JPH0667934B2 - リゼルゴ−ル及び１０α−メトキシルミリゼルゴ−ルのＮ−メチル誘導体の製法 - Google Patents
リゼルゴ−ル及び１０α−メトキシルミリゼルゴ−ルのＮ−メチル誘導体の製法Info
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- JPH0667934B2 JPH0667934B2 JP61160971A JP16097186A JPH0667934B2 JP H0667934 B2 JPH0667934 B2 JP H0667934B2 JP 61160971 A JP61160971 A JP 61160971A JP 16097186 A JP16097186 A JP 16097186A JP H0667934 B2 JPH0667934 B2 JP H0667934B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、米国特許3,228,843中に記されている製薬学
的化合物類の合成における有用な中間生成物類である１
−メチルリゼルゴールおよび10α−メトキシ−１−メチ
ルルミリゼルゴールの製造方法に関するものである。
的化合物類の合成における有用な中間生成物類である１
−メチルリゼルゴールおよび10α−メトキシ−１−メチ
ルルミリゼルゴールの製造方法に関するものである。
ジメチルスルホキシド中で実施される水酸化カリウムの
存在下でのヨウ化メチルの作用による10α−メトキシ−
１−メチルルミリゼルゴールの製造は、特にフランス特
許番号2,421,901から公知である。しかしながら、これ
らの条件下では、インドール窒素原子および第一級アル
コール基のメチル化の間で競争がある。
存在下でのヨウ化メチルの作用による10α−メトキシ−
１−メチルルミリゼルゴールの製造は、特にフランス特
許番号2,421,901から公知である。しかしながら、これ
らの条件下では、インドール窒素原子および第一級アル
コール基のメチル化の間で競争がある。
本発明は、アルカリ金属水素化物またはアルコレートで
ある塩基をリゼルゴールまたは10α−メトキシルミリゼ
ルゴールの極性の非プロトン性溶媒中溶液に、塩基およ
びリゼルゴールまたは10α−メトキシルミリゼルゴール
の間の分子比を0.5:1より低く保つような方法で加え、
そして次にヨウ化メチル、硫酸メチルまたはヨウ化トリ
メチルスルホニウムであるメチル化剤を加えることから
なる、１−メチルリゼルゴールまたは10α−メトキシル
ミリゼルゴールの選択的メチル化方法を提供するもので
ある。
ある塩基をリゼルゴールまたは10α−メトキシルミリゼ
ルゴールの極性の非プロトン性溶媒中溶液に、塩基およ
びリゼルゴールまたは10α−メトキシルミリゼルゴール
の間の分子比を0.5:1より低く保つような方法で加え、
そして次にヨウ化メチル、硫酸メチルまたはヨウ化トリ
メチルスルホニウムであるメチル化剤を加えることから
なる、１−メチルリゼルゴールまたは10α−メトキシル
ミリゼルゴールの選択的メチル化方法を提供するもので
ある。
第四級アンモニウム誘導体の生成を避けるために、メチ
ル化剤を塩基に関して過剰でない割合（rate）で加える
ことが特に有利である。
ル化剤を塩基に関して過剰でない割合（rate）で加える
ことが特に有利である。
本発明において特に適している極性の非プロトン性溶媒
類は、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホロト
リアミド、テトラメチル尿素、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミドである。
類は、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホロト
リアミド、テトラメチル尿素、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミドである。
使用する塩基が水素化ナトリウムまたは水素化カリウム
である場合、反応の選択性が好適となる。
である場合、反応の選択性が好適となる。
一般に、本発明に従う方法は０〜60℃の温度において実
施される。
施される。
該方法の実施により得られる１−メチルリゼルゴールま
たは10α−メトキシ−１−メチルルミリゼルゴールは一
般的な方法に従い分離および単離できる。
たは10α−メトキシ−１−メチルルミリゼルゴールは一
般的な方法に従い分離および単離できる。
下記の実施例は本発明の実施方法を示すものである。
実施例１ 10α−メトキシルミリゼルゴール（286mg;1ミリモル）
をＮ−メチルピロリドン（６cc）中に溶解させ、そして
水素化ナトリウム（45.6mg;1.9ミリモル）を次に５、６
部分にわけて加えると水素が発生した。
をＮ−メチルピロリドン（６cc）中に溶解させ、そして
水素化ナトリウム（45.6mg;1.9ミリモル）を次に５、６
部分にわけて加えると水素が発生した。
ヨウ化メチルのＮ−メチルピロリドン中９％（容量）溶
液を約20℃の温度において攪拌されている懸濁液に0.25
ミリモル／時に速度で加えた。
液を約20℃の温度において攪拌されている懸濁液に0.25
ミリモル／時に速度で加えた。
得られた結果を下表に示す。
実施例２ リゼルゴール（2.034g;8ミリモル）およびカリウムター
シャリー−ブチレート（0.19g;1.7ミリモル）をヘキサ
メチルホスホロトリアミド（20cc）中に溶解させた。次
に２種の溶液類、すなわち ヨウ化メチルのヘキサメチルホスホロトリアミド中溶液
（２モル／リットル）、８ミリモル／時； カリウムターシャリー−ブチレートのヘキサメチルホス
ホロトリアミド中溶液（1.06モル／リットル）6.2ミリ
モル／時、 を、混合物を攪拌しながら、同時に加えた。
