KR20030068853A - 신남산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신남산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 브로모벤젠 유도체와 아크릴레이트 유도체를 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 신남산 유도체를 90 % 이상의 고수율로 제조할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.

Description

신남산 유도체의 제조방법{METHOD FOR PREPARING OF CINNAMIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 신남산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 제조가 용이한 벤즈이미다졸 유도체를 출발물질로 사용하여 90 % 이상의 고수율로 신남산 유도체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

신남산 유도체는 미국특허 제 4,607,046호에서 개시하듯이 항혈전증 치료제(inhibitor for thromboxane synthetase)로 사용가능한 이미 공지된 물질이다.

이러한 신남산 유도체로서 N-치환된 화합물들은 많이 소개되어 왔지만, 상기 화합물에 대한 제조법은 크게 하기의 두 가지 방법으로 압축될 수 있다.

미국특허 제 4,226,878호는 하기의 반응식 1에 의해 신남산 유도체를 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.

[반응식 1]

상기 방법은 중간체로 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트를 사용하는데, 이는 상업적으로 구하기가 어려울 뿐만 아니라, 그 합성방법에 대한 특허도 알려있지 않은 실정이다. 또한 수율이 70 % 이하로 낮으며, 이로부터 수득된 에틸 4-(1-이미다졸일메틸) 신나메이트의 경우 의약품인 산성염(acid salt)로 변화시키기까지 정제공정을 거쳐서 정제공정에 따른 수율 손실까지 감안한다면, 그 수율은 상대적으로 상당히 줄어들게 된다.

또한 미국특허 제 4,607,046호는 하기 반응식 2에 의해 신남산 유도체를 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.

[반응식 2]

상기 반응식 역시 미국특허 제 4,226,878호와 동일한 중간체인 4-브로모메틸신나메이트를 사용하며, 이로부터 수득한 에틸 4-(1-이미다졸일메틸) 신나메이트 정제공정을 밝히고 있다. 그러나 이 방법도 중간체를 용이하게 구할 수 없으며, 그 합성방법에 대하여 알려져 있지 않을 뿐만 아니라, 수율 저하 등의 문제로 상업적으로 이용하기에 부적합하다는 문제점이 있다.

상기와 같이 종래 알려진 산남산의 제조방법들은 중간체의 제조기술을 언급하지 않고 있으며, 용이하게 구할 수 없고, 중간체의 가격비중이 높다는 문제점이 있다. 또한 상기 방법들은 신남산의 수율이 70 % 이하이고, 더욱이 정제공정을 거쳐서 산(acid) 형태, 또는 산성 염(acid salt) 형태로 제조하게 되면, 그 수율이 50 % 이하로 낮다는 문제점이 있다.

따라서, 중간체의 제조가 용이하고 경제적이며, 동시에 높은 수율의 중간체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고수율의 신남산 유도체를 제조할 수 있는 방법에 대한 연구가 더욱 필요한 실정이다.

상기와 같은 문제점을 해결하고자, 본 발명은 중간체의 제조가 용이하고 경제적이며, 동시에 90 % 정도의 고수율로 신남산 유도체를 제조할 수 있는 신남산 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신남산 유도체의 제조방법에 있어서, 브로모벤젠 유도체와 아크릴레이트 유도체를 하기 화학식 4로 표시되는 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 신남산 유도체의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1의 식에서,

R은 수소, 메틸, 또는 에틸인 저급 알킬기, H·HCl인 산성염이다.

[화학식 4]

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명자들은 신남산 유도체의 제조에 있어서, 중간체를 용이하게 제조할 수 있고, 가격비중이 낮아 경제적인 동시에 높은 수율로 중간체, 및 이를 이용하여 신남산 유도체를 제조할 수 있는 방법에 대하여 연구하던 중, 브로모벤젠 유도체와 아크릴레이트 유도체와 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시킨 결과, 90 % 정도의 고수율로 신남산 유도체를 제조할 수 있음을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 브로모벤젠 유도체를 출발물질로 하여, 여기에 아크릴레이트 유도체를 도입하여 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 신남산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는

a) 상기 브로모벤젠 유도체로 하기 화학식 2로 표시되는 4-(1-이미다졸일메

틸)-4'-브로모벤젠; 및

b) 상기 아크릴레이트 유도체로 하기 화학식 3으로 표시되는 아크릴레이트

를 상기 화학식 4로 표시되는 케벤팔라튬 착제로 디-1,3-디메틸이미다졸리움

팔라튬 디이오다이드 착제와 염기 하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되

는 신남산 유도체를 제조하는 단계

를 포함하는 신남산 유도체의 제조방법에 관한 것이다:

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 3의 식에서,

R₁은 메틸, 또는 에틸인 저급 알킬기이다.

본 발명의 제조방법은 하기 반응식 3에 따른다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 브로모벤젠 유도체와 아크릴레이트 유도체를 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 신남산 유도체를 제조한다.

본 발명에 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 브로모벤젠 유도체로는 4-(1-이미다졸일메틸)-4'-브로모벤젠을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 아크릴레이트 유도체는 아크릴산, 메틸 아크릴레이트, 또는 에틸 아크릴레이트 등을 사용할 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 브로모벤젠 유도체에 대하여 1.0 내지 50 몰당량으로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.05 내지 2.0 몰당량으로 포함되는 것이다.

본 발명에 사용되는 상기 화학식 4로 표시되는 케벤팔라튬 착제는 디-1,3-디메틸이미다졸리움팔라듐 디이오다이드 착제 화합물을 사용할 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 브로모벤젠 유도체에 대하여 0.5 내지 0.000001 몰당량으로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.0005 내지 0.00005 몰당량으로 포함되는 것이다.

또한 본 발명에 사용되는 염기는 무수탄산나트륨, 무수탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 등을 사용할 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 브로모벤젠 유도체에 대하여 0.5 내지 2.0 몰당량으로 포함되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 무수탄산칼륨을 0.6 내지 1.6 몰당량으로 사용하는 것이다.

본 발명에 따른 제조방법에서 반응온도는 80∼180 ℃인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 120∼150 ℃인 것이고, 반응시간은 2∼24 시간인 것이 바람직하다.

상기 반응식 3에 따른 반응이 완료되면, 통상의 방법에 따라 신남산 유도체를 분리할 수 있다. 즉, 반응식 3에 따라 수득한 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 35 % 염산수용액을 사용하여 pH를 5∼6으로 조절하여 생성된 고체를 여과, 및 건조하여 분리할 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조되는 신남산 유도체로의 일예로는 메틸 (4-이미다졸일메틸)신나메이트, 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트, 4-(1-이미다졸일메틸)신남산, 또는 4-(1-이미다졸일메틸)신남산·염산염 등이 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 메틸 4-(이미다졸일메틸)신나메이트 제조

(디-1,3-디메틸이미다졸리움팔라듐 디이오다이드 착제의 제조)

250 mL의 플라스크에 테트라히드로피란 150 mL를 넣은 후, Pd(OAc)2 2 g(8.9 mmol)과 1,3-디메틸이미다졸리윰 이오다이드 4.2 g(18.7 mmol)을 넣고 30 분 동안 환류시켰다. 이를 감압으로 증류하여 생성된 고체를 여과하여 걸러진 고체를 디에틸에테르 50 mL로 세척하였다. 그 다음 염화메틸렌 100 mL로 세척하고, 여기에 노르말펜탄 200 mL에 고체를 넣고 재결정하여 3.7 g(수율 75 %)의 노란색 고체를 수득하였다.

(메틸 4-(이미다졸일메틸)신나메이트 제조)

1 L의 플라스크에 브로모벤젠 유도체로 브로모벤젠 248 g(1 mol), 아크릴레이트 유도체로 메틸 아크릴레이트 172 g(2 mol), 염기로 무수탄산나트륨 106 g(1 mol), 및 카벤팔라듐 착제로 상기 제조한 디-1,3-디메틸이미다졸리움팔라듐 디이오다이드 착제 56 ㎎(0.0001 몰%)을 넣고 내부온도를 150 ℃로 승온시켰다. 8 시간 후, 내부온도를 실온으로 냉각시키고, 35 %의 염산수용액을 가하여 pH를 5로 조절한 결과 생성된 고체를 여과하였다. 이를 증류수 120 mL로 세척하고 건조하여 메틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트 220 g을 수득하였다.

실시예 2. 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트 제조

상기 실시예 1에서 아크릴레이트 유도체로 에틸 아크릴레이트 200 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 에틸 4(1-이미다졸일메틸)신나메이트 208 g의 흰색 고체를 수득하였다.

실시예 3. 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 제조

상기 실시예 1에서 아크릴레이트 유도체로 에틸 아크릴산 144 g(2 mol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 (4-이미다졸일메틸)신남산 210 g의 흰색 고체를 수득하였다.

실시예 4. 4-(1-이미다졸일메틸)신남산·염산염의 제조

상기 실시예 3에서 제조한 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 20.5 g을 아세톤 200 mL에 용해한 후, 여과시켜 불용분을 제거하였다. 여기에 진한 염산을 가하여 pH를 1 내지 2로 조절하고, 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응액을 5 ℃ 이하로 냉각하여 2 시간 동안 교반시킨 후, 여과 및 건조하여 흰색 고체의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산ㆍ염산염 23.6 g을 수득하였다.

비교예 1. 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트 제조

250 mL 둥근바닥 플라스크에 디메틸포름아마이드 100 mL와 50 %의 수소나트륨 1.92 g을 넣고 이미다졸 2.72 g을 첨가한 후, 상온에서 20 분 동안 교반하였다. 여기에 에틸 4-브로모메틸신나메이트 10.76 g을 디메틸포름아마이드에 녹여서 30 분 동안 적가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이를 감압하에서 용매를 제거하고, 디클로로메탄 200 mL에 녹여 물로 층분리를 한 후, 무수황산마그네슘으로 물기를 제거하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 용매를 제거한 증류물을 클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 분리하여 수득한 결정을 에틸에테르로 재결정하여, 흰색 고체의 메틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트 7.0 g을 수득하였다.

비교예 2. 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 제조

상기 비교예 1에서 제조한 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트 3.4 g을 수산화나트륨 0.8 g이 포함된 80 %의 에탄올에 용해한 후, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 물 25 mL에 용해하고 에틸에테르로 세척하였다. 이를 진한 염산으로 pH 1 내지 2로 조절하고 감압하에서 용매를 제거한 후, 에탄올 80 mL에 녹여 불용성분을 제거하고, 감압하에서 용매를 제거하여 흰색 고체의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 1.7 g을 수득하였다.

실험예

상기 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 또는 2에서 제조한 신남산 유도체의 최종 생성물의 수득량, 및 수율을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.

구분	최종 생성물	수득량 (g)	수율 (%)
실시예 1	메틸 (4-이미다졸일메틸)신나메이트	220	91
실시예 2	에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트	208	91
실시예 3	4-(1-이미다졸일메틸)신남산	210	92
실시예 4	4-(1-이미다졸일메틸)신남산·염산염	23.6	92
비교예 1	에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트	7.0	68
비교예 2	4-(1-이미다졸일메틸)신남산	1.7	49

상기 표 1을 통하여, 본 발명에 따라 브로모벤젠 유도체와 아크릴레이트 유도체를 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시켜 신남산 유도체를 제조한 실시예 1 내지 4의 수득량이 현저히 많으며, 90 % 이상의 높은 수율로 신남산 유도체를 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면 상업적으로 구하기 용이하고, 값이 저렴한 브로모벤젠 유도체를 출발물질로 사용하여 중간체의 제조가 용이하고 경제적일 뿐만 아니라, 동시에 90 % 정도의 고수율로 신남산 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다. 또한, 의약품으로 사용하기 위하여 신남산 유도체 염산염을 제조하는 과정에 있어서 수율의 저하가 크지 않기 때문에, 항혈전증제로 사용되는 신남산 유도체의 상업적 제조에 응용할 수 있다.

Claims (6)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 신남산 유도체의 제조방법에 있어서, 브로모벤젠 유도체와 아크릴레이트 유도체를 하기 화학식 4로 표시되는 케벤팔라튬 착제와 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 신남산 유도체의 제조방법:

   [화학식 1]

   상기 화학식 1의 식에서,

   R은 수소, 메틸, 또는 에틸인 저급 알킬기, H·HCl인 산성염이다.

   [화학식 4]
2. 제1항에 있어서,

   a) 상기 브로모벤젠 유도체로 하기 화학식 2로 표시되는 4-(1-이미다졸일메

   틸)-4'-브로모벤젠; 및

   b) 상기 아크릴레이트 유도체로 하기 화학식 3으로 표시되는 아크릴레이트

   를 상기 화학식 4로 표시되는 케벤팔라튬 착제로 디-1,3-디메틸이미다졸리움

   팔라튬 디이오다이드 착제와 염기 하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되

   는 신남산 유도체를 제조하는 단계

   를 포함하는 신남산 유도체의 제조방법:

   [화학식 2]

   [화학식 3]

   상기 화학식 3의 식에서,

   R₁은 메틸, 또는 에틸인 저급 알킬기이다.
3. 제1항에 있어서,

   상기 아크릴레이트 유도체가 브로모벤젠 유도체에 대하여 1.0 내지 50 몰당량으로 포함되는 신남산 유도체의 제조방법.
4. 제1항에 있어서,

   상기 화학식 4로 표시되는 케벤팔라튬 착제로 디-1,3-디메틸이미다졸리움팔라듐 디이오다이드 착제를 브로모벤젠 유도체에 대하여 0.5 내지 0.000001 몰당량으로 포함되는 신남산 유도체의 제조방법.
5. 제1항에 있어서,

   상기 염기가 무수탄산나트륨, 무수탄산칼륨, 및 탄산수소나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되어 브로모벤젠 유도체에 대하여 0.5 내지 2.0 몰당량으로 포함되는 신남산 유도체의 제조방법.
6. 제1항에 있어서,

   상기 신남산 유도체가 메틸 (4-이미다졸일메틸)신나메이트, 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트, 4-(1-이미다졸일메틸)신남산, 또는 4-(1-이미다졸일메틸)신남산·염산염인 신남산 유도체의 제조방법.