JP2020525574A - スガマデックスの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）で表される薬学的に有用な生成物スガマデックスの中間体を製造するための新規な方法に関する。【化１】

Description

本発明は、医薬品であるスガマデックスの新規製造方法に関する。

スガマデックス、すなわち、式（１）：

により表される５−シクロオクタキス−（１→４）−［６−Ｓ−（２−カルボキシエチル）−６−チオ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル］は、γ−シクロデキストリンの修飾体である。

スガマデックスは、全身麻酔におけるロクロニウム又はベクロニウム剤による神経筋遮断薬の反転のための最初の選択的弛緩結合剤である。それは２００８年にＥＭＥＡにより証明された。ブランド名ブリヂオン（Bridion（登録商標））の下で静脈注射のための滅菌溶液の形態で市販されている。スガマデックスはＷＯ２０００１０４０３１６号において最初に公開された。ＷＯ２０００１０４０３１６号は、下記に示すスガマデックスの製造方法を開示する。

第１ステップは、活性γ−シクロデキストリンを形成するためのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）及びヨウ素の反応によるヴィルスマイヤー・ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）試薬のｉｎ ｓｉｔｕ調製（in situ preparation）を含む。第１ステップの副生成物として、トリフェニルホスフィンオキシドが形成される。反応混合物からのこの副生成物の除去は、非常に困難である。この副生成物は、第２ステップにおいて反応し、式（２）で表される不純物を形成し得る。

第２ステップは、スガマデックスを形成するために、ＮａＨ及びＤＭＦの存在下において、官能化γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸との反応を含む。この反応の収率は低い（４３％）。

ＷＯ２０１２０２５９３７号には、ＷＯ２０００１０４０３１６号とは異なる試薬を用いた第１ステップの合成が記載されている。出願人によると、ＰＰｈ_３／Ｉ_２に替えてＰＸ_５又はＰＸ_３（ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を使用することにより、ステップ１の生成物の収率及び純度がよくなる。ＰＸ_５及びＰＸ_３の使用は、その毒性のため好ましくなく、更には腐食性で臭いを発するため大規模での処理を更に困難としている。

ＷＯ２０１４１２５５０１号には、γ−シクロデキストリンとハロゲン化リンの反応と、次いで起こる生成物とアルカリ金属アルコキシドとの反応を含むスガマデックスの製造が記載されている。これらのアルコキシドは可燃性であるため、製造中における処理が困難である。

ＷＯ２０１６１９４００１号は、γ−シクロデキストリンとハロゲン化オキサリルとの反応、続いて起こる反応生成物のスガマデックスへの変換を含む製造方法が記載されている。ハロゲン化オキサリルは、水との接触時に毒性の有害ガスを放出する毒性液体である。
したがって、改善され且つ効率的なスガマデックスの製造方法が求められる。

＜発明の簡単な説明＞
本発明の主題は、
ａ．トリフェニルホスフィン及びＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下において、γ−シクロデキストリンとＣＸ_４とを混合すること、
ｂ．前記反応生成物を塩基で処理して対応する式（３）；

（式中、ＸはＣｌ又はＢｒ又はＩである。）で表される６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン化合物を得ること、
ｃ．ナトリウム塩基の存在下において、式（３）の化合物と３−メルカプトプロピオン酸とを反応させて式（１）；

で表されるスガマデックスを得ること、
ことを含む新規なスガマデックスの製造方法である。

＜発明の詳細な説明＞
本発明は、
ａ．トリフェニルホスフィン及びＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下において、γ−シクロデキストリンとＣＸ_４とを混合すること、
ｂ．前記反応生成物を塩基で処理して対応する式（３）；

（式中、ＸはＣｌ又はＢｒ又はＩである。）で表される６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン化合物を得ること、
ｃ．ナトリウム塩基の存在下において、式（３）の化合物と３−メルカプトプロピオン酸とを反応させて式（１）；