シャリー−ブチレート（0.19g;1.7ミリモル）をヘキサ
メチルホスホロトリアミド（20cc）中に溶解させた。次
に２種の溶液類、すなわち ヨウ化メチルのヘキサメチルホスホロトリアミド中溶液
（２モル／リットル）、８ミリモル／時； カリウムターシャリー−ブチレートのヘキサメチルホス
ホロトリアミド中溶液（1.06モル／リットル）6.2ミリ
モル／時、 を、混合物を攪拌しながら、同時に加えた。
得られた結果を下表に示す。
比較実施例３ リゼルゴール（1.017g;4ミリモル）を乾燥ヘキサメチル
ホスホロトリアミド（15cc）中の無水の粉末状水酸化ナ
トリウム（0.64g;16ミリモル）を使用して１時間にわた
りアニオン化した。
ホスホロトリアミド（15cc）中の無水の粉末状水酸化ナ
トリウム（0.64g;16ミリモル）を使用して１時間にわた
りアニオン化した。
希釈されていないヨウ化メチルを次に分配ポンプを使用
して1.2ミリモル／時の流速で加えた。
して1.2ミリモル／時の流速で加えた。
結果を下表に示す。
この実験は、１−メチルリゼルゴールの最高収率が85％
であることを示しているが、実施例２では加えられたヨ
ウ化メチルの合計量対リゼルゴールの同様なモル比に対
する収率は94％であった。さらに、それは望ましくない
Ｏ−およびＮ−メチル化された副生物類の収率が5.3％
〜6.8％の範囲であることも示しているが、実施例２に
おける収率はそれよりはるかに少なかった。
であることを示しているが、実施例２では加えられたヨ
ウ化メチルの合計量対リゼルゴールの同様なモル比に対
する収率は94％であった。さらに、それは望ましくない
Ｏ−およびＮ−メチル化された副生物類の収率が5.3％
〜6.8％の範囲であることも示しているが、実施例２に
おける収率はそれよりはるかに少なかった。
Claims (3)
- 【請求項１】アルカリ金属水素化物またはアルコレート
である塩基をリゼルゴールまたは10α−メトキシルミリ
ゼルゴールの極性の非プロトン性溶媒中溶液に、塩基お
よびリゼルゴールまたは10α−メトキシルミリゼルゴー
ルの間の分子比を0.5:1より低く保つような方法で加
え、そして次にヨウ化メチル、硫酸メチルまたはヨウ化
トリメチルスルホニウムであるメチル化剤を加えること
からなる、１−メチルリゼルゴールまたは10α−メトキ
シ−１−メチルルミリゼルゴールの製造方法。 - 【請求項２】極性に非プロトン性溶媒がＮ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テトラメチ
ル尿素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトア
ミドである、特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】メチル化剤を塩基に対して過剰でないよう
な割合で加える、特許請求の範囲第１または項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510621A FR2584719B1 (fr) | 1985-07-11 | 1985-07-11 | Procede de preparation des derives n-methyles du lysergol et du methoxy-10a lumilysergol |
| FR8510621 | 1985-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6236379A JPS6236379A (ja) | 1987-02-17 |
| JPH0667934B2 true JPH0667934B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=9321196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61160971A Expired - Fee Related JPH0667934B2 (ja) | 1985-07-11 | 1986-07-10 | リゼルゴ−ル及び１０α−メトキシルミリゼルゴ−ルのＮ−メチル誘導体の製法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908449A (ja) |
| EP (1) | EP0209456B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0667934B2 (ja) |
| KR (1) | KR930010498B1 (ja) |
| AT (1) | ATE60055T1 (ja) |
| CA (1) | CA1246553A (ja) |
| DE (1) | DE3676899D1 (ja) |
| ES (1) | ES2000331A6 (ja) |
| FR (1) | FR2584719B1 (ja) |
| GR (1) | GR861783B (ja) |
| PT (1) | PT82935B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH674367A5 (ja) * | 1987-06-16 | 1990-05-31 | Arysearch Arylan Ag | |
| US5707949A (en) * | 1996-04-04 | 1998-01-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prevention of dye-bleeding and transfer during laundering |
