JP2022530334A - スガマデクスを調製するための新しいプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、スガマデクスを調製するための新しいプロセスに関する。【選択図】図１
Description
本発明は、スガマデクスを調製するための新しいプロセスに関する。
スガマデクス（Ｓｕｇａｍｍａｄｅｘ）は、例えばロクロニウム及びベクロニウムの作用を打ち消すことができる選択的筋弛緩剤拮抗剤であり、静脈内注射用の滅菌溶液の形態でＢｒｉｄｉｏｎ（登録商標）の名称で販売されている。
スガマデクスは、下記の構造式で表される６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩である。
スガマデクスの合成法としては、式（Ｉ）の中間体化合物が関与する様々な方法が文献で知られている。
上記式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン置換基であり、次いで、これを非プロトン性有機溶媒への置換反応により、２－メルカプトプロピオン酸又はその誘導体と反応させることにより、スガマデクスが得られる。
本出願人は、式（Ｉ）の化合物が関与するスガマデクスの合成法には、高い収率値に到達することの難しさと、特に式（ＩＩ）の化合物等の部分置換生成物の蓄積に関連する技術的限界があることを見出した。
上記式（ＩＩ）中、Ｘはハロゲン置換基である。本出願人は、これらの部分置換生成物の除去は、スガマデクスとの高い構造的類似性のために、クロマトグラフィー法、分子排除膜及びイオン交換樹脂等の複雑で高価な精製技術を使用しない限り、反応媒体からの生成物の単離とそれに続く精製工程を複数回行うことによっても、特に実施が困難であることも見出した。本出願人は、複雑で高価な精製プロセスが、時間とコストの面でスガマデクスの合成プロセスの競争力の限界を構成する可能性がることも見出した。
スガマデクスと高い構造的類似性を有する部分置換生成物の存在が、スガマデクス自体の十分に高い純度値の達成も妨げることも、本出願人は見出した。本出願人は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ、医薬品規制調和国際会議）のガイドライン「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（新薬物質中の不純物）」（Ｑ３Ａ）では、医薬品分野の有効成分の登録において、許容可能な不純物の最大含有量が規定されていることを考慮すると、スガマデクス自体の十分に高い純度値の達成が妨げられることは基本的に重要な臨界的な側面であると留意している。特に、本出願人は、上記ＩＣＨガイドラインが、既知の不純物の限界を０．１％、未知の不純物の限界を０．１０％と特定していることを承知している。
それゆえ、本発明の目的は、高い収率値に達することができ、同時に、スガマデクスから分離することが困難な部分置換生成物、その中でも特に式（ＩＩ）の化合物、
（上記式（ＩＩ）中、Ｘはハロゲン置換基である）の少ない量の形成を確実にすることができ、それにより、反応混合物からスガマデクスをより容易に、効果的に、かつ経済的に単離精製できるような、スガマデクスの合成のための新規で競争力のあるプロセスを提供することである。
本発明によれば、本出願人は驚くべきことに、非プロトン性有機溶媒中で、上記式（Ｉ）の中間体化合物と２－メルカプトプロピオン酸又はその誘導体との置換反応を提供する合成工程中に、特定の反応条件及び技術的手段を使用してスガマデクスを得ることにより、上記目的を達成することが可能であることを見出した。
特に、本出願人は、上記置換反応の進行の特定の段階で、特定の規定の量の水を反応混合物に加えることにより、反応収率を向上させることが可能であり、同時に、反応自体の終わりに、特に式（ＩＩ）の化合物等の生成物から分離することが困難な部分置換生成物がより少ない量で存在することを確実にすることが可能であることを見出した。さらに、このことは追加的に、後続のスガマデクス精製工程をより単純で競争力のあるものにする。
それゆえ、本発明は、その第１の態様において、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法であって、
ａ． 少なくとも１種のナトリウムアルコキシド及び少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を３－メルカプトプロピオン酸と反応させる工程であって、
上記式（Ｉ）中、ＸはＣｌ及びＢｒからなる群から選択される工程と、
ｂ． 式（ＩＩ）の化合物が、上記反応物の総質量に対して１０％以下の量で反応混合物中に存在するときに、上記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して０．５体積％～１０体積％の量の水を工程ａ．の反応混合物に加える工程であって、
上記式（ＩＩ）中、Ｘは上記式（Ｉ）で定義されたとおりである工程と、
ｃ． 工程ｂから得られた反応物の総質量から上記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
ａ． 少なくとも１種のナトリウムアルコキシド及び少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を３－メルカプトプロピオン酸と反応させる工程であって、
ｂ． 式（ＩＩ）の化合物が、上記反応物の総質量に対して１０％以下の量で反応混合物中に存在するときに、上記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して０．５体積％～１０体積％の量の水を工程ａ．の反応混合物に加える工程であって、
ｃ． 工程ｂから得られた反応物の総質量から上記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
実際、驚くべきことに、反応の進行度の「閾値」で識別される置換反応の特定の段階で、反応混合物中に特定の規定の量の水を存在させることによって、反応収率を向上させることが可能であり、同時に、反応の終わりに、生成物から分離することが困難な部分置換生成物がより少ない量で存在することを確実にすることが可能であることが発見された。
本出願人は、実際に、置換反応が進行するにつれて、沈殿物が徐々に形成されることを確認しており、本出願人は、この沈殿物に部分置換生成物が取り込まれ、その結果、置換反応から差し引かれ（除外され）、従って、置換反応はもはや一定の限界を超えて進行しないと考えている。これに関して特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本出願人は、式（ＩＩ）の化合物の量が反応物の総質量に対して１０％以下であるときに、特定の規定の量の水を反応混合物に加えることにより、沈殿物の量を減らすことができ、従って部分置換生成物の取り込みを制限することができ、それゆえ、その部分置換生成物はもはや置換反応から差し引かれないと考えている。このようにして、本出願人は、反応収率を向上させ、同時に、反応の終わりに、生成物から分離することが困難な部分置換生成物がより少ない量で存在することを確実にする可能性を予想外にも特定した。
また、本出願人は、上記式（Ｉ）の化合物が関与するスガマデクスの合成プロセスには、ハロゲン化剤をその場で合成するため、反応中に望ましくない量のガス状副生成物が発生することに関する技術的限界もあることにも注目した。このガス状副生成物の発生は、一方では、反応収率を制限する反応生成物の巻き込み現象を引き起こし、他方では、装置内、例えば凝縮器内での蓄積を引き起こし、装置自体の効率を低下させかねない。
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の改良された調製方法であって、
上記式（Ｉ）中、ＸはＣｌ及びＢｒからなる群から選択され、
Ａ）トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１及びＲ２は－ＣＨ３、フェニル基であるか、又は一緒になって－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－基を表し、
上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記式（Ｉ）及び上記式（ＩＶ）で定義したとおりである工程と、
Ｂ）工程Ａ）の反応混合物から、上記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と、
Ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを、工程Ｂ）から得られた上記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、上記式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法にも関する。
Ａ）トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
Ｂ）工程Ａ）の反応混合物から、上記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と、
Ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを、工程Ｂ）から得られた上記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、上記式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法にも関する。
実際、本出願人は、式（Ｉ）の化合物を調製するための当該プロセスが、安全な条件下で所望の生成物を高収率で得ること、及び望ましくない量のガス状副生成物の生成を回避し、それゆえ反応生成物の巻き込み又は装置内の蓄積の現象を生じさせないことを可能にすることを見出した。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（Ｉ）の化合物自体の関与を規定する先行技術に記載されたスガマデクスの任意の合成プロセスに適用することができる。
有利なことに、本出願人はさらに、本発明の第２の態様に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法は、本発明の第１の態様に係る６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法の上流に適用できることを見出した。
それゆえ、第３であり好ましい態様では、本発明は、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第２の態様に係る方法によって式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、
（ｉｉ）本発明の第１の態様に係る方法によって上記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を調製する工程と
を含む方法に関する。
（ｉ）本発明の第２の態様に係る方法によって式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、
（ｉｉ）本発明の第１の態様に係る方法によって上記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を調製する工程と
を含む方法に関する。
本発明は、その第１の態様において、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法であって、
ａ． 少なくとも１種のナトリウムアルコキシド及び少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を３－メルカプトプロピオン酸と反応させる工程であって、
上記式（Ｉ）中、ＸはＣｌ及びＢｒからなる群から選択される工程と、
ｂ． 式（ＩＩ）の化合物が、上記反応物の総質量に対して１０％以下の量で反応混合物中に存在するときに、上記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して０．５体積％～１０体積％の量の水を工程ａ．の反応混合物に加える工程であって、
上記式（ＩＩ）中、Ｘは上記式（Ｉ）で定義されたとおりである工程と、
ｃ． 工程ｂから得られた反応物の総質量から上記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
ａ． 少なくとも１種のナトリウムアルコキシド及び少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を３－メルカプトプロピオン酸と反応させる工程であって、
ｂ． 式（ＩＩ）の化合物が、上記反応物の総質量に対して１０％以下の量で反応混合物中に存在するときに、上記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して０．５体積％～１０体積％の量の水を工程ａ．の反応混合物に加える工程であって、
ｃ． 工程ｂから得られた反応物の総質量から上記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
本出願人は、実際に、工程ｂの反応混合物中に特定の規定の量の水を加えることにより、反応収率を向上させ、同時に、反応の終わりに、特に式（ＩＩ）の化合物等の生成物から分離することが困難な部分置換生成物がより少ない量で存在することを確実にすることが可能であることを発見した。
本発明は、その１つ以上の態様において、以下に示す好ましい特性の１つ以上を有することができ、これらの特性は、適用要件に応じて互いに所望のように互いに組み合わせることができる。
本明細書及び以下の特許請求の範囲において、量、パラメータ、パーセンテージ等を示すすべての数値の大きさは、特段の記載がない限り、あらゆる状況において「約」という用語が先行していると考えられる。さらに、数値の大きさの範囲すべてには、以下に示すものに加えて、最大値と最小値とのすべての可能な組み合わせ、及びすべての可能な中間的な範囲も含まれる。
本発明において、「反応物の総質量」（反応物の全体）という表現が用いられる場合、その表現は、式（Ｉ）の化合物、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩、式（ＩＩ）の化合物、並びに本発明に係るプロセス中に形成される他のすべての部分置換生成物及び副生成物からなる集合を指す。
スガマデクスの調製方法は、工程ａ． 少なくとも１種のナトリウムアルコキシド及び少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を３－メルカプトプロピオン酸と反応させる工程を含む。
本発明に係るプロセスの利点の１つは、式（Ｉ）の化合物を工程ａ．で使用する際の形態が何ら限定されず、それによってプロセスを極めて柔軟かつ適応可能なものにするのに役立つことである。例えば、式（Ｉ）の化合物は、有利には非晶質形態で本発明に係るプロセスで使用することができ、この場合、化合物の非晶質性は、例えばＸ線回折法等のルーチン分析によって確認することができ、例えば市場から直接供給されることが可能である。
市販されている式（Ｉ）の化合物の例は、例えば、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌｔｄ（アポロ・サイエンティフィック）（英国）、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ（カルボシンス・リミティッド）（英国）、Ｓａｇｅｃｈｅｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ（サゲケム）（中国）、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（トロント・リサーチ・ケミカルズ）（カナダ）から「６－クロロ－６－デオキシ－γ－シクロデキストリン」又は「オクタキス（６－デオキシ－６－クロロ）－γ－シクロデキストリン」の名称で販売されているものである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上記工程ａの前又は上記工程ａの間に、ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを少なくとも１種のハロゲン化剤と反応させることを含むプロセスによって調製される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物が上記工程ａ．の前に調製される場合、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンと少なくとも１種のハロゲン化剤との反応の終了時に単離される。
好ましくは、ジメチルホルムアミドの存在下での、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンと少なくとも１種のハロゲン化剤との上記反応は、４０～７０℃の範囲の温度で行われる。
好ましくは、上記少なくとも１種のハロゲン化剤は、上記少なくとも１種のγ－シクロデキストリンの当量数に対して８～５０当量、より好ましくは少なくとも１種のγ－シクロデキストリンの当量数に対して１２～４０当量、さらにより好ましくは少なくとも１種のγ－シクロデキストリンの当量数に対して２０～３５当量の量で使用される。
上記少なくとも１種のハロゲン化剤は、この目的のために当業者に公知のハロゲン化剤のいずれかから選択することができる。
好ましくは、上記少なくとも１種のハロゲン化剤は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
上記式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１及びＲ２は、－ＣＨ３、フェニル基であるか、又は一緒になって－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－基を表し、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される。
Ｒ１及びＲ２は、－ＣＨ３、フェニル基であるか、又は一緒になって－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－基を表し、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される。
上記式（ＩＩＩ）の化合物は、その場で生成することができるし、又は、ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを少なくとも１種のハロゲン化剤と反応させる前に得て、任意に単離することができる。
好ましい実施形態では、上記式（ＩＩＩ）の化合物は、ジメチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルモルホリン、及びジフェニルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させることによって得られる。
さらに好ましい実施形態では、上記式（ＩＩＩ）の化合物は、ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを少なくとも１種のハロゲン化剤と反応させる前に、
トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程であって、
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１及びＲ２は－ＣＨ３、フェニル基であるか、又は一緒になって－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－基を表す工程と、
上記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と
によって得られる。
トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程であって、
上記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と
によって得られる。
上記好ましい実施形態において、上記少なくとも１種のハロゲン化物及び上記式（ＩＶ）の化合物は、異なる逆数比で使用することができる。
好ましい実施形態では、上記少なくとも１種のハロゲン化物は、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して過剰に使用され、より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して１．００～２．００当量の量、さらに好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して１．０５～１．９当量の量、さらに好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して１．１０～１．８当量の量で使用される。好ましくは、上記実施形態では、過剰なハロゲン化物は、式（ＩＶ）の化合物との反応の最後に除去される。
さらに特に好ましい実施形態では、上記少なくとも１種のハロゲン化物は、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して過少に使用され、より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して０．１０～０．９５当量の量、さらに好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して０．４０～０．８０当量の量で使用される。
好ましくは、本発明に係るプロセスの工程ａ．において、少なくとも１種のナトリウムアルコキシドは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドからなる群から選択される。
好ましくは、本発明に係るプロセスの工程ａ．において、少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドと、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも別の溶媒とを含む溶媒の混合物である。
好ましくは、上記溶媒の混合物は、ジメチルスルホキシドと、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる溶媒とからなる二元混合物である。
好ましくは、上記溶媒の混合物は、ジメチルスルホキシドと、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる溶媒とからなる二元混合物であり、ジメチルスルホキシドは、１６体積％～９６体積％、より好ましくは５４体積％～８７体積％の量で存在する。
さらに好ましい実施形態によれば、上記溶媒の混合物は、ジメチルスルホキシドと、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる溶媒とからなる二元混合物であり、ジメチルスルホキシドは、８０体積％～９９体積％、好ましくは８５体積％～９９体積％、より好ましくは９０体積％～９９体積％、さらに好ましくは９０体積％～９８体積％の量で存在する。好ましくは、上記さらなる好ましい実施形態では、上記さらなる溶媒は、有利には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールからなる群から選択される。
好ましくは、上記溶媒の混合物は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、並びにジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びＮ－メチルピロリドンからなる群から選択される第３の溶媒を含む三元混合物である。
好ましい実施形態では、上記三元混合物において、ジメチルスルホキシド：テトラヒドロフラン：第３の溶媒の体積比は、２５：１：１～０．２：１：１の範囲である。
好ましくは、本発明に係るプロセスの工程ａ．は、４０℃から７０℃の温度で実施される。
好ましくは、本発明に係るプロセスの工程ａ．において、上記少なくとも１種のナトリウムアルコキシドは、式（Ｉ）の化合物の当量数に対して１６～４０当量の量、より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の当量数に対して２０～３０当量の量で使用される。
好ましくは、上記工程ａ．において、３－メルカプトプロピオン酸は、式（Ｉ）の化合物の当量数に対して８～２０当量の量、より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の当量数に対して１０～１５当量の量で使用される。
本発明に係るプロセスは、工程ｂ． 式（ＩＩ）の化合物が、上記反応物の総質量に対して１０％以下の量で、さらにより好ましくは反応物の総質量に対して５％以下の量で反応混合物中に存在するときに、上記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して０．５体積％～１０体積％の量の水を工程ａ．の反応混合物に加える工程を含む。反応物の総質量の中の式（ＩＩ）の化合物の量は、反応混合物の試料に対する任意の分析技術（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等）によって容易にモニターすることができる。
好ましくは、反応物の総質量の中の式（ＩＩ）の化合物の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、反応物の総質量のクロマトグラフィー面積の値に対する式（ＩＩ）の化合物のクロマトグラフィー面積の百分率値を決定することによって測定される。
さらにより好ましくは、上記の反応物の総質量のクロマトグラフィー面積の値に対する式（ＩＩ）の化合物のクロマトグラフィー面積の割合の決定は、２１０ｎｍの波長に設定されたＵＶ－可視分光光度計ダイオードアレイ検出器（ＵＶ－ＤＡＤ）を用いて実施される。
好ましくは、本発明に係るプロセスの上記工程ｂ．では、水が、上記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して１体積％～５体積％の量で添加される。
好ましくは、本発明に係るプロセスの工程ｂ．は、４０℃～７０℃の温度で実施される。
本発明に係るプロセスは、工程ｃ． 工程ｂ．から得られた反応物の総質量から６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を単離する工程を含む。
好ましくは、上記工程ｃ．において、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩は、沈殿により単離される。
好ましくは、上記沈殿は、反応混合物を冷却し、次いで完全に溶解するまで水を加え、最後に、メタノール及びエタノールからなる群から選択される貧溶媒を加えることにより得られる。
このようにして、固体状のスガマデクスを得ることができ、この固体状のスガマデクスは、次いで濾過、又はこの目的のために当業者に公知の当業者に公知の任意の他の固液分離技術によって回収することができる。
工程ｃ．の終了時には、得られたスガマデクスは、本発明に係るプロセスの工程ｃ．の終了時には、すでに９９％よりもさらに高い高純度の値を有するが、本発明に係るプロセスの工程ｃ．の終了時に、有利にはスガマデクスをさらに精製することができる。
好ましくは、本発明に係るプロセスは、
ｄ． 工程ｃ．で単離された６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を精製する工程
を含む。
ｄ． 工程ｃ．で単離された６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を精製する工程
を含む。
好ましくは、上記工程ｄ．は、
ｄ－ｉ． 工程ｃで単離された６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を水性溶媒に可溶化して、水溶液を得る工程と、
ｄ－ｉｉ． 工程ｄ－ｉの水溶液に、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩に対して０．０１重量％～２５重量％、好ましくは０．５重量％～２０重量％、さらに好ましくは１重量％～１０重量％の量の少なくとも１つの活性炭を添加して、水性懸濁液を得る工程と、
ｄ－ｉｉｉ． 工程ｄ－ｉｉ．で得られた水性懸濁液を濾過して、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を含む濾液を得る工程と、
ｄ－ｉｖ． 工程ｄ－ｉｉｉ．の濾液から、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を分離する工程と
を含む。
ｄ－ｉ． 工程ｃで単離された６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を水性溶媒に可溶化して、水溶液を得る工程と、
ｄ－ｉｉ． 工程ｄ－ｉの水溶液に、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩に対して０．０１重量％～２５重量％、好ましくは０．５重量％～２０重量％、さらに好ましくは１重量％～１０重量％の量の少なくとも１つの活性炭を添加して、水性懸濁液を得る工程と、
ｄ－ｉｉｉ． 工程ｄ－ｉｉ．で得られた水性懸濁液を濾過して、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を含む濾液を得る工程と、
ｄ－ｉｖ． 工程ｄ－ｉｉｉ．の濾液から、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を分離する工程と
を含む。
好ましくは、上記工程ｄ－ｉ．において、上記水性溶媒は、水、又は好ましくは１：３～４：１、より好ましくは１：１～４：１、さらに好ましくは２：１～４：１の範囲の水：メタノールの体積比で水及びメタノールを含む混合物である。
好ましくは、上記工程ｄ－ｉ．において、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩は、０．１～０．４ｇ／ｍｌの範囲の濃度で上記水溶液中に存在する。
上記工程ｄ－ｉｉ．において、上記活性炭は、例えば、塩化亜鉛で活性化された活性炭、又はＥＣＯＳＯＲＢ（Ｇｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ（グレーバー・テクノロジーズ））の名称で販売されている活性炭及びＮｏｒｉｔ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（キャボット・コーポレーション））の名称で販売されている活性炭等、目的に適した任意の活性炭とすることができる。
市販されている塩化亜鉛で活性化された活性炭は、例えば、Ｗａｋｏ（富士フイルム和光純薬株式会社）又は白鷺Ａ（日本エンバイロケミカルズ株式会社）の名称で販売されているものである。
好ましくは、上記工程ｄ－ｉｉ．において、上記水性懸濁液は、１０～４０℃の温度で、５～６０分の時間、撹拌下に保たれる。
好ましくは、上記工程ｄ－ｉｖ．において、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩は、沈殿により濾液から分離される。
好ましくは、上記沈殿は、メタノール及びエタノールからなる群から選択される貧溶媒を加えることにより得られる。このようにして、精製したスガマデクスを固体形態で得ることができ、これを、次いで濾過、又はこの目的のために当業者に公知の任意の他の固液分離技術によって回収することができる。
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
上記式（Ｉ）中、ＸはＣｌ及びＢｒからなる群から選択され、
Ａ）トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
上記式（ＩＶ）中、Ｒ１及びＲ２は－ＣＨ３、フェニル基であるか、又は一緒になって－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－基を表し、
上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記式（Ｉ）及び上記式（ＩＶ）で定義したとおりである工程と、
Ｂ）工程Ａ）の反応混合物から、上記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と、
Ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを、工程Ｂ）から得られた式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法にも関する。
Ａ）トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
Ｂ）工程Ａ）の反応混合物から、上記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と、
Ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを、工程Ｂ）から得られた式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法にも関する。
有利には、上記式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（Ｉ）の化合物自体の関与を規定する先行技術に記載されたスガマデクスの任意の合成プロセスに適用することができる。
本出願人は、式（Ｉ）の化合物を調製するための当該プロセスが、安全な条件下で所望の生成物を高い収率で得ること、及び発生すると、一方では収率を制限する反応生成物の巻き込み現象を生じさせ、他方では、装置内、例えば凝縮器内に蓄積してその効率を低下させかねない、望ましくない量のガス状副生成物の生成を回避することができることを実際に見出した。
式（Ｉ）の化合物の調製方法は、トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程Ａ）を規定する。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法の工程Ａ）において、上記少なくとも１種のハロゲン化物及び上記式（ＩＶ）の化合物は、異なる逆数比で使用することができる。
好ましい実施形態では、上記工程Ａ）において、上記少なくとも１種のハロゲン化物は、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して１．００～２．００当量の量、さらに好ましくは式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して１．０５～１．９当量の量、さらに好ましくは式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して１．１０～１．８当量の量で使用される。好ましくは、上記実施形態では、過剰なハロゲン化物は、式（ＩＶ）の化合物との反応の最後に除去される。
さらに特に好ましい実施形態では、上記工程Ａ）において、上記少なくとも１種のハロゲン化物は、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して過少に使用され、より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して０．１０～０．９５当量の量、さらに好ましくは、式（ＩＶ）の化合物の当量数に対して０．４０～０．８０当量の量で使用される。
式（Ｉ）の化合物の調製方法の工程Ｂ）では、当業者の目的に適した任意の蒸留方法が用いられる。
当該式（Ｉ）の化合物の調製方法は、ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを、工程Ｂ）から得られた式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程Ｃ）を規定する。
好ましくは、上記工程Ｃ）は、４０～７０℃の温度で実施される。
好ましくは、上記工程Ｃ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンの当量数に対して８～５０当量、より好ましくは、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンの当量数に対して１２～４０当量、さらに好ましくは、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンの当量数に対して２０～３５当量の量で使用される。
有利なことに、本出願人はさらに、本発明の第２の態様に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法が、本発明の第１の態様に係る６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法の上流に適用できることを見出した。
それゆえ、第３の態様では、本発明は、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第２の態様に係る方法によって式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、
（ｉｉ）本発明の第１の態様に係る方法によって６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を調製する工程と
を含む方法に関する。
（ｉ）本発明の第２の態様に係る方法によって式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、
（ｉｉ）本発明の第１の態様に係る方法によって６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を調製する工程と
を含む方法に関する。
実験部
次に、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、この実施例は例示を目的としたものであり、本発明の限定を目的としたものではないと考えられるべきである。
実施例
実施例１
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した１２０ミリリットルのジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、ガス状副生成物の生成及び発生が観察され、これによって反応生成物の巻き込み及び反応器の上部への生成物の蓄積という現象が発生した。
次に、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、この実施例は例示を目的としたものであり、本発明の限定を目的としたものではないと考えられるべきである。
実施例
実施例１
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した１２０ミリリットルのジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、ガス状副生成物の生成及び発生が観察され、これによって反応生成物の巻き込み及び反応器の上部への生成物の蓄積という現象が発生した。
反応器の上部から反応生成物をスパチュラで回収し、反応混合物の残りの部分に加えた後、γ－シクロデキストリン（２０．０ｇ）を加え、このようにして得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次にメタノール（１６０ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、２５℃に保たれた６３グラムの炭酸水素カリウムを含む水（３６０ミリリットル）及びメタノール（２００ミリリットル）の溶液に滴下した。このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿を確認した後、これを、メンブレンポンプを用いて真空下で濾過し、通気性のあるオーブンで５０℃で一定重量まで乾燥させた。こうして２１．０グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９４．３％であった。得られた生成物を、Ｘ線回折装置（電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡ、走査速度０．０２５７１０°／秒、ＣｕＫα線源、θ角範囲３．０°～４９．９９２°で動作）を用いて、Ｘ線回折法でも分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示した（図１）。
実施例２
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び５４．０グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び５４．０グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
このようにして得られた混合物に、さらに１００ミリリットルのジメチルホルムアミドを加え、次いでジクロロメタンを蒸留によって除去した。続いて、このようにして得られた混合物にγ－シクロデキストリン（２０．０グラム）を加え、次いでこの混合物を６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１６０ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、６３グラムの炭酸水素カリウムを含む水（３６０ミリリットル）及びメタノール（２００ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして２１．８ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９７．９％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例３
塩化オキサリル（４８．５グラム）を、０℃まで冷却した１５４ミリリットルのトルエン及び４１．５グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（４８．５グラム）を、０℃まで冷却した１５４ミリリットルのトルエン及び４１．５グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
このようにして得られた混合物に、さらに７７ミリリットルのジメチルホルムアミドを加え、次いでトルエンを蒸留によって除去した。
続いて、このようにして得られた混合物にγ－シクロデキストリン（１５．３グラム）を加え、次いでこの混合物を６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１２３ミリリットル）を加えた。
次いで、このようにして得られた溶液を、４８グラムの炭酸水素カリウムを含む水（２７７ミリリットル）及びメタノール（１５４ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして１５．８ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９３％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例４
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び８６．０グラムのＮ－ホルミルモルホリンを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び８６．０グラムのＮ－ホルミルモルホリンを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
次に、このようにして得られた混合物に、１００ミリリットルのジメチルホルムアミドを加え、次いでジクロロメタンを蒸留によって除去した。続いて、このようにして得られた混合物にγ－シクロデキストリン（２０．０グラム）を加え、次いでこの混合物を６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１６０ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、６３グラムの炭酸水素カリウムを含む水（３６０ミリリットル）及びメタノール（２００ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして２０．６ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９２．５％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例５
塩化オキサリル（４８．５グラム）を、０℃まで冷却した１５４ミリリットルのトルエン及び４８．０グラムのＮ－ホルミルモルホリンを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（４８．５グラム）を、０℃まで冷却した１５４ミリリットルのトルエン及び４８．０グラムのＮ－ホルミルモルホリンを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
次に、このようにして得られた混合物に、７７ミリリットルのジメチルホルムアミドを加え、次いでトルエンを蒸留によって除去した。続いて、このようにして得られた混合物にγ－シクロデキストリン（１５．３グラム）を加え、次いでこの混合物を６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１２３ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、４８グラムの炭酸水素カリウムを含む水（２７７ミリリットル）及びメタノール（１５４ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が確認され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして１６．６ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９７．４％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例６
塩化オキサリル（４８．５グラム）を、０℃まで冷却した１５４ミリリットルのジクロロメタン及び４８．０グラムのＮ－ホルミルモルホリンを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を周囲温度に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（４８．５グラム）を、０℃まで冷却した１５４ミリリットルのジクロロメタン及び４８．０グラムのＮ－ホルミルモルホリンを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を周囲温度に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
得られた懸濁液をメンブレンポンプを用いて真空下で濾過した。得られた固体を秤量して、反応収率９９％を示す６４．４ｇの重量を記録し、次いで新しい反応器に移し、そこに１００ミリリットルのジメチルホルムアミド及び１５．３ｇのγ－シクロデキストリンを加えた。このようにして得られた反応混合物を、次いで６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１２３ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、４８グラムの炭酸水素カリウムを含む水（２７７ミリリットル）及びメタノール（１５４ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして１６．４ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９６．２％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例７
ジクロロメタンの代わりにトルエンを用いて、実施例６の手順を繰り返した。
ジクロロメタンの代わりにトルエンを用いて、実施例６の手順を繰り返した。
こうして１６．７ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９８．０％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例８
１００ミリリットルのジメチルホルムアミド及び１５．３グラムのγ－シクロデキストリンを、４８．３グラムのＮ，Ｎ－ジメチルクロロメチルイミニウムクロリド（ＣＡＳ登録番号：３７２４－４３－４）を含む反応器に加えた。このようにして得られた反応混合物を、次いで６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１２３ミリリットル）を加えた。
１００ミリリットルのジメチルホルムアミド及び１５．３グラムのγ－シクロデキストリンを、４８．３グラムのＮ，Ｎ－ジメチルクロロメチルイミニウムクロリド（ＣＡＳ登録番号：３７２４－４３－４）を含む反応器に加えた。このようにして得られた反応混合物を、次いで６０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１２３ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、４８グラムの炭酸水素カリウムを含む水（２７７ミリリットル）及びメタノール（１５４ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして１６．８ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９７．６％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例２～８により、本発明の第２の態様に係る式（Ｉ）の化合物の調製方法が、常に高い収率値に到達することを可能にし、同時に、発生すると反応生成物の巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成を回避し、それに加えて、使用される装置に生成物の望ましくない蓄積を生じさせないことを理解することができた。
実施例９
３－メルカプトプロピオン酸（１．９グラム）を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、反応混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、波長２１０ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ － ＵＶ／ＤＡＤ装置を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析し、反応物の総質量のクロマトグラフィー面積の値に対する式（ＩＩ）の化合物のクロマトグラフィー面積の百分率値を決定することにより、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
３－メルカプトプロピオン酸（１．９グラム）を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、反応混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、波長２１０ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ － ＵＶ／ＤＡＤ装置を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析し、反応物の総質量のクロマトグラフィー面積の値に対する式（ＩＩ）の化合物のクロマトグラフィー面積の百分率値を決定することにより、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
反応混合物中において、式（ＩＩ）の化合物は、同じ波長の２１０ｎｍに設定した同じＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＶ／ＤＡＤ装置を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により事前に分析した、ＸがＣｌである式（ＩＩ）の化合物の標準試料と保持時間を比較することにより同定した。その質量スペクトルは、図２に参考として報告されている。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％よりも低い値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、４０ミリリットルの水を加えた。その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１２０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして２．７グラムのスガマデクスが得られ、反応重量収率は９０％であった。
比較例１
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸及び１ミリリットルの水を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸及び１ミリリットルの水を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して経時的に最小の一定値に達した時、反応混合物を２５℃まで冷却し、４０ミリリットルの水を加えた。その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１２０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして２．５グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８３％であった。
比較例２
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラム及び水１ミリリットルを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラム及び水１ミリリットルを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して経時的に最小の一定値に達した時、反応混合物を２５℃まで冷却し、４０ミリリットルの水を加えた。その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１２０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして２．６グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８６％であった。
実施例９と比較例１及び比較例２とを比較すると、上記置換反応の進行の特定の段階で、反応混合物に特定の規定の量の水を加えることで、明らかに反応収率を向上させることができることを理解することができ、反応収率は、実施例９では９０％に等しく、化合物（Ｉ）の添加前及び添加時にそれぞれ水を加えた比較例１及び比較例２では、それぞれ８３％及び８６％の値に等しい。また、反応収率が高いことで、反応終了時に生成物から分離することが困難な部分置換生成物がより少ない量で存在することが確実になり、これにより、その後の精製において、クロマトグラフィー法、分子排除膜、イオン交換樹脂等の複雑で高価な精製技術に頼る必要がなくなることも理解できる。
実施例１０
３－メルカプトプロピオン酸（２．９グラム）を、４．８グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、３０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１８ミリリットルのテトラヒドロフランの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン３グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
実施例１０
３－メルカプトプロピオン酸（２．９グラム）を、４．８グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、３０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１８ミリリットルのテトラヒドロフランの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン３グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１．５ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、６０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１８０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして４グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８８％であった。
実施例１１
３－メルカプトプロピオン酸（４．４グラム）を、７．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、４５ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２７ミリリットルのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン４．５グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
３－メルカプトプロピオン酸（４．４グラム）を、７．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、４５ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２７ミリリットルのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン４．５グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、２．３ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、９０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、２７０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして５．８グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８５％であった。
実施例１２
３－メルカプトプロピオン酸（２．９グラム）を、４．８グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、３０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１８ミリリットルのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン３グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
３－メルカプトプロピオン酸（２．９グラム）を、４．８グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、３０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１８ミリリットルのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン３グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１．５ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、６０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１８０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして３．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８１％であった。
実施例１３
３－メルカプトプロピオン酸（５．８グラム）を、９．６グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、６０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び３６ミリリットルのＮ－メチルピロリドンの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン６グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
３－メルカプトプロピオン酸（５．８グラム）を、９．６グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、６０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び３６ミリリットルのＮ－メチルピロリドンの二元混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン６グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１．５ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、１２０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、３６０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして７．８グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８６％であった。
実施例１４
１８ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解した４．８グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、２．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸とを、３０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１８ミリリットルのＮ－メチルピロリドンの混合物を含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン３グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
１８ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解した４．８グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、２．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸とを、３０ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１８ミリリットルのＮ－メチルピロリドンの混合物を含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン３グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１．５ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、６０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１８０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして４グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８８％であった。
実施例１５
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸を、１．８グラムのナトリウムメトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２で得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸を、１．８グラムのナトリウムメトキシド及び３２ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２で得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、４０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１２０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
実施例１６
１．８グラムのナトリウムメトキシドの代わりに２．２グラムのナトリウムエトキシドを使用して、実施例１５の手順を繰り返し、この場合も２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
１．８グラムのナトリウムメトキシドの代わりに２．２グラムのナトリウムエトキシドを使用して、実施例１５の手順を繰り返し、この場合も２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
実施例１７
１．８グラムのナトリウムメトキシドの代わりに３．６グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドを使用して、実施例１５の手順を繰り返し、この場合も２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
１．８グラムのナトリウムメトキシドの代わりに３．６グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドを使用して、実施例１５の手順を繰り返し、この場合も２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
実施例１８
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２から得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
１．９グラムの３－メルカプトプロピオン酸を、３．２グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物とを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２から得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン２グラムを加え、この混合物を６０℃に加熱した。反応中に、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、１ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、４０ミリリットルの水を加えた。
その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、１２０ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして２．６グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８６％であった。
実施例１９
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．２ミリリットルのエタノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．２ミリリットルのエタノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
こうして２．５グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８３％であった。
実施例２０
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．７ミリリットルのｎ－プロパノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．７ミリリットルのｎ－プロパノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
こうして２．９グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９７％であった。
実施例２１
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．８ミリリットルのイソプロパノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．８ミリリットルのイソプロパノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
こうして２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
実施例２２
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び３．３ミリリットルのｎ－ブタノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び３．３ミリリットルのｎ－ブタノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
こうして２．４グラムの生成物が得られ、反応重量収率は８０％であった。
実施例２３
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び３．４ミリリットルのｉｓｏ－ブタノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び３．４ミリリットルのｉｓｏ－ブタノールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
こうして２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
実施例２４
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．１ミリリットルのエチレングリコールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び１．５ミリリットルのメタノールの混合物の代わりに、３２ミリリットルのジメチルスルホキシド及び２．１ミリリットルのエチレングリコールの混合物を使用して、実施例１８の手順を繰り返した。
こうして２．７グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９０％であった。
実施例２５
３－メルカプトプロピオン酸（３７グラム）を、６３．４グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び６４０ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン４０グラムを加え、反応混合物を６０℃に加熱した。反応中、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
３－メルカプトプロピオン酸（３７グラム）を、６３．４グラムのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び６４０ミリリットルのジメチルスルホキシドを含む反応器に加えた。このようにして得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、実施例２に従って得た非晶性の６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリン４０グラムを加え、反応混合物を６０℃に加熱した。反応中、沈殿物の生成が観察された。反応混合物の代表的な試料を一定の間隔で採取し、実施例９に記載したように、反応物の総質量に対する反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量を決定した。
上述に従って決定した反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して５％の値に達した時、２０ミリリットルの水を加え、反応混合物中の式（ＩＩ）の化合物の量が、反応物の総質量に対して０．１％の値に達する時まで反応を行った。その後、反応混合物を２５℃まで冷却し、８００ミリリットルの水を加えた。その後、沈殿物の完全な溶解を観察し、２４００ミリリットルのメタノールを加えて、反応生成物であるスガマデクスの沈殿物を得た。
こうして５６グラムの生成物が得られ、反応重量収率は９３％であった。
実施例２６
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に特級ＷＡＫＯ活性炭（富士フイルム和光純薬株式会社）０．５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に特級ＷＡＫＯ活性炭（富士フイルム和光純薬株式会社）０．５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして４．９グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９８％であった。
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）のガイドライン「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」（Ｑ３Ａ）に準拠し、上記精製したスガマデクスは、ＨＰＬＣ純度が９９．５％超、未知の不純物の含有量が０．１０％未満、既知の不純物の含有量が０．１％未満（式（ＩＩ）の化合物の量が０．０５％未満）であることを示した。
実施例２７
実施例２５に従って得た生成物７グラムを２８ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に特級ＷＡＫＯ活性炭０．７グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に１００ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物７グラムを２８ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に特級ＷＡＫＯ活性炭０．７グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に１００ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして６．８グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９７％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例２８
実施例２５に従って得た生成物３グラムを、９ミリリットルの水及び３ミリリットルのメタノールからなる混合物に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に特級ＷＡＫＯ活性炭０．３グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に５０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物３グラムを、９ミリリットルの水及び３ミリリットルのメタノールからなる混合物に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に特級ＷＡＫＯ活性炭０．３グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に５０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして２．８グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９３％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例２９
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に白鷺Ａ（日本エンバイロケミカルズ株式会社）の活性炭０．７グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に白鷺Ａ（日本エンバイロケミカルズ株式会社）の活性炭０．７グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして４．９グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９８％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例３０
実施例２５に従って得た生成物７グラムを２８ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に白鷺Ａ活性炭０．７グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に１００ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物７グラムを２８ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に白鷺Ａ活性炭０．７グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に１００ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして６．８グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９７％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例３１
実施例２５に従って得た生成物３グラムを、９ミリリットルの水及び３ミリリットルのメタノールからなる混合物に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に白鷺Ａ活性炭０．３ｇを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に５０ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物３グラムを、９ミリリットルの水及び３ミリリットルのメタノールからなる混合物に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液に白鷺Ａ活性炭０．３ｇを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に５０ミリリットルのエタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして２．８グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９３％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例３２
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＥＣＯＳＯＲＢ Ｃ－９４８（Ｇｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＥＣＯＳＯＲＢ Ｃ－９４８（Ｇｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして４．９グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９８％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例３３
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＥＣＯＳＯＲＢ Ｃ－９０６（Ｇｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＥＣＯＳＯＲＢ Ｃ－９０６（Ｇｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして４．９グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９８％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例３４
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＮＯＲＩＴ ＳＸ ＵＬＴＲＡ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＮＯＲＩＴ ＳＸ ＵＬＴＲＡ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして４．８グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製収率は９６％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例３５
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＮＯＲＩＴ ＳＸ ＰＬＵＳ活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
実施例２５に従って得た生成物５グラムを２０ミリリットルの水に溶解することにより、スガマデクスの水溶液を調製した。次いで、この水溶液にＮＯＲＩＴ ＳＸ ＰＬＵＳ活性炭０．２５グラムを加え、このようにして得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。活性炭を紙の上で濾過して除去した後、濾液に４０ミリリットルのメタノールを加え、精製したスガマデクスの沈殿物を観察した。
こうして４．７グラムの精製したスガマデクスが得られ、精製重量収率は９４％であった。
得られたスガマデクスは、実施例２６に係るスガマデクスと全く同様の不純物のプロファイルを示した。
実施例２６～実施例３５の結果を分析することにより、本発明に係るプロセスが、クロマトグラフィー法等の複雑で高価な精製技術の使用に頼ることなく、ＩＣＨのガイドライン「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」（Ｑ３Ａ）に準拠した純度のスガマデクスを高収率で得ることができ、これにより、プロセス自体の競争力向上に寄与することができるということを理解することができた。
実施例３６
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び５４．０グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了後、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び５４．０グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了後、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
このようにして得られた混合物に、さらに１００ミリリットルのジメチルホルムアミドを加え、次いでジクロロメタンを蒸留によって除去した。続いて、このようにして得られた混合物にγ－シクロデキストリン（２０．０グラム）を加え、次いでこの混合物を４０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１６０ミリリットル）を加えた。
次いで、このようにして得られた溶液を、６３グラムの炭酸水素カリウムを含む水（３６０ミリリットル）及びメタノール（２００ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして２１．０ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９４．３％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
実施例３７
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び５４．０グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
塩化オキサリル（６３．０グラム）を、０℃まで冷却した２００ミリリットルのジクロロメタン及び５４．０グラムのジメチルホルムアミドを含む反応器に滴下し、添加終了時に、この混合物を室温に戻した。反応中に、巻き込み現象を引き起こすガス状副生成物の生成及び発生は観察されなかった。
次いで、このようにして得られた混合物に、さらに１００ミリリットルのジメチルホルムアミドを加え、次いでジクロロメタンを蒸留によって除去した。続いて、このようにして得られた混合物にγ－シクロデキストリン（２０．０グラム）を加え、次いでこの混合物を５０℃で１６時間加熱した。完全な変換が観察されたら、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでメタノール（１６０ミリリットル）を加えた。
このようにして得られた溶液を、６３グラムの炭酸水素カリウムを含む水（３６０ミリリットル）及びメタノール（２００ミリリットル）の溶液に滴下した。
このようにして、６－パーデオキシ－６－パークロロ－γ－シクロデキストリンの沈殿が観察され、次いでこれを実施例１と同様に濾過し、一定の重量になるまで乾燥させた。
こうして２１．４ｇの生成物が得られ、反応重量収率は９６．１％であった。得られた生成物も、実施例１に記載したようにＸ線回折法で分析した。
Ｘ線分析は、得られた生成物が非晶性であることを示し、Ｘ線スペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
Claims (11)
- ６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法であって、
ａ． 少なくとも１種のナトリウムアルコキシド及び少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を３－メルカプトプロピオン酸と反応させる工程であって、
ｂ． 式（ＩＩ）の化合物が、反応物の総質量に対して１０％以下の量で反応混合物中に存在するときに、前記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒の全体積に対して０．５体積％～１０体積％の量の水を工程ａ．の反応混合物に加える工程であって、
ｃ． 工程ｂから得られた反応物の総質量から前記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を単離する工程と
を含む方法。 - 前記式（Ｉ）の化合物が、前記工程ａ．の前又は間に、ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを少なくとも１種のハロゲン化剤と反応させることを含む方法によって調製される請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１種のハロゲン化剤が、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
Ｒ１及びＲ２は、－ＣＨ３、フェニル基であるか、又は一緒になって－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－基を表し、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される
請求項２に記載の方法。 - 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、ジメチルホルムアミドの存在下で、前記少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを前記少なくとも１種のハロゲン化剤と反応させる前に、
トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程であって、
前記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と
によって得られる請求項３に記載の方法。 - 前記工程ａ．において、前記少なくとも１種のナトリウムアルコキシドが、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドからなる群から選択される請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記工程ａ．において、前記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドと、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種の他の溶媒とを含む溶媒の混合物である請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記工程ｂ．において、前記反応物の総質量の中の式（ＩＩ）の化合物の量が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、全反応物質量のクロマトグラフィー面積の値に対する前記式（ＩＩ）の化合物のクロマトグラフィー面積の百分率値を決定することによって測定される請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
- ｄ． 工程ｃ．で単離された前記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を精製する工程
を含む請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。 - 前記工程ｄ．が、
ｄ－ｉ． 工程ｃ．で単離された前記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を水性溶媒に可溶化して、水溶液を得る工程と、
ｄ－ｉｉ． 工程ｄ－ｉの前記水溶液に、前記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩に対して０．０１体積％～２５重量％の量の少なくとも１種の活性炭を添加して、水性懸濁液を得る工程と、
ｄ－ｉｉｉ． 工程ｄ－ｉｉ．で得られた前記水性懸濁液を濾過して、６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を含む濾液を得る工程と、
ｄ－ｉｖ． 工程ｄ－ｉｉｉ．の前記濾液から、前記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を分離する工程と
を含む請求項８に記載の方法。 - 式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
Ａ）トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で、ハロゲン化オキサリル及びハロゲン化チオニルからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と、式（ＩＶ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
Ｂ）工程Ａ）の反応混合物から、前記トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を蒸留する工程と、
Ｃ）ジメチルホルムアミドの存在下で、少なくとも１種のγ－シクロデキストリンを、工程Ｂ）から得られた前記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む方法。 - ６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩の調製方法であって、
（ｉ）請求項１０に記載の方法によって式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、
（ｉｉ）請求項１及び請求項５から請求項９のいずれか１項に記載の方法によって、前記６－パーデオキシ－６－パー（２－カルボキシエチル）チオ－γ－シクロデキストリン八ナトリウム塩を調製する工程と
を含む方法。
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