で表されるスガマデックスを得ること、
を含むスガマデックスの製造方法を提供する。

ステップａ．の出発物質は、γ−シクロデキストリンである。このシクロデキストリンは、商業的に入手可能である。

ステップａ．では、γ−シクロデキストリンがトリフェニルホスフィン及びＮ−メチル−２−ピロリドンと混合され、混合物を形成する。この混合物に、ＣＸ_４（式中、ＸはＢｒ又はＣｌ又はＩであり、好ましくはＢｒである。）が添加される。γ−シクロデキストリンとＣＸ_４のモル比は、１：８〜１：２０の範囲であってよく、好ましくは、１：１０〜１：１５の範囲であり、より好ましくは、１：１０〜１：１２の範囲である。任意に、有機溶媒が使用され得る。有機溶媒として、ジクロロメタン又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はトルエン又はアセトニトリル又はＴＨＦを使用することができる。好ましくは、ジクロロメタンを使用することができる。ＣＸ_４は、ゆっくり添加されることが好ましく、具体的には１０、２０、３０、４０、５０又は６０分以内に添加されることが好ましく、３０℃以下（ｂｅｌｏｗ ３０℃）の温度で添加されることが好ましい。次いで、前記混合物は、３０℃〜６０℃の範囲の温度で加熱され、好ましくは４５〜５５℃の範囲で加熱され、特に好ましくは５０℃で加熱され、前記温度で１〜５時間撹拌され、好ましくは前記温度で２時間撹拌される。

驚いたことに、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの存在は、反応が完了するのに不可欠であることがわかった。Ｎ−メチル−２−ピロリドンが存在しない場合、γ−シクロデキストリンとハロゲン化剤ＣＸ_４（式中、ＸはＢｒ又はＣｌ又はＩであり、好ましくはＢｒである。）との間の反応後における反応混合物は、反応条件にもよるが５５％（ＨＰＬＣ ＩＮ）未満の式（３）の化合物を含む。Ｎ−メチル−２−ピロリドンが存在する場合、γ−シクロデキストリンとハロゲン化剤との間の反応後における混合物は、９５％を超える式（３）の化合物を含む。

ＣＸ_４（式中、ＸはＢｒ又はＣｌ又はＩである。）の使用により、従来技術の方法における副生成物である腐食性ハロゲン酸（ＨＸ）の量も低減される。

有利なことに、ＣＢｒ_４及びＣＩ_４は、固体の結晶化合物であり、処理が容易である。

本発明の方法はまた、前記反応で使用されるトリフェニルホスフィンの量を低減し、これにより副生成物として形成されるトリフェニルホスフィンオキシドの量も低減する。反応混合物からのこの副生成物の除去は、この副生成物がγ−シクロデキストリンと反応し最終生成物から取り除くのが困難な不純物を形成するため、とても困難である。

γ−シクロデキストリンとトリフェニルホスフィンの好ましいモル比は、１：１０〜１：２０の範囲であり、１：１５が好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドン中のγ−シクロデキストリンの濃度は、０．１〜１ｇ／ｍｌの範囲であり、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中のγ−シクロデキストリンの濃度は、好ましくは０．４ｇ／ｍｌである。前記反応の進行は、当業者に公知の分析手段であれば、適切な任意の手段によって観察することができる。

前記反応が完了した後、混合物は、−１０℃〜２０℃の範囲の温度、好ましくは０℃〜５℃の範囲の温度に冷却される。混合物の温度が２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）に維持されている間に、混合物に塩基が添加される（反応ステップｂ．）。γ−シクロデキストリンと塩基のモル比は、１：１２〜１：５０の範囲であり、好ましくは１：１５〜１：２５の範囲であり、より好ましくは１：１６〜１：１８の範囲である。

塩基として、アミン類（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン）等の有機塩基、もしくは、アンモニア水溶液（水酸化アンモニウム）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基を使用することができる。好ましくは、２０〜３０％のアンモニア水溶液が使用される。従来技術で知られている他の塩基と比較し、アンモニア水溶液は、より強い塩基を使用した場合より、反応における副生成物がより少ない。加えて、反応副生成物は、水中に可溶であり、反応混合物から容易に除去することができる。

メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール（好ましくはメタノール）が、２０℃〜４０℃の温度範囲、好ましくは２０〜２５℃の温度範囲において、反応混合物に添加される。得られる混合物に水が添加される。混合物は、−１０〜１０℃、好ましくは０〜５℃に冷却され、１０〜６０分撹拌され、固形生成物を沈殿させる。

次いで、式（３）の化合物は、ステップｃ．において、従来技術において公知の方法により、ナトリウム塩基の存在下、３−メルカプトプロピオン酸と反応し、式（１）のスガマデックスを提供する。