| FR2786099B1 (fr) | 1998-11-24 | 2000-12-29 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la 1,6-dimethyl-8beta- hydroxymethyl-10alpha-methoxyergoline |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228943A (en) * | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
| US3183234A (en) * | 1963-11-21 | 1965-05-11 | Lilly Co Eli | Octahydroindoloquinolines |
| FR1440188A (fr) * | 1964-04-28 | 1966-05-27 | Sandoz Sa | Nouveaux dérivés de l'ergolène et leur préparation |
| US3580916A (en) * | 1969-02-20 | 1971-05-25 | Lilly Co Eli | Hydroxyesters of hexa- and octahydroindoloquinolines |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| IT1094965B (it) * | 1978-04-05 | 1985-08-10 | Corvi Mora E | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
| FR2584720B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline |
| US4734501A (en) * | 1985-10-01 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
| US4772709A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Eli Lilly And Company | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| CH674367A5 (ja) * | 1987-06-16 | 1990-05-31 | Arysearch Arylan Ag |
-
1985
- 1985-07-11 FR FR8510621A patent/FR2584719B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-07 PT PT82935A patent/PT82935B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CA CA000513402A patent/CA1246553A/fr not_active Expired
- 1986-07-09 GR GR861783A patent/GR861783B/el unknown
- 1986-07-10 EP EP86401539A patent/EP0209456B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 DE DE8686401539T patent/DE3676899D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 JP JP61160971A patent/JPH0667934B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 KR KR1019860005572A patent/KR930010498B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 AT AT86401539T patent/ATE60055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 ES ES8600252A patent/ES2000331A6/es not_active Expired
-
1989
- 1989-03-27 US US07/329,387 patent/US4908449A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4908449A (en) | 1990-03-13 |
| ATE60055T1 (de) | 1991-02-15 |
| GR861783B (en) | 1986-11-10 |
| EP0209456A1 (fr) | 1987-01-21 |
| KR870001207A (ko) | 1987-03-12 |
| EP0209456B1 (fr) | 1991-01-16 |
| FR2584719B1 (fr) | 1987-10-02 |
| DE3676899D1 (de) | 1991-02-21 |
| JPS6236379A (ja) | 1987-02-17 |
| CA1246553A (fr) | 1988-12-13 |
| KR930010498B1 (ko) | 1993-10-25 |
| FR2584719A1 (fr) | 1987-01-16 |
| ES2000331A6 (es) | 1988-02-16 |
| PT82935B (pt) | 1989-01-30 |
| PT82935A (fr) | 1986-08-01 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |