KR970002873B1 - 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조 방법 - Google Patents
1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조 방법 Download PDFInfo
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- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Abstract
내용없음
Description
본 발명은 제약 화합물의 제조에 있어서 중간생성물로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 구조식(I)의 화합물 1-메틸인다졸-3-카르복실산은 EP-A-200444(비이참 그루웁 P.I.C)에 기술된 바와 같은 1-메틸인다졸릴 아자비시클로 에스테르 또는 아미드, 특히, 화합물 N-(엔도-9-메틸-g-아자비시클로[3.3.1] 논-3-일) -1-메틸인다졸-3-카로복스아미드 및 BRL43694A로 명명되는 그의 염산염의 제조에 유용한 중간생성물이다 :
본 화합물의 제조에 관한 참고 문헌, K.V. 아우워스 및 R 데레서 Chem. Ber. 1919 52, 1340은 1 또는 2 위치에 메틸기를 함유하는 두 생성물들의 대략적으로 동량인 혼합물을 제공하는 하기 구조식(II)의 화합물의 메틸화를 포함한다.
그후에 생성 혼합물은 크로마토그래피 방법에 의해 분리되어야 하며 그후 l-메틸 에스테르를 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 제공한다. 이것은 수율이 낮고 생성 혼합물의 분리에 많은 경비와 시간을 소비하므로 매우 바람직하지 못한 방법이다.
하기 구조식(III)의 화합물의 메틸화를 포함하는 대안적인 방법이 V. 루소 및 H.G. 린드월 JACS 1950, 72 3047에 설명되어 있다 :
그러나 또한 이것도 이성질체 혼합물 및 후속의 가수분해 단계를 초래한다.
이제, 생성 혼합물의 분리가 필요치 않는 고수율의 일단계방법이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 알칼리 금속 알콕시드를 녹인 극성 용매내에서 하기 구조식(IV)의 화합물과 메틸화제를 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다 :
적당한 메틸화제의 예는 디메틸설페이트 및 요오드메탄, 또는 X가 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기인 일반식 CH3X의 또 다른 화합물을 포함한다. 일반적으로 약 일몰 당량이 사용된다.
적당한 용매의 예는 에탄올, n-또는 이소-프로판을, n-, 이소-, 이차-및 삼차-부탄올과 같은 저급 알카놀 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 포함한다. 바람직한 용매는 이소-프로판을(2-프로판올) 이다.
알카리 금속은 적당하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 나트륨이 될 수 있으며, 이때 알콕시드는 일반적으로 저급 알카놀 용매와 알카리 금속의 반응에 의해 현장에서 형성된다. 일반적으로 두몰 당량의 알카리 금속이 사용된다.
산소를 함유한 분위기하에서는 알카리 금속의 반응성 때문에, 반응은 일반적으로 질소하의 불활성 분위기에서 수행된다.
반응은 보통 환류하에서 수행된다.
반응은 알카리 금속에 의해 일반 구조식(IV)의 화합물의 N- 및 COO-이 음이온(dianion)이 초기에 형성됨으로써 일어난다. 다음, 이 음이온은 메틸화제에 의해, 일반 구조식(I)의 화합물로 전환한다.
나트륨을 사용할 경우 바람직하게 이 이음이온을 형성하는 초기의 반응은 1-2시간, 일반적으로 약 1시간반이 걸리며, 메틸화제와의 후속반응시간은 그 반응성에 따를 것이지만, 디메틸설페이트 또는 요오드메탄이 사용될 경우 일반적으로 약 3시간이 적당하다.
상기 방법은 구조식(I)의 화합물의 대규모 생성에 적당하다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
(실시예 1)
1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조
나트륨 금속(0.2몰)을 질소분위기하에서 환류시키면서 2-프로판올(100ml)에 여러 분량으로 적가한다. 나트륨이 모두 녹았을때, 인다졸-3-카르복실산(0.1몰)을 휘저어 섞은 용액에 첨가하고 1시간 반동안 더 환류를 계속한다. 다음 2-프로판올(20ml)내의 디메틸설페이트 또는 요오드메탄(0.1몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고 3시간 동안 더 환류를 계속한다. 현탁액을 밤새도록 냉각시킨다. 다음 물을 첨가하고 2-프로판올을 감압하에서 제거시킨다. 결과의 용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 약간 과량의 염산을 첨가하면서 디에틸 에테르 또는 4-메틸-2-펜타논을 수용액에 첨가하고 혼합물을 격렬하게 휘저어 섞는다. 여과에 의하여 고형 생성물을 수집하고 물로 세척하고 건조시킨다(수율 : 85-90%).
Claims (7)
- 불활성 분위기 하에서, 알카리 금속 알콕시드가 녹아있는 극성 용매 내에서 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 메틸화제를 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)화합물의 제조 방법 :
- 제1항에 있어서, 메틸화제가 디메틸설페이트 또는 요오드메탄인 방법.
- 제1항에 있어서, 극성 용매가 저급 알카놀인 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가2-프로판올인 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 알카리 금속 알콕시드가 저급 알카놀 용매와 알카리 금속의 반응에 의해 현장에서 형성되는 방법.
- 제5항에 있어서, 알카리 금속이 나트륨인 방법.
- 불활성 분위기하에서 환류시키면서, 나트륨 알콕시드가 녹아 있는 저급 알카놀로 구성된 비수성 극성 용매내에서, 요오드메탄 및 디메틸설페이트로 구성되는 군에서 선택된 메틸화제를, 하기 구조식(Ⅳ)
의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여 구성되는 하기 구조식(I)
화합물의 제조 방법.
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