３−メルカプトプロピオン酸と式（３）の化合物のモル比は、８：１〜２５：１の範囲であってよく、好ましくは１５：１〜２２：１の範囲であり、より好ましくは１６：１〜１９：１の範囲である。ナトリウム塩基として、ＮａＯＨ又はＮａＨ又はＮａアルコキシド、もしくは従来技術において公知の他のナトリウム塩基を使用することができる。塩基と式（３）の化合物のモル比は、１６：１〜４０：１の範囲であってよく、好ましくは２５：１〜３７：１の範囲であり、より好ましくは３０：１〜３５：１の範囲である。反応ステップｃ．は、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド）中で行うことができる。有機溶媒は、任意に水との混合物中で使用することができる。水の存在は、生成物の反応収率及び純度を更に改善する。水と有機溶媒の比率は、１：０．８〜１：３（ｖｏｌ：ｖｏｌ）の範囲であってよく、好ましくは１：１．１である。反応混合物は、４０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において任意に加熱され得る。有機溶媒が水と組み合わせて用いられる場合、水は、混合物を加熱する前又は加熱した後に混合物中に添加され得、好ましくは混合物を加熱した後に混合物中に添加される。混合物は、４０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間撹拌される。反応が完了した後、水混和性の有機溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、もしくは、メタノール又はエタノール又はイソプロパノール等のアルコールが添加される。ステップｃ．で使用される有機溶媒と、反応が完了した後に添加される水混和性の有機溶媒比率は、２：０．７〜２：１．５（ｖｏｌ：ｖｏｌ）の範囲であってよく、２：１が好ましい。

混合物は、−１０℃〜２５℃の範囲の温度、好ましくは０〜５℃の範囲の温度に冷却され、混合物は、当該温度で１０〜６０分間、好ましくは２０〜３５分間撹拌され、混合物からスガマデックスを沈殿させる。沈殿した固体は、例えば濾過又は遠心分離など、当業者に公知の好適な方法で分離され得る。

本発明の方法により製造された式（３）の化合物は、以下のステップを含む方法を使用して精製され得る。

１．アルコール中で式（３）の化合物を懸濁させること。ここで、前記アルコールは３〜３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の範囲で水を含む。
２．混合物を加熱すること。
３．式（３）の化合物を分離すること。

ステップＩで使用されるアルコールは、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールであり、特に好ましくはメタノール又はエタノールである。アルコールは、３〜３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の範囲で水を含み、好ましくは４〜７％の範囲で水を含み、特に好ましくは５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の水を含む。

アルコール中の式（３）の化合物の濃度は、０．０８〜０．８ｇ／ｍｌの範囲であってよく、好ましくは０．１〜０．５ｇ／ｍｌの範囲であり、特に好ましくは０．２ｇ／ｍｌである。

ステップＩ．で得られた混合物は、ステップＩＩ．において、４５℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは５０〜６０℃の範囲の温度で、１０〜６０分間、好ましくは２０〜４０分間加熱される。分離ステップＩＩＩ．は、混合物を−１０〜１０℃の範囲の温度に、好ましくは０〜５℃の範囲の温度に冷却し、この温度で１０〜６０分間、好ましくは３０分間撹拌することを含む。沈殿した固体は、例えば濾過又は遠心分離など、当業者に公知の好適な方法で分離され得る。

本発明の方法を使用することにより、得られる式（３）の化合物中のトリフェニルホスフィンの量は、前記従来技術に記載された方法と比較して低減される。

以下の例は本発明の範囲を説明することを意図するものであり、これらを限定するものではない。

例１：式（３）の化合物の製造

１０００ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンを、２００ｇのγ−シクロデキストリンと混合した。混合物を０〜５℃に冷却した。６０７ｇのトリフェニルホスフィンを一気に添加した。混合物を０〜５℃で１０分間混合した。

この混合物に、２４０ｍｌのジクロロメタン中に５６２ｇのテトラブロモメタンが溶解した溶液を徐々に添加した。添加速度は、反応温度が３０℃以下（ｂｅｌｏｗ ３０℃）を持続するよう調整された。次いで混合物を５０℃で２時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、次いで、２５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のアンモニア水４００ｍｌを徐々に添加した。添加速度は、反応温度が２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）を持続するよう調整された。８００ｍｌのＭｅＯＨを加え、次いで５００ｍｌの水を徐々に加えた。混合物を２０〜３０℃で１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷ＭｅＯＨで３×５００ｍｌ洗浄した。式（３）の化合物が、全収率８４％且つ純度９９．５％（ＨＰＬＣ ＩＮ）で製造された。トリフェニルホスフィンオキシド不純物の含有量は７％（ｗｔ／ｗｔ、化合物（３）基準）であった。

例２：式（３）の化合物の製造

１０００ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンを、２００ｇのγ−シクロデキストリンと混合した。混合物を１２〜１７℃に冷却した。６０７ｇのトリフェニルホスフィンを一気に添加した。

この混合物に、２４０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に５６２ｇのテトラブロモメタンが溶解した溶液を徐々に添加した。添加速度は、反応温度が３０℃以下（ｂｅｌｏｗ ３０℃）を持続するよう調整された。次いで混合物を５０℃で２時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、次いで、２５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のアンモニア水４００ｍｌを徐々に添加した。添加速度は、反応温度が２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）を持続するよう調整された。１０００ｍｌのＭｅＯＨを加え、次いで６００ｍｌの水を徐々に加えた。混合物を２０〜３０℃で１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷ＭｅＯＨで３×５００ｍｌ洗浄した。式（３）の化合物が、全収率８４％且つ純度９９．５％（ＨＰＬＣ ＩＮ）で製造された。トリフェニルホスフィンオキシド不純物の含有量は７％（ｗｔ／ｗｔ、化合物（３）基準）であった。

例３：式（３）の化合物の製造
０．４７７ｇのトリフェニルホスフィン、０．５７５ｇのテトラブロモメタン及び０．１ｇのγ−シクロデキストリンを、表１に示す溶媒２ｍｌと混合した。エントリー１〜３については、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは添加されず、エントリー４については、０．５ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）の存在下で実施された。混合物は室温で６０分間撹拌され、次いで５０℃で３時間加熱された。反応混合物の試料は、ＤＭＦ、メタノール及びアンモニア水溶液の混合物中にサンプリングされ、ＨＰＬＣにより分析された。反応変換率が表１に集約されている。

例４：式（３）の化合物の精製
トリフェニルホスフィンオキシドの含有率が７％（ｗｔ／ｗｔ、式（３）の化合物基準）である例１に従い製造されたペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン２６．８４ｇを、５％の水を含有するＭｅＯＨ１４０ｍｌに懸濁させた。混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。生成物を室温で乾燥し、２４．１９ｇの式（３）の化合物を得た。分離された生成物中のトリフェニルホスフィンオキシドの含有率は０．１３％（ｗｔ／ｗｔ、式（３）の化合物基準）であった。

例５：スガマデックスの製造
例１に従い製造された式（３）の化合物５ｇを、４０ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させ、完全に溶解するまで２５℃で撹拌した。５ＭのＮａＯＨ水溶液１６ｍｌを、氷水浴中で冷却した。このＮａＯＨ水溶液に、３．６３ｍｌの３−メルカプトプロパン酸を１０分の間に滴下した。反応混合物の温度は１０℃以下（ｂｅｌｏｗ １０℃）に維持された。混合物を４０℃に加熱し、次いで化合物（３）のＤＭＳＯ溶液を加えた。混合物を４５〜５０℃で３時間加熱した。混合物に２８ｍｌの水を徐々に加え、次いで１０ｍｌのＤＭＳＯを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷アセトンで洗浄し、生成物を室温で乾燥し、約１００％の収率でスガマデックスを得た。

例６：スガマデックスの製造
例１に従い製造された式（３）の化合物１ｇを、８ｍｌのジメチルスルホキシド中に懸濁させ、完全に溶解するまで２５℃で撹拌した。５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液３．２２ｍｌを、氷水浴中で冷却した。このＮａＯＨ水溶液に、０．７３ｍｌの３−メルカプトプロパン酸を１０分の間に滴下した。反応混合物の温度は１０℃以下（ｂｅｌｏｗ １０℃）に維持された。化合物（３）のジメチルスルホキシド溶液を加え、反応混合物の温度を２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）に維持した。次いで、混合物を４５〜５０℃に加熱した。混合物の温度が到達したらすぐに６ｍｌの水を添加し、反応混合物を４５〜５０℃で３時間撹拌した。混合物に４ｍｌのジメチルスルホキシドを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷アセトンで洗浄し、生成物を室温で乾燥し、約１００％の収率でスガマデックスを得た。

例７：スガマデックスの製造
例１に従い製造された式（３）の化合物１ｇを、８ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン中に懸濁させ、完全に溶解するまで２５℃で撹拌した。５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液３．２２ｍｌを、氷水浴中で冷却した。このＮａＯＨ水溶液に、０．７３ｍｌの３−メルカプトプロパン酸を１０分の間に滴下した。反応混合物の温度は１０℃以下（ｂｅｌｏｗ １０℃）に維持された。化合物（３）のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液を加え、反応混合物の温度を２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）に維持した。次いで、混合物を４５〜５０℃に加熱した。混合物の温度が到達したらすぐに６ｍｌの水を添加し、反応混合物を４５〜５０℃で３時間撹拌した。混合物に４ｍｌのイソプロパノールを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷アセトンで洗浄し、生成物を室温で乾燥し、約１００％の収率でスガマデックスを得た。

例８：スガマデックスの製造
例１に従い製造された式（３）の化合物１ｇを、８ｍｌのジメチルアセトアミド中に懸濁させ、完全に溶解するまで２５℃で撹拌した。５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液３．２２ｍｌを、氷水浴中で冷却した。このＮａＯＨ水溶液に、０．７３ｍｌの３−メルカプトプロパン酸を１０分の間に滴下した。反応混合物の温度は１０℃以下（ｂｅｌｏｗ １０℃）に維持された。化合物（３）のジメチルアセトアミド溶液を加え、反応混合物の温度を２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）に維持した。次いで、混合物を４５〜５０℃に加熱した。混合物の温度が到達したらすぐに６ｍｌの水を添加し、反応混合物を４５〜５０℃で３時間撹拌した。混合物に４ｍｌのイソプロパノールを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷アセトンで洗浄し、生成物を室温で乾燥し、約１００％の収率でスガマデックスを得た。

例９：スガマデックスの製造
例１に従い製造された式（３）の化合物１ｇを、８ｍｌのジメチルホルムアミド中に懸濁させ、完全に溶解するまで２５℃で撹拌した。５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液３．２２ｍｌを、氷水浴中で冷却した。このＮａＯＨ水溶液に、０．７３ｍｌの３−メルカプトプロパン酸を１０分の間に滴下した。反応混合物の温度は１０℃以下（ｂｅｌｏｗ １０℃）に維持された。化合物（３）のジメチルホルムアミド溶液を加え、反応混合物の温度を２０℃以下（ｂｅｌｏｗ ２０℃）に維持した。次いで、混合物を４５〜５０℃に加熱した。混合物の温度が到達したらすぐに６ｍｌの水を添加し、反応混合物を４５〜５０℃で３時間撹拌した。混合物に４ｍｌのイソプロパノールを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷アセトンで洗浄し、生成物を室温で乾燥し、約１００％の収率でスガマデックスを得た。

Claims (15)

1. ａ．トリフェニルホスフィン及びＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下において、γ−シクロデキストリンとＣＸ_４とを混合すること、
   ｂ．前記反応生成物を塩基で処理し、対応する式（３）：
   

   

   （式中、ＸはＣｌ又はＢｒ又はＩである。）で表される６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン化合物を得ること、
   ｃ．ナトリウム塩基の存在下において、式（３）で表される化合物を３−メルカプトプロピオン酸と反応させ、式（１）：
   

   

   で表されるスガマデックスを得ること、
   を含むスガマデックスの製造方法。
2. γ−シクロデキストリンとトリフェニルホスフィンのモル比が、１：１０〜１：２０の範囲である、請求項１に記載の方法。
3. γ−シクロデキストリンとトリフェニルホスフィンのモル比が、１：１５である、請求項２に記載の方法。
4. Ｎ−メチル−２−ピロリドン中のγ−シクロデキストリンの濃度が０．１〜１ｇ／ｍｌの範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ｎ−メチル−２−ピロリドン中のγ−シクロデキストリンの濃度が０．４ｇ／ｍｌである、請求項４に記載の方法。
6. ステップａ．におけるγ−シクロデキストリンとＣＸ_４との混合が、３０℃より低い温度で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 反応ステップａ．が、ジクロロメタン又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はトルエン又はアセトニトリル又はＴＨＦから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 反応ステップｃ．が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記有機溶媒は水と共に使用される、請求項８のいずれか１項に記載の方法。
10. ステップｂ．における前記塩基は、水酸化アンモニウムである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. ＸがＢｒである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 式（３）で表される化合物を精製することを更に含み、前記精製は、
    ａ．式（３）で表される化合物をアルコール中に懸濁させること、ここで前記アルコールは、メタノール又はエタノール又はプロパノール又はイソプロパノールから選択され、水を３〜３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の範囲で含む、
    ｂ．前記混合物を加熱すること、
    ｃ．式（３）で表される化合物を分離すること、
    を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記アルコールは、メタノール又はエタノールである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記アルコールは、５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の水を含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 前記混合物は、４５℃から前記溶媒の還流温度の範囲にある温度で加熱される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。