JP2021527141A - スガマデクスの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
一態様では、8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび3−メルカプトプロピオン酸からスガマデクスを調製するためのプロセスが提供される。別の態様では、8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび3−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからスガマデクスを調製するための代替プロセスが提供される。別の態様では、スガマデクスの製造に使用することができる8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供される。そのような態様の1つにおいて、γ−シクロデキストリンおよび臭素化剤から8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを調製するためのプロセスが提供される。別のそのような態様では、とりわけ、γ−シクロデキストリンを、有機溶媒の存在下、求電子性臭素化剤、脱酸素剤、および酸と反応させることを含む、8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供される。
Description
3−メルカプトプロピオン酸を添加して第1の溶液を形成し;
得られた溶液の温度を約5℃〜40℃に維持するのに十分な速度で、第1の溶液に塩基−水溶液を添加し;
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し;
得られた混合物のpHを7〜13に調整し;
そしてスガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
第1の溶液に3−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第2の溶液を形成し;
8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを第2の溶液に添加して第3の溶液を形成し;
第3の溶液を熱の存在下で撹拌し;そして
スガマデクス生成物を単離する、ことを含む。
得られた溶液を加熱し;そして
8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離することを含む。γ−シクロデキストリンからの生成物8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガンマデックスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。好ましい態様において、単離の前に、反応をクエンチするために十分な量の水を、得られた溶液に添加する。
得られた混合物を加熱し;
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し;そして、
8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、ことを含む。γ−シクロデキストリンからの生成物8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガンマデックスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。
略号
r.t.(またはR.T.):室温
DEF:N,N−ジエチルホルムアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMI:1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
DMPU:1,3−ジメチル−,3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DME:1,2−ジメトキシエタン
H(またはh):時間
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
KF:カールフィッシャー滴定
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
Py:ピリジン
TMU:1,1,3,3−テトラメチル尿素
TEG:トリエチレングリコール
V:容量は関連する制限試薬の量に基づいて使用される溶媒の量として定義される;すなわち、1V(または1v)=制限試薬の各グラムについて1mlの溶媒。
一態様では、スガマデクスの製造方法が提供され:
3−メルカプトプロピオン酸を添加して第1の溶液を形成し;
得られた溶液の温度を約5℃〜40℃に維持するのに十分な速度で、第1の溶液に塩基−水溶液を添加し;
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し;
得られた混合物のpHを7〜13に調整し;
そしてスガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
溶媒混合物中に溶解性増強試薬を溶解し、第1の溶液を形成し;
第1の溶液に3−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第2の溶液を形成し;
第2の溶液に8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを添加して第3の溶液を形成し;
3番目の溶液を熱の存在下で撹拌し;そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
別の態様では、次式の8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供され:
以下の式のγ−シクロデキストリン
得られた溶液を加熱し;そして
8−パーデオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、ことを含む。好ましい実施形態において、単離前に、得られた溶液に反応をクエンチするために十分な量の水を添加する。
固体のN−(ブロモメチレン)−N−メチルメタンアミニウムブロミド(35.2g、154mmol)を、無水γ−シクロデキストリン(10g、7.71mmol)およびDMF(120mL)の溶液に10℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、溶液を70℃に6時間加熱した。次いで、溶液を50℃に冷却し、水(12.5mL、694mmol)を添加し、溶液を50℃で2時間撹拌した。溶液を40℃に冷却し、水(80mL)をゆっくり添加することによって生成物を沈殿させた。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、少なくとも1時間エージングさせ、8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させた。沈殿を濾過し、水(60mL)で2回洗浄した。このようにして得られたγ−シクロデキストリンからの固体8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを、真空下50℃で乾燥させて、所望の生成物(13.85g)を得た。得られた8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Gorin、BI.;Riopelle、R.J.;Thatcher、G.R.J.Tetrahedron Lett.1996,37,4647−4650。
固体のN−(ブロモメチレン)−N−メチルメタンアミニウムブロミド(3.18kg、14.65mol)を、無水γ−シクロデキストリン(1kg、0.77mol)およびDMF(16L)の溶液に0℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、溶液を70℃に6時間加熱した。次いで、溶液を40℃に冷却し、水(1.4L、77mmol)を添加し、溶液を40℃で4時間撹拌した。水(12L)をゆっくり添加することによって生成物を沈殿させた。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、少なくとも1時間エージングさせ、8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させた。沈殿を濾過し、水(4L)で3回洗浄した。このようにして得られたγ−シクロデキストリンからの固体8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを、真空下室温で乾燥させて、所望の生成物(1.44kg)を得た。得られた8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Gorin、BI.;Riopelle、R.J.;Thatcher、G.R.J.Tetrahedron Lett.1996,37,4647−4650。
別の態様では、次式の8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンの別の調製方法が提供され:
以下の式のγ−シクロデキストリン
得られた混合物を加熱し;
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し;そして、
8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む。
各R1、R2およびR3は、H,F、Cl、CH3、OCH3およびCF3から独立して選択され、
R4は、メチル、エチルおよびベンジルから選択され;
各R5は、独立して、メチルおよびエチルから選択され;そして、
各R6は、独立して、メチル、エチル、n−ブチルおよびO−フェニルから選択される。一実施形態では、脱酸素剤は、メチルジフェニルホスフィンである。
Claims (45)
- 第1の溶液を形成するために使用される溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド;N,N−ジエチルホルムアミド;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン;1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン;ピリジン;1,2−ジメトキシエタン;1,1,3,3−テトラメチル尿素;トリエチレングリコール;ジメチルスルホキシド;水;ジエチルカーボネート;メタノール;N,N−ジブチルホルムアミド;N,N−ジメチルアセトアミド;N,N−ジエチルアセトアミド;1−エチル−2−ピロリドン;1−オクチル−2−ピロリドン;または1−シクロヘキシル−2−ピロリドン、またはそれらの混合物である請求項1に記載の方法。
- 溶媒が1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項2に記載の方法。
- 塩基−水溶液における塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムtert−ブトキシド、またはナトリウムtert−ペントキシド、またはそれらの混合物である請求項3に記載の方法。
- 塩基−水溶液における塩基の濃度が6%〜24%の範囲である、請求項4に記載の方法。
- 塩基−水溶液における塩基の濃度が13%〜14%の範囲である、請求項5に記載の方法。
- 塩基−水溶液が、少なくとも1時間にわたって第1の溶液に添加される、請求項6に記載の方法。
- 得られた溶液を20〜100℃の温度に加熱し、次いで1時間〜30時間撹拌する、請求項7に記載の方法。
- スガマデクスが、貧溶媒または貧溶媒と水との混合物の添加によって単離される、請求項8に記載の方法。
- 溶解性増強試薬が、4−トシル酸ナトリウム、3−トシル酸ナトリウム、2−トシル酸ナトリウム、2,4−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、3,5−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、4−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウム、4−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、3−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、2−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、4−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、3−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、2−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、4−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、3−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、2−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、4−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、3−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、2−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、4−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、3−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、2−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、1−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシン、ドデシル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムから選択される、請求項10に記載の方法。
- 溶解性増強試薬が4−トシル酸ナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- 第1の溶液の溶媒が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アニソール、シクロペンチルメチルエーテル、t−アミルアルコール、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、または前記のいずれかの2以上の混合物から選択され、場合により水とさらに混合される、請求項11に記載の方法。
- 第3の溶液が20〜100℃の温度に加熱される、請求項13に記載の方法。
- 第3の溶液が少なくとも2時間撹拌される、請求項14に記載の方法。
- スガマデクスが、貧溶媒または貧溶媒と水との混合物での沈殿化によって単離される、請求項15に記載の方法。
- 貧溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される、請求項15に記載の方法。
- γ−シクロデキストリンが、カールフィッシャー滴定値が0.1%未満になるまでDMFとの共沸蒸留によって乾燥されている、請求項18に記載の方法。
- 有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、1−エチル−2−ピロリドン、1−オクチル−2−ピロリドンまたは1−シクロヘキシル−2−ピロリドン、またはこれらの混合物である、請求項19に記載の方法。
- 臭素化剤が、N−(ブロモメチレン)−N−アルキルメタンアミニウムブロミドまたはブロモメチレンモルホリニウムブロミドである、請求項20に記載の方法。
- 混合物を40〜80℃の温度に加熱する、請求項21に記載の方法。
- 混合物は、混合物が4時間〜48時間反応させ、一方で、反応温度を40〜80℃に維持されるものである、請求項24に記載の方法。
- 反応が、水でクエンチされる、請求項25に記載の方法。
- 水が、温度を25℃〜70℃に維持しながら添加される、請求項26に記載の方法。
- 混合物が、1〜24時間撹拌される、請求項27に記載の方法。
- 8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンが、貧溶媒での沈殿化によって単離される、請求項28に記載の方法。
- γ−シクロデキストリンが、カールフィッシャー滴定値が0.1%未満になるまで、DMFとの共沸蒸留によって乾燥されている、請求項30に記載の方法。
- 求電子性臭素化剤を有機溶媒と組み合わせ、得られた溶液を、γ−シクロデキストリン、脱酸素剤、酸、および有機溶媒を含む溶液にゆっくりと加える、請求項30に記載の方法。
- 求電子性臭素化剤が、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン、N−ブロモアセトアミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ブロモフタルイミド、N−ブロモサッカリン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム水和物、ブロモジメチルスルホニウム、臭化物、5,5−ジブロモメルトラム酸、2,4,4,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエノンまたはビス(2,4,6−トリメチルピリジン)−ブロモニウムヘキサフルオロホスフェートである請求項32に記載の方法。
- 求電子性臭素化剤が1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインである、請求項33に記載の方法。
- 脱酸素剤が、メチルジフェニルホスフィンである、請求項30に記載の方法。
- 酸が、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸から選択される、請求項30に記載の方法。
- 有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジエチルホルムアミド(DEF)、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N,N−ジエチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン(NMP)、1−エチル−2−ピロリドン、1−ブチル−2−ピロリドン、1−オクチル−2−ピロリドン、1−シクロヘキシル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、または1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、またはそれらの混合物である、請求項30に記載の製法。
- 混合物が少なくとも約30℃に加熱される、請求項30に記載の方法。
- 加熱された混合物を4〜48時間反応させる、請求項39に記載の方法。
- 反応が、水および酸の添加によってクエンチされる、請求項40に記載の方法。
- 水および酸の添加後、混合物が2〜24時間撹拌される、請求項41に記載の方法。
- 温度が25℃〜70℃に維持されながら混合物が撹拌される、請求項42に記載の方法。
- 8−パー−デオキシ−8−ブロモ−γ−シクロデキストリンが、貧溶媒での沈殿化によって単離される、請求項43に記載の方法。
- 混合物が、単離前に室温まで冷却される、請求項44に記載の方法。
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