 아민의 몰수에 해당하는 염화수소 가스를 첨가해 반응시킬 수도 있다.

이하에서 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1 : 1-벤질-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸의 제조

벤질아민 염산염(14.36g, 0.1mol)과 1,3-디히드록시아세톤 이량체(18g, 0.1mol)를 100㎖ 이소프로판올에 잘 현탁시킨 후, 칼륨 티오시아네이트(14.6g, 0.15mol)를 첨가하였다. 상기 현탁액에 아세트산(19.22g, 0.32mol)을 적가한 뒤 실온에서 24시간 교반하였다. 상기 반응액에 증류수 50㎖를 첨가한 다음 약 0.5시간 더 교반하고 여과한 다음 증류수 50㎖로 두번 세척한 후, 이소프로필에테르 50㎖로 두번 세척하여 백색고체분말을 얻고 이를 약 3시간 동안 건조하여 순수한 1-벤질-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸 20.4g(수율 92.6%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆) δ12.15(1H. s), 7.32(2H, t, J=7.3Hz), 7.26(1H, d, J=7.3Hz), 7.24(2H, t, J=7.3Hz), 6.85(1H, s), 5.32(2H, s), 5.25(1H, s), 4.14(2H, d, J=5Hz)

HPLC: 99.6%

실시예 2 : 1-에틸-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸의 제조

에틸아민 염산염(8.16g, 0.1mol), 1,3-디히드록시아세톤 이량체(18g, 0.1mol)를 70㎖ 이소프로판올에 잘 현탁시킨 후, 칼륨 티오시아네이트(14.6g, 0.15mol)를 첨가하였다. 상기 현탁액에 아세트산(19.22g, 0.32mol)을 적가한 뒤 실온에서 24시간 교반하였다. 상기 반응액에 증류수 50㎖를 첨가한 다음 약 0.5시간 더 교반하고 여과한 다음 증류수 50㎖로 두번 세척한 후, 이소프로필에테르 50㎖로 두번 세척하여 백색고체분말을 얻고 이를 약 3시간 동안 건조하여 12.8g의 순수한 1-에틸-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸(수율 81.0%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆) δ11.94(1H, s) 6.78(1H, s) 5.20(1H, s, -OH) 4.33(2H, s) 4.00(2H, q, J=7.2Hz) 1.21(3H, t, J=7.2Hz)

HPLC: 99.1%

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토 -5-히드록시메틸 이미다졸을 빠른 속도, 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.

Claims

화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체 및 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트를 산촉매의 존재하에 저급 알코올 용매중에서 화학식(3)의 아민 염산염과 반응시킴을 특징으로하여 화학식(1)의 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸을 제조하는 방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

RNH₂·HCl

[화학식 4]

KSCN

상기식에서,

R은 알킬, 알릴, 아릴메틸 또는 디아릴메틸이다.
제 1 항에 있어서, 화학식(2)의 1,3-디히드록시아세톤 이량체를 화학식(3)의아민 염산염에 대하여 몰비로 0.5 내지 2배 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식(4)의 칼륨 티오시아네이트를 화학식(3)의 아민 염산염에 대하여 몰비로 1 내지 3배 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응을 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서, 저급 알코올이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알코올, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제 5 항에 있어서, 저급 알코올이 이소프로판올 또는 노말 부탄올인 방